GEFITINIB SANDOZ 250mg comprimate filmate prospect medicament

Gefitinib Sandoz 250 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine gefitinib 250 mg.

Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 163,5 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate (comprimat).

Comprimatele sunt de culoare maro, rotunde, biconvexe, marcate cu “250” pe una dintre feţe şi plane pe cealaltă faţă. Diametrul comprimatelor filmate este de 11,1 mm.

Gefitinib Sandoz este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC (non-small cell lung cancer)), avansat locoregional sau metastatic, ale căror tumori exprimă mutaţii ale tirozinkinazei receptorului factorului de creştere epidermal uman EGFR-TK (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu Gefitinib Sandoz trebuie iniţiat şi monitorizat de un medic cu experienţă în utilizarea terapiei antineoplazice.

Doza de Gefitinib Sandoz recomandată este de un comprimat de 250 mg o dată pe zi. Dacă se omite administrarea unei doze, aceasta trebuie luată imediat ce pacientul îşi aminteşte. Dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la administrarea următoarei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza uitată. Pacientul nu trebuie să ia o doză dublă (două comprimate o dată) pentru a compensa doza uitată.

Siguranţa şi eficacitatea gefitinib la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există nici o indicaţie relevantă pentru utilizarea gefitinib la copii şi adolescenţi în ceea ce priveşte indicaţia

NSCLC.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh B sau C) determinată de ciroză au concentraţii plasmatice crescute de gefitinib. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent pentru a detecta apariţia reacţiilor adverse. Concentraţiile plasmatice de gefitinib nu au fost mai mari la pacienţii cu valori crescute ale aspartat transaminazei (AST), fosfatazei alcaline şi bilirubinei induse de metastazele hepatice (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală cu un clearance al creatininei > 20 ml/min. Deoarece nu sunt disponibile suficiente date cu privire la pacienţii cu un clearance al creatininei ≤ 20 ml/min, se recomandă precauţie în cazul administrării la aceşti pacienţi (vezi pct 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2).

Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu genotip cunoscut de metabolizator lent prin intermediul

CYP2D6, dar aceşti pacienţi trebuie atent monitorizaţi pentru a detecta apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 5.2).

Ajustarea dozei din cauza riscului de toxicitate

Situaţia pacienţilor cu diaree greu tolerată sau cu reacţii adverse cutanate poate fi rezolvată printr-o întrerupere de durată scurtă a tratamentului (până la 14 zile), urmată de reluarea administrării dozei de 250 mg (vezi pct. 4.8). În cazul pacienţilor care nu tolerează tratamentul după întreruperea temporară a terapiei, administrarea gefitinib trebuie oprită definitiv şi trebuie avut în vedere un tratament alternativ.

Comprimatul poate fi administrat pe cale orală cu sau fără alimente, de preferat la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatul poate fi înghiţit întreg cu o cantitate suficientă de apă sau, în cazul în care nu este posibilă administrarea comprimatelor întregi, acestea pot fi dizolvate în apă (plată). Nu se vor folosi alte tipuri de lichide. Se pune comprimatul în jumătate de pahar cu apă, fără a fi zdrobit. Se agită din când în când paharul până la dizolvarea comprimatului (ar putea dura maximum 20 de minute). Soluţia obţinută trebuie administrată imediat după dizolvarea completă a comprimatului (în maximum 60 de minute). Paharul trebuie clătit cu jumătate de pahar cu apă, care trebuie de asemenea administrată. Soluţia poate fi administrată şi printr-o sondă nazo-gastrică sau de gastrostomă.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Alăptare (vezi pct. 4.6).

Când se ia în considerare utilizarea gefitinib pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastatic, este important ca evaluarea mutaţiei EGFR a ţesutului tumoral să fie făcută la toţi pacienţii. Dacă o mostră tumorală nu este evaluată, atunci poate fi utilizat ADN circulant tumoral (ADNct) obţinut din mostre de sânge (plasmă).

Numai un test(teste) robust(e), sigur şi sensibil(e) cu utilitate demonstrată pentru determinarea statusului mutaţiei EGFR sau ADNct trebuie utilizat(e) pentru a evita determinările fals negative sau fals pozitive (vezi pct. 5.1).

Boala interstiţială pulmonară (BIP)

La 1,3 % dintre pacienţii trataţi cu gefitinib a fost observată apariţia bolii interstiţiale pulmonare (BIP), uneori cu debut acut, şi care în unele cazuri a fost letală (vezi pct. 4.8). În cazul agravării simptomelor respiratorii, cum sunt dispneea, tusea şi febra, tratamentul cu gefitinib trebuie întrerupt şi pacientul trebuie investigat imediat. Dacă se confirmă prezenţa BIP, tratamentul cu gefitinib trebuie întrerupt şi pacientul trebuie tratat corespunzător.

Într-un studiu farmaco-epidemiologic japonez de tip caz-control efectuat la 3159 pacienţi cu NSCLC (non small cell lung cancer) trataţi cu gefitinib sau chimioterapie, care au fost urmăriţi timp de până la 12 săptămâni, au fost identificaţi următorii factori de risc pentru apariţia BIP (indiferent dacă pacienţilor li s-a administrat gefitinib sau chimioterapie): fumat, indice de performanţă mic (SP ≥2), volum pulmonar redus apreciat la examenul CT (≤ 50 %), NSCLC (non small cell lung cancer) recent diagnosticat (< 6 luni), BIP preexistentă, vârsta (≥ 55 ani) şi afecţiunile cardiace concomitente. Un risc crescut de BIP ca urmare a administrării de gefitinib comparativ cu chimioterapie a fost observat mai ales în timpul primelor 4 săptămâni de tratament (rata ajustată a RO 3,8; IÎ 95 % 1,9 - 7,7); după această perioadă riscul relativ a fost mai mic (rata ajustată a RO 2,5; IÎ 95 % 1,1 - 5,8). Riscul de mortalitate la pacienţii care au dezvoltat BIP în timpul tratamentului cu gefitinib sau în timpul chimioterapiei, a fost mai mare la cei cu factori de risc asociaţi: fumat, volum pulmonar redus apreciat la examenul CT (≤ 50 %), BIP preexistentă, vârstă înaintată (≥ 65 ani) şi zone extinse aderente la pleură (≥ 50 %).

Au fost observate modificări ale valorilor testelor funcţionale hepatice (inclusiv creştere a valorilor alanin aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, bilirubinei), mai puţin frecvent cu manifestări de hepatită (vezi pct. 4.8). Au fost raportări izolate de insuficienţă hepatică care în unele cazuri au avut evoluţie letală. Prin urmare, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice. Gefitinibul trebuie utilizat cu prudenţă în cazul unor modificări uşoare până la moderate ale funcţiei hepatice. Dacă modificările sunt severe trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

S-a demonstrat că disfuncţia hepatică provocată de ciroză determină creşterea concentraţiilor plasmatice de gefitinib (vezi pct. 5.2).

Inductorii CYP3A4 pot creşte metabolizarea gefitinib şi reduce concentraţiile plasmatice ale gefitinib.

Din acest motiv, administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, barbiturice sau preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare/

Hypericum perforatum) poate reduce eficacitatea medicamentului şi trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu genotip de metabolizori lenţi prin intermediul CYP2D6, tratamentul cu un inhibitor puternic al CYP3A4 poate duce la creşterea marcată a concentraţiilor plasmatice ale gefitinibului. La iniţierea tratamentului cu un inhibitor de CYP3A4, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru reacţiile adverse la gefitinib (vezi pct. 4.5).

La unii pacienţi trataţi concomitent cu warfarină şi gefitinib au fost observate creşteri ale INR (International Normalised Ratio) şi/sau evenimente hemoragice (vezi pct. 4.5). Pacienţii trataţi concomitent cu warfarină şi gefitinib trebuie frecvent monitorizaţi pentru detectarea variaţiilor timpului de protrombină (TP) sau INR.

Medicamentele care determină creşteri semnificativ susţinute ale pH-ului gastric, cum ar fi inhibitorii de pompă de protoni şi antagoniştii receptorilor H2 pot reduce biodisponibilitatea şi concentraţiile plasmatice ale gefitinibului, scăzându-i astfel eficacitatea. Administrarea regulată de antiacide în preajma administrării gefitinibului poate avea un efect similar (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

Date din studiile clinice de fază II, în care s-au administrat concomitent gefitinib şi vinorelbină, indică faptul că gefitinib poate exacerba efectul neutropenic al vinorelbinei.

Alte precauţii pentru administrare

Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală imediat, dacă prezintă diaree, greaţă, vărsături sau anorexie, severe sau persistente, deoarece acestea pot duce la deshidratare. Aceste simptome trebuie tratate în funcţie de situaţia clinică (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care prezintă semne şi simptome sugestive de keratită cum sunt următoarele afecţiuni acute sau în curs de agravare: inflamaţia ochilor, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere înceţoşată, durere oculară şi/sau eritem ocular trebuie să se adreseze urgent unui specialist oftalmolog.

Dacă diagnosticul de keratită ulcerativă este confirmat, tratamentul cu gefitinib trebuie întrerupt, iar dacă simptomele nu se rezolvă, sau dacă simptomele reapar la reintroducerea tratamentului cu gefitinib, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului.

Într-un studiu de fază I/II care a evaluat tratamentul cu gefitinib şi radioterapie la copii şi adolescenţi cu glioame maligne de trunchi cerebral nou diagnosticate sau cu glioame maligne supratentoriale incomplet rezecate, au fost raportate 4 cazuri (1 letal) de hemoragii la nivelul sistemului nervos central (SNC) din 45 de pacienţi înrolaţi. Un alt caz de hemoragie la nivelul SNC a fost raportat la un copil cu ependimom, într-un studiu cu gefitinib în monoterapie. Nu a fost stabilit un risc crescut de hemoragie cerebrală la pacienţii adulţi cu NSCLC (non small cell lung cancer) trataţi cu gefitinib.

Au fost raportate cazuri izolate de perforaţie gastro-intestinală la pacienţii trataţi cu gefitinib. În cele mai multe cazuri aceasta este asociată cu alţi factori de risc, inclusiv medicamente administrate concomitent precum steroizi sau AINS, antecedente de ulcer gastro-intestinal, vârsta, fumatul sau prezenţa metastazelor intestinale la nivelul locului de perforaţie.

Gefitinib conţine lactoză. Acest medicament nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză.

Metabolizarea gefitinib se realizează pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (în principal) cât şi pe calea CYP2D6.

Substanţele active care pot creşte concentraţia plasmatică a gefitinib

Studiile in vitro au arătat că gefitinib este substrat al glicoproteinei P (Pgp). Datele disponibile nu sugerează nicio consecinţă clinică a acestei constatări in vitro.

Substanţele care inhibă CYP3A4 pot reduce clearance-ul gefitinib. Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai activităţii CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de protează, claritromicină, telitromicină) poate creşte concentraţiile plasmatice ale gefitinib. Creşterea poate fi relevantă clinic deoarece reacţiile adverse se corelează cu doza şi durata expunerii. Creşterea poate fi mai mare la pacienţii cu genotip de metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6. La voluntarii sănătoşi, tratamentul anterior cu itraconazol (un inhibitor puternic al CYP3A4) a determinat o creştere de 80 % a

ASC medii a gefitinib. În cazul tratamentului concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, pacientul trebuie monitorizat atent pentru detectarea reacţiilor adverse ale gefitinib.

Nu sunt disponibile date privind tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP2D6, dar inhibitorii puternici ai acestei enzime pot determina dublarea concentraţiilor plasmatice ale gefitinib la pacienţii cu metabolizare extensivă pe calea CYP2D6 (vezi pct. 5.2). În cazul iniţierii tratamentului concomitent cu un inhibitor puternic al CYP2D6, pacientul trebuie monitorizat atent pentru detectarea reacţiilor adverse.

Substanţele active care pot scădea concentraţia plasmatică a gefitinib

Inductorii CYP3A4 pot stimula metabolizarea şi pot scădea concentraţiile plasmatice ale gefitinib, reducând astfel eficacitatea gefitinib. Trebuie evitată administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, barbiturice sau sunătoare (Hypericum perforatum).

Tratamentul anterior cu rifampicină (un inductor puternic al CYP3A4) la voluntari sănătoşi a scăzut ASC medie a gefitinib cu 83 % (vezi pct. 4.4).

Substanţele care provoacă o creştere semnificativ susţinută a valorilor pH-ului gastric pot reduce concentraţiile plasmatice de gefitinib şi prin urmare să reducă eficacitatea gefitinib. Dozele mari de antiacide cu durată scurtă de acţiune pot avea un efect similar în cazul în care sunt administrate regulat în preajma momentului de administrare a gefitinib. Administrarea concomitentă a gefitinib şi ranitidină la doze care au provocat creşteri susţinute ale pH-ului gastric ≥ 5 a determinat o scădere cu 47 % a ASC medii a gefitinib la voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de gefitinib

Studiile in vitro au demonstrat că gefitinib are un potenţial limitat de a inhiba CYP2D6. Într-un studiu clinic, pacienţilor li s-a administrat concomitent gefitinib şi metoprolol (un substrat al CYP2D6). Această administrare concomitentă a determinat o creştere cu 35 % a expunerii la metoprolol. O astfel de creştere ar putea fi relevantă pentru substraturile CYP2D6 cu indice terapeutic îngust. În cazul utilizării concomitente de substraturi ale CYP2D6 şi gefitinib, se va avea în vedere modificarea dozei substratului

CYP2D6, mai ales pentru medicamentele cu indice terapeutic îngust.

Gefitinib inhibă in vitro transportorul proteinei BCRP, dar relevanţa clinică a acestui lucru nu este cunoscută.

S-a raportat creşterea INR şi/sau evenimentele hemoragice la o serie de pacienţi trataţi concomitent cu warfarină (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide pe durata tratamentului.

Nu există date privind utilizarea gefitinib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Gefitinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar .

Nu se cunoaşte dacă gefitinib se excretă în laptele matern. S-a detectat acumularea gefitinib şi a metaboliţilor săi în laptele femelelor de şobolan (vezi pct 5.3). Administrarea de gefitinib este contraindicată pe perioada alăptării, şi, prin urmare alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gefitinib (vezi pct. 4.3).

În timpul tratamentului cu gefitinib a fost raportată apariţia asteniei. Prin urmare, pacienţii care prezintă acest simptom trebuie să manifeste prudenţă în conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Pe baza datelor cumulate provenind din studiile clinice de fază III ISEL, INTEREST şi IPASS (2462 pacienţi trataţi cu gefitinib) reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent, survenite la peste 20 % dintre pacienţi, sunt diareea şi reacţiile cutanate (care includ erupţii cutanate, acnee, xerodermie şi prurit). De obicei, RAM survin în prima lună de tratament şi sunt în general reversibile. Aproximativ 8 % dintre pacienţi au prezentat o RAM severă (grad 3 sau 4 conform criteriilor uzuale de toxicitate (Common Toxicity Criteria, CTC)). Aproximativ 3 % dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza unei RAM.

Boala interstiţială pulmonară (BIP) a survenit la 1,3 % dintre pacienţi, fiind frecvent severă (grad 3-4

CTC). Au fost raportate cazuri cu evoluţie letală.

Profilul de siguranţă prezentat în Tabelul 1 are la bază programul de dezvoltare clinică pentru gefitinib şi experienţa de după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse au fost clasificate în categorii de frecvenţă în

Tabelul 1 unde este posibil, pe baza incidenţei Evenimentelor Adverse (EA) comparabile raportate într-o bază de date cumulată, obţinută din studiile clinice de fază III - ISEL, INTEREST şi IPASS (2462 pacienţi trataţi cu gefitinib).

Frecvenţele de apariţie a reacţiilor adverse sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), şi cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Reacţii adverse

Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă

Tulburări metabolice și de Foarte frecvente Anorexie uşoară sau moderată (grad CTC 1 sau 2) nutriție

Tulburări oculare Frecvente Conjunctivită, blefarită şi xeroftalmie*, în principal uşoare (grad CTC 1)

Mai puțin Eroziuni corneene, reversibile şi uneori asociate cu o creştere frecvente aberantă a genelor Keratită (0,12%)

Tulburări vasculare Frecvente Hemoragii , de exemplu epistaxis şi hematurie

Tulburări respiratorii, toracice Frecvente Boală interstiţială pulmonară (1,3 %), frecvent severă (grad CTC și mediastinale 3-4). Au fost raportate cazuri cu evoluţie letală.

Tulburări gastro-intestinale Foarte Diaree , în principal uşoară sau moderată (grad CTC 1 sau 2). frecvente Vărsături , în principal uşoare sau moderate (grad CTC 1 sau Greaţă, în principal uşoară (grad CTC 1). Stomatită, în principal uşoară (grad CTC 1) Frecvente Deshidratare secundară diareei, greţei, vărsăturilor sau anorexiei. Xerostomie*, predominant uşoară (grad CTC 1). Mai puțin Pancreatită; Perforație gastrointestinală frecvente

Tulburări hepatobiliare Foarte Creşteri ale valorii alanin aminotransferazei, predominant frecvente uşoare sau moderate

Frecvente Creşteri ale valorii aspartat aminotransferazei, predominant uşoare sau moderate Creşteri ale valorii bilirubinei, predominant uşoare sau Mai puțin Hepatită ** frecvente

Afecțiuni cutanate și ale Foarte Reacţii cutanate, in principal uşoare sau moderate (grad CTC țesutului subcutanat frecvente 1 sau 2) de tip erupţii pustuloase însoţite uneori de prurit şi xerodermie, inclusiv fisuri ale pielii, pe o bază eritematoasă Frecvente Modificări ale unghiilor Alopecie Reacţii alergice (1,1%), inclusiv angioedem şi urticarie. Rare Afecțiuni buloase incluzând necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens Johnson şi eritem polimorf. Vasculită cutanată.

Tulburări renale și ale căilor Frecvente Creşteri asimptomatice ale valorilor creatininei serice urinare Proteinurie Cistită Rare Cistită hemoragică

Tulburări generale și la nivelul Foarte frecvente Astenie, predominant uşoară (grad CTC 1). locului de administrare Frecvente Febră

Frecvenţa reacțiilor adverse de tipul anomaliilor testelor de laborator se bazează pe datele provenite de la pacienţi care au prezentat, faţă de momentul iniţial, o variaţie a parametrilor relevanţi de laborator de 2 sau mai multe grade CTC.

*Această reacţie adversă poate surveni în asociere cu alte xeroze (în principal reacţii cutanate) observate în asociere cu gefitinib.

**Aceasta include raportări izolate de insuficienţă hepatică care, în unele cazuri, are rezultat letal.

Boala interstiţială pulmonară (BIP)

În studiul INTEREST, incidenţa evenimentelor de tip BIP a fost de 1,4 % (10) în grupul tratat cu gefitinib, comparativ cu 1,1 % (8) în grupul tratat cu docetaxel. În grupul tratat cu gefitinib, un eveniment de tipul BIP a fost letal.

În studiul ISEL, incidenţa evenimentelor de tip BIP în populaţia totală a fost de aproximativ 1% în ambele grupuri de tratament. Majoritatea evenimentelor de tip BIP raportate au provenit de la pacienţi de etnie asiatică, iar incidenţele BIP la pacienţii de etnie asiatică cărora li s-au administrat gefitinib sau placebo au fost similare, de aproximativ 3 % şi respectiv 4 %. Un eveniment de tip BIP a fost letal şi a survenit la un pacient la care s-a administrat placebo.

Într-un studiu de supraveghere după punerea pe piaţă efectuat în Japonia (3350 pacienţi), rata evenimentelor de tip BIP raportată la pacienţii trataţi cu gefitinib a fost de 5,8 %. Proporţia evenimentelor letale de tip BIP a fost de 38,6 %.

Într-un studiu deschis, de fază III (IPASS) efectuat în Asia la 1217 pacienţi selectaţi cu NSCLC (non small cell lung cancer), în care s-a comparat administrarea de gefitinib cu chimioterapia dublă cu carboplatină/paclitaxel ca terapie de primă linie, incidenţa evenimentelor de tip BIP a fost de 2,6 % pentru grupul tratat cu gefitinib, comparativ cu 1,4 % pentru grupul tratat cu carboplatină/paclitaxel.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu există un tratament specific în caz de supradozaj cu gefitinib. Cu toate acestea, în studiile de fază I, un număr limitat de pacienţi au fost trataţi cu doze zilnice de până la 1000 mg. A fost observată o creştere a frecvenţei şi severităţii unor reacţii adverse, în principal a diareei şi erupţiilor cutanate. Reacţiile adverse asociate supradozajului trebuie tratate simptomatic; diareea severă, în special, trebuie să beneficieze de un tratament aşa cum este indicat clinic. Într-un singur studiu un număr limitat de pacienţi au fost trataţi săptămânal cu doze de la 1500 mg la 3500 mg. În acest studiu expunerea la gefitinib nu a crescut cu creşterea dozei, severitatea reacţiilor adverse a fost adesea uşoară până la moderată, şi în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al gefitinibului.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinază, codul ATC:

L01XE02

Factorul de creştere epidermal uman (EGF) şi receptorul acestuia (EGFR [HER1; ErbB1]) au fost identificaţi ca principalii activatori ai procesului de creştere şi proliferare celulară atât în cazul celulelor normale cât şi a celor maligne. Activarea mutaţiei EGFR în celula malignă este un factor important în promovarea creşterii tumorale, prin blocarea apoptozei, creşterea producerii de factori angiogeni şi facilitarea procesului de metastazare.

Gefitinibul este o moleculă de dimensiuni mici cu rol de inhibitor selectiv a tirozinkinazei receptorului factorului de creştere epidermal uman şi este un tratament eficient pentru pacienţii cu tumori care exprimă mutaţii ale tirozinkinazei EGFR, indiferent de linia terapeutică. Nu a fost demonstrată o activitate relevantă clinic la pacienţii cu tumori care nu exprimă mutaţii ale EGFR.

Mutaţiile comune activatoare ale EGFR (deleţiile exonului 19; L858R) au date de răspuns solide cu sensibilitate la gefitinib; de exemplu, o supravieţuire fără progresie a bolii RR (95% IÎ) de 0,489 (0,336, 0,710) pentru gefitinib comparativ cu chimioterapia dublă [WJTOG3405]. Răspunsul la gefitinib este mult mai slab la pacienţii ale căror tumori conţin mutaţii mai puţin frecvente; datele disponibile indică faptul că G719X, L861Q şi S7681 sunt mutaţii de sensibilizare; iar T790M singur sau inserţii singure în exonul 20 sunt mecanisme de rezistenţă.

Cele mai multe tumori NSCLC cu mutații sensibilizante ale tirozinkinazei a EGFR dezvoltă eventual rezistență la tratamentul cu gefitinib, cu un timp mediu până la progresia bolii de 1 an. În aproximativ 60 % din cazuri, rezistența este asociată cu o mutație secundară T790M, pentru care inhibitorii de tirozinkinază care țintesc mutația T790M pot fi considerați o nouă linie de tratament. Alte mecanisme potențiale pentru apariția rezistenței au fost raportate ca urmare a tratamentului cu agenți blocanți ai semnalelor EGFR: evitarea căilor de semnalizare cum sunt amplificarea genei HER2 și MET și mutațiile

PIK3CA. Transformarea fenotipică în neoplasm pulmonar cu celule mici a fost raportat în 5- 10% din cazuri.

ADN Tumoral Circulant (ADNtc)

În studiul IFUM, statusul mutaţiei a fost evaluat în tumori şi mostre ADNtc obţinute din plasmă, utilizând

Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen; vezi pct. 4). Atât ADNtc cât şi mostrele tumorale au fost evaluate la 652 pacienţi din cei 1060 selectaţi. Rata răspunsului obiectiv (RRO) la aceşti pacienţi care au mutaţie la nivelul tumorii şi ADNtc pozitivă a fost 77% (95% ÎI: 66% până la 86%) iar la cei care prezintă, mutaţie pozitivă doar la nivel tumoral a fost 60% (95% ÎI: 44% până la 74%).

Tabelul 2. Rezumatul statusului iniţial al mutaţiei pentru tumori şi mostre ADNtc la toţi pacienţii selectaţi evaluaţi pentru ambele mostre.

Măsură Definiţie Rata IFUM % (IÎ) IFUM

N

Sensibilitate Proporţia tumorii M+ care sunt M+ de ADNtc 65,7 (55,8, 74,7) 105

Specificitate Proporţia tumorii M - care sunt M - de ADNtc 99,8 (99,0, 100,0) 547

Aceste date sunt în concordanţă cu analiza exploratorie a subgrupului japonez de pacienţi selectaţi anterior din studiul IPASS (Goto 2012). În acest studiu a fost utilizat ADNtc obţinut din ser şi nu din plasmă fiind folosit kitul test pentru mutaţia EGFR (DxS) (N= 86) pentru analiza mutaţiei EGFR. În acest studiu, sensibilitatea a fost 43,1 %, specificitatea a fost 100 %.

Studiul randomizat IPASS, de fază III, de primă linie, a fost efectuat la pacienţi din Asia1 cu NSCLC (non-small cell lung cancer) avansat (stadiul IIIB şi IV) cu aspect histologic de adenocarcinom, foşti fumători (care au încetat să fumeze > 15 ani în urmă şi au fumat < 10 pachete pe an) sau nefumători (vezi

Tabelul 3).

1China, Hong Kong, Indonezia, Japonia, Malaezia, Filipine, Singapore, Taiwan și Thailanda.

Tabelul 3 Rezultatele eficacităţii gefitinib comparativ cu carboplatin/paclitaxel în studiul IPASS

Populaţie N Rata Răspunsului Criteriu final Supravieţuire

Obiectiv şi IÎ 95 % principal globală ab pentru diferenţele Supravieţuire fără dintre tratamente a progresia (SFP) boliiab

Generală 1217 43.0% vs 32.2% RR 0.74 RR 0.90 [5.3%, 16.1%] [0.65, 0.85] [0.79, 1.02] 5.7 m vs 5.8 m 18.8 m vs 17. 4m p<0.0001 p=0.1087

Exprimă mutaţia 261 71.2% vs 47.3% . .

EGRF [12.0%, 34.9%] [0.36, 0.64] [0.76, 1.33] 9.5 m vs 6.3 m 21.6 m vs 21.9 m p<0.0001

Nu exprimă 176 1.1% vs 23.5% RR 2.85 RR 1.18 mutaţia EGRF [-32.5%, -13.3%] [2.05, 3.98] [0.86, 1.63] 1.5 m vs 5.5 m 11.2 m vs 12.7 m p<0.0001

Expresia mutaţiei 780 43.3% vs 29.2% RR 0.68 RR 0.82

EGRF necunoscută [7.3%, 20.6%] [0.58 to 0.81] [0.70 to 0.96] 6.6 m vs 5.8 m 18.9 m vs. 17.2 m p<0.0001 a Valorile sunt prezentate pentru gefitinib comparativ cu carboplatin/paclitaxel. b “m” reprezintă mediana în luni. Numerele din parantezele pătrate corespund unor intervale de încredere de 95 % pentru RR.

N Număr de pacienţi randomizaţi.

RR Rata riscului (rata riscului <1 în favoarea gefitinib)

Rezultatele privind calitatea vieţii diferă în funcţie de statusul mutaţional EGRF. La pacienţii cu tumori care exprimă mutaţii ale EGRF, semnificativ mai mulţi pacienţi trataţi cu gefitinib au prezentat o îmbunătăţire a calităţii vieţii şi a simptomelor de cancer pulmonar comparativ cu tratamentul cu carboplatină/paclitaxel (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4 Rezultatele referitoare la calitatea vieţii pentru gefitinib comparativ cu carboplatină/paclitaxel în studiul IPASS.

Populaţie N Chestionar FACT-L Rata de Chestionar LCS Rata de îmbunătăţire a calităţii vieţiia îmbunătăţire a simptomelor %a a %

Generală 1151 (48.0% vs 40.8%) (51.5% vs 48.5%) p=0.0148 p=0.3037

Exprimă mutaţia 259 (70.2% vs 44.5%) (75.6% vs 53.9%)

EGRF p<0.0001 p=0.0003

Nu exprimă mutaţia 169 (14.6% vs 36.3%) (20.2% vs 47.5%)

EGRF p=0.0021 p=0.0002

Indexul rezultatelor studiului a fost concordanţă cu rezultatele FACT-L şi LCS a Valorile prezentate sunt pentru gefitinib comparativ cu carboplatină/paclitaxel.

N numărul de pacienţi evaluabili pentru analiza calităţii vieţii

QoL Quality of Life (calitatea vieţii)

FACT-L Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung (Evaluarea funcţională a terapiei cancerului pulmonar)

LCS Lung Cancer Subscale (subscala cancerului pulmonar)

In studiul IPASS, gefitinib a demonstrat superioritatea în ceea ce privește supravieţuirea fără progresia bolii (SFP), rata răspunsului obiectiv (RRO), calitatea vieţii (QoL) şi îmbunatatirea simptomelor dar fară diferenţe semnificative în ceea ce priveşte supravieţuirea generală comparativ cu carboplatină/paclitaxel la pacientii cu NSCLC (non small cell lung cancer) netrataţi anterior ale caror tumori conţin mutaţii ale tirozin kinazei EGFR.

Studiul randomizat de fază III INTEREST a fost efectuat la pacienţi cu NSCLC (non-small cell lung cancer) local avansat sau metastatic, trataţi anterior cu chimioterapie pe bază de săruri de platină. La nivelul populaţiei generale, nu s-au observat diferenţe semnificative statistic între gefitinib şi docetaxel (75 mg/m2) cu privire la supravieţuirea globală, supravieţuirea fără progresia bolii şi rata răspunsului obiectiv (vezi Tabelul 5).

Tabelul 5 Rezultatele eficacităţii gefitinib comparativ cu docetaxel în studiul INTEREST

Populaţie N Rata Răspunsului Supravieţuire fără Criteriu final

Obiectiv şi IÎ 95 % progresia bolii ab primar pentru diferenţele Supravieţuire dintre tratamentea globalăab

Generală 1466 9.1% vs 7.6% RR 1.04 RR 1.020 [-1.5%, 4.5%] [0.93,1.18] [0.905, 1.150] c 2.2 m vs 2.7 m 7.6 m vs 8.0 m p=0.4658 p=0.7332

Exprimă mutaţia 44 42.1% vs 21.1% RR 0.16 RR 0.83

EGRF [-8.2%, 46.0%] [0.05, 0.49] [0.41, 1.67] 7.0 m vs 4.1 m 14.2 m vs 16.6 m p=0.0012 p=0.6043

Nu exprimă mutaţia 253 6.6% vs 9.8% RR 1.24 RR 1.02

EGRF [-10.5%, pct. 4.4%] [0.94,1.64] [0.78, 1.33] 1.7 m vs 2.6 m 6.4 m vs 6.0 m p=0.1353 p=0.9131

Asiatici c 323 19.7% vs 8.7% RR 0.83 RR 1.04 [3.1 %, 19.2 %] [0.64,1.08] [0.80, 1.35] 2.9 m vs 2.8 m 10.4 m vs 12.2 m p=0.1746 p=0.7711

Non-asiatici 1143 6.2% vs 7.3% RR 1.12 RR 1.01 [-4.3%, 2.0%] [0.98, 1.28] [0.89, 1.14] 2.0 m vs 2.7 m 6.9 m vs 6.9 m p=0.1041 p=0.9259 a Valorile prezentate sunt pentru gefitinib comparativ cu docetaxel. b “m” reprezintă mediana în luni. Numerele din parantezele pătrate corespund unor intervale de încredere de 96 % pentru supravieţuirea globală, sau, în celelalte cazuri, intervalului de încredere de 95 % pentru RR c Intervalul de încredere complet se află sub limita de non-inferioritate de 1,154

N Număr de pacienţi randomizaţi.

RR Rata riscului (rata riscului <1 în favoarea gefitinib)

Figurile 1 şi 2 Rezultatele eficacităţii în subgrupurile de pacienţi non-asiatici în studiul INTEREST (N = Număr de pacienţi randomizaţi)

Studiul randomizat de fază III ISEL a fost efectuat la pacienţi cu NSCLC (non small cell lung cancer) avansat, care au urmat anterior 1 sau 2 cure de chimioterapie şi au fost refractari sau au avut intoleranţă la cea mai recentă cură. Gefitinib plus cel mai bun tratament de susţinere a fost comparat cu placebo plus cel mai bun tratament de susţinere. Administrarea de gefitinib nu a dus la creşterea supravieţuirii în populaţia totală. Rezultatele cu privire la supravieţuire se deosebesc în funcţie de statusul fumător sau nefumător şi de originea etnică (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6. Rezultatele eficacităţii gefitinib comparativ cu placebo în studiul ISEL

Populaţie N Rata Răspunsului Timpul până la Criteriul final

Obiectiv şi IÎ 95 % eşecul primar pentru diferenţele tratamentuluia,b Supravieţuire dintre globalăa,b,c tratamentea

Generală 1692 8,0 % vs 1,3% RR 0,82 RR 0,89 [4,7 %, 8,8 %] [0,73, 0,92] [0,77, 1,02] 3,0 m vs 2,6 m 5,6 m vs 5,1 m p=0,0006 p=0,0871

Exprimă mutaţia 26 37,5 % vs 0% RR 0,79 RR NC

EGFR [-15,1 %, 61,4 %] [0.20, 3,12] 10,8 m vs 3,8 m NR vs 4,3 m p=0,7382

Nu exprimă 189 2,6 % vs 0% RR 1,10 RR 1,16 mutaţia EGFR [-5,6 %, 7,3 %] [0,78, 1,56] [0,79, 1,72] 2,0 m vs 2,6 m 3,7 m vs 5,9 m p=0,5771 p=0,4449

Nefumători 375 18,1 % vs 0% RR 0,55 RR 0,67 [12,3 %, 24,0 %] [0,42, 0,72] [0,49, 0,92] 5,6 m vs 2,8 m 8,9 m vs 6,1 m p<0,0001 p=0,0124

Fumători 1317 5,3 % vs 1,6% RR 0,89 RR 0,92 [1,4 %, 5,7 %] [0,78, 1,01] [0,79, 1,06] 2,7 m vs 2,6 m 5,0 m vs 4,9 m p=0,0707 p=0,2420

Asiaticid 342 12,4 % vs 2,1 % RR 0,69 RR 0,66 [4,0 %, 15,8 %] [0,52, 0,91] [0,48, 0,91] 4,4 m vs 2,2 m 9,5 m vs 5,5 m p=0,0084 p=0,0100

Non-asiatici 1350 6,8 % vs 1,0 % RR 0.86 RR 0,92 [3,5 %, 7,9 %] [0,76, 0,98] [0,80, 1,07] 2,9 m vs 2,7 m 5,2 m vs 5,1 m p=0,0197 p=0,2942 a Valorile prezentate sunt pentru gefitinib comparativ cu placebo. b 'm” reprezintă mediana în luni. Numerele din parantezele pătrate corespund intervalui de încredere de 95 % pentru RR c Testul statificat Log-rank pentru populaţia totală; în restul cazurilor modelul Cox. d Etnici asiatici exclusiv pacienţi de origine indiană şi se referă la originea rasială a grupului de pacienţi şi nu neapărat la locul de naştere.

N Număr de pacienţi randomizaţi.

NC Necalculat pentru rata riscului de supraviețuire globală, deoarece numărul de evenimente este prea mic.

NR Neatins.

HR Rata riscului (rata riscului<1 în favoarea gefitinibului).

Studiul IFUM, cu un singur braţ, multicentric, efectuat la pacienţi aparţinând rasei albe (n=106) diagnosticaţi cu NSCLC cu mutaţie activatoare sensibilă a EGFR a avut ca obiectiv confirmarea similarităţii activităţii gefitinib la populaţia aparţinând rasei albe cu cea observată la populaţia aparţinând rasei galbene. Rezultatele studiului au arătat o Rată a Răspunsului Obiectiv (RRO) evaluată de către investigatori de 70 % şi o supravieţuire fără progresia (SFP) bolii de 9,7 luni. Aceste rezultate sunt similare cu cele înregistrate în studiul IPASS.

Statusul mutaţiei EGFR şi caracteristicile clinice

Într-o analiză multivariată efectuată la 786 pacienţi caucazieni din studiile cu gefitinib, caracteristicile clinice de nefumător, aspectul histologic de adenocarcinom şi sexul feminin s-au dovedit a fi factori predictivi independenţi ai statusului mutaţional EGFR* (vezi Tabelul 7). De asemenea, pacienţii asiatici au o incidenţă crescută a tumorilor care exprimă mutaţia EGFR.

Tabelul 7. Sumarul analizei multivariate prin regresie logistică care identifică factorii predictivi pentru exprimarea mutaţiilor EGFR la 786 de pacienţi caucazieni*

Factori predictivi Valoarea Probabilitatea unei mutaţii Valoarea predictivă pozitivăpentru p EGFR (9,5 % din populaţia totală exprimarea exprimă mutaţii EGFR (M+)) mutaţiei EGFR

Status fumător <0,0001 De 6,5 ori mai mare la 28/70 (40%) din persoanele persoanele care nu au fumat nefumătoare au M+ niciodată faţă de fumători 47/716 (7%) din fumători au M+

Aspect histologic <0,0001 De 4,4 ori mai mare în caz 63/396 (16%) din pacienţii cu aspect de adenocarcinom faţă de histologic de adenocarcinom au M+ absenţa aspectului histologic 12/390 (3%) din pacienţii fără aspect de adenocarcinom histologic de adenocarcinom au M+

Sex 0,0397 De 1,7 ori mai mare la femei 40/235 (17%) din femei au M+faţă de bărbaţi 35/551 (6%) din bărbaţi au M+

*din următoarele studii: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

După administrarea orală, absorbţia este moderat lentă, iar concentraţiile plasmatice maxime de gefitinib se ating de obicei după 3 până la 7 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută medie este de 59 % la pacienţii cu neoplasm. Expunerea la gefitinib nu este semnificativ influenţată de alimente. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi la care pH-ul gastric a fost menţinut peste valoarea de 5, expunerea la gefitinib a fost redusă până la 47 %, cel mai probabil din cauza solubilităţii reduse a gefitinib în stomac (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

La starea de echilibru, gefitinib are un volum mediu de distribuţie de 1400 l, ceea ce indică o distribuţie tisulară extensivă. Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de aproximativ 90 %. Gefitinib se leagă de albumina serică şi de alfa1-glicoproteina acidă serică.

Datele in vitro indică faptul că gefitinib este un substrat pentru proteina membranară de transport gpP.

Datele obţinute in vitro indică faptul că CYP3A4 şi CYP2D6 sunt principalele izoenzime ale citocromului

P450 implicate în metabolismul oxidativ al gefitinib.

Studiile in vitro au indicat faptul că gefitinib are un potenţial limitat de a inhiba CYP2D6. Nu au fost evidenţiate efecte de inducţie enzimatică ale gefitinib în studiile la animale şi nici o inhibare semnificativă (in vitro) a altor enzime ale citocromului P450.

La om, gefitinib este metabolizat extensiv. Au fost identificaţi complet cinci metaboliţi în secreţii şi 8 în plasmă. Principalul metabolit identificat a fost O-desmetil gefitinib, care este de 14 ori mai slab decât gefitinib în inhibarea creşterii celulare stimulate de EGFR şi nu are un efect inhibitor asupra creşterii tumorale la şoareci. De aceea, se consideră că este puţin probabil să contribuie la activitatea clinică a gefitinib.

In vitro, s-a demonstrat că O-desmetil gefitinib se produce pe calea CYP2D6. Rolul CYP2D6 în clearance-ul metabolic al gefitinib a fost evaluat într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi cu genotip pentru statusul CYP2D6. La metabolizatorii lenţi nu au apărut concentraţii măsurabile ale O-desmetil gefitinib. Nivelele de expunere la gefitinib obţinute atât în grupul de metabolizatori rapizi, cât şi în cel de metabolizatori lenţi, au fost largi şi superpozabile, dar expunerea medie la gefitinib a fost de 2 ori mai mare în grupul metabolizatorilor lenţi. Expunerile medii mai mari care ar putea fi obţinute la subiecţi fără activitate CYP2D6 ar putea fi relevante din punct de vedere clinic, deoarece reacţiile adverse sunt legate de doză şi de expunere.

Gefitinib se excretă în principal sub formă de metaboliţi în materiile fecale, eliminarea renală a gefitinib şi a metaboliţilor reprezentând mai puţin de 4 % din doza administrată.

Clearance-ul plasmatic total al gefitinib este de aproximativ 500 ml/min, iar timpul mediu terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 41 de ore la pacienţii cu neoplazii. Administrarea o dată pe zi a gefitinib duce la acumularea substanţei în proporţie de 2 până la 8 ori, cu o stare de echilibru plasmatic atinsă după 7-10 doze. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice se menţin de obicei într-un interval de două până la trei ori peste intervalul de dozaj de 24 de ore.

Analiza datelor de farmacocinetică la pacienţii cu neoplazii nu a identificat corelaţii între concentraţia plasmatică minimă anticipată la starea de echilibru şi vârsta pacientului, greutatea corporală, sexul, rasa sau clearance-ul creatininei (peste 20 ml/min).

Într-un studiu deschis de fază I, cu doză unică de gefitinib de 250 mg, efectuat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (conform clasificării Child-Pugh) de etiologie cirotică, a fost observată o creştere a expunerii la gefitinib în toate grupurile de pacienţi, comparativ cu subiecţii sănătoşi din grupul de control. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă a fost observată o creştere medie de 3,1 ori a expunerii la gefitinib. Niciunul dintre pacienţi nu avea cancer, toţi pacienţii prezentând ciroză hepatică, iar unii hepatită. Având în vedere faptul că reacţiile adverse sunt legate de doză şi de expunerea la gefitinib, această creştere a expunerii poate fi semnificativă clinic.

Gefitinibul a fost evaluat într-un studiu clinic care a inclus 41 de pacienţi cu tumori solide şi funcţie hepatică normală sau cu afectare hepatică moderată sau severă (clasificată în conformitate cu gradele

Common Toxicity Criteria pentru AST, fosfatază alcalină şi bilirubină) prin metastaze hepatice. S-a demonstrat că, după administrarea zilnică a 250 mg de gefitinib, timpul până la atingerea stării de echilibru, clearance-ul plasmatic total (CmaxSS) şi expunerea la starea de echilibru (ASC24SS) au fost similare în grupele de pacienţi cu funcţie hepatică normală şi disfuncție hepatică moderată. Datele obţinute de la 4 pacienţi cu afectare hepatică severă prin metastaze hepatice au sugerat faptul că, la aceşti pacienţi, expunerile la starea de echilibru sunt, de asemenea, similare celor observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.

Reacţiile adverse neraportate în studiile clinice, dar observate la modelele animale la niveluri de expunere similare nivelurilor clinice de expunere care ar putea avea relevanţă pentru utilizarea clinică, sunt următoarele:

- Atrofie corneană şi translucenţă corneană

- Necroză papilară renală

- Necroză hepatocelulară şi infiltrat cu eozinofile şi macrofage în sinusoide

Datele obţinute din studiile non-clinice (in vitro) indică faptul că gefitinib are potenţial de inhibare a procesului repolarizării acțiunii potențiale cardiace (intervalul QT). Experiența clinică nu a evidențiat o asociere cauzală între prelungirea intervalul QT şi gefitinib.

La doza de 20 mg/kg şi zi s-a observat o reducere a fertilităţii la femelele de şobolan.

Studiile publicate au demonstrat că şoarecii modificaţi genetic la care EGFR nu este exprimat, prezintă defecte de dezvoltare produse de imaturitatea epiteliului în numeroase organe printre care se numără pielea, sistemul digestiv şi plămânii. Administrarea gefitinibului în timpul organogenezei nu a determinat efecte asupra dezvoltării embrio-fetale la şobolanii la care s-a administrat doza maximă (30 mg/kg şi zi). Cu toate acestea, la iepuri s-a observat reducerea greutăţii fetale la doze de 20 mg/kg şi zi şi mai mari. La nici una dintre specii nu s-au raportat malformaţii induse de medicament.

Administrarea de gefitinib la şobolani, pe toată durata perioadei de gestaţie şi a naşterii, a fost asociată cu o reducere a duratei de supravieţuire a puilor la doza de 20 mg/kg şi zi.

După administrarea orală de gefitinib marcat cu carbon-14 la şobolani care alăptează, la 14 zile post-partum, concentraţia în lapte a substanţei radiomarcate a fost de 11-19 ori mai mare decât cea din sânge.

Gefitinib nu a demonstrat potenţial genotoxic.

Un studiu de carcinogenitate cu durată de 2 ani efectuat la şobolani, a indicat o creştere uşoară dar semnificativă statistic a adenoamelor hepatocelulare atât la masculii cât şi la femelele de şobolan, precum şi a hemangiosarcoamelor ganglionare mezenterice la femelele de şobolan, dar numai la doza maximă administrată (10 mg/kg şi zi). De asemenea, adenoame hepatocelulare au fost observate într-un studiu de carcinogenitate de 2 ani efectuat la şoareci, care a demonstrat o creştere mică a incidenţei acestei anomalii la şoarecii masculi cărora li s-a administrat jumătate de doză, şi la ambele sexe pentru doza maximă administrată. Efectele au atins pragul de semnificaţie statistică pentru femelele de şoarece, dau nu şi pentru masculi. Atât la şobolani cât si la şoareci, nu a existat o marjă de expunere clinică la dozele care nu au efect terapeutic. Relevanţa acestor rezultate pentru uzul clinic nu este cunoscută.

Rezultatele unui studiu de fototoxicitate in vitro a demonstrat că gefitinib poate avea potenţial fototoxic.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460)

Croscarameloză sodică (E468)

Povidonă K30 (E1201)

Stearat de magneziu (E470b)

Laurilsulfat de sodiu

Alcool de vinil (E1203)

Macrogol 3350 (E1521)

Talc (E553b)

Dioxid de titan (E171)

Oxid de fer roșu (E172)

Oxid de fer galben (E172)

Nu este cazul.

2 ani.

Aceest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate

Comprimatele filmate de Gefitinib Sandoz sunt ambalate în blistere perforate unidoză din Al/OPA-Al-

PVC sau în blistere neperforate din Al/OPA-Al-PVC.

Mărimi de ambalaj: 30 și 30x1, 60x1, 90x1, 100x1 și 120x1 comprimate filmate.

E posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Sandoz SRL

Strada Livezeni nr. 7A

Târgu Mureș 540472, România

11288/2018/01-06

Data primei autorizări: Decembrie 2018

Decembrie 2018