GEMCITABINA KABI 40mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Gemcitabina Kabi 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 40 mg (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).

Fiecare flacon a 5 ml conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat).

Fiecare flacon a 25 ml conţine gemcitabină 1000 mg (sub formă de clorhidrat).

Fiecare flacon a 50 ml conţine gemcitabină 2000 mg (sub formă de clorhidrat).

Sodiu 3,40 mg/ml până la 3,70 mg/ml (0,15 mmol/ml până la 0,16 mmol/ml).

Etanol (96%) 421,0 mg/ml (42,1% m/v).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră până la slab galbenă, fără particule vizibile.

pH: 7,0 până la 9,0

Gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul neoplasmului vezicii urinare local avansat sau metastazat.

Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic local avansat sau metastazat.

Gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat.

Poate fi luată în considerare administrarea gemcitabinei în monoterapie la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu indice de performanţă 2.

Gemcitabina administrată în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian epitelial local avansat sau metastazat, care au prezentant recidivă după un interval liber de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi pe bază de platină.

Gemcitabina administrată în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar inoperabil, recurent local sau metastazat, care a recidivat după chimioterapia adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care există contraindicaţii din punct de vedere clinic.

Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specializat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Dozele recomandate

Neoplasm al vezicii urinare

Administrare în asociere

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute. Doza trebuie administrată în asociere cu cisplatină, în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 de zile. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m2, în ziua 1 după gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 de zile. Ulterior, întregul ciclu de 4 săptămâni se repetă. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.

Carcinom pancreatic

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute. Administrarea se repetă o dată pe săptămână timp de 7 săptămâni consecutive, după care urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână, repetată timp de 3 săptămâni consecutive, din fiecare 4 săptămâni. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.

Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează o săptămână de pauză. Ulterior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.

Administrare în asociere

Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament (21 de zile). În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. Cisplatina a fost utilizată în doze de 75-100 mg/m2, o dată la fiecare 3 săptămâni.

Administrare în asociere

Recomandarea privind administrarea gemcitabinei în asociere cu paclitaxel: doza de paclitaxel (175 mg/m2) se administrează în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 3 ore în ziua 1, urmată de gemcitabină (1250 mg/m2) administrată în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. Înaintea iniţierii tratamentului asociat gemcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de minimum 1500 (x 106/l).

Administrare în asociere

Recomandarea privind administrarea gemcitabinei în asociere cu carboplatină: doza de gemcitabină 1000 mg/m2, se administrează în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Carboplatina este administrată după gemcitabină în ziua 1, utilizând o doză calculată în funcţie de aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.

Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei din cauza toxicităţii

Modificarea dozei din cauza toxicităţii non-hematologice

Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiilor renale şi hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. În general, în cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), exceptând greaţa/vărsăturile, tratamentul cu gemcitabină trebuie oprit temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul trebuie întrerupt până când, în opinia medicului, toxicitatea s-a remis.

Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă rugăm să vedeţi Rezumatele caracteristicilor produselor respective.

Modificarea dozei din cauza toxicităţii hematologice

Iniţierea unui ciclu

Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, bolnavii trataţi cu gemcitabină trebuie supravegheaţi hematologic prin determinarea numărului de trombocite şi de granulocite.

Înaintea iniţierii unui ciclu, pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 106/l) şi un număr de trombocite de 100000 (x 106/l).

În timpul unui ciclu

Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu recomandările din tabelele următoare:

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasmul vezicii urinare, NSCLC şi carcinomul pancreatic

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza (x 106/l) (x 106/l) standard de gemcitabină (%) > 1000 şi > 100000 100 500-1000 sau 50000-100000 75 <500 sau < 50000 Omitere a dozei *

*Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului înainte ca numărul absolut de granulocite să atingă cel puţin 500 (x106/l) şi numărul de trombocite 50000 (x 106/l).

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasmul mamar

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza (x 106/l) (x 106/l) standard de gemcitabină (%) ≥ 1200 şi >75000 100 1000- <1200 sau 50000-75000 75 700- <1000 şi ≥ 50000 50 <700 sau <50000 Omitere a dozei*

*Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reînceput în ziua 1 a ciclului următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite 100000 (x 106/l).

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui ciclu de tratament pentru carcinomul ovarian

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza (x 106/l) (x 106/l) standard de gemcitabină (%) > 1500 şi ≥ 100000 100 1000-1500 sau 75000-100000 50 <1000 sau < 75000 Omitere a dozei*

*Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reînceput în ziua 1 a ciclului următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite 100000 (x 106/l).

Modificările dozei în ciclurile următoare din cauza toxicităţii hematologice, pentru toate indicaţiile

În cazul următoarelor toxicităţi hematologice, doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza utilizată la începerea primului ciclu:

- Număr absolut de granulocite < 500 x 106/l pentru mai mult de 5 zile

- Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile

- Neutropenie febrilă

- Număr de trombocite < 25000 x 106/l

- Întârzierea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână, din cauza toxicităţii

Gemcitabina Kabi 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol 421 mg/ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Acest lucru trebuie luat în considerare la grupurile cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu afecţiuni hepatice sau epilepsie (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Gemcitabina este bine tolerată în timpul perfuzării şi poate fi administrată ambulator. În general, dacă apare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat şi reiniţiată într-un alt vas de sânge. După administrare, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie.

Pentru instrucţiuni suplimentare privind reconstituirea, vezi pct. 6.6.

Gemcitabina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece datele din studii clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţi vârstnici (>65 ani)

Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. Nu sunt disponibile date care să indice necesitatea reducerii dozelor la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi (<18 ani)

Nu se recomandă utilizarea gemcitabinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită datelor insuficiente referitoare la siguranţă şi eficacitate.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptare (vezi pct. 4.6).

S-a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi creşterea frecvenţei de administrare cresc toxicitatea.

Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie, trombocitopenie şi anemie.

Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări, efectuându-se numărătoarea trombocitelor, leucocitelor şi granulocitelor. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi, de obicei, nu determină reducerea dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.

După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.

Similar altor tratamente citotoxice, trebuie luat în considerare riscul de supresie medulară cumulativă atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.

Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, întrucât datele existente din studiile clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism cronic sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.

Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste virusologice).

Radioterapie efectuată concomitent

Radioterapia efectuată concomitent (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată toxicitate (vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).

Vaccinuri cu virusuri vii

Vaccinul împotriva febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă

La pacienţi cărora li s-a administrat gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapice au fost raportare cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR), cu consecinţe potenţial severe. În cazul majorităţii pacienţilor trataţi cu gemcitabină care au prezentat

SEPR, au fost raportate hipertensiune arterială acută şi crize convulsive, însă pot să apară şi alte simptome precum cefalee, letargie, confuzie şi orbire. Diagnosticul se confirmă în mod optim prin investigaţii imagistice prin rezonanţă magnetică (RMN). De obicei, SEPR a fost reversibil, atunci când s-au instituit măsuri de susţinere corespunzătoare. Dacă SEPR apare în timpul tratamentului, gemcitabina trebuie întreruptă definitiv şi trebuie instituite măsuri de susţinere, inclusiv controlul tensiunii arteriale şi tratament anticonvulsivant.

Cardiovascular

Este necesară prudenţă deosebită în cazul pacienţilor care prezintă antecedente de evenimente cardiovasculare, din cauza riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.

Sindromul de permeabilitate capilară a fost raportat la pacienţii care urmează tratament cu gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.8). Afecţiunea se poate, de obicei, trata, dacă este diagnosticată într-un stadiu incipient şi gestionată corespunzător, însă au fost raportate și cazuri letale. Afecţiunea presupune o hiperpermeabilitate capilară sistemică, cu extravazarea lichidului şi a proteinelor din spaţiul intravascular în spațiul interstițial. Caracteristicile clinice includ edem generalizat, creştere în greutate, hipoalbuminemie, hipotensiune arterială severă, insuficienţă renală acută şi edem pulmonar. Dacă, în timpul tratamentului cu gemcitabină, apare sindromul de permeabilitate capilară, trebuie întreruptă administrarea acesteia şi trebuie instituite măsuri de susţinere. Sindromul de permeabilitate capilară poate să apară în ciclurile de tratament ulterioare şi, în literatura de specialitate, a fost asociat cu sindromul de detresă respiratorie a adultului.

Pulmonar

Au fost raportate efecte pulmonare în relaţie cu tratamentul cu gemcitabină, uneori severe (cum sunt edem pulmonar, pneumonită interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA). În cazul în care apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului.

Renal

La pacienţii trataţi cu gemcitabină au fost raportate rareori (date colectate după punerea pe piaţă) semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic-uremic (SHU) (vezi pct. 4.8). SHU este o tulburare care poate pune în pericol viaţa pacienţilor. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară dializa.

În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind crioconservarea spermei anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).

Gemcitabina Kabi 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine sodiu 3,40 mg/ml până la 3,70 mg/ml (0,15 mmol/ml până la 0,16 mmol/ml). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Gemcitabina Kabi 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol (alcool) 42,1%, care corespunde la etanol 421 mg/ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă, adică:  până la 2,1 g etanol pe flaconul a 5 ml, echivalent cu 42 ml de bere, echivalent cu 18 ml de vin.

 până la 10,5 g etanol pe flaconul a 25 ml, echivalent cu 210 ml de bere, echivalent cu 88 ml de vin.

 până la 21,1 g etanol pe flaconul a 50 ml, echivalent cu 421 ml de bere, echivalent cu 175 ml de vin.

În cazul în care medicamentul nu este diluat corespunzător, pot apărea reacţii adverse legate de conţinutul de alcool. Trebuie urmate cu atenţie instrucţiunile privind diluarea medicamentului (vezi pct. 6.6). Acesta poate afecta pacienţii cu etilism cronic şi, de asemenea, acest lucru trebuie luat în considerare la grupurile cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie. Trebuie avute în vedere şi efectele posibile asupra sistemului nervos central precum şi alte efecte.

Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).

Terapia concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată cu această terapie multimodală este dependentă de mulţi factori diferiţi, incluzând doza de gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile non-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina are activitate radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m2 a fost administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutive la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub formă de mucozită severă, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonită, mai ales la pacienţii la care s-au administrat doze mari de radioterapie (mediana volumului-țintă de 4795 cm3). Studiile ulterioare au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile, cum este de exemplu studiul de fază II realizat în neoplasmul pulmonar altul decât cel cu celule mici, în care s-a efectuat radioterapie toracică în doze de 66 Gy în asociere cu administrarea de gemcitabină (600 mg/m2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul terapeutic optim pentru administrarea sigură a gemcitabinei în asociere cu radioterapia în toate tipurile de tumori.

Terapie secvenţială (administrare la interval ≥ 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere, cu excepţia unor cazuri de reactivare a efectelor adverse ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână după iradiere.

Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi pneumonită) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.

Nu sunt recomandate vaccinul împotriva febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate, din cauza riscului de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.

Cantitatea de alcool din acest medicament poate influenţa efectul altor medicamente.

Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se întâmplă.

Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.

În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind crioconservarea spermei anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină.

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special în asociere cu consumul de alcool etilic. Cantitatea de alcool din acest medicament poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până când se poate stabili că ei nu devin somnolenţi.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă însoţită sau nu de vărsături, creştere a valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50% dintre pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a observat la pacienţii cu neoplasm pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.

Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza perfuziei şi intervalul dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).

Date obţinute din studiile clinice

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).

Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe datele obţinute din studiile clinice. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente - Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4 = 6%).

Supresia medulară este de obicei uşoară până la moderată şi afectează în special numărul de granulocite (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4)

- Trombocitopenie

- Anemie

- Neutropenie febrilă

- Trombocitoză

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare - Reacţie anafilactoidă

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente - Anorexie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente

- Cefalee

- Insomnie

- Somnolenţă

- Accident vascular cerebral

- Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (vezi pct. 4.4.)

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente

- Aritmii, predominant de natură supraventriculară

- Insuficienţă cardiacă

- Infarct miocardic

Tulburări vasculare Rare

- Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă

- Hipotensiune arterială

- Sindrom de permeabilitate capilară (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte frecvente mediastinale - Dispnee - de obicei uşoară şi se remite rapid fară tratament

- Tuse

- Rinită

- Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)

- Bronhospasm - de obicei uşor şi tranzitoriu, dar poate necesita tratament parenteral

- Edem pulmonar

- Sindromul de detresă respiratorie a adultului (vezi pct.

4.4)

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente - Vărsături

- Greaţă

- Diaree

- Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale

- Constipaţie

- Colită ischemică

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente - Creştere a valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (ASAT şi ALAT) şi a fosfatazei alcaline

- Creştere a bilirubinemiei

- Hepatotoxicitate gravă, inclusiv insuficienţă hepatică şi deces

- Creştere a valorilor gama-glutamiltransferazei (GGT)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte frecvente subcutanat - Erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică asociate frecvent cu prurit

- Alopecie

- Prurit

- Transpiraţii

- Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi erupţii cutanate buloase

- Ulceraţii

- Formarea de vezicule şi leziuni cutanate

- Descuamare

- Necroliză epidermică toxică

- Sindrom Stevens-Johnson

Tulburări musculo-scheletice şi ale Frecvente ţesutului conjunctiv - Dorsalgii

- Mialgii

Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente

- Hematurie

- Proteinurie uşoară

- Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)

- Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului Foarte frecvente de administrare - Simptome pseudo-gripale - cele mai frecvente simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie, astenie şi anorexie. Au fost raportate, de asemenea, tusea, rinita, starea generală de rău, transpiraţiile şi tulburările de somn.

- Edeme/edeme periferice-inclusiv edemul facial.

Edemele sunt de obicei reversibile după întreruperea tratamentului.

- Febră

- Astenie

- Frisoane

- Reacţii la nivelul locului de injectare - în principal uşoare

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii Rare legate de procedurile utilizate - Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).

- Reactivare leziunilor post-iradiere

Administrarea în asociere în neoplasmul mamar

Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.

Fatigabilitatea, care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.

Evenimente adverse de grad 3 şi 4

Paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu Braţul de tratament cu paclitaxel gemcitabină (N=259) plus paclitaxel (N=262)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Paraclinic

Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)

Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)

Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*

Clinic

Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)

Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)

Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0

Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)

Neuropatie senzorială 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)

*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.

Administrarea în asociere în neoplasmul vezicii urinare

Evenimente adverse de grad 3 şi 4

MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu MVAC Braţul de tratament gemcitabină (metotrexat, vinblastină, plus cisplatină doxorubicină şi cisplatină) (N=196) (N=200)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Paraclinic

Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)

Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)

Clinic

Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)

Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)

Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)

Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)

Administrarea în asociere în carcinomul ovarian

Evenimente adverse de grad 3 şi 4

Carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu Braţul de tratament cu carboplatină gemcitabină (N=174) plus carboplatină (N=175)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Paraclinic

Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)

Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)

Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)

Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)

Clinic

Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)

Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)

Infecţie fără 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6) neutropenie

Neuropatia senzitivă a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de monoterapie cu carboplatină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 011478 Bucureşti, România

Tel: +4 0757 117 259

Fax: +4 021 316 34 97 e-mail: adr@anm.ro

Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m2 administrate în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. În cazul în care se suspectează supradozajul, pacientul trebuie monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie tratament de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.

Activitatea citotoxică în culturi celulare

Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale murine şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază, astfel că aceasta este citotoxică în principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular) şi, în anumite circumstanţe, blochează progresia celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro, citotoxicitatea gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.

Activitatea antitumorală în modelele non-clinice

În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non-letale care prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.

Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este metabolizată intracelular de către nucleozid-kinază la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN, prin dublă acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid-reductaza, enzima unică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc dezoxinucleozid-trifosfaţii (dCTP), destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).

În acelaşi mod, o cantitate mică de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel, scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN- polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de

ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se adaugă un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, se pare că gemcitabina induce procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.

Neoplasmul vezicii urinare

Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule tranziţionale local avansat sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină (MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%, respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al toxicităţii mai bun decât MVAC.

Carcinom pancreatic

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 de pacienţi cu carcinom pancreatic avansat local sau metastazat, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic mai mare în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei trataţi cu 5-fluorouracil.

Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici

Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 522 de pacienţi cu NSCLC inoperabil, local avansat sau metastazat, gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni (valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu cisplatină.

Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 de pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV, asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.

În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.

Într-un studiu randomizat de fază III, un număr de 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial local avansat care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină au fost randomizaţi pentru a utiliza tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină (Cb).

S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb.

Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.

Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 529 de pacienţi cu neoplasm mamar inoperabil, cu recurență locală sau metastazat care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).

Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 de ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ 45% au avut neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% au fost diagnosticaţi cu carcinom pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi 2592 mg/m2 care au fost administrate în perfuzie în decurs de 0,4 până la 1,2 ore.

Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de 1000 mg/m2 şi 30 de minute sunt mai mari de 5 μg/ml timp de aproximativ 30 de minute după finalizarea perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.

Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2 pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de sex. Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.

Timp de înjumătăţire plasmatică: acesta a variat între 42 şi 94 de minute depinzând de vârstă şi sex.

Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul administrării repetate, o dată pe săptămână.

Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin-dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.

Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono-, di- şi trifosfaţi de gemcitabină (dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’-dezoxi-2’,2’-difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.

Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi vârstă (variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ 25% mai mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru bărbaţi pare să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m2, administrată sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită scăderi ale dozei de gemcitabină.

Excreţie urinară: mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.

Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m2.

În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în materiile fecale.

Cinetica dFdCTP

Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate: dozele între 35-350 mg/m2/30 de minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml.

La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.

Cinetica dFdU

Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de 30 de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28-52 μg/ml.

Concentraţiile plasmatice minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 μg/ml, fără acumulare aparentă. Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare fiind de 65 de ore (între 33 şi 84 de ore).

Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.

Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m2 (între 11 şi 22 l/m2).

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vss) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2).

Distribuţia tisulară: largă.

Clearance-ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m2 (între 1 şi 4 l/oră şi m2).

Excreţie urinară: integral.

Gemcitabină în asociere cu paclitaxel

Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.

Gemcitabină în asociere cu carboplatină

În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.

Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.

În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.

Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze potenţialul carcinogen.

În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s-a observat niciun efect al gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.

Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de exemplu malformații congenitale şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a dezvoltării peri- şi post-natale.

Etanol 96 %

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Ambalajul original:

2 ani

Stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului în utilizare, după prima deschidere a flaconului, a fost demonstrată pentru 3 zile, la temperatura de 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la 2°C-8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

Perioada de valabilitate după diluare (Soluţia perfuzabilă):

A fost demonstrată stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului în utilizare după diluarea în soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v pentru 3 zile la 2°C-8°C sau la 30°C.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2°C-8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere sau diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă transparentă de tip I, închis cu dop din cauciuc flurotec de 20 mm şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare verde (pentru 200 mg/5 ml), albastră (pentru 1000 mg/25 ml) sau galbenă (pentru 2000 mg/50 ml), cu disc din polipropilenă.

Mărimi de ambalaj: 200 mg/5 ml: 1 flacon 1000 mg/25 ml: 1 flacon 2000 mg/50 ml: 1 flacon

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Gemcitabina Kabi 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Se recomandă administrarea perfuziei în venele mari pentru a preveni lezarea vaselor de sânge şi extravazarea.

Trebuie respectate condiţiile uzuale de siguranţă pentru medicamentele citostatice atunci când se prepară şi se îndepărtează soluţiile injectabile de citostatice. Femeile gravide nu trebuie să manipuleze medicamentul. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într-o încăpere de siguranţă şi trebuie purtate halate de protecţie şi mănuşi. Dacă nu există încăpere de siguranţă, echipamentul de protecţie va fi suplimentat cu o mască şi ochelari de protecţie.

Dacă preparatul vine în contact cu ochii, poate apărea o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este vărsată pe piele, trebuie clătită cu apă din abundenţă.

Singurul solvent aprobat pentru diluarea Gemcitabina Kabi 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă (fără conservanţi).

Următoarele instrucţiuni pentru diluare trebuie urmate cu stricteţe, pentru a evita apariţia reacţiilor adverse.

1. Se utilizează tehnici aseptice pentru prepararea gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă intravenoasă.

2. Cantitatea totală de gemcitabină 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesară pentru un singur pacient trebuie diluată cu cel puţin 500 ml soluţie injectabilă sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi) şi administrată în perfuzie cu durata de 30 de minute. Se poate realiza diluţie suplimentară cu acelaşi solvent. Soluţia diluată este o soluţie limpede, incoloră sau de culoare galben-pai.

3. Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate vizual pentru observarea particulelor şi a modificărilor de culoare. Dacă se observă particule, nu se administrează.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.

Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Brașov, România

Telefon: +40 268 40 62 60

Fax: +40 268 40 62 63 e-mail: office@fresenius-kabi.ro

10586/2018/01-03

Data primei autorizări: Ianuarie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2018

August 2018