GADOVIST 1.0mmol / ml soluție injectabilă prospect medicament

Gadovist 1,0 mmol/ml soluţie injectabilă

1 ml soluție injectabilă conţine 604,72 mg gadobutrol (echivalent la 1,0 mmol gadobutrol conținând 157,25 mg gadoliniu).

1 flacon cu 30 ml conţine 18141,6 mg gadobutrol 1 flacon cu 15 ml conţine 9070,8 mg gadobutrol 1 flacon cu 7,5 ml conţine 4535,4 mg gadobutrol 1 flacon cu 2 ml conţine 1209,4 mg gadobutrol

Excipient cu efect cunoscut: 1 ml soluție injectabilă conţine sodiu 0,00056 mmol (echivalent cu 0,013 mg) (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă

Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbui.

Proprietăţi fizico-chimice:

Osmolalitate la 37°C: 1603 mOsm/kg H2O

Vâscozitate la 37°C: 4,96 mPa·s

Acest medicament este utilizat numai în scop diagnostic. Gadovist este indicat pentru adulţi şi copii de toate vârstele (inclusiv nou-născuţi la termen) pentru:

* mărirea contrastului în imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) la nivel cranian şi spinal;

* mărirea contrastului în imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) la nivelul ficatului și rinichilor la pacienții cu suspiciune crescută de a avea leziuni focale, pentru a clasificarea acestor leziuni ca benigne sau maligne;

* mărirea contrastului în imagistica prin rezonanţă magnetică prin angiografie (ÎC-ARM);

* mărirea contrastului în imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) la nivelul inimii, inclusiv evaluarea perfuziei miocardice în condiţii de stres farmacologic şi diagnosticul viabilităţii (“îmbunătăţire întârziată”).

Gadovist poate fi, de asemenea, utilizat în imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) pentru patologia întregului corp. Acesta facilitează vizualizarea structurilor anormale sau a leziunilor și ajută la diferențierea între țesutul sănătos și cel patologic.

Gadovist trebuie utilizat numai atunci când informațiile cu rol diagnostic sunt esențiale și nu sunt disponibile prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) fără substanță de contrast.

Gadovist trebuie administrat numai de către personalul medical cu practică în domeniul IRM.

Acest medicament se administrează numai pe cale intravenoasă.

Doza necesară este administrată prin injectare în bolus. Îmbunătăţirea contrastului IRM poate începe imediat după administrare (la scurt timp de la injectare, în funcţie de secvenţele impulsurilor utilizate şi de protocolul examinării).

Contrastul optim se observă în timpul primului pasaj arterial în cazul ÎC-ARM şi după aproximativ 15 minute de la injectarea Gadovist pentru celelalte indicaţii (timpul depinzând de tipul de leziune/ţesut).

Secvenţele de scanare T1-ponderate sunt adecvate în special pentru examinările cu contrast îmbunătăţit.

Administrarea intravasculară a mediului de contrast trebuie, dacă este posibil, să se facă cu pacientul în decubit dorsal. După administrare, pacientul trebuie ținut sub observație cel puțin o jumătate de oră, deoarece experiența demonstrează că majoritatea reacțiilor adverse apar în acest interval de timp (vezi pct. 4.4).

Acest medicament este recomandat pentru o singură administrare.

Acest medicament trebuie inspectat vizual înainte de utilizare.

Gadovist un trebuie utilizat în cazul unei decolorări puternice sau apariției de particule vizibile în soluție și în cazul în care flaconul prezintă defecte. Orice cantitate de soluție injectabilă neutilizată în cursul unei examinări trebuie aruncată.

Gadovist trebuie extras din flacon în seringă imediat înainte de utilizare. Dopul de cauciuc nu trebuie înțepat decât o singură dată.

Dacă acest medicament este destinat pentru utilizare cu un sistem automat de injectare, utilizarea adecvată a acestuia trebuie propusă și demonstrată de către producătorul dispozitivului medical.

Orice instrucțiuni suplimentare din partea producătorului echipamentului respectiv trebuie, de asemenea, respectate cu strictețe.

Trebuie utilizată cea mai scăzută doză care furnizează un contrast suficient în scop diagnostic. Doza trebuie calculată pe baza greutății corporale a pacientului și nu trebuie să depășească doza recomandată per kilogram de greutate corporală detaliată la acest punct.

Indicații la nivelul SNC

Doza recomandată pentru adulți este de 0,1 mmol Gadovist pentru un kg greutate corporală (GC). Aceasta este echivalentul a 0,1 ml de Gadovist pe kg GC de soluție 1,0 M.

Dacă există o suspiciune clinică de prezență a unei leziuni neidentificate prin IRM sau când informații mai precise ar putea influența terapia pacientului, poate fi efectuată o altă injecție de până la 0,2 ml per kg

GC, în decurs de 30 de minute de la prima injecție.

O doză de cel puţin 0,075 mmol gadobutrol per kg greutate corporală (echivalent a 0,075 ml Gadovist per kg greutate corporală) poate fi administrată pentru imagistica la nivelul SNC (vezi pct. 5.1).

Cantitatea totală maximă ce poate fi administrată este de 0,3 mmol Gadovist per kg greutate corporală (echivalentul a 0,3 ml Gadovist per kg de greutate corporală).

IRM pentru întregul corp (cu excepţia ARM)

În general, administrarea de Gadovist 0,1 ml per kg greutate corporală este suficientă pentru a răspunde la întrebările clinice.

ÎC-ARM

Imagistica pentru un câmp de vizualizare (CV):

- 7,5 ml pentru pacienţi cu greutate sub 75 kg,

- 10 ml pentru pacienţi cu greutate de 75 kg și peste (corespunzând la 0,1 până la 0,15 mmol/kg greutate corporală).

Imagistica pentru mai mult de un câmp de vizualizare (CV):

- 15 ml pentru pacienţi cu greutate corporală sub 75 kg,

- 20 ml pentru pacienţi cu greutate de 75 kg și peste (corespunzând la 0,2 până la 0,3 mmol/kg gretate corporală).

Gadovist trebuie utilizat la pacienţii cu disfuncţie renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73m2) şi la pacienţii aflaţi în perioada perioperatorie a transplantului hepatic numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu şi dacă informaţiile de diagnosticare sunt esenţiale şi indisponibile prin examen RMN fără substanță de contrast (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea Gadovist este necesară, doza nu trebuie să depăşească 0,1 mmol/kg greutate corporală. Nu trebuie să se utilizeze mai mult de o doză la o scanare. Din cauza lipsei de informaţii privind administrarea repetată, injecţiile cu

Gadovist nu trebuie repetate decât la un interval de cel puţin 7 zile între administrări.

Pentru copii de toate vârstele (inclusiv nou-născuţi la termen) doza recomandată este 0,1 mmol gadobutrol per kilogram greutate corporală (echivalent cu 0,1 ml Gadovist per kilogram greutate corporală) pentru toate indicaţiile (vezi pct. 4.1).

Nou-născuţii până la vârsta de 4 săptămâni şi sugarii până la vârsta de 1 an

Din cauza imaturităţii funcţiei renale la nou-născuţii până la vârsta de 4 săptămâni şi la sugarii până la vârsta de 1 an, Gadovist trebuie utilizat la aceşti pacienţi numai după o evaluare atentă, la o doză care să nu depăşească 0,1 mmol per kg greutate corporală. Nu trebuie utilizată mai mult de o doză în timpul unei scanări. Din cauza lipsei de informaţii cu privire la administrarea de doze repetate, injecţiile cu Gadovist nu trebuie repetate decât dacă intervalul dintre administrări este de cel puţin 7 zile.

Vârstnici (65 de ani şi peste)

Nu se consideră necesară ajustarea dozei. Trebuie să se dea dovadă de precauţie la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În timpul injectării Gadovist în venele subțiri este posibilă apariția unor reacții adverse, cum sunt eritem și edem.

Atunci când se utilizează Gadovist regulile generale de siguranţă pentru imagistica prin rezonanţă magnetică trebuie să fie respectate, în special excluderea implanturilor feromagnetice.

Similar altor substanţe de contrast cu administrare intravenoasă, Gadovist poate fi asociat cu apariţia unor reacţii anafilactoide/de hipersensibilitate sau alte reacţii idiosincrazice, caracterizate prin efecte la nivel cardiovascular, respirator sau la nivel cutanat, ajungând până la reacţii grave, incluzând şocul. În general, pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare sunt mai susceptibili să prezinte evenimente grave sau chiar cu potenţial letal, ca rezultat al reacţiilor de hipersensibilitate severe.

Riscul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate poate fi mai mare în cazul:

- reacţiilor anterioare la substanţe de contrast,

- antecedentelor de astm bronşic,

- antecedentelor de tulburări alergice.

La pacienţii cu predispoziţie la alergii, decizia de a administra Gadovist trebuie luată după evaluarea deosebit de atentă a raportului risc/beneficiu.

Cele mai multe dintre aceste reacţii apar în decurs de 30 de minute de la administrare. De aceea, se recomandă observarea pacientului post-procedură. Pentru a putea reacţiona imediat în caz de urgenţă, trebuie să existe disponibile imediat medicamente pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, precum şi pregătirea pentru instituirea măsurilor de urgenţă necesare (vezi pct. 4.2).

Reacţiile întârziate (după câteva ore până la câteva zile) au fost observate rar (vezi pct. 4.8).

Înainte de administrarea Gadovist se recomandă screeningul tuturor pacienţilor pentru depistarea disfuncţiei renale, prin analize de laborator.

S-au raportat cazuri de fibroză sistemică nefrogenă (FSN), asociate cu utilizarea anumitor agenţi de contrast cu conţinut de gadoliniu la pacienţii cu disfuncţie renală severă acută sau cronică (RFG< 30 ml/min/1,73 m2). Pacienţii supuşi unui transplant hepatic sunt expuşi unui risc deosebit, întrucât incidenţa insuficienţei renale acute este mare la acest grup.

Întrucât există posibilitatea apariţiei FSN la utilizarea Gadovist, acesta trebuie utilizat la pacienţii cu disfuncţie renală severă şi la pacienţii aflaţi în perioada perioperatorie a unui transplant hepatic numai după o analiză atentă a raportului risc/beneficiu şi doar dacă informaţiile de diagnosticare sunt esenţiale şi indisponibile prin examenul IRM fără substanță de contrast.

Hemodializa efectuată la scurt timp după administrarea Gadovist poate fi utilă în eliminarea Gadovist din organism. Nu există dovezi care să susţină iniţierea hemodializei în scopul prevenirii sau tratării FSN la pacienţii care nu urmează deja tratament prin hemodializă.

Nou-născuţi şi sugari

Din cauza imaturităţii funcţiei renale la nou-născuţii în vârstă de până la 4 săptămâni şi sugarii în vârstă de până la 1 an, Gadovist trebuie utilizat la aceşti pacienţi numai după o evaluare atentă.

Întrucât clearance-ul renal al gadobutrolului poate fi afectat la persoanele vârstnice, este deosebit de important screeningul pacienţilor cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru depistarea disfuncţiei renale.

Similar altor substanţe de contrast care conţin gadolinium, sunt necesare precauţii speciale la pacienţi cu prag convulsivant scăzut.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză (raportat la doza medie administrată unei persoane de 70 kg), deci practic ”nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Nu există date privind utilizarea gadobutrolului la femeile gravide. Studiile la animale nu evidenţiază efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Gadovist nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu gadobutrol.

Substanţele de contrast cu conţinut de gadoliniu se excretă în laptele uman, în cantităţi foarte reduse (vezi pct. 5.3). La dozele clinice, nu se anticipează efecte asupra sugarului, datorită cantităţii mici excretate în lapte şi absorbţiei reduse la nivelul intestinului. Continuarea sau întreruperea alăptării pe o perioadă de 24 de ore după administrarea Gadovist trebuie să se facă la decizia medicului şi a mamei care alăptează.

Studiile la animale nu au indicat afectarea fertilității.

Nu sunt cunoscute.

Profilul general de siguranţă pentru Gadovist se bazează pe datele obţinute de la mai mult de 6300 de pacienţi în urma studiilor clinice şi din monitorizarea după punerea pe piață.

Reacţiile adverse cele mai întâlnite ( 0,5%) la pacienţi care au primit Gadovist sunt cefalee, stări de greaţă şi ameţeli.

Cele mai grave reacţii adverse la pacienţii cărora li s-a administrat Gadovist sunt stopul cardiac şi reacţiile anafilactice severe (inclusiv stop respirator şi şoc anafilactic).

Reacţiile anafilactice întârziate (cele care apar la câteva ore sau chiar la câteva zile de la administrare) au fost foarte rar observate (vezi pct. 4.4).

Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară sau moderată.

Reacţiile adverse raportate în asociere cu Gadovist, sunt descrise în tabelul următor. Acestea sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA versiunea 14). Termenul MedDRA cel mai potrivit este utilizat pentru descrierea anumitor reacţii şi a sinonimelor sale, precum şi a afecţiunilor asociate.

Reacţiile adverse la medicament observate în urma studiilor clinice sunt clasificate în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000). Reacţiile adverse identificate doar în perioada de monitorizare după punerea pe piață, pentru care nu a putut fi estimată o frecvenţă, sunt enumerate în categoria 'frecvenţă necunoscută”.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice sau în perioada după punerea pe piață, la pacienţii cărora li s-a administrat Gadovist

Aparate, sisteme şi Frecvenţă organe

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale Hipersensibilitate/ sistemului imunitar reacţii anafilactice* # (exemplu şoc anafilactic*§, colaps circulator*§, atac respirator*§, edem pulmonar§, spasm bronşic§, cianoză§, edem orofaringian*§, edem laringian§, hipotensiune*, creşterea tensiunii arteriale§, durere în piept§, urticarie, edem facial, angioedem§, conjunctivită§, edem al pleoapei, bufeuri, hiperhidroză§, strănut,§ senzaţie de arsură§, paloarea feţei§)

Tulburări ale Dureri de cap Ameţeli, Pierderea sistemului nervos Disgeuzie, conştienţei*,

Parestezie Convulsii,

Parosmie

Tulburări cardiace Tahicardie, Stop cardiac*

Palpitaţii

Tulburări Dispnee* respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Greaţă Vărsături Xerostomie intestinale

Afecţiuni cutanate şi Eritem, Fibroză ale ţesutului Prurit (inclusiv prurit sistemică subcutanat generalizat), nefrogenă

Erupţie cutanată (FSN) tranzitorie (inclusiv erupție cutanată generalizată, erupție cutanată maculară, erupție cutanată papulară şi erupție cutanată pruriginoasă)

Tulburări generale şi Durere la locul Stare la nivelul locului de injectării0 generală de

Aparate, sisteme şi Frecvenţă organe

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută administrare Senzaţie de căldură rău,

Senzaţie de frig

*Au fost înregistrate cazuri ameninţătoare de viaţă sau letale. # Nici una dintre simptomele reacţiilor adverse enumerate la hipersensibilitate/reacţii anafilactoide identificate în studiile clinice nu au avut frecvenţă mai mare decât cele încadrate ca fiind rare (excepţie urticaria). §Hipersensibilitate/reacţii anafilactoide identificate doar în perioada de observaţie după punerea pe piață (frecvenţă necunoscută). 0Reacţiile la locul injecţiei (de mai multe tipuri) includ următorii termeni: extravazare, senzaţie de arsură la locul injecţiei, senzaţie de răceală sau de căldură, eritem sau iritaţie cutanată, durere la locul injecţiei sau hematom.

Pacienții cu predispoziție la alergii prezintă mai frecvent reacții de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri izolate de fibroză sistemică nefrogenă (FSN) în cazul administrării altor substanțe de contrast cu conţinut de gadoliniu (vezi pct. 4.4).

După administrarea Gadovist s-au observat variaţii ale parametrilor funcţiei renale, inclusiv creşteri ale creatininemiei.

Pe baza a două studii de fază I/III cu doză unică la 138 pacienți copii și adolescenți cu vârsta între 2-17 ani şi la 44 pacienţi cu vârsta între 0 - < 2 ani (vezi pct. 5.1), frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse suspectate la copii de toate vârstele (inclusiv nou-născuţi la termen) sunt comparabile cu profilul cunoscut al reacțiilor adverse la adulți. Acest lucru a fost confirmat într-un studiu de fază IV, incluzând mai mult de 1100 copii și adolescenți în supravegherea de după punerea pe piaţă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Dozele zilnice unice de 1,5 mmol gadobutrol/kg greutate corporală au fost bine tolerate.

Până în prezent nu s-a raportat niciun semn de intoxicaţie ca urmare a unei supradoze în timpul utilizării clinice.

În caz de supradozaj accidental, se recomandă monitorizarea cardiovasculară (inclusiv ECG) şi a funcţiei renale, ca măsură de precauţie.

În cazul supradozajului la pacienții cu insuficiență renală, Gadovist poate fi eliminat prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, nu există dovezi că hemodializa este adecvată în scopul prevenirii fibrozei sistemice nefrogene (FSN).

Grupa farmacoterapeutică: medii de contrast, medii de contrast pentru IRM, medii de contrast paramagnetice, codul ATC: V08CA09.

Efectul de mărire a contrastului este mediat de gadobutrol, un complex neutru (ne-ionic) format din gadoliniu (III) şi un ligand macrociclic - acidul dihidroxi-hidroximetilpropil-tetraazaciclododecan-triacetic (butrol).

Relaxivitatea gadobutrolului, măsurată in vitro în sângele/plasma uman(ă) în condiții fiziologice și la puteri ale câmpului relevante clinic (1,5 și 3,0 T) se situează în intervalul 3,47 - 4,97 l/mmol/sec.

La doze clinice, relaxivitatea pronunțată a gadobutrol determină o scurtare a timpilor de relaxare a protonilor.

Stabilitatea complexului de gadobutrol a fost studiată in vitro în condiții fiziologice (în ser uman nativ, la pH 7,4 și 37°C) într-o perioadă de 15 zile. Cantitățile ionilor de gadoliniu eliberați din gadobutrol au fost sub limita de cuantificare de 0,1 mol% din gadoliniul total, care demonstrează stabilitatea ridicată a complexului de gadobutrol în condițiile testate.

Într-un studiu pivot de fază III asupra ficatului, sensibilitatea medie a IRM combinat pre- şi postcontrast la pacienţii cărora li s-a administrat Gadovist a fost de 79%, iar specificitatea de decelare a leziunilor şi de clasificare ca fiind maligne a leziunilor hepatice suspecte (analiză bazată pe pacient) a fost de 81%.

Într-un studiu pivot de fază III asupra rinichiului, sensibilitatea medie a fost de 91% (analiza bazată pe pacient) şi de 85% (analiza bazată pe leziune) pentru clasificarea leziunilor renale maligne şi benigne.

Specificitatea medie a fost de 52% într-o analiză bazată pe pacient şi de 82% într-o analiză bazată pe leziune.

Creşterea sensibilităţii de la IRM precontrast la IRM combinat pre- şi postcontrast pentru pacienţii cărora li s-a administrat Gadovist a fost de 33% în studiul asupra ficatului (analiza bazată pe pacient) şi de 18% în studiul asupra rinichiului (analiza bazată pe pacient şi analiza bazată pe leziune). Creşterea specificităţii de la IRM precontrast la IRM combinat pre- şi postcontrast a fost de 9% în studiul asupra ficatului (analiza bazată pe pacient), în timp ce nu a existat o creştere a specificităţii în studiul asupra rinichiului (atât analiza bazată pe pacient, cât şi analiza bazată pe leziune).

Toate rezultatele sunt rezultate medii obţinute în studii orb.

Într-un studiu pe 132 pacienți conceput pentru comparația intra-individuală, încrucișată, Gadovist a fost comparat cu gadoterat de meglumină (ambele la 0,1 mmol/kg) pentru vizualizarea leziunilor neoplazice cerebrale întinse.

Obiectivul primar de eficacitate a fost preferinţa generală a cititorului median orb pentru Gadovist sau gadoterat de meglumină. Superioritatea Gadovist a fost demonstrată de o valoare p de 0,0004. În detaliu, preferința pentru Gadovist a fost dată de 42 pacienți (32%) comparativ cu o preferinţă generală pentru gadoterat de meglumină la 16 pacienți (12%). Pentru 74 pacienți (56%) nu a fost dată nici o preferință pentru o substanță de contrast sau alta.

Pentru variabilele secundare, raportul leziunilor-la-creier s-a dovedit a fi semnificativ mai mare pentru

Gadovist (p <0,0003). Procentul de mărire a contrastului a fost mai mare cu Gadovist, comparativ cu gadoterat de meglumină, cu o diferență semnificativă statistic pentru cititorul orb (p <0,0003).

Rata de contrast-zgomot, a arătat o valoare medie mai mare după Gadovist, comparativ cu gadoterat de meglumină. Diferența nu a fost semnificativă statistic.

Într-un studiu comparativ încrucișat intra-individual, a fost comparat gadobutrol la o doză redusă de 0,075 mmol/kg cu gadoderat de meglumină la doza standard de 0,1 mmol/kg pentru IRM cu contrast la nivelul

SNC la 141 pacienţi, cu evidențierea leziunilor la nivelul SNC prin îmbunătățirea contrastului în IRM cu gadoderat de meglumină. Variabilele primare au inclus îmbunătățirea contrastului leziunii, morfologia leziunii și delimitarea marginilor leziunii. Imaginile au fost analizate în orb de către trei cititori independenți. Non-inferioritatea față de gadoderatul de meglumină pentru gradul de îmbunătățire față de imagistica neîmbunătățită a fost demonstrată pentru toate cele trei variabile primare (cel puţin 80% din efectul reţinut) pe baza cititorului mediu. Numărul mediu de leziuni detectate cu gadobutrol (2,14) și gadoterat (2,06) a fost similar.

Au fost efectuate două studii de fază I/III cu doză unică pe 138 pacienți copii pentru ÎC-ARM a SNC, ficat și rinichi sau ÎC-ARM şi la 44 pacienţi cu vârsta între 0 - < 2 ani (inclusiv nou-născuţi la termen) pentru ÎC-ARM pentru orice parte a corpului. A fost demonstrată eficacitatea diagnosticului și o creștere a încrederii de diagnosticare pentru toți parametrii evaluați în studii și nu a existat nici o diferență între grupele de vârstă pediatrică în comparaţie cu adulţii. Gadovist a fost bine tolerat în aceste studii și profilul de siguranță a fost același cu cel prezentat de gadobutrol în cazul adulților.

Siguranță clinică

Tipul și frecvența reacțiilor adverse în urma administrării de Gadovist în diferite indicații au fost evaluate într-un studiu amplu, internațional, non-intervențional, prospectiv (GARDIAN). Populația de siguranță a cuprins 23708 pacienți din toate grupele de vârstă, inclusiv copii (n = 1142; 4,8%) și vârstnici (n = 4330; 18,3 % cu vârste cuprinse între 65 și < 80 de ani și n = 526; 2,2% cu vârsta ≥ 80 de ani). Vârsta medie a fost de 51,9 ani.

Două sute douăzeci și doi de pacienți (0,9%) au raportat în total 251 de reacții adverse (AEs) și 170 (0,7%) au raportat 215 evenimente clasificate ca reacții adverse la medicament (ADRs), majoritatea (97,7%) au fost de intensitate ușoară sau moderată.

Reacțiile adverse cele mai frecvent documentate au fost greață (0,3%), vărsături (0,1%) și amețeli (0,1%).

Frecvențele reacțiilor adverse la medicament au fost 0,9% la femei și 0,6% la bărbați. Nu au existat diferențe în frecvențele reacțiilor adverse la medicament în funcție de doza de gadobutrol. Patru dintre cei 170 de pacienți cu reacții adverse la medicament (0,02%) au prezentat un eveniment advers sever, cu un eveniment (șoc anafilactic) care a dus la un rezultat letal.

La copii și adolescenți, reacțiile adverse au fost raportate la 8 din cei 1142 (0,7%) copii. La șase copii aceste reacții adverse au fost clasificate ca reacții adverse la medicament (0,5%).

Într-un studiu farmacoepidemiologic prospectiv (GRIP) pentru a evalua magnitudinea riscului potențial de a dezvolta fibroză sistemică nefrogenă (FSN) la pacienții cu insuficiență renală, 908 pacienți cu diferite grade de insuficiență renală au primit Gadovist la doze standard autorizate pentru ÎC-IRM.

Toți pacienții, inclusiv 234 de pacienți cu insuficiență renală severă (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) care nu au primit alte substante de contrast pe bază de gadoliniu (GBCAs), au fost urmăriți pe o perioadă de doi ani pentru semne și simptome ale FSN. Niciun pacient din cei înrolați în studiu nu a dezvoltat. FSN.

Distribuția

După administrarea intravenoasă, gadobutrol este distribuit rapid în spaţiul extracelular. Legarea de proteinele plasmatice este nesemnificativă. Farmacocinetica gadobutrolului la om este proporțională cu doza. După administrarea de doze mai mari de 0,4 mmol/kg greutate corporală, nivelul plasmatic scade într-o manieră bifazică. După o doză de 0,1 mmol gadobutrol/kg greutate corporală, o concentrație plasmatică medie de 0,59 mmol gadobutrol/l a fost măsurată la 2 minute după injectare și, la 60 minute, concentrația plasmatică medie a fost de 0,3 mmol gadobutrol/l.

Nu au fost detectaţi metaboliți în plasmă sau urină.

Mai mult de 50% din doza administrată intravenos a fost exrcretată prin urină în decurs de două ore și 90% în decurs de 12 ore, cu un timp de elimiminare prin înjumătățire de 1,8 ore (1,3-2,1 ore), corespunzând ratei renale de eliminare. Doza de 0,1 mmol/ml gadobutrol per kg greutate corporală a fost eliminată în procent de 100,3±2,6% în decurs de 72 ore de la administrare. La persoanele sănătoase, clearance-ul renal al gadobutrol este de 1,1 până la 1,7 ml min-1kg-1 și astfel este comparabil cu clearance-ul renal al inulinei, subliniind faptul că gadobutrol se elimină în principal prin filtrare glomerulară. Mai puţin de 0,1% din doză a fost eliminată prin materiile fecale.

Caracteristici pentru grupe speciale de pacienţi

Farmacocinetica gadobutrolului la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani şi adulţi este similară (vezi pct.

4.2).

Au fost efectuate două studii de fază I/III pe copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani. Farmacocinetica a fost evaluată la 130 pacienți copii și adolescenți cu vârsta între 2 - < 18 ani şi la 43 pacienți copii cu vârsta < 2 ani (inclusiv nou-născuţi la termen).

S-a demonstrat că profilul farmacocinetic general (PK) al gadobutrolului la copii de toate vârstele este similar cu cel al adulților, rezultând valori similare pentru aria de sub curbă (ASC), clearance-ul total (Cltot) per greutatea corporală normalizată și volumul de distribuție (V), precum şi pentru timpul de eliminare prin înjumătăţire şi rata de excreţie. Aproximativ 99% (valoarea medie) din doză a fost recuperată în urină în decurs de 6 ore (această informaţie este valabilă pentru grupul de vârstă de la 2 la < 18 ani).

Datorită schimbărilor fiziologice în funcţia renală odată cu vârsta, la voluntarii vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65 ani şi peste) expunerea sistemică a fost crescută cu aproximativ 33% (bărbaţi) şi 54% (femei), iar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost crescut cu aproximativ 33% (bărbaţi) şi 58% (femei).

Clearance-ul plasmatic este redus cu aproximativ 25% (bărbaţi) şi, respectiv, 35% (femei). Doza administrată a fost recuperată în urină complet după 24 de ore la toţi voluntarii şi nu a existat nici o diferenţă între voluntarii în vârstă şi cei tineri sănătoşi.

La pacienţii cu insuficienţă renală timpul de înjumătăţire plasmatică a gadobutrol este prelungit, datorită filtrării glomerulare reduse. Timpul de înjumătăţire plasmatică al gadobutrol a fost prelungit până la 5,8 ore la pacienţii cu insuficienţă moderată (80>CLCR>30 ml/min) şi prelungit până la 17,6 ore la pacienţii cu insuficienţă renală severă dar care nu fac dializă (CLCR < 30 ml/min).

Clearance-ul plasmatic mediu a fost redus la 0,49 ml/min/kg la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară spre moderată (80>CLCR>30 ml/min) şi la 0,16 ml/min/kg la pacienţii cu insuficienţă renală severă dar care nu fac dializă (CLCR < 30 ml/min). Recuperarea completă în urină a fost observată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată în termen de 72 de ore. La pacienţii cu insuficienţă renală severă aproximativ 80% din doza administrată a fost recuperată în urină în termen de 5 zile (a se vedea, de asemenea pct. 4.2 și pct. 4.4). Hemodializa ar putea fi considerată necesară în cazul în care funcţia renală este sever afectată. La pacienţii care necesită dializă, gadobutrol a fost aproape complet eliminat după a treia şedinţă de dializă.

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Administrarea intravenoasă de doze repetate în cadrul studiilor privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a determinat o întârziere a dezvoltării embrionare la şobolani şi iepuri şi o creştere a mortalităţii embrionare la şobolani, iepuri şi maimuţe la doze de 8 până la 16 ori mai mari (în funcţie de suprafaţa corporală) sau de 25 până la 50 ori mai mari (în funcţie de greutatea corporală) decât doza utilizată în scop diagnostic la om. Nu se cunoaşte dacă aceste efecte pot să apară în urma administrării unei singure doze.

Studii de toxicitate cu doză unică şi cu doze repetate la şobolani nou-născuţi şi minori nu au evidenţiat risc specific de utilizare la copii de toate vârstele, inclusiv la nou-născuţii la termen şi sugari.

Gadobutrolul marcat radioactiv administrat intravenos la șobolani care alăptau a fost transferat la nou-născuți prin lapte, în proporție mai mică de 0,1% din doza administrată.

La șobolani, după administrarea orală, absorbția este foarte mică, de aproximativ 5%, determinată pe baza fracțiunii de doză excretată în urină.

În studiile preclinice farmacologice privind siguranţa cardiovasculară, în funcţie de doza administrată, au fost constatate creşteri temporare ale tensiunii arteriale şi contracţii miocardice. Aceste efecte nu au fost constatate în studii efectuate la om.

Studiile de mediu au arătat că persistența și mobilitatea agenților de contrast pe bază de gadoliniu (GBCA) indică un potențial de distribuție în coloana de apă și posibilitatea de infiltrare în apele subterane.

Calcobutrol sodic

Trometamol

Acid clorhidric 1N (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

Perioada de valabilitate după prima deschidere a ambalajului:

Orice cantitate de soluție injectabilă neutilizată în cursul unei examinări trebuie aruncată. Stabilitatea chimică, fizică și microbiologică după prima deschidere a ambalajului a fost demonstrată pentru 24 de ore la 20-25°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, condițiile și perioada de păstrare până la utilizare devin responsabilitatea utilizatorului.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

Pentru păstrarea medicamentului după prima deschidere vezi pct. 6.3.

Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, închise cu dop din cauciuc clorobutilic, prevăzute cu sigiliu din aluminiu şi disc din polipropilenă, a câte 30 ml soluţie injectabilă.

Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră, închis cu dop din cauciuc clorobutilic, prevăzut cu sigiliu din aluminiu şi disc din polipropilenă, conţinând 30 ml soluţie injectabilă.

Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră, închis cu dop din cauciuc clorobutilic, prevăzut cu sigiliu din aluminiu şi disc din polipropilenă, conţinând 15 ml soluţie injectabilă.

Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, închise cu dop din cauciuc clorobutilic, prevăzute cu sigiliu din aluminiu şi disc din polipropilenă, a câte 15 ml soluţie injectabilă.

Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră, închis cu dop din cauciuc clorobutilic, prevăzut cu sigiliu din aluminiu şi disc din polipropilenă, conţinând 7,5 ml soluţie injectabilă.

Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră, închis cu dop din cauciuc clorobutilic, prevăzut cu sigiliu din aluminiu şi disc din polipropilenă, conţinând 2 ml soluţie injectabilă.

Cutie cu 3 flacoane din sticlă incoloră, închise cu dop din cauciuc clorobutilic, prevăzute cu sigiliu din aluminiu şi disc din polipropilenă, a câte 2 ml soluţie injectabilă.

Inspecţie din punct de vedere vizual

Acest medicament trebuie inspectat vizual înaintea utilizării.

Gadovist nu trebuie utilizat în cazul în care prezintă modificare accentuată a culorii, apariţia unor particule în suspensie sau ambalaj cu defect.

Gadovist trebuie încărcat în seringă imediat înainte de utilizare.

Dopul de cauciuc nu trebuie înţepat decât o singură dată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Eticheta de urmărire decolabilă de pe flacoanele de Gadovist trebuie lipită pe fişa pacientului, pentru a permite înregistrarea precisă a agentului de contrast pe bază de gadoliniu utilizat. Doza trebuie de asemenea înregistrată. Dacă se utilizează fişă electronică a pacientului, numele medicamentului, seria şi doza trebuie înregistrate în fişa pacientului.

BAYER AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 1, 51373 Leverkusen, Germania

10724/2018/01 - pentru cutia cu 10 flacoane a câte 30 ml soluţie injectabilă 10724/2018/02 - pentru cutia cu 1 flacon conţinând 30 ml soluţie injectabilă 10724/2018/03 - pentru cutia cu 1 flacon conţinând 15 ml soluţie injectabilă 10724/2018/04 - pentru cutia cu 10 flacoane a câte 15 ml soluţie injectabilă 10724/2018/05 - pentru cutia cu 1 flacon conţinând 7,5 ml soluţie injectabilă 10724/2018/06 - pentru cutia cu 1 flacon conţinând 2 ml soluţie injectabilă 10724/2018/07 - pentru cutia cu 3 flacoane a câte 2 ml soluţie injectabilă

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2018

Septembrie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.