FULVESTRANT SANDOZ 250mg soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Fulvestrant Sandoz 250 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

O seringă preumplută cu 5 ml soluție conține fulvestrant 250 mg.

- Etanol (100 mg/ml)

- Alcool benzilic (100 mg/ml)

- Benzoat de benzil (150 mg/ml)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă în seringă preumplută.

Soluție vâscoasă, limpede, incoloră până la galben.

Fulvestrant Sandoz 250 mg este indicat

- în monoterapie pentru tratamentul cancerului de sân local avansat sau metastazat, cu receptori estrogenici, la femeile aflate în postmenopauză:

- care nu au fost tratate anterior cu terapie endocrină sau

- în caz de recidivă survenită în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă sau în caz de evoluţie sub tratament cu un antiestrogenic.

- în asociere cu palbociclib pentru tratamentul cancerului mamar avansat loco-regional sau metastatic, pozitiv pentru receptorul pentru hormoni (HR), negativ pentru receptorul 2 al factorului uman de creștere epidermalală (HER2) negativ, la femeile cărora li s-a administrat anterior terapie endocrină (vezi pct. 5.1).

La femeile în pre- sau perimenopauză tratamentul asociat cu palbociclib trebuie administrat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).

Femei adulte (inclusiv vârstnice)

Doza recomandată este de 500 mg administrată o dată pe lună, cu o doză suplimentară de 500 mg administrată la două săptămâni după doza iniţială.

Dacă Fulvestrat Sandoz este utilizat în asociere cu palbociclib, vă rugăm să consultați și Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru palbociclib.

Înainte de a iniția tratamentul cu Fulvestrant Sandoz în asociere cu palbociclib, și în timpul tratamentului, femeile aflate la pre/perimenopauză trebuie tratate cu agoniști ai LHRH în conformitate cu practica clinică locală.

La pacientele cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/minut) nu se recomandă ajustarea dozelor. Siguranța și eficacitatea nu au fost evaluate la pacientele cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut), şi, ca urmare, se recomandă prudenţă în cazul acestor paciente (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă ajustarea dozelor la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Cu toate acestea, deoarece expunerea la fulvestrant poate fi crescută, Fulvestrant Sandoz trebuie utilizat cu precauție la aceste paciente. Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea la pacientele cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.2).

Siguranța și eficacitatea administrării Fulvestrant Sandoz la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și pct. 5.2, însă nu se pot face recomandări privind dozele.

Fulvestrant Sandoz trebuie administrat ca două injecții consecutive a 5 ml prin injectare intramusculară lentă (1 - 2 minute/injecţie), câte una în fiecare fesă (zona gluteală).

Se recomandă precauție dacă se injectează Fulvestrant în zona dorsogluteală datorită proximității nervului sciatic subiacent.

Pentru instrucțiuni detaliate privind administrarea, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la fulvestrant sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).

Insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Fulvestrant Sandoz 250 mg trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Fulvestrant Sandoz 250 mg trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/minut).

Datorită administrării intramusculare, Fulvestrant Sandoz 250 mg trebuie utilizat cu prudenţă în cazul tratamentului pacientelor cu diateze hemoragice, trombocitopenie sau a celor care urmează tratament anticoagulant.

Evenimentele tromboembolice sunt observate în mod frecvent la femeile cu cancer mamar în stadiu avansat şi au fost observate în cursul studiilor clinice cu Fulvestrant Sandoz 250 mg (vezi pct. 4.8).

Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când Fulvestrant Sandoz 250 mg este prescris pacientelor cu acest risc.

Evenimentele asociate locului de injectare incluzând sciatică, nevralgie, durere neuropată și neuropatia periferică au fost raportate cu fulvestrant soluţie injectabilă. Trebuie acordată atenţie în timpul administrării fulvestrant în regiunea dorsogluteală datorită vecinătăţii traiectului nervului sciatic (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Nu există date privind efectele pe termen lung ale fulvestrant asupra sistemului osos. Datorită mecanismului de acţiune al fulvestrant, există un risc potenţial de apariţie a osteoporozei.

Siguranța și eficacitatea administrării Fulvestrant Sandoz (fie în monoterapie, fie în asociere cu palbociclib) nu au fost studiate la pacientele cu boală viscerală critică.

Atunci când Fulvestrat Sandoz este administrat în asociere cu palbociclib, vă rugăm să consultați și

Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru palbociclib.

Interferenţa cu dozările de anticorpi anti-estradiol

Datorită similarităţii structurale între fluverstant şi estradiol, fluvestrant poate interfera cu dozările de anticorpi pe bază de estradiol şi poate rezulta în mod fals creşterea concentraţiilor de estradiol.

Fulvestrant Sandoz 250 mg nu este recomandat la copii şi adolescenţi deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Acest medicament conține etanol (alcool), 10% volum, adică până la 1000 mg pe doză, echivalent cu 20 ml bere sau 8 ml vin pe doză.

Medicamentul poate afecta persoanele care suferă de alcoolism.

Trebuie luat în considerare la femeile gravide sau care alăptează, copii și grupuri cu risc crescut cum sunt pacienții cu insuficiență hepatică sau renală sau epilepsie.

Acest medicament conține 100 mg alcool benzilic pe ml. Alcoolul benzilic poate determina reacții alergice. Alcoolul benzilic a fost asociat cu riscul de reacții adverse severe, inclusiv afecțiuni respiratorii (numit “sindrom de gâfâire”) la copiii mici.

Cantitățile mari trebuie utilizate cu precauție și doar dacă este necesar, în special la persoanele cu insuficiență hepatică sau renală din cauza riscului de acumulare și toxicitate (acidoză metabolică).

Acest medicament conține 150 mg benzoat de benzil pe ml. Benzoatul de benzyl poate crește riscul de icter (îngălbenirea ochilor și a pielii) la nou-născuți (cu vârsta de până la 4 săptămâni).

Un studiu clinic privind interacțiunea cu midazolamul (substrat al CYP3A4) a demonstrat că fulvestrant nu inhibă CYP3A4. Studiile clinice privind interacţiunea cu rifampicina (inductor al

CYP3A4) şi ketconazolul (inhibitor al CYP3A4) nu au evidenţiat modificări relevante din punct de vedere clinic ale clearance-ului fulvestrant. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozelor la pacientele care au primit concomitent fulvestrant și inhibitori sau inductori ai CYP3A4.

Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului.

Fulvestrant Sandoz 250 mg este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). La şobolan şi iepure s-a demonstrat că fulvestrantul traversează bariera feto-placentară după o singură administrare intramusculară. Studiile efectuate la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, inclusiv o incidență crescută a malformațiilor și mortalității fetale (vezi pct. 5.3). Dacă sarcina apare în cursul administrării Fulvestrant Sandoz 250 mg, pacienta trebuie informată asupra riscului potenţial la care este expus fătul, cât şi asupra celui de a pierde sarcina.

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Fulvestrant Sandoz 250 mg. Fulvestrant se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaște dacă fulvestrant este excretat în laptele uman.

Având în vedere riscul reacțiilor adverse grave determinate de fulvestrant la sugari, administrarea în timpul alăptării este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Efectele Fulvestrant Sandoz 250 mg asupra fertilității la om nu au fost studiate.

Fulvestrant Sandoz 250 mg nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, deoarece astenia a fost raportată foarte frecvent în timpul tratamentului cu Fulvestrant Sandoz 250 mg, pacientele care prezintă această reacţie adversă trebuie să fie prudente atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Această secţiune oferă informaţii bazate pe toate reacţiile adverse din studii clinice, studii după punerea pe piaţă sau raportări spontane. Într-o bază de date pe eșantioane cu administare de fulvestrat în monoterapie, reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost reacţii adverse la locul injectării, astenie, greaţă şi creşterea enzimelor hepatice (ALT, AST, ALP).

În Tabelul 1, următoarele categorii de frecvenţă pentru reacţiile adverse la medicament (RA) au fost calculate pe baza grupului de tratament cu fulvestrant 500 mg în analize de siguranţă pe eşantioane din studiile care au comparat fulvestrant 500 mg cu fulvestrant 250 mg [studiile CONFIRM (Studiu

D6997C00002), FINDER 1 (Studiu D6997C00004), FINDER 2 (Studiu D6997C00006) și NEWEST (Studiu D6997C00003)] sau doar din FALCON (Studiu D699BC00001) care a comparat fulvestrant 500 mg cu anastrozol 1 mg. Acolo unde frecvențele sunt diferite între analizele de siguranţă pe eşantioane și studiul FALCON, a fost prezentă frecvența cea mai mare. Frecvențele din Tabelul 1 s-au bazat pe toate reacțiile adverse raportate, indiferent de evaluarea investigatorului asupra cauzalității.

Durata medie a tratamentului cu fulvestrant 500 mg în baza de date pe eșantioane (incluzând studile menționate mai sus plus FALCON) a fost de 6,5 luni.

Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate după frecvenţă, pe aparate, sisteme şi organe.

Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt raportate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabel 1 Reacţii adverse raportate la pacientele tratate cu fulvestrant în monoterapie

Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă

Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii ale tractului urinar

Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Număr redus de trombocite e

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte frecvente Reacţii de hipersensibilitate e

Mai puțin frecvente Reacții anafilactice

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexiea

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee

Tulburări vasculare Foarte frecvente Bufeuri e

Frecvente Tromboembolism venosa

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greață

Frecvente Vărsături, diaree

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Creşterea enzimelor hepatice (ALT, AST, ALP)a

Frecvente Creşteri ale bilirubineia

Mai puțin frecvente Insuficiență hepaticăc.f, hepatităf, creşterea nivelului gama-GTf

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte frecvente Erupţii cutanate tranzitoriie subcutanat

Tulburări musculo-scheletice şi ale Foarte frecvente Dureri articulare și musculo-scheleticedţesutului conjunctiv Frecvente Durere de spatea

Tulburări ale aparatului genital şi Frecvente Hemoragii vaginalee sânului Mai puțin frecvente Moniliază vaginalăf, leucoref

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente Asteniea, reacții la locul injectăriib locului de administrare Frecvente Neuropatie perifericăe, sciaticăe

Mai puțin frecvente Hemoragie la locul injectăriif, hematom la locul injectăriif, nevralgiec f, a Include reacţiile adverse pentru care proporţia exactă a contribuţiei fulvestrant nu poate fi evaluată din cauza afecţiunii de bază.

b Termenul reacţii la locul injectării nu include termenii hemoragie la locul injectării şi hematom la locul injectării, sciatică, nevralgiec, neuropatie periferică.

c Evenimentul nu a fost observat în studiile clinice importante (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2,

NEWEST). Frecvenţa a fost calculată utilizând limita superioară a intervalului de încredere de 95% pentru valoarea estimată. Aceasta este calculată ca 3/560 (unde 560 este numărul pacienţilor din studiile clinice importante), ceea ce este echivalent cu categoria de frecvenţă 'mai puţin frecvente'.

d Includ: artralgie, și mai puțin frecvent durere musculo-scheletică, mialgie și durere a extremităților.

e Categoria de frecvență diferă între analizele de siguranţă pe eşantioane și studiul FALCON.

f Nu au fost observate reacții adverse în FALCON.

Descrierile incluse mai jos au la bază datele din analizele de siguranță efectuate la 228 paciente care au primit cel puțin o doză de fulvestrant și 232 paciente care au primit cel puțin o doză de anastrozol, respectiv sutdiul FALCON de fază 3.

Durere articulară și musculo-scheletică

În studiul FALCON numărul pacientelor care au raportat o reacție adversă de durere articulară sau musculo-scheletică a fost 65 (31,2%) și 48 (24,1%) pentru fulvestrant, respectiv anastrozol. Din 65 paciente din grupul cu fulvestrant, 40% (26/65) din paciente au raportat durere articulară și musculo-scheletică în prima lună de tratament și 66,2% (43/65) din paciente în primele 3 luni de tratament.

Nicio pacientă nu a raportat reacții cu Grad CTCAE ≥ 3 sau care a avut nevoie de reducerea dozei, întreruperea dozei sau întreruperea tratamentului din cazua acestor reacții adverse.

Tratamentul asociat cu palbociclib

Profilul global de siguranță al fulvestrantului atunci când a fost administrat în asociere cu palbociclib se bazează pe datele extrase din sudiul randomizat PALOMA3 în care au fost incluse 517 paciente cu cancer de sân avansat sau metastazat, cu receptori hormonali (HR) pozitivi, receptor 2 al factorului de creștere uman epidermal (HER2) negativ (vezi pct. 5.1). Cele mai frecvente reacții adverse (20%) de orice grad raportate la pacientele care au primit fulvestrant în asociere cu palbociclib au fost neutropenie, leucopenie, infecții, oboseală, greață, anemie, stomatită, diaree și trombocitopenie. Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 2%) de gradul ≥ 3 au fost neutropenie, leucopenie, anemie, infecții, creșterea valorilor AST, trombocitopenie și oboseală.

Tabelul 2 cuprinde reacțiile adverse din studiul PALOMA3.

Durata medie a expunerii la fulvestrant a fost de 11,2 luni în grupul fulvestrant+palbociclib și de 4,9 luni în grupul fulvestrant+placebo. Durata medie a expunerii la palbociclib în grupul fulvestrant + palbociclib a fost de 10,8 luni.

Tabel 2 Reacțiile adverse din studiul PALOMA3 (N=517)

Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea Fulvestrant + Palbociclib Fulvestrant + placebo pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă (N=345) (N=172)

Termen preferata Toate gradele Grad ≥ 3 Toate Grade ≥ 3 n (%) n (%) gradele n (%) n (%)

Infecțiib 163 (47,2) 11 (3,2) 54 (31,4) 5 (2,9)

Neutropeniec 287 (83,2) 228 (66,1) 7 (4,1) 1 (0,6)

Leucopenied 183 (53,0) 105 (30,4) 9 (5,2) 2 (1,2)

Anemiee 102 (29,6) 12 (3,5) 22 (12,8) 3 (1,7)

Trombocitopenie 78 (22,6) 8 (2,3) 0 (0,0) 0

Neutropenie febrilă 3 (0,9) 3 (0,9) 1 (0,6) 1 (0,6)

Tulburări metabolice și de nutriție

Apetit scăzut 55 (15,9) 3 (0,9) 14 (8,1) 1 (0,6)

Disgeuzie 23 (6,7) 0 5 (2,9) 0

Tulburări ocular

Lăcrimare crescută 22 (6,4) 0 2 (1,2) 0

Vedere încețoșată 20 (5,8) 0 3 (1,7) 0

Xeroftalmie 13 (3,8) 0 3 (1,7) 0

Epistaxis 23 (6,7) 0 3 (1,7) 0

Tuburări gastro-intestinale

Greață 117 (33,9) 0 48 (27,9) 1 (0,6)

Stomatităg 97 (28,1) 2 (0,6) 22 (12,8) 0

Diaree 81 (23,5) 0 33 (19,2) 2 (1,2)

Vorsături 65 (18,8) 2 (0,6) 26 (15,1) 1 (0,6)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Fobarte frecvente

Alopecie 62 (18,0) 0 11 (6,4) 0

Erupții cutanate tranzitoriih 58 (16,8) 2 (0,6) 11 (6,4) 0

Xerodermie 21 (6,1) 0 2 (1,2) 0

Fatigabilitate 142 (41,2) 8 (2,3) 50 (29,1) 2 (1,2)

Pirexie 44 (12,8) 1 (0,3) 9 (5,2) 0

Astenie 26 (7,5) 0 9 (5,2) 1 (0,6)

Valori AST crescute 26 (7,5) 10 (2,9) 9 (5,2) 3 (1,7)

Valori ALT crescute 20 (5,8) 6 (1,7) 6 (3,5) 0

ALT=alanin aminotransferază; AST=aspartat aminotransferază; N/n=număr de pacienți a Termenii preferați (PTs) sunt enumerați conform codului MedDRA 17.1. b Infecțiile includ toți PTs care fac parte din clasa de organe ale sistemului Infecții și infestări. c Neutropenia include următorii PTs: Neutropenie, Număr scăzut al neutrofilelor. d Leucopenia include următorii PTs: Leucopenie, Număr scăzut al leucocitelor. e Anemia include următorii PTs: Anemie, Scădere a hemoglobinei, Scăderea hematiilor. f Trombocitopenia include următorii PTs: Trombocitopenie, Număr scăzut al trombocitelor. g Stomatita include următorii PTs: Stomatita aftoasă, Cheilită, Glosită, Glosodinie, Ulcerații bucale,

Inflamația mucoasei, Durere la nivelul cavității bucale, Discomfort orofaringian, Durere orofaringiană,

Stomatită.

h Erupțiile cutanate includ următorii PTs: Erupții cutanate, Erupții cutanate maculo-papulare, Erupții ctanate pruriginoase, Erupții cutanate eritematoase, Erupții cutanate papulare, Dermatită, Dermatită acneiformă, Erupție cutanată toxică.

La pacienții care primesc fulvestrant în asociere cu palbociclib în studiul PALOMA3, neutropenia de orice grad a fost raportaă la 287 (83,2%) paciente, neutropenia de grad 3 la 191 (55,4%) paciente și neutropenia de grad 4 la 37 (10,7%) paciente. În grupul fulvestrant + placebo (n=172), neutropenia de orice grad a fost raportată la 7 (4,1%) paciente, neutropenia de grad 3 la 1 (0,6%) pacientă. Nu au existat rapoarte de neutropenie de grad 4 în grupul fulvestrant + placebo.

La pacientele care primesc fulvestrant în asociere cu palbociclib timpul mediu de manifestare a primului episod de neutropenie de orice grad a fost de 15 zile (interval 13-317) și durata medie pentru neutropenia de grad ≥ 3 a fost de 7 zile. Neutropenia febrilă a fost raportată la 0,9% paciente care primesc fulvestrant în asociere cu palbociclib.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Există cazuri izolate de supradozaj cu fulvestrant la om. În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic. Studiile la animale sugerează că nu sunt evidente efecte cu doze mai mari de fulvestrant, altele decât cele asociate direct sau indirect cu activitatea antiestrogenică (vezi pct. 5.3).

Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină, Antiestrogeni, codul ATC: L02BA03

Fulvestrant este un antagonist competitiv al receptorilor estrogenici (RE) cu o afinitate comparabilă cu cea a estradiolului. Fulvestrant blochează acţiunea trofică a hormonilor estrogeni, fără ca el să aibă vreo activitate parţial agonistă (asemănătoare cu cea a estrogenului). Mecanismul de acțiune este asociat cu reducerea (down-regulation) concentrațiilor proteinelor receptoare estrogenice.

Studiile clinice efectuate la femeile aflate în postmenopauză, care prezintă cancer mamar primar au demonstrat că fulvestrant realizează o scădere semnificativă a densității proteinelor RE în cazul tumorilor cu receptori estrogenici, comparativ cu placebo. De asemenea, a existat o reducere semnificativă a expresiei receptorilor progesteronici, în concordanţă cu absenţa efectelor agoniste estrogenice intrinseci. De asemenea, s-a demonstrat că fulvestrant 500 mg determină o scădere a proteinelor RE şi a factorului de proliferare Ki67 într-o măsură mai mare decât fulvestrant 250 mg în tumorile mamare la femei postmenopauză și tratament neoadjuvant.

Siguranţa clinică şi eficacitatea în cancerul mamar stadiu avansat

Un studiu clinic de fază III a fost efectuat la 736 femei aflate în post-menopauză cu cancer mamar în stadiu avansat, care au prezentat recurenţa bolii în timpul sau după tratamentul endocrin adjuvant sau progresie în timpul tratamentului endocrin pentru boala avansată. Studiul a inclus 423 pacienţi care au prezentat recurenţa sau progresia în timpul terapiei antiestrogenice şi 313 pacienţi care au prezentat recurenţa sau progresia în timpul terapiei cu inhibitori de aromatază (subgrup IA). Acest studiu a comparat eficacitatea şi siguranţa între fulvestrant 500 mg (n = 362) și fulvestrant 250 mg (n = 374). Obiectivul principal a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SPB); obiectivele secundare privind eficacitatea au inclus rata răspunsului obiectiv (RRO), rata beneficiului clinic (RBC) și supraviețuirea globală (SG). Rezultatele privind eficacitatea din studiul CONFIRM sunt prezentate în

Tabelul 3.

Tabelul 3 Rezumatul rezultatelor pentru obiectivul principal privind eficacitatea (PFS) şi obiectivele secundare cheie în studiul CONFIRM

Variabila Tipul estimării; fulvestrant fulvestrant Comparație între grupuri comparația 500 mg 250 mg (fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)tratamentului (N=362) (N=374) Riscul IÎ 95% Valoarea p relativ

PFS mediana K-M în luni; riscul relativ

Toți pacienții 6,5 5,5 0,80 0,68, 0,94 0,006

- subgrupul AE (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62, 0,94 0,013

- subgrupul IA (n=313)a 5,4 4,,85 0,67, 1,08 0,195

SGb mediana K-M în luni; riscul r elativ

Toți pacienții 26,4 22,3 0,8,69; 0,96 0,016c

- subgrupul AE (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63; 0,99 0,038c

- subgrupul IA (n=313)a 24,0,8 0,86 0,67; 1,1,241c

Variabila Tipul estimării; fulvestrant fulvestrant Comparație între grupuri comparația 500 mg 250 mg (fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg) tratamentului (N=362) (N=374) Diferența IÎ 95% absolută în %

RROd % pacienți cu

RO; diferența absolută în %

Toți pacienții 13,8 14,6 -0.8 -5,8; 6,3

- subgrupul AE (n=296) 18,9,1 -1,0 -8,2; 9,3

- subgrupul IA (n=205)a 7,3 8,3 -1,0 -5,5; 9,8

RBCe % pacienți cu

CB; diferența absolută în %

Toți pacienții 45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,3

- subgrupul AE (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2; 16,6

- subgrupul IA (n=313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1; 15,2

a. Fulvestrant este indicat la pacientele a căror boală a recidivat sau a progresat sub tratament antiestrogenic. Rezultatele din subgrupul IA sunt neconcludente.

b. Supraviețuirea globală este prezentată pentru analiza finală a supravieţuirii efectuată la 75% maturitate a datelor.

c. Valoarea p nominal fără ajustări pentru multiplicitate între analiza supraviețuirii globale la 50% maturitate a datelor și analiza actualizată a supraviețuirii la 75% maturitate a datelor.

d. RRO a fost evaluată la pacientele care au fost evaluabile pentru răspuns la înrolare (de exemplu cele cu boală măsurabilă la momentul inițial: 240 paciente în grupul tratat cu fulvestrant 500 mg și 261 paciente în grupul tratat cu fulvestrant 250 mg).

e. Pacientele cu cel mai bun răspuns obiectiv ca urmare a răspunsului complet, răspunsului parţial sau bolii stabile mai mult de 24 săptămâni.

SPB: Supraviețuire fără progresia bolii; RRO: Rata de răspuns obiectiv; RO: Răspuns obiectiv; RBC:

Rata beneficiului clinic; BC: Beneficiu clinic; SG: Supraviețuire globală; K-M: Kaplan-Meier; IÎ:

Interval de încredere; IA: Inhibitor de aromatază; AE: Antiestrogen.

A fost definit un studiu clinic de fază III, randomizat, dublu-orb, double-dummy, multicentric cu de comparație între fulvestrant 500 mg și anastrozol 1 mg la femeile în postmenopauză cu cancer de sân local avansat sau metastatic ER pozitiv sau PgR pozitiv care anterior nu au mai primit niciun tratament hormonal. Un total de 462 paciente au fost randomizat 1:1 pentru a primi fie fulvestrant 500 mg fie anastrozol 1 mg.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de boală (local avansată sau metastatică), înainte de chimioterapie, pentru boală avansată sau boală cu grad cunoscut.

Obiectivul primar privind eficacitatea studiului a fost evaluarea investigatorului a supraviețuirii fără progresia bolii (SPB) conform RECIST 1.1 (răspunsul criteriului de evaluare în tumorile solide).

Obiectivele secundare au inclus supraviețuirea globală (SG) și rata de răspuns obiectiv (RRO).

Pacientele care au participat la studiu au avut o medie a vârstei de 63 ani (interval 36-90). Inițial, majoritatea pacientelor (87,0%) au avut boală în metastază. Inițial, 55,% din paciente au avut metastază viscerală. Un total de 17,1% din paciente au primit anterior chimioterapie pentru boala avansată; 84,2% din paciente au avut boală cu grad cunoscut.

Rezultatele obținute au fost observate la majoritatea subgrupelor de paciente pre-specifice. Pentru subgrupul pacientelor cu boală metastatică non-viscerală (n=208), RH a fost de 0,592 (IÎ 95%: 0,419, 0,837) pentru grupul fulbestrant comparativ cu grupul anastrozol. Pentru subgrupul de paciente cu metastază viscerală (n= 254), RH a fost de 0,993 (IÎ 95%: 0,740, 1,331) pentru grupul fulvestrant comparativ cu grupul anastrozol. Rezultatele privind eficacitatea în studiul FALCON sunt prezentate în Tabelul 4 și Imaginea 1.

Tabelul 4 Rezumatul rezultatelor pentru obiectivul principal privind eficacitatea (PFS) şi obiectivele secundare cheie (Evaluarea investigatorului, Populația cu intenția de a fi tratată) - studiul FALCON Fulvestrant Anastrozol 500 mg 1 mg (N=230) (N=232)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Numărul evenimentelor SPB (%) 143 (62,2%) 166 (71,6%)

Riscul relativ SPB (IÎ 95%) și RR 0.797 (0,637 - 0,999) valoarea p p = 0,0486

Media SPB [luni (IÎ 95%)] 16,6 (13,8, 21,0) 13,8 (12,0, 16,6)

Numărul evenimentelor SG* 67 (29,1%) 75 (32,3%)

Riscul relativ SG (IÎ 95%) și RR 0,875 (0,629 - 1,217) valoarea p p = 0,4277

RRO** 89 (46,1%) 88 (44,9%)

Riscul relativ RRO (IÎ 95%) și RG 1,074 (0,716 - 1,614) valoarea p p = 0.7290

Media DR (luni) 20,0 13,2

CBR 180 (78,3%) 172 (74,1%)

Riscul relative RBC (IÎ 95%) și RG 1,253 (0,815 - 1,932) valoarea p p = 0,3045

*(Maturitate 31%) - fără analiza finală a SG **pentru pacienții cu boală măsurabilă

Imaginea 1 Reprezentarea grafică Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresia bolii (Evaluarea investigatorului, Populația cu intenția de a fi tratată) - studiul FALCON

Numărul pacienților cu risc

FUL500 230 187 1750 124 110 96 81 63 44 24 1 0

ANAS32 194 162 139 120 102 84 60 45 32 10 0 0

Două studii clinice de fază III au fost efectuate la 851 femei în postmenopauză cu cancer de sân avansat care au prezentat recurența bolii în timpul sau după terapia endocrină adjuvantă sau progresia după terapia endocrină pentru boala avansată. 77% dintre persoanele incluse în studiu au avut cancer de sân cu receptori estrogenici pozitivi. Aceste studii au comparat siguranța și eficacitatea administrării lunare de Fulvestrant 250 mg cu administrarea zilnică de anastrozol 1 mg (inhibitor de aromatază). Per total, administrarea lunară de Fulvestrant 250 mg a fost cel puțin la fel de eficient precum anastrozol în ceea ce privește supraviețuirea fără progresia bolii, răspulsul obiectiv și timpul până la deces. Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între cele două grupuri de tratament pentru niciunul dintre obiective. Supraviețuirea fără progresia bolii a fost obiectivul primar. Analiza combinată ale celor două studii au arătat că 83% dintre pacienții care au primit fulvestrant au progresat, comparativ cu 85% dintre pacienții care au primit anastrozol. Analiza combinată ale ambelor studii a arătat că riscul relativ dintre fulvestrant 250 mg și anastrozol pentru supraviețuirea fără progresia bolii a fost de 95% (IÎ 95% 0,82 - 1,10). Rata răspunsului obiectiv pentru fulvestrant 250 mg a fost de 19,2% comparativ cu 16,5% pentru anastrozol. Timpul mediu până la deces a fost de 27,4 luni pentru pacienții tratați cu fulvestrant și 27,6 luni pentru pacienții tratați cu anastrozol. Riscul relativ dintre fulvestrant 250 mg și anastrozol pentru timpul până la deces a fost de 1,01 (IÎ 95% 0,86 - 1,19).

Terapia asociată cu palbociclib

Un studiu clinic de fază III, internațional, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, multicentric, cu fulvestrant 500 mg plus palbociclib 125 mg versus fulvestrant 500 mg plus placebo a fost efectuat la femei cu cancer de sân local avansat cu HR pozitivi, HER2 negativi care nu pot fi supuse rezecției sau radioterapiei cu intenție curativă sau cu cancer mamar metastatic, indiferent de perioada de menopauză, a căror boală a progresat după terapia endocrină anterioară în boala (neo) advuvantă sau metastatică.

Un total de 521 femei aflate în perioada pre/peri și postmenopauză care au progresat în decurs de 12 luni de la finalizarea terapiei endocrine adjuvante în decurs de o lună de la terapia endocrină anterioară pentru boala avansată, au fost randomizate 2:1 pentru administrarea de fulvestrant plus palbociclib sau fulvestrant plus placebo și împărție în funcție de sensibilitatea documentată la terapia hormonală anterioară, statusul de menopauză la înițierea studiului (pre/peri - versus postmenopauză) și prezența metastazei viscerale. Femeile la pre/perimenopauză au primit un agonist al LHRH goserelină.

Pacientele cu boală avansată/metastatiză, simptomatică, răspândire viscerală, care au prezentat risc de complicații care amenință viața pe termen scurt (inclusiv paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară și peste 50% implicație hepatică) nu au fost eligibile pentru înscrierea în studiu.

Pacientele au continuat să primească tratamentul până la progresia obiectivă a bolii, deteriorarea simptomatică, toxicitate, deces sau retragerea consimțământului, indiferent de cauza inițială.

Încrucișarea dintre grupele de tratament nu a fost permisă.

Pacientele au fost încadrate corespunzător pentru datele demografice de bază și pentru caracteristicile prognostice între brațul Fulvestrant plus palbociclib și brațul Fulvestrant plus placebo. Vârsta medie a pacientelor înscrise în acest studiu a fost de 57 de ani (intervalul 29, 88). În fiecare braț de tratament, majoritatea pacienților au fost albi, au avut o sensibilitate documentată la terapia hormonală anterioară și au fost în postmenopauză.

Aproximativ 20% din pacientele au fost pre/perimenopauză. Toate pacientele au primit anterior terapie sistemică și majoritatea pacientelor din fiecare braț de tratament au primit un regim anterior de chimioterapie pentru diagnosticul lor primar. Mai mult de jumătate (62%) aveau un ECOG PS de 0,60% metastaze viscerale, iar 60% au primit mai mult de 1 regim hormonal anterior pentru diagnosticul lor primar.

Obiectivul primar al studiului a fost evaluarea de către investigator a PFS evaluată în conformitate cu

RECIST 1.1. Studiile de susținere a PFS s-au bazat pe o examinare radiologică independentă centrală.

Obiectivele secundare au inclus OR, CBR, OS, siguranță și timp de deteriorare (TTD) în punctul final al durerii.

Studiul și-a îndeplinit obiectivul primar de prelungire a SFP evaluat de investigator la analiza intermediară efectuată pe 82% din evenimentele PFS planificate; rezultatele au depășit limita de eficacitate Haybittle-Peto pre-specificată (α = 0,00135), demonstrând o prelungire statistic semnificativă în PFS și un efect de tratament clinic semnificativ. O actualizare mai matură a datelor privind eficacitatea este prezentată în tabelul 5.

Tabelul 5 - Rezultatele privind eficacitatea - Studiul PALOMA3 (Evaluarea investigatorului,

Populația cu intenția de a fi tratată) Date actualizate (Dată limită 23 October 2015)

Fulvestrant plus palbociclib Fulvestrant plus placebo (N=347) (N=174)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Media [luni (IÎ 95%)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)

Riscul relativ (IÎ 95%) ș i 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 valoarea p

Obiectivele secundare *

OR [% (IÎ 95%)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8)

OR (measurable disease) 33,7 (28,1; 39,7) 17.4 (11.5, 24.8) [% (IÎ 95%)]

DOR (measurable 9,2 (7,2; 10,4) 7,4 (3,9; NE) disease) [luni (IÎ 95%)]

CBR [% (IÎ 95%)] 68,0 (62,8; 72m9) 39,7 (32,3; 47,3)

* Obiective de răspuns bazate pe răspunsuri confirmate și neconfirmate

N=numărul de pacienți; IÎ = interval de încredere; NE= nu a putut fi estimat; OR = Obiective de răspuns ; CBR = beneficiu clinic ; DOR = durata raspunsului.

Figure 2. Kaplan-Meier plot of progression-free survival (Evaluarea investigatorului, Populația cu intenția de a fi tratată) - PALOMA3 study 100 palbociclib+fulvestrant90 placebo+fulvestrant 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Time (Month) Number of patients at risk

PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12 2 1

PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11 4 1

FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo.

O reducere a riscului de progresie a bolii sau de deces în brațul Fulvestrant plus palbociclib a fost observată la toate subgrupele individuale de pacienți definite prin factorii de stratificare și caracteristicile de bază. Acest lucru a fost evident la femeile pre/perimenopauză (HR de 0,46 [CI 95%: 0,28, 0,75]) și la femeile aflate în postmenopauză (RS de 0,52 [CI: 0,40, 0,66]) și pacienții cu situs visceral de boala metastatică (HR de 0,50 [95% CI: 0,38, 0,65]) și situs non-visceral de boala metastatică (HR de 0,48 [95% CI: 0,33, 0,71]). Beneficiul a fost observat, de asemenea, indiferent de liniile terapiei anterioare în setarea metastatică, indiferent dacă este 0 (HR de 0,59 [IÎ 95%: 0,37, 0,93]), 1 (HR de 0,46 [IÎ 95%: 0,32, HR de 0,48 [IÎ 95%: 0,30, 0,76]) sau ≥3 linii (HR de 0,59 [IÎ 95%: 0,28, 1,22]). Măsurile suplimentare de eficacitate (OR și TTR) evaluate în subgrupele de pacienți cu sau fără boală viscerală sunt afișate în Tabelul 6.

Tabelul 6 - Eficacitatea are ca rezultat boala viscerală și non-viscerală - Studiul PALOMA3 (Populația cu intenția de a fi tratată) Boala viscerală Boala non-viscerală

Progression-Free Survival Probability (%) Fulvestrant plus Fulvestrant plus Fulvestrant plus Fulvestrant plus palbociclib placebo (N=105) palbociclib placebo (N=69) (N=206) (N=141)

OR [% (IÎ 95% 35,0 13,3 13,5 14,5

CI)] (28,5, 41,9) (7,5, 21,4) (8,3, 20,2) (7,2, 25,0)

TTR*, Media 3,8 5,4 3,7 3,6 [luni (interval)] (3,5, 16,7) (3,5, 16,7) (1,9, 13,7) (3,4, 3,7)

* Obiective de răspuns bazate pe răspunsuri confirmate și neconfirmate

N=numărul de pacienți; IÎ = interval de încredere; NE= nu a putut fi estimat; OR = Obiective de răspuns ; TTR = timpul până la primul răspuns tumoral.

Simptomele raportate de pacienți au fost evaluate utilizând chestionarul privind calitatea vieții (QLQ)

- C30 al Organizației Europene pentru cercetare și tratament al cancerului (EORTC) și modulul său de cancer la sân (EORTC QLQ-BR23). Un număr total de 335 pacienți din brațul Fulvestrant plus palbociclib și 166 de pacienți din grupul tratat cu Fulvestrant plus placebo au completat chestionarul la momentul inițial și cel puțin 1 vizită de bază.

Timpul până la deteriorare a fost pre-specificat ca timp între momentul inițial și prima apariție de creștere cu ≥10 puncte față de valoarea inițială a scorurilor simptomelor de durere. Adăugarea de palbociclib la fulvestrant a avut ca rezultat un beneficiu al simptomelor prin întârzierea semnificativă a timpului până la deteriorare în simptomele durerii comparativ cu fulvestrant plus placebo (mediană de 8,0 luni față de 2,8 luni, HR de 0,64 [IÎ 95%: 0,49, 0,85]; p 0,001).

Efecte asupra endometrului femeilor aflate în postmenopauză

Datele preclinice nu indică faptul că fulvestrantul va avea un efect stimulator asupra endometrului femeilor aflate în postmenopauză (vezi pct. 5.3). Un studiu cu durata de 2 săptămâni, efectuat la voluntare sănătoase aflate în postmenopauză, tratate cu 20 μg etinilestradiol pe zi a demonstrat că pretratamentul cu fulvestrant 250 mg a avut ca rezultat o stimulare semnificativ mai mică a endometrului femeilor aflate în postmenopauză, comparativ cu pre-tratamentul cu placebo, obiectivată prin măsurarea ecografică a grosimii mucoasei endometriale.

Tratamentul neoadjuvant timp de până la 16 săptămâni la pacientele cu cancer mamar care au fost tratate fie cu fulvestrant 500 mg sau fulvestrant 250 mg nu a determinat modificări semnificative clinic ale grosimii endometrului, indicând lipsa efectului antagonist. Nu există indicii de reacţii adverse endometriale la pacientele cu cancer mamar studiate. Nu sunt disponibile date privind morfologia endometrului.

În două studii clinice de scurtă durată (1 şi 12 săptămâni) la paciente aflate în premenopauză, care prezentau afecţiuni ginecologice benigne, nu au fost observate diferenţe semnificative ale grosimii mucoasei endometriale, evaluată ecografic între grupul tratat cu fulvestrant şi cel la care s-a administrat placebo.

Efecte asupra sistemului osos

Nu există date cu privire la efectele pe termen lung ale fulvestrant asupra sistemului osos.

Tratamentul neoadjuvant timp de până la 16 săptămâni la pacientele cu cancer mamar care au fost tratate fie cu fulvestrant 500 mg sau fulvestrant 250 mg nu a determinat modificări serice semnificative clinic ale markerilor turn-over-ului osos.

Fulvestrant nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Agenţia Europeană a

Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu fulvestrant la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Un studiu clinic deschis de fază II a investigat siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica (PK) fluvestrant la 30 paciente de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 1 şi 8 ani cu Pubertate Precoce

Progresivă asociată cu Sindromul McCune Albright (SMA). Pacientelor li s-a administrat o doză de fulvestrant de 4 mg/kg intramuscular lunar. Acest studiu cu durata de 12 luni a investigat mai multe criterii de evaluare a SMA şi a evidenţiat o reducere a frecvenţei sângerărilor vaginale şi o reducere a ratei de creştere a vârstei osoase. Concentraţiile de fluvestrant la starea de echilibru la copiii incluşi în acest studiu a fost similară cu cea de la adulţi (vezi pct 5.2). Nu au existat probleme de siguranţă în cadrul acestui studiu mic, însă nu sunt disponibile datele la 5 ani.

După injectarea intramusculară de fulvestrant cu efect de lungă durată, fulvestrant se absoarbe lent, iar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine după aproximativ 5 zile. Administrarea regimului de tratament cu fulvestrant 500 mg duce la niveluri de expunere egale cu, sau aproape de, starea de echilibru în prima lună de administrare ([CV] medie: ASC 475 [33,4%] ng.zile/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, respectiv Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale fulvestrantului sunt menţinute între limite relativ apropiate, concentraţiile plasmatice maxime fiind de aproximativ 3 ori mai mari decât cele minime. După administrarea intramusculară, expunerea este aproximativ direct proporţională cu doza pentru doze cuprinse între 50 şi 500 mg.

Fulvestrant este supus unei distribuţii ample şi rapide. La starea de echilibru, volumul mare aparent de distribuţie mare (aproximativ 3 până la 5 l/kg) sugerează că distribuţia se face mai ales în spaţiul extravascular. Fulvestrant se leagă în proporție mare (99%) de proteinele plasmatice. Fracţiunile lipoproteice cu densitate foarte mică (VLDL), cu densitate mică (LDL) şi cu densitate mare (HDL) reprezintă principalele substraturi de fixare. Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase în competiţia pentru situsurile de legare ale proteinelor plasmatice. Rolul globulinei transportoare a hormonilor sexuali (SHBG) nu a fost determinat.

Procesul de metabolizare a fulvestrantului nu a fost complet evaluat, dar implică asocieri ale mai multor posibile căi de biotransformare similare celor urmate de steroizii endogeni. În modelele de studiu cu antiestrogeni, metaboliții identificați (incluzând metaboliți 17-cetono, sulfono, 3-sulfat, 3- și 17-glucuronid) sunt fie mai puţin activi, fie au o activitate similară cu fulvestrant. Studiile în cursul cărora s-au utilizat produse hepatice umane sau enzime umane recombinante au indicat că CYP3A4 este singura izoenzimă P450 implicată în procesul de oxidare a fulvestrant; cu toate acestea, căile de metabolizare care nu implică izoenzimele P450 par a fi mai importante in vivo. Datele obţinute în urma studiilor in vitro sugerează că fulvestrantul nu inhibă izoenzimele CYP450.

Fulvestrant este eliminat în principal sub formă de metaboliți. Materiile fecale reprezintă principala cale de excreţie, în urină fiind excretat mai puţin de 1%. Fulvestrant are un clearance rapid, 11±1,7 ml/minut şi kg, ceea ce sugerează o rată de extracţie hepatică mare. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) după administrare intramusculară este determinat de rata absorbţiei şi a fost estimat la 50 zile.

Analiza populaţională a datelor farmacocinetice obţinute din studiile de fază III nu a evidenţiat nicio diferenţă în profilul farmacocinetic al fulvestrant în funcție de vârstă (limite cuprinse între 33 şi 89 ani), greutate (40-127 kg) sau rasă.

Insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a influenţat într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic farmacocinetica fulvestrant.

Proprietățile farmacocinetice ale fulvestrant au fost evaluate într-un studiu clinic cu doză unică efectuat la paciente cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasele Child-Pugh A și B). A fost utilizată o formulare cu doză mare cu administrare intramusculară mai rapidă. S-au înregistrat creşteri de aproximativ 2,5 ori ale ASC la pacientele cu insuficienţă hepatică, comparativ cu femeile sănătoase. La pacientele tratate cu fulvestrant, este de așteptat ca o expunere atât de mare să fie bine tolerată. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh) nu au fost evaluate.

Proprietățile farmacocinetice ale fulvestrant au fost evaluate într-un studiu clinic efectuat la 30 fete cu

Pubertate Precoce Progresivă asociată cu Sindromul McCune Albright (vezi pct. 5.1). Pacientelor cu vârsta cuprinsă între 1 şi 8 ani li s-a administrat o doză de fulvestrant de 4 mg/kg intramuscular lunar.

Media geometrică (deviaţia standard) a concentraţiei înaintea administrării următoarei doze, la starea de echilibru (Cmin, ss) şi ASCss a fost 4,2 (0,9) ng/ml şi respectiv 3680 (1020) ng*oră/ml. Deşi datele colectate au fost limitate, concentraţiile înaintea administrării următoarei doze, la starea de echilibru a fulvestrant la copii au fost similare cu cele de la adulţi.

Toxicitatea acută a fulvestrantului este redusă.

Fulvestrant Sandoz şi alte medicamente care conţin fulvestrant au fost bine tolerate la speciile de animale folosite în studiile cu doze repetate. Reacțiile locale apărute la nivelul locului de administrare, inclusiv miozita și ganulomul au fost atribuite solventului, dar la iepure gradul de severitate al miozitei a crescut după administrarea fulvestrant comparativ cu soluţia salină de control. În cursul studiilor de toxicitate după doze intramusculare repetate de fulvestrant, efectuate la şobolan şi câine, activitatea antiestrogenică a fulvestrant a fost răspunzătoare pentru apariţia majorităţii evenimentelor adverse observate, în special a celor care au afectat sistemul de reproducere al femelelor, dar şi alte organe influenţate hormonal, ale ambelor sexe. Arterita care implică o serie de ţesuturi diferite a fost observată la unii câini după administrarea cronică (12 luni).

În studiile efectuate la câine, după administrarea orală și intravenoasă, au fost observate efecte asupra sistemului cardiovascular (ușoare creșteri ale segmentului S-T pe ECG [administrare orală] şi oprirea nodului sinusal la un câine [administrare intravenoasă]). Acestea au apărut după expunere la doze mai mari decât cele utilizate la pacienţi (Cmax >15 ori) şi este posibil să aibă o semnificaţie limitată pentru siguranţa administrării la om a dozelor terapeutice.

Fulvestrant nu a demonstrat potențial genotoxic.

La doze similare celor terapeutice fulvestrant a demonstrat efecte asupra funcției de reproducere și a dezvoltării embionare/fetale, specifice activităţii sale antiestrogenice. La șobolan s-au observat reducerea reversibilă a fertilităţii femelelor şi a duratei de supravieţuire embrionare, distocie şi o creştere a incidenţei anomaliilor fetale, inclusiv a curburii oaselor tarsiene. Femelele de iepure cărora li s-a administrat fulvestrant nu au putut menţine sarcina până la termen. Au fost observate creşterea greutăţii placentei şi expulzarea fătului după implantare. La iepure, s-a observat o incidenţă crescută a malformaţiilor fetale (rotaţia posterioară a centurii pelvine şi prezenţa a 27 vertebre presacrale).

Un studiu privind oncogenitatea, efectuat la şobolan pe o perioadă de doi ani (fulvestrant administrat intramuscular), a evidenţiat o incidenţă crescută a tumorilor ovariene benigne cu celule granuloase la femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze mari, 10 mg/şobolan/15 zile, şi a tumorilor testiculare cu celule Leydig la masculi. Într-un studiu privind carcinogenitatea, efectuat pe o perioadă de doi ani la şoarece (administrare zilnică pe cale orală) s-a constatat o incidenţă crescută a tumorilor stromei ovariene (atât benigne, cât şi maligne) la doze de 150 şi 500 mg/kg şi zi. Pe baza acestor rezultate, la şobolan, la doze ce nu au determinat niciun efect, nivelul de expunere sistemică (ASC) a fost de aproximativ 1,5 ori mai mare decât nivelul de expunere aşteptat la om în cazul femelelor şi de 0,8 ori în cazul masculilor; la şoarece nivelul de expunere sistemică a fost de aproximativ 0,8 ori mai mare comparativ cu nivelul de expunere aşteptat la om, atât la masculi cât şi la femele. Inducerea unor astfel de tumori este în concordanţă cu alterările feedback-ului endocrin al nivelului de gonadotropine determinate de efectul farmacologic al administrării de anti-estrogeni la animalele cu reproducere periodică. Prin urmare, aceste studii nu sunt considerate relevante pentru utilizarea fulvestrant la femeile aflate în postmenopauză, diagnosticate cu cancer de sân în stadiu avansat.

Evaluarea riscurilor de mediu

Studiile de evaluare a riscului de mediu au arătat că fulvestrantul poate cauza efecte adverse potențiale asupra mediului acvatic (vezi pct. 6.6).

Etanol (96 %)

Benzoat de benzil

Ulei de ricin

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie asociat cu alte medicamente.

2 ani

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A se păstra seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină.

Fulvestrant Sandoz este disponibil în cutii cu una sau două seringi preumplute. Seringile constau într-un cilindru din sticlă de tip 1 siliconată prevăzut cu: un conector cu sistem de închidere securizat, un piston din cauciuc bromobutilic siliconat, un capac protector din cauciuc bromobutilic/ izopren sintetic, un piston din polistiren, un sistem de protecție din polipropilenă.

În plus, pentru fiecare seringă preumplută este furnizat un ac steril.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Instrucțiuni pentru administrare

Administrarea injecţiei conform ghidurilor locale pentru realizarea injecțiilor intramusculare cu volume mari.

OBSERVAŢIE: Datorită vecinătății cu traiectului nervului sciatic, trebuie acordată atenție dacă se administrează Fulvestrant Sandoz la locul dosogluteal al injectării (vezi pct. 4.4).

Atenționare - Nu sterilizați în autoclav acul prevăzut cu sistem de siguranță. Mâinile trebuie menţinute permanent în spatele acului în timpul utilizării şi eliminării.

Seringile sunt prevăzute cu sistem de siguranță pentru ac BD SafetyGlide sau Terumo SurGuard.

Instrucțiuni pentru acul prevăzut cu sistemul de siguranță BD SafetyGlide®

Pentru fiecare dintre cele două seringi:

- Scoateți cu grijă acul și seringa din ambalaj.

- Îndepărtați capacul protector din vârful seringii

- Îndepărtaţi învelişul protector al acului cu sistem de siguranţă (BD SafetyGlide).

Atașați acul cu sistemul de siguranță la conectorul Luer-Lock

- Rotiţi pentru a fixa acul la conectorul

Luer. Rotiţi până este fixat ferm.

- Trageţi capacul de siguranţă drept de pe ac pentru a evita deteriorarea vârfului acului.

- Îndepărtaţi capacul acului.

- În timp ce țineți seringa cu acul îndreptat în sus, apăsați ușor pistonul până când medicamentul este de până la partea de sus a seringii. Nu trebuie să existe aer în cilindrul seringii

- Administrați intramuscular lent (1-2 minute/injecție) în fesă. Pentru comoditatea utilizatorului, bizoul acului este orientat spre brațul pârghie.

- După injectare, loviți cu un singur deget brațul pârghie de activare pentru a activa mecanismul de protecție.

NOTĂ: Activaţi sistemul la distanţă de dumneavoastră şi alte persoane.

Ascultați dacă auziți un clic și verificați vizual dacă vârful acului este complet acoperit.

Instrucțiuni pentru acul prevăzut cu sistemul de siguranță Terumo SurGuard®

Pentru fiecare dintre cele două seringi:

- Scoateți cu grijă acul și seringa din ambalaj.

- Îndepărtați capacul protector din vârful seringii

- Fixați seringa la ac folosind o tehnică aseptică. Țineți de baza acului, nu de învelișul protector și răsuciți seringa în sensul acelor ceasornicelor.

- Îndepărtați scutul de siguranță de pe ac înspre seringă la unghiul prezentat în imagine. Apoi scoateți capacul acului.

- În timp ce țineți seringa cu acul îndreptat în sus, împingeți ușor pistonul până când medicamentul ajunge în vârful seringii.

Nu trebuie să fie aer în seringă

- Administrați intramuscular lent (1- 2 minute/injecție) în fesă.

- După terminarea injecției, scoateți acul din piele și folosiți o tehnică cu o singură mână pentru a activa mecanismul de siguranță, utilizând oricare din cele trei metode:

o Activare cu degetul arătător o Activare cu degetul mare o Activare pe suprafețe

Activarea este verificată de un “clic” pe care îl auziți și/sau simțiți la atingere și poate fi confirmată vizual.

Dacă nu sunteți sigur că scutul de siguranță este complet activat, repetați această etapă.

Seringile preumplute sunt doar pentru administrare unică.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni Nr. 7A

Târgu Mureş

România

13441/2020/01-02

Data primei autorizări: Septembrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2020

Septembrie 2020