GEMCITABINA SUN 200mg pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

Gemcitabină SUN 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Gemcitabină SUN 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

[Pentru concentraţia de 200 mg:]

Fiecare flacon conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat).

Fiecare flacon conţine sodiu 3,5 mg.

[Pentru concentraţia de 1 g:]

Fiecare flacon conţine gemcitabină 1 g (sub formă de clorhidrat).

Fiecare flacon conţine sodiu 17,5 mg.

Un ml soluţie perfuzabilă reconstituită conţine gemcitabină 38 mg (sub formă de clorhidrat).

Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Masă compactă liofilizată de culoare albă până la aproape albă.

Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul cancerului vezicii urinare avansat local sau metastazat.

Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local sau metastazat.

Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat local sau metastazat. Gemcitabina în monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.

Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian epitelial avansat local sau metastazat, care au prezentant o recădere după un interval liber de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei.

Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul pacientelor cu cancer de sân inoperabil, recurent local sau metastazat care a recidivat după terapia adjuvantă/neoadjuvantă.

Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care există contraindicaţii din punct de vedere clinic.

Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specialist în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Cancer de vezică urinară

Administrare în asociere

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m2, în ziua 1 după gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă.

Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul.

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după care urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână, timp de 3 săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul.

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează 1 săptămână de pauză. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul.

Administrare în asociere

Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m2 de suprafaţă corporală, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale ciclului de tratament (21 zile). Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul. Cisplatina a fost utilizată în doze cuprinse între 75-100 mg/m2 o dată la fiecare 3 săptămâni.

Administrare în asociere

Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) în ziua 1 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină (1250 mg/m2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul. Anterior iniţierii tratamentului asociat cu gemcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel puţin 1500 (x 106/l).

Administrare în asociere

Gemcitabină în asociere cu carboplatina: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m2 în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Carboplatina va fi administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul.

Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei din cauza toxicităţii

Modificarea dozei din cauza toxicităţii non-hematologice

Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiei renale şi hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul. În general, în cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia simptomelor de greaţă/vărsături, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când medicul apreciază că toxicitatea s-a rezolvat.

Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor respective.

Modificarea dozei din cauza toxicităţii hematologice

Iniţierea unui ciclu

Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocite. Anterior iniţierii unui ciclu, pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 106/l) şi un număr de trombocite de 100000 (x 106/l).

În timpul unui ciclu

Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu recomandările din tabelele următoare:

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în cadrul unui ciclu de tratament pentru cancerul vezicii urinare, NSCLC şi cancerul pancreatic

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza 6 6(x 10 /l) (x 10 /l) standard de Gemcitabină SUN (%) > 1000 şi > 100000 100 500-1000 sau 50000-100000 75 <500 sau < 50000 Omiterea dozei*

*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului decât atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 500 (x106/l) şi numărul de trombocite atinge 50000 (x 106/l).

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul unui ciclu de tratament pentru cancer de sân

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza 6 6(x 10 /l) (x 10 /l) standard de Gemcitabină SUN (%) > 1200 şi > 75000 100 1000-<1200 sau 50000-75000 75 700-<1000 şi ≥50000 50 <700 sau <50000 Omiterea dozei*

*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite atinge 100000 (x 106/l).

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui ciclu de tratament pentru cancer ovarian

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza 6 6(x 10 /l) (x 10 /l) standard de Gemcitabină SUN (%) > 1500 şi ≥ 100000 100 1000-1500 sau 75000-100000 50 <1000 sau < 75000 Omiterea dozei*

*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite atinge 100000 (x 106/l).

Modificările dozei din cauza toxicităţii hematologice în ciclurile următoare, pentru toate indicaţiile

Doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată la debutul ciclului, în cazul următoarelor toxicităţi hematologice:

* Număr absolut de granulocite < 500 x 106/l pentru mai mult de 5 zile

* Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile

* Neutropenie febrilă

* Număr de trombocite < 25000 x 106/l

* Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână din cauza toxicităţii.

Gemcitabină SUN este bine tolerat în timpul perfuzării şi poate fi administrat ambulatoriu. În general, dacă apare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat şi reîncepută într-un alt vas de sânge. Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie după administrare.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienți vârstnici (cu vârsta >65 ani)

Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare modificări ale dozei la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta <18 ani)

Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptarea (vezi pct. 4.6).

S-a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc toxicitatea.

Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie, trombocitopenie şi anemie.

Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi de obicei nu determină reducerea dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.

După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.

Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.

Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu afectarea funcţiei renale, deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.

Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste virusologice).

Radioterapie concomitentă

Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤ 7 zile): a fost raportată toxicitate (vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).

Vaccinuri cu virusuri vii

Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă

Cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) cu consecinţe potenţial severe au fost raportate la pacienţi care au primit gemcitabină ca agent unic sau în asociere cu alţi agenţi chimioterapici. Hipertensiune acută şi activitate convulsivă au fost semnalate la majoritatea pacienţilor care au primit gemcitabină şi care au prezentat SEPR, dar ar putea fi prezente şi alte simptome, precum dureri de cap, letargie, confuzie şi orbire. Diagnosticul este confirmat optim cu ajutorul imagisticii prin rezonanţă magnetică (RMN). SEPR a fost, în general, reversibil prin instituirea de măsuri de susţinere adecvate. Tratamentul cu gemcitabină trebuie întrerupt definitiv şi trebuie aplicate măsuri de susţinere, incluzând controlul tensiunii arteriale şi terapia anticonvulsivă, dacă SEPR apare în timpul terapiei.

Cardiovascular

Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.

Sindromul de extravazare capilară a fost raportat la pacienţii trataţi cu gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Afecţiunea este, de obicei, tratabilă dacă este diagnosticată într-un stadiu timpuriu şi tratată corespunzător, dar au fost raportate cazuri letale.

Afecţiunea implică creşterea sistemică a permeabilităţii capilare, având ca rezultat o ieşire a fluidelor şi a proteinelor plasmatice prin peretele capilar în interstiţiu. Modificările de laborator includ edem generalizat, creştere în greutate, hipoalbuminemie, hipertensiune arterială severă, insuficienţă renală acută şi edem pulmonar. În cazul în care sindromul de extravazare capilară apare în timpul tratamentului, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsuri suportive.

Sindromul de extravazare capilară poate să apară în ciclurile de tratament târzii şi a fost asociat în literatura de specialitate cu sindromul de detresă respiratorie la adult.

Pulmonar

Legat de tratamentul cu gemcitabină au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt edem pulmonar, pneumonie interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA).

Dacă apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu gemcitabină.

Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului.

Renal

Sindrom hemolitic uremic

Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic-uremic (SHU) au fost raportate (date după punerea pe piață) rar la pacienţii trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). SHU este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară dializa.

În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).

Radioterapie concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată cu această terapie multimodală este dependentă de mai mulţi factori diferiţi, incluzând doza de gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile pre-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina are activitate radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m2 a fost administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutiv la pacienţi cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub formă de mucozite severe, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonie, mai ales la pacienţii care au primit doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm3). Studiile ulterioare au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile, cum este de exemplu studiul de fază II realizat în cancerul pulmonar fără celule mici, în care radioterapia toracică în doze de 66 Gy s-a efectuat în asociere cu administrarea de gemcitabină (600 mg/m2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul terapeutic optim pentru administrarea sigură a gemcitabinei în asociere cu radioterapia în toate tipurile de tumori.

Terapie secvenţială (administrare la interval > 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere, cu excepţia unor cazuri de reactivare a efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână după iradiere.

Leziuni de tip postiradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu, esofagită, colită şi pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.

Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.

Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se întâmplă.

Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.

În studiile cu privire la toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină.

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până când se poate stabili că ei nu devin somnolenţi.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă cu sau fără vărsături, creşterea transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50% dintre pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a observat la pacienţii cu cancer bronho-pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.

Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzie şi intervalul dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).

Date din studii clinice

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date din studiile clinice. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă

Infecţii şi infestări Frecvente

* Infecții

* Sepsis

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente * Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4 = 6%).

Supresia medulară este de obicei uşoară până la moderată şi afectează în special numărul de granulocite (vezi pct. 4.2 și 4.4)

* Trombocitopenie

* Anemie

* Neutropenie febrilă

* Trombocitoză

* Microangiopatie trombotică

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare * Reacţie anafilactoidă

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente * Anorexie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente

* Cefalee

* Insomnie

* Somnolenţă

* Accident vascular cerebral

* Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (vezi pct. 4.4)

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente

* Aritmii, predominant de natură supraventriculară

* Insuficienţă cardiacă

* Infarct miocardic

Tulburări vasculare Rare

* Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă

* Hipotensiune arterială

* Sindrom de extravazare capilară (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte frecvente mediastinale * Dispnee - de obicei uşoară şi se remite rapid fară tratament

* Tuse

* Rinită

* Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)

* Bronhospasm - de obicei uşor şi tranzitor, dar poate necesita tratament parenteral

* Edem pulmonar

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă

* Sindromul de detresă respiratorie acută a adultului (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente * Vărsături

* Greaţă

* Diaree

* Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale

* Constipaţie

* Colită ischemică

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente * Creşterea transaminazelor hepatice (ASAT şi

ALAT) şi a fosfatazei alcaline

* Creşterea bilirubinei

* Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică şi deces

* Creşterea gama-glutamiltransferazei (GGT)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte frecvente subcutanat * Erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică asociate frecvent cu prurit

* Alopecie

* Prurit

* Transpiraţii

* Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi erupţii buloase cutanate

* Ulceraţii

* Formarea de vezicule şi leziuni cutanate

* Descuamare

* Necroliză epidermică toxică

* Sindrom Stevens-Johnson

* Pseudocelulită

Tulburări musculo-scheletice şi ale Frecvente ţesutului conjunctiv * Dorsalgii

* Mialgii

Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente

* Hematurie

* Proteinurie uşoară

* Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)

* Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului de Foarte frecvente administrare * Simptome pseudo-gripale - cele mai frecvente simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie, astenie şi anorexie. Tusea, rinita, starea generală de rău, transpiraţiile şi tulburările de somn au fost, de asemenea, raportate.

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă

* Edeme/edeme periferice-inclusiv edemul facial.

Edemele sunt de obicei reversibile după întreruperea tratamentului.

* Febră

* Astenie

* Frisoane

* Reacţii la nivelul locului de injectare - în principal uşoare

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de Rare procedurile utilizate * Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).

* Reactivarea leziunilor postiradiere

Administrarea în asociere în tratamentul cancerului de sân

Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.

Fatigabilitatea, care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.

Evenimente adverse de grad 3 şi 4 paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu paclitaxel Braţul de tratament cu gemcitabină (N=259) plus paclitaxel (N=262)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Biochimice

Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)

Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)

Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6) 82 (31,3) 45 (17,2)*

Non-biochimice

Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)

Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)

Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0

Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)

Neuropatie 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) senzorială

*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.

Administrarea în asociere în cancerul vezicii urinare

Evenimente adverse de grad 3 şi 4

MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu MVAC Braţul de tratament gemcitabină plus (metotrexat, vinblastină, cisplatină doxorubicină şi cisplatină) (N=200) (N=196)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Biochimice

Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)

Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)

Non-biochimice

Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)

Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)

Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)

Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)

Administrarea în asociere în tratamentul cancerului ovarian

Evenimente adverse de grad 3 şi 4 carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu carboplatină Braţul de tratament cu gemcitabină (N=174) plus carboplatină (N=175)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Biochimice

Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)

Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)

Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)

Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)

Non-biochimice

Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)

Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)

Infecţie fără 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6) neutropenie

Neuropatia senzorială a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de monoterapie cu carboplatină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m2 administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie tratament de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.

Citotoxicitatea în culturi celulare

Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule de rozătoare şi de celule tumorale umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază astfel că aceasta este citotoxică în principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), blocând, în anumite circumstanţe, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro, citotoxicitatea gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.

Activitate antitumorală în modelele non-clinice

În modelele tumorale la animale, activitatea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non-letale care prezintă o activitate antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.

Metabolism celular şi mecanism de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este metabolizată intracelular de către nucleozid-kinaze la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN, prin dublă acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid-reductaza, enzima unică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc dezoxinucleozid-trifosfaţii destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).

În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel, scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN- polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de

ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se adaugă un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce în aparenţă procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.

Cancer de vezică urinară

Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule tranziţionale avansat local sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină (MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%, respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al toxicităţii mai bun decât MVAC.

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu cancer pancreatic local avansat sau metastazat, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic mai mare în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei trataţi cu 5-fluorouracil.

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local sau metastazat, gemcitabina în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni (valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu cisplatină.

Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV, asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.

În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină (Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 529 pacienţi cu cancer de sân inoperabil, avansat local sau metastazat care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).

Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ 45% aveau cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu cancer pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi 2592 mg/m2 care au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore.

Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de 1000 mg/m2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după finalizarea perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.

Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2 pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de sex.

Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.

Timp de înjumătăţire plasmatică: acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex.

Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul administrării repetate, o dată pe săptămână.

Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin-dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.

Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono-, di-şi trifosfaţi de gemcitabină (dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’-dezoxi-2’,2’-difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.

Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi vârstă (variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ 25% mai mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru bărbaţi pare să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m2, administrată sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită scăderi ale dozei de gemcitabină. Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată. Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m2.

În timpul săptămânii după administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în materiile fecale.

Cinetica dFdCTP

Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate: dozele între 35 şi 350 mg/m2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml.

La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.

Cinetica dFdU

Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de 30 de minute de 1 g gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml.

Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare aparentă.

Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).

Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.

Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m2 (între 11 şi 22 l/m2)

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (VSS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2).

Distribuţia tisulară: largă.

Clearance-ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m2 (între 1 şi 4 l/oră/m2).

Excreţie urinară: integral.

Gemcitabină în asociere cu paclitaxel

Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.

Gemcitabină în asociere cu carboplatină

În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.

Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.

În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.

Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze potenţialul carcinogen.

În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s-a observat vreun efect al gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.

Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a dezvoltării peri- şi postnatale.

[Pentru concentraţia de 200 mg:]

Manitol (E 421)

Acetat de sodiu trihidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) [Pentru concentraţia de 1 g:]

Manitol (E 421)

Acetat de sodiu trihidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Ambalat pentru comercializare:

3 ani

Stabilitatea chimică şi fizică a medicamentului în utilizare a fost demonstrată pentru 24 de ore, la temperatura de 30°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă medicamentul nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperatura de 30°C.

Soluţia de gemcitabină reconstituită nu trebuie păstrată la frigider, deoarece poate apare cristalizarea.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile după reconstituire de păstrare ale medicamentului, vezi pct. 6.3.

Gemcitabină SUN 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Flacon cilindric a 10 ml, din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop din cauciuc brombutilic şi cu capsă de 20 mm.

Mărimea ambalajului: un flacon a 10 ml

Gemcitabină SUN 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Flacon profilat a 50 ml, din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop din cauciuc brombutilic şi cu capsă de 20 mm.

Mărimea ambalajului: un flacon a 50 ml.

Reconstituirea soluţiei

Soluţia salină izotonă fără conservanţi este singurul solvent aprobat pentru reconstituirea soluţiei perfuzabile de gemcitabină. Cu toate că nu s-au observat incompatibilităţi, amestecarea gemcitabinei cu alte substanţe pe parcursul reconstituirii sau administrării nu este recomandată. După diluare, limita superioară a concentraţiei de gemcitabină este 38 mg/ml. Diluarea în concentraţii de peste 38 mg/ml poate determina dizolvare incompletă şi trebuie evitată.

Pentru reconstituirea medicamentului, se adaugă 5 ml (min.) sau 25 ml (min.) de soluţie de clorură de sodiu 0,9% la flaconul de 200 mg, respectiv de 1 g (în ambele cazuri obţinându-se o concentraţie finală de 38 mg/ml şi un volum de dezlocuire de 0,26 ml, respectiv 1,3 ml). Pe parcursul reconstituirii soluţiei, solventul trebuie adăugat lent pe peretele flaconului. Apoi se agită pentru dizolvare. Este posibilă diluarea suplimentară cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%.

După diluare, soluţia perfuzabilă trebuie inspectată vizual pentru observarea particulelor şi a modificărilor de culoare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, care să nu conţină practic particule în suspensie.

Trebuie luate măsurile standard de precauţie pentru reconstituirea medicamentelor citotoxice.

Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie efectuată de către personal specializat calificat, care să cunoască medicamentele utilizate, în condiţii care să garanteze protecţia mediului şi, în special, protecţia personalului care manipulează medicamentele. Este necesar un spaţiu de preparare destinat exclusiv acestui scop. Este interzis ca în această zonă să se fumeze, mănânce sau bea.

Personalul trebuie să dispună de materiale de manipulare adecvate, mai ales halate de protecţie cu mâneci lungi, măşti de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi sterile de unică folosinţă, apărători de protecţie pentru zona de lucru şi saci de colectare a deşeurilor.

Preparatele citotoxice nu trebuie manipulate de către femei gravide.

Dacă medicamentul ajunge în contact cu ochii, poate apărea o iritaţie severă. În acest caz, ochii trebuie clătiţi imediat cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, adresaţi-vă unui medic. Dacă soluţia este vărsată pe piele, clătiţi zona afectată cu apă din abundenţă. Excreţiile şi vărsăturile trebuie manipulate cu atenţie.

Toate articolele utilizate pentru preparare şi administrare sau care intră în alt mod în contact cu gemcitabina trebuie să fie eliminate în conformitate cu procedurile standard ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice, respectând legislaţia în vigoare cu privire la eliminarea reziduurilor periculoase.

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp

Olanda

[Pentru concentraţia de 200 mg:] 6277/2014/01 [Pentru concentraţia de 1 g:] 6278/2014/01

Data reînnoirii autorizaţiei Martie 2014

August 2019