FULVESTRANT ROMPHARM 250mg soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Fulvestrant Rompharm 250 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

O seringă preumplută conţine fulvestrant 250 mg în 5 ml soluţie.

Fiecare ml de soluţie conţine fulvestrant 50 mg.

Fiecare ml de soluție conține etanol (96%) 100 mg, benzoat de benzil 150 mg și alcool benzilic 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Soluţie limpede, incoloră până la galbenă, practic lipsită de particule, uleioasă şi vâscoasă.

Fulvestrant Rompharm este indicat:

- în monoterapie în tratamentul cancerului mamar avansat loco-regional sau metastatic, cu receptori estrogenici, la femeile aflate în postmenopauză:

* fără tratament anterior cu terapie endocrină, sau

* în caz de recidivă survenită în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă, sau în caz de evoluţie sub tratament antiestrogenic.

- în combinație cu palbociclib în tratamentul cancerului mamar avansat loco-regional sau metastatic, pozitiv pentru receptorul pentru hormoni (HR), negativ pentru receptorul 2 pentru factorul uman de creștere epidermală (HER2), la femeile cărora li s-a administrat tratament endocrin anterior (vezi pct. 5.1).

La femei în pre- și perimenopauză, tratamentul combinat cu palbociclib trebuie combinat cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH).

Femei adulte (inclusiv vârstnice)

Doza recomandată este de 500 mg administrată o dată pe lună, cu o doză suplimentară de 500 mg administrată la două săptămâni după doza iniţială.

Atunci când fulvestrant este utilizat în combinație cu palbociclib, vă rugăm să consultați și Rezumatul

Caracteristicilor Produsului palbociclib.

Înainte de a începe tratamentul cu combinația de Fulvestrant Rompharm plus palbociclib și pe parcursul duratei acestuia, femeile la pre/perimenopauză trebuie să fie tratate cu agoniști de LHRH în conformitate cu practica clinică locală.

La pacientele cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/minut) nu se recomandă ajustarea dozelor. Nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea administrării medicamentului la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut), şi, ca urmare, se recomandă prudenţă în cazul acestor paciente (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă ajustarea dozelor la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Cu toate acestea, deoarece expunerea la fulvestrant poate fi crescută, fulvestrant trebuie utilizat cu precauţie la aceste paciente. Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea la paciente cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea administrării fulvestrant la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și pct. 5.2, însă nu se pot face recomandări privind dozele.

Fulvestrant Rompharm trebuie administrat ca două injecţii consecutive a 5 ml prin injectare intramusculară lentă (1-2 minute/injecţie), câte una în fiecare fesă (suprafață gluteală).

Trebuie acordată atenţie în cazul administrării Fulvestrant Rompharm în regiunea dorsogluteală datorită vecinătăţii traiectului nervului sciatic.

Pentru instrucţiunile complete privind modul de administrare, a se vedea pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).

Insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Fulvestrant Rompharm trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Fulvestrant Rompharm trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/minut).

Datorită administrării intramusculare, Fulvestrant Rompharm trebuie utilizat cu prudenţă în cazul tratamentului pacientelor cu diateze hemoragice, trombocitopenie sau a celor care urmează tratament anticoagulant.

Evenimentele tromboembolice sunt observate în mod frecvent la femeile cu cancer mamar în stadiu avansat şi au fost observate în cursul studiilor clinice cu fulvestrant (vezi pct. 4.8). Aceasta trebuie luată în considerare atunci când Fulvestrant Rompharm este prescris pacientelor aflate în grupa de risc.

Evenimentele asociate locului de injectare incluzând sciatică, nevralgie, durere neuropată și neuropatia periferică au fost raportate cu fulvestrant soluţie injectabilă. Trebuie acordată atenţie în timpul administrării Fulvestrant Rompharm în regiunea dorsogluteală datorită vecinătăţii traiectului nervului sciatic (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Nu există date privind efectele pe termen lung ale fulvestrantului asupra sistemului osos. Datorită mecanismului de acţiune al fulvestrantului, există un risc potenţial de apariţie a osteoporozei.

Eficacitatea și siguranța fulvestrantului (fie ca monoterapie sau în combinație cu palbociclib) nu au fost studiate la pacienții cu boală viscerală critică.

Dacă Fulvestrant Rompharm este combinat cu palbociclib, vă rugăm să consultați și Rezumatul

Caracteristicilor Produsului palbociclib.

Interferenţa cu dozările de anticorpi anti-estradiol

Datorită similarităţii structurale între fulvestrant şi estradiol, fulvestrant poate interfera cu dozările de anticorpi pe bază de estradiol şi poate rezulta în mod fals creşterea concentraţiilor de estradiol.

Fulvestrant Rompharm nu este recomandat la copii şi adolescenţi deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Un studiu clinic privind interacţiunea cu midazolamul (substrat al CYP3A4) a demonstrat că fulvestrant nu inhibă CYP3A4. Studiile clinice privind interacţiunea cu rifampicina (inductor al

CYP3A4) şi ketoconazolul (inhibitor al CYP3A4) nu au evidenţiat modificări relevante din punct de vedere clinic ale clearance-ului fulvestrant. Prin urmare, la pacientele care utilizează concomitent fulvestrant şi inhibitori sau inductori ai CYP3A4 nu este necesară ajustarea dozelor.

Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Fulvestrant Rompharm și timp de doi ani după administrarea ultimei doze.

Fulvestrant Rompharm este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). La şobolan şi iepure s-a demonstrat că fulvestrantul traversează bariera feto-placentară după o singură administrare intramusculară. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv o incidenţă crescută a malformaţiilor şi mortalităţii fetale (vezi pct. 5.3). Dacă sarcina apare în cursul administrării Fulvestrant Rompharm, pacienta trebuie informată asupra riscului potenţial la care este expus fătul, cât şi asupra celui de a pierde sarcina.

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Fulvestrant Rompharm. Fulvestrantul se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă fulvestrantul se excretă în laptele uman.

Având în vedere riscul reacţiilor adverse severe determinate de fulvestrant la sugari, administrarea în timpul alăptării este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Efectele Fulvestrant Rompharm asupra fertilităţii la om nu au fost studiate.

Fulvestrant Rompharm nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, deoarece astenia a fost raportată foarte frecvent în timpul tratamentului cu fulvestrant, pacientele care prezintă această reacţie adversă trebuie să fie prudente atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Această secţiune oferă informaţii bazate pe toate reacţiile adverse din studii clinice, studii după punerea pe piaţă şi raportări spontane. Într-un set de date cumulate al fulvestrant în monoterapie, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost reacţii adverse la locul injectării, astenie, greaţă şi creşterea enzimelor hepatice (ALT, AST, ALP).

În Tabelul 1, următoarele categorii de frecvenţă pentru reacţiile adverse la medicament (RA) au fost calculate pe baza grupului de tratament cu fulvestrant 500 mg în analize de siguranţă cu date cumulate din studiile care au comparat fulvestrant 500 mg cu fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studiul

D6997C00002), FINDER 1 (studiul D6997C00004), FINDER 2 (studiul D6997C00006) şi NEWEST (studiul D6997C00003)] sau doar din FALCON (studiul D699BC00001), care a comparat fulvestrant 500 mg cu anastrozol 1 mg.

Dacă au fost observate diferențe între frecvențe în analiza de siguranță cu date cumulate și FALCON, este prezentată frecvența cea mai mare. Frecvenţele din Tabelul 1 s-au bazat pe toate evenimentele raportate, indiferent de evaluarea cauzalităţii efectuată de investigator. Durata mediană a tratamentului cu fulvestrant 500 mg din datele cumulate (inclusiv studiile menționate mai sus plus FALCON) a fost de 6,5 luni.

Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate după frecvenţă, pe aparate, sisteme şi organe (SOC). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin fecvente (≥ 1/00 şi < 1/100). În fiecare grupă de frecvenţă, reacţiile adverse sunt raportate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse

Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă

Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii ale tractului urinar

Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Reducerea numărului plachetelor sanguinee

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte frecvente Reacţii de hipersensibilitatee

Mai puţin frecvente Reacții anafilactice

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexiea

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee

Tulburări vasculare Foarte frecvente Bufeurie

Frecvente Tromboembolism venosa

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă

Frecvente Vărsături, diaree

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Creşterea enzimelor hepatice (ALT, AST, ALP)a

Frecvente Creşteri ale bilirubineia

Mai puţin frecvente Insuficienţă hepaticăc,f, hepatităf, creşterea nivelului gama-GTf

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte frecvente Erupţii cutanate tranzitoriie subcutanat

Tulburări musculo-scheletice şi ale Foarte frecvente Artralgii și dureri ţesutului conjunctiv musculoscheletaled

Frecvente Durere de spatea

Tulburări ale aparatului genital şi ale Frecvente Hemoragii vaginalee sânului Mai puţin frecvente Moniliază vaginalăf, leucoreef

Tulburări generale şi la nivelul locului Foarte frecvente Asteniea , reacţii la locul de administrare injectăriib

Frecvente Neuropatie perifericăe, sciaticăe

Mai puţin frecvente Hemoragie la locul injectăriif, hematom la locul injectăriif, nevralgiec,f a Include reacţiile adverse pentru care proporţia exactă a contribuţiei fulvestrant nu poate fi evaluată din cauza afecţiunii de bază. b Termenul reacţii la locul injectării nu include termenii hemoragie la locul injectării, hematom la locul injectării, sciatică, nevralgie și neuropatie periferică. c Evenimentul nu a fost observat în studiile clinice importante (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Frecvenţa a fost calculată utilizând limita superioară a intervalului de încredere de 95% pentru valoarea estimată. Aceasta este calculată ca 3/560 (unde 560 este numărul pacienţilor din majoritatea studiilor clinice importante) ceea ce este echivalent cu categoria de frecvenţă 'mai puţin frecvente”. d Include: artralgii și, mai puțin frecvent, durere musculoscheletală, mialgie și durere la nivelul extremităților. e Categoria de frecvență diferă între setul de date din analiza de siguranță și FALCON. f RA nu a fost observată în FALCON.

Descrierea prezentată în continuare se bazează pe setul de date din analiza de siguranță, la 228 de pacienți care au primit cel puțin o (1) doză de fulvestrant și 232 pacienți care au primit cel puțin o (1) doză de anastrozol în studiul clinic de fază 3, FALCON.

Durere articulară și musculoscheletală

În studiul FALCON, numărul pacientelor care au raportat o reacție adversă de tip durere la nivel articular și musculoscheletal a fost 65 (31,2 %) și 48 (24,1 %) pentru grupul cu fulvestrant și, respectiv, cu anastrozol. Dintre cele 65 de paciente din grupul cu fulvestrant, 40 % (26/65) au raportat artralgii și durere musculoscheletală în prima lună de tratament și 66,2 % (43/65) în primele 3 luni de tratament. Nicio pacientă nu a raportat evenimente de Grad ≥ 3 CTCAE sau care să fi necesitat reducerea dozei, întreruperea administrării sau oprirea tratamentului din cauza acestor reacții adverse.

Terapia în combinație cu palbociclib

Profilul general de siguranță al fulvestrant atunci când se utilizează în combinație cu palbociclib se bazează pe datele de la 517 paciente cu cancer mamar avansat sau metastatic HR pozitiv, HER2- negativ din studiul randomizat PALOMA3 (vezi pct. 5.1). Cele mai frecvente (≥ 20%) reacții adverse de orice grad raportate la pacientele care au primit fulvestrant în combinație cu palbociclib au fost neutropenie, leucopenie, infecții, fatigabilitate, greață, anemie, stomatită, diaree și trombocitopenie.

Cele mai frecvente (≥ 2%) reacții adverse de Grad ≥ 3 au fost neutropenia, leucopenia, anemia, infecțiile, creșterea nivelului AST, trombocitopenia și fatigabilitatea.

Tabelul 2 raportează reacțiile adverse din Studiul PALOMA3.

Durata mediană a expunerii la fulvestrant a fost de 11,2 luni în grupul de tratament cu fulvestrant + palbociclib și 4,8 luni în grupul de tratament cu fulvestrant + placebo. Durata mediană a expunerii la palbociclib în grupul de tratament cu fulvestrant + palbociclib a fost de 10,8 luni.

Tabelul 2 Reacțiile adverse pe baza datelor din Studiul PALOMA3 (N=517)

Clasificarea pe organe, aparate și Fulvestrant + palbociclib Fulvestrant + placebo sisteme (N=345) (N=172)

Frecvență Toate gradele Grad ≥3 Toate Grad ≥3

Termen preferata n (%) n (%) gradele n (%) n (%)

Infecțiib 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5)

Neutropeniac 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5) 0

Leucopeniad 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6)

Anemiae 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3)

Trombocitopeniaf 88 (25,5) 10 (2,9) 0 0

Mai puțin frecvente

Neutropenie febrilă 3 (0,9) 3 (0,9) 0 0

Tulburări metabolice și de nutriție

Anorexie 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6)

Disgeuzie 27 (7,8) 0 6 (3,5) 0

Hiperlacrimație 25 (7,2) 0 2 (1,2) 0

Vedere încețoșată 24 (7,0) 0 3 (1,7) 0

Xeroftalmie 15 (4,3) 0 3 (1,7) 0

Epistaxis 25 (7,2) 0 4 (2,3) 0

Greață 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6)

Stomatităg 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) 0

Diaree 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2)

Vărsături 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6)

Alopecie 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA

Erupție cutanată tranzitorieh 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) 0

Xerodermie 28 (8,1) 0 3 (1,7) 0

Fatigabilitate 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2)

Febră 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) 0

Astenie 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2)

Creșterea nivelului AST 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3)

Clasificarea pe organe, aparate și Fulvestrant + palbociclib Fulvestrant + placebo sisteme (N=345) (N=172)

Frecvență Toate gradele Grad ≥3 Toate Grad ≥3

Termen preferata n (%) n (%) gradele n (%) n (%)

Creșterea nivelului ALT 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6)

ALT=alanin-aminotransferază; AST=aspartat-aminotransferază; N/n=număr de pacienți a Termenii preferați (TP) sunt enumerați conform MedDRA 17.1. b Infecții includ toți TP care fac parte din Clasificarea pe aparate,sisteme și organe Infecții și infestări. c Neutropenie include următorii TP: neutropenie, număr de neutrofile scăzut. d Leucopenie include următorii TP: leucopenie, număr de globule albe scăzut. e Anemie include următorii TP: anemie, hemoglobină scăzută, hematocrit scăzut. f Trombocitopenie include următorii TP: trombocitopenie, număr de trombocite scăzut. g Stomatită include următorii TP: stomatită aftoasă, cheilită, glosită, glosodinie, ulcerație bucală, inflamație a mucoasei, durere bucală, disconfort orofaringian, durere orofaringiană, stomatită. h Erupție cutanată tranzitorie include următorii TP: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată maculopapulară, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată papulară, dermatită, dermatită acneiformă, erupție cutanată toxică.

La pacientele care au primit fulvestrant în combinație cu palbociclib în Studiul PALOMA3, neutropenia de orice grad a fost raportată la 290 (84,1 %) de paciente, neutropenia de Grad 3 fiind raportată la 200 (58,0 %) de paciente, iar neutropenia de Grad 4 fiind raportată la 40 (11,6 %) de paciente. În grupul cu fulvestrant + placebo (n=172), neutropenia de orice grad a fost raportată la 6 (3,5 %) paciente. În grupul cu fulvestrant + placebo nu a fost raportat niciun caz de neutropenie de

Grad 3 şi 4.

La pacientele care au primit fulvestrant în asociere cu palbociclib, perioada mediană de timp până la apariția primului episod de neutropenie de orice grad a fost de 15 zile (interval: 13-512 zile) și durata mediană a neutropeniei de Grad ≥ 3 a fost de 16 zile. Neutropenia febrilă a fost raportată la 3 (0,9%) dintre pacientele care au primit tratament cu fulvestrant în combinație cu palbociclib.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Există raportări izolate de supradozaj cu fulvestrant la om. Dacă apare supradozajul, este recomandat tratament suportiv simptomatic. Studiile la animale nu au evidenţiat pentru doze mai mari de fulvestrant alte efecte în afară de cele care au legătură în mod direct sau indirect cu activitatea antiestrogenică (vezi pct. 5.3).

Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină. Anti-estrogeni, codul ATC: L02BA03

Fulvestrant este un antagonist competitiv al receptorilor estrogenici (RE) cu o afinitate comparabilă cu cea a estradiolului. Fulvestrant blochează acţiunea trofică a hormonilor estrogeni, fără ca el să aibă vreo activitate parţial agonistă (asemănătoare cu cea a estrogenului). Mecanismul de acţiune este asociat cu fenomenul de scădere a densităţii (down-regulation) proteinelor receptoare estrogenice.

Studiile clinice efectuate la femeile aflate în postmenopauză, care prezintă cancer mamar primar au demonstrat că fulvestrant realizează în cazul tumorilor cu receptori estrogenici o scădere semnificativă a densităţii proteinelor RE comparativ cu placebo. De asemenea, a existat o reducere semnificativă a expresiei receptorilor progesteronici, în concordanţă cu absenţa efectelor agoniste estrogenice intrinseci. De asemenea, s-a demonstrat că fulvestrant 500 mg determină o scădere a proteinelor RE şi a factorului de proliferare Ki67 într-o măsură mai mare decât fulvestrant 250 mg în tumorile mamare la femei aflate în postmenopauză şi tratament neoadjuvant.

Eficacitatea clinică şi siguranţa în cancerul mamar stadiu avansat

Un studiu clinic de fază III a fost efectuat la 736 femei aflate în post-menopauză cu cancer mamar în stadiu avansat, care au prezentat recurenţa bolii în timpul sau după tratamentul endocrin adjuvant sau progresie în timpul tratamentului endocrin pentru boala avansată. Studiul a inclus 423 pacienţi care au prezentat recurenţa sau progresia în timpul terapiei antiestrogenice şi 313 pacienţi care au prezentat recurenţa sau progresia în timpul terapiei cu inhibitori de aromatază (subgrup IA). Acest studiu a comparat eficacitatea şi siguranţa între fulvestrant 500 mg (n=362) şi fulvestrant 250 mg (n=374).

Criteriul final principal a fost supravieţuirea fară progresia bolii (SFP) timpul până la progresie, iar criteriile secundare au inclus rata răspunsului obiectiv (RRO), rata beneficiului clinic (RBC) şi supravieţuirea globală (SG). Eficacitatea rezultatelor pentru studiul CONFIRM sunt prezentate în

Tabelul 3.

Tabelul 3. Rezumatul rezultatelor criteriului final primar de evaluare (SFP) şi criteriilor finale secundare cheie de evaluare în studiul CONFIRM

Variabilă T ipul Fulvestrant Fulvestrant Comparaţie între grupuri estimării; 500 mg 250 mg (fulvestrant 500 mg/fulvestrant comparaţia 250 mg) tratamentului (N=362) (N=374) Riscul IÎ 95% valoarea relativ p

FPB mediana K-M în luni; riscul relativ

Toţi pacienţii 6,5 5,5 0,80 0,68, 0,006 0,94

- Subgrupul AE (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62, 0,013 0,94

- Subgrupul IA (n=313)a 5,4 4,,85 0,67, 0,195 1,08

SGb mediana K-M în luni; riscul relativ

Toţi pacienţii 26,4 22,3 0,8,69, 0,016c 0,96

- Subgrupul AE (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63, 0,038c 0,99

- Subgrupul IA (n=313)a 24,0,8 0,86 0,67, 0,241c 1,11

Variabilă Tipul Fulvestrant Fulvestrant Comparaţie între grupuri estimării; 500 mg 250 mg (fulvestrant 500 mg/comparaţia (N=362) (N=374) fulvestrant 250 mg) tratamentului Diferenţa IÎ 95% absolută în %

RROd % pacienţi cu

RO; diferenţa absolută în %

Toţi pacienţii 13,8 14,6 -0,8 -5,8, 6,3

- Subgrupul AE (n=296) 18,9,1 -1,0 -8,2, 9,3

- Subgrupul IA (n=205)a 7,3 8,3 -1,0 -5,5, 9,8

RBCe % pacienţi cu

CB; diferenţa absolută în %

Toţi pacienţii 45,6 39,6 6,0 -1,1, 13,3

- Subgrupul AE (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2, 16,6

- Subgrupul IA (n=313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1, 15,2 a Fulvestrant este indicat la pacientele a căror boală a recidivat sau progresat sub tratament antiestrogenic. Rezultatele din subgrupul IA sunt neconcludente. b Analiza finală a supravieţuirii globale efectuată la 75% maturitate a datelor. c Valoarea p nominală fară ajustări pentru multiplicitate între analiza supravieţuirii globale la 50% maturitate a datelor şi analiza actualizată a supravieţuirii la 75% maturitate a datelor. d RRO a fost măsurată la pacientele care au fost evaluabile pentru răspuns la înrolare (de exemplu cele cu boala evaluabilă la înrolare: 240 paciente în grupul tratat cu fulvestrant 500 mg şi 261 paciente în grupul tratat cu fulvestrant 250 mg). e Pacientele cu cel mai bun răspuns obiectiv ca urmare a răspunsului complet, răspunsului parţial sau bolii stabile  24 săptămâni.

SFP: supravieţuirea fară progresia bolii; RRO: rata de răspuns obiectiv; RO: răspuns obiectiv; RBC:

rata beneficiului clinic; BC: beneficiu clinic; SG: supravieţuire globală; K-M: Kaplan-Meier; IÎ:

interval de încredere; IA: inhibitor de aromatază; AE: antiestrogen.

Un studiu clinic de Fază 3, randomizat, dublu-orb, duble-dummy (cu mascarea substanței administrate), multicentric, cu fulvestrant 500 mg versus anastrozol 1 mg, a fost realizat la femei în postmenopauză cu receptori estrogenici (RE) și/sau progesteronici (RP) și cancer mamar avansat locoregional sau metastatic, care nu au utilizat anterior terapie hormonală. Un total de 462 paciente au fost randomizate secvențial în raport 1:1 pentru a li se administra fie fulvestrant 500 mg fie anastrozol 1 mg.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de localizarea bolii (stadiu avansat loco-regional sau metastatic), regimul chimioterapic anterior pentru boala în stadiul avansat și criteriul de boală măsurabilă.

Obiectivul principal de eficacitate al studiului a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) evaluată de investigator conform criteriilor RECIST 1.1 (Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide). Cele mai importante obiective secundare au inclus supraviețuirea globală (SG) și rata de răspuns obiectiv (RRO).

Pacientele incluse în acest studiu au avut vârsta mediană de 63 de ani (interval 36-90). Majoritatea pacientelor (87,0 %) aveau boală metastatică la intrarea în studiu. Cinzeci și cinci la sută (55,0 %) dintre paciente prezentau metastaze viscerale la momentul inițial. În total, 17,1 % dintre paciente aveau în antecedente tratament cu un regim chimioterapic pentru boala în stadiu avansat; 84,2 % dintre paciente aveau boală măsurabilă.

Rezultate similare au fost observate în majoritatea subgrupurilor pre-specificate. În subgrupul de paciente cu boală limitată la metastaze non-viscerale (n=208), rata riscului (RR) a fost 0,592 (IÎ 95 %:

0,419; 0,837) în grupul tratat cu fulvestrant comparativ cu grupul tratat cu anastrozol. În subgrupul cu metastaze viscerale (n=254), RR a fost 0,993 (IÎ 95%: 0,740; 1,331) în grupul tratat cu fulvestrant comparativ cu grupul tratat cu anastrozol. Rezultatele de eficacitate din studiul FALCON sunt prezentate în Tabelul 4 și în Figura 1.

Tabelul 4 Rezumatul rezultatelor primare de eficacitate și a celor mai importante rezultate secundare de eficacitate (evaluarea investigatorilor, Populație cu Intenție-De-Tratament) - studiul FALCON Fulvestrant 500 mg Anastrozol 1 mg (N=230) (N=232)

Supraviețuirea fără progresia bolii

SFP, număr de evenimente (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %)

RR SFP (IÎ 95%) și valoare p RR 0,797 (0,637 - 0,999) p = 0,0486

SFP mediană [luni, (IÎ 95%)] 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6)

SG, număr de evenimente* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %)

RR SG (IÎ 95%) și valoare p RR 0,875 (0,629 - 1,217) p = 0,4277

RRO** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %)

OR RRO (IÎ 95%) și valoare p OR 1,074 (0,716 - 1,614) p = 0,7290

Durata răspunsului, mediana (luni) 20,0 13,2

RBC 180 (78,3 %) 172 (74,1 %)

OR RBC (IÎ 95 %) și valoare p OR 1,253 (0,815 - 1,932) p = 0,3045

* (31 % maturitatea datelor) - nu analiza finală privind SG

**pentru pacientele cu boală măsurabilă

Figura 1. Grafic Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii (evaluarea investigatorilor, Populația cu Intenție-De-Tratament) - Studiul FALCON

Au fost definitivate două studii clinice de fază 3 care au inclus în total 851 femei aflate în postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu avansat, care prezentau recidivă survenită în timpul sau după terapia hormonală adjuvantă sau evoluţie a bolii după terapia hormonală a stadiilor avansate de boală. Şaptezeci și șapte la sută (77%) din populaţia din studiu avea cancer mamar cu receptori estrogenici prezenţi. Aceste studii au comparat siguranţa şi eficacitatea administrării lunare a fulvestrant 250 mg comparativ cu administrarea zilnică a 1 mg anastrozol (inhibitor de aromatază). În general, fulvestrant administrat în doză lunară de 250 mg a fost cel puţin la fel de eficace ca anastrozol în ceea ce priveşte supravieţuirea fară progresia bolii, răspunsul obiectiv şi durata de supravieţuire. Niciunul dintre aceste criterii de evaluare nu a evidenţiat diferenţe semnificative din punct de vedere statistic între cele cele două grupuri de tratament. Supravieţuirea fără progresia bolii a reprezentat criteriul de evaluare final principal. Analiza combinată a ambelor studii a demonstrat că evoluţia bolii s-a înregistrat la 83% dintre pacientele tratate cu fulvestrant, respectiv 85% dintre pacientele tratate cu anastrozol. Analiza combinată a ambelor studii a arătat că riscul relativ pentru fulvestrant 250 mg raportat la anastrozol în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresia bolii a fost 0,95 (IÎ 95% 0,82 până la 1,10). Rata răspunsului obiectiv pentru fulvestrant 250 mg a fost de 19,2%, comparativ cu 16,5% pentru anastrozol. Durata mediană de supravieţuire a fost de 27,4 luni în cazul pacientelor tratate cu fulvestrant şi 27,6 luni pentru pacientele tratate cu anastrozol. Riscul relativ pentru fulvestrant 250 mg raportat la anastrozol în ceea ce priveşte durata de supravieţuire a fost 1,01 (IÎ 95% 0,86 până la 1,19).

Terapia în combinație cu palbociclib

Un studiu de Fază 3, multicentric, internațional, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele de tratament, cu fulvestrant 500 mg plus palbociclib 125 mg versus fulvestrant 500 mg plus placebo a fost efectuat la femei cu cancer mamar avansat local HR pozitiv, HER2-negativ avansat local care nu poate fi tratat prin rezecție sau radioterapie cu intenție curativă sau cancer mamar metastatic, indiferent de statusul menopauzal, a căror boală a progresat după tratamentul endocrin anterior în configurație (neo) adjuvantă sau metastatică.

În total, 521 de femei în pre/peri- și postmenopauză care au progresat după sau în interval de 12 luni de la terminarea tratamentului endocrin adjuvant, după sau în interval de 1 lună de la tratamentul endocrin anterior pentru boală în stadiu avansat, au fost randomizate în raport 2:1 pe fulvestrant plus palbociclib sau fulvestrant plus placebo și stratificate după sensibilitatea dovedită la tratamentul hormonal anterior, statusul menopauzal la intrarea în studiu (pre-/peri- versus postmenopauză) și prezența metastazelor viscerale. Femeile aflate la pre-/perimenopauză au primit agonistul LHRH goserelină. Pacientele cu boală viscerală avansată/metastatică simptomatică, cu risc pe termen scurt, de complicații care pun viața în pericol (incluzând paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară și implicare hepatică peste 50%) nu au fost considerate eligibile pentru înrolarea în studiu.

Pacientele au continuat să primească tratamentul alocat până la progresia obiectivă a bolii, deteriorare simptomatică, toxicitate inacceptabilă, deces sau retragerea consimțământului de participare, oricare a survenit primul. Trecerea de la un braț de tratament la altul nu a fost permisă.

Caracteristicile demografice și prognostice la momentul inițial au fost echilibrate între brațul fulvestrant plus palbociclib și fulvestrant plus placebo. Vârsta mediană a pacientelor înrolate în acest studiu a fost de 57 de ani (interval 29, 88). În fiecare braț de tratament, majoritatea pacientelor au fost caucaziene, au avut o sensibilitate dovedită la tratamentul hormonal anterior și erau în postmenopauză.

Aproximativ 20% dintre paciente erau în pre-/perimenopauză. Toate pacientele au primit tratament sistemic anterior și majoritatea pacientelor din fiecare braț de tratament a primit un regim anterior de chimioterapie pentru diagnosticul lor primar. Mai mult de jumătate (62%) au avut un SP ECOG de 0,60 % au avut metastaze viscerale și 60 % au primit mai mult de 1 regim cu terapie hormonal anterior pentru diagnosticul lor primar.

Obiectivul primar al studiului a fost SFP evaluată de către investigator conform criteriilor

RECIST 1.1. Analizele SFP de susținere s-au bazat pe o evaluare radiologică centralizată independentă. Obiectivele secundare au inclus RO, RBC, SG, siguranța și criteriul compus al intervalului de timp până la deteriorare (ITD) pentru durere.

Studiul și-a atins obiectivul primar de a prelungi SFP evaluată de investigator la analiza intermediară realizată la 82% de evenimente SFP planificate; rezultatele au intersectat limita de eficacitate prestabilită Haybittle-Peto (α=0,00135), demonstrând o prelungire semnificativă statistic a SFP și un efect semnificativ clinic al tratamentului. O actualizare mai matură a datelor de eficacitate este raportată în Tabelul 5.

Tabelul 5. Rezultate de eficacitate -Studiul PALOMA-3 (Evaluarea investigatorului, Populația cu Intenție-De-Tratament) Analiză actualizată (Data limită de colectare 23 octombrie 2015)

Fulvestrant plus palbociclib Fulvestrant plus placebo (N=347) (N=174)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Mediană [luni (IÎ 95%)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)

Rata de risc (IÎ 95%) și 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 valoarea p

RO [% (IÎ 95%)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8)

RO (boală măsurabilă) [% (IÎ 95%)] 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8)

RBC [% (IÎ 95%)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3)

Supraviețuirea globală finală (SG) (data limită de colectare 13 aprilie 2018

Număr de evenimente(%) 201 (57,9) 109 (62,6)

Mediană [luni (IÎ 95%)] 34,9 (28,8, 40,0) 28,0 (23,3, 47,3)

Rata de risc (IÎ 95%) și valoarea p† 0,814 (0,644, 1,029) p=0,0429†*

RBC=răspuns cu beneficiu clinic; IÎ=interval de încredere; N=număr de paciente; RO=răspuns obiectiv; Rezultatele obiectivul secundar se bazează pe răspunsuri confirmate și neconfirmate în conformitate cu RECIST 1.1.

* Nu este semnificativă statistic. † Valoarea p unilaterală din testul log-rank stratificat în funcție de prezența metastazelor viscerale și sensibilitatea la tratamentul endocrin anterior per randomizare.

Figura 2. Diagrama Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii (evaluarea investigatorului, Populația cu Intenție-De-Tratament) - Studiul PALOMA-3 (data limită de colectare a datelor 23 octombrie 2015)

A fost observată o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces la brațul fulvestrant plus palbociclib la toate subgrupurile individuale de pacienți definite de factori de stratificare și caracteristicile la momentul inițial. Aceasta a fost evidentă pentru femeile la pre/perimenopauză (RR de 0,46 [IÎ 95%: 0,28; 0,75]) și la femeile în postmenopauză (RR de 0,52 [IÎ 95%: 0,40; 0,66]) și la pacientele cu localizare viscerală a bolii metastatice (RR de 0,50 [IÎ 95%: 0,38; 0,65]) și cu localizare non-viscerală (RR de 0,48 [IÎ 95%: 0,33; 0,71]). Au fost de asemenea observate beneficii indiferent de liniile de tratament anterior în configurația metastatică, fie 0 (RR de 0,59 [IÎ 95%: 0,37; 0,93]), 1 (RR de 0,46 [IÎ 95%: 0,32; 0,64]), 2 (RR de 0,48 [IÎ 95%: 0,30; 0,76]) sau ≥3 linii (RR de 0,59 [IÎ 95%:

0,28; 1,22]).

Figura 3. Diagrama Kaplan-Meier a supraviețuirii globale (populația cu intenție de tratament) - Studiul PALOMA-3 (data limită de colectare a datelor 13 aprilie 2018)

Rezultatele adiționale de eficacitate (RO sau TRT) evaluate în subgrupurile de paciente cu sau fără boală viscerală sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6 Rezultatele de evaluare a eficacității în boala viscerală și non-viscerală din studiul

PALOMA-3 (populația cu intenție-de-tratament) Boală viscerală Boală non-viscerală Fulvestrant plus Fulvestrant plus Fulvestrant plus Fulvestrant plus palbociclib placebo palbociclib placebo (N=206) (N=105) (N=141) (N=69)

RO [% (IÎ 95%)] 35,0 13,3 13,5 14,5 (28,5, 41,9) (7,5, 21,4) (8,3, 20,2) (7,2, 25,0)

TRT*, 3,8 5,4 3,7 3,6

Mediană[luni (3,5, 16,7) (3,5, 16,7) (1,9, 13,7) (3,4, 3,7) (interval)]

*Rezultate ale răspunsului pe baza răspunsurilor confirmate.

N=număr de paciente; IÎ=interval de încredere; RO=răspuns obiectiv; TRT=timpul până la primul răspuns tumoral.

Simptomele raportate de pacienți au fost evaluate cu ajutorul chestionarului privind calitatea vieții (QLQ)-C30 de la Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului (EORTC) și modulul său pentru cancerul mamar (EORTC QLQ-BR23). În total, 335 de paciente din brațul de tratament cu fulvestrant plus palbociclib și 166 de paciente din brațul de tratament cu fulvestrant plus placebo au completat chestionarul la momentul inițial și la cel puțin o vizită ulterioară momentului inițial.

Intervalul de timp până la deteriorare a fost prestabilit ca interval de timp între momentul inițial prima creștere cu ≥ 10 puncte față de momentul iniţial a punctajelor cu privire la simptomul durere.

Adăugarea palbociclib la fulvestrant a dus la ameliorarea simptomelor prin întârzierea semnificativă a intervalului de timp până la deteriorare pentru durere comparativ cu placebo (mediana 8,0 luni versus 2,8 luni; RR de 0,64 [IÎ 95%: 0,49, 0,85]; p< 0,001).

Efecte asupra endometrului femeilor aflate în postmenopauză

Datele preclinice nu indică faptul că fulvestrantul va avea un efect stimulator asupra endometrului femeilor aflate în postmenopauză (vezi pct. 5.3). Un studiu cu durata de 2 săptămâni, efectuat la voluntare sănătoase aflate în postmenopauză, tratate cu 20 μg etinilestradiol pe zi a demonstrat că pretratamentul cu fulvestrant 250 mg a avut ca rezultat o stimulare semnificativ mai mică a endometrului femeilor aflate în postmenopauză, comparativ cu pre-tratamentul cu placebo, obiectivată prin măsurarea ecografică a grosimii mucoasei endometriale.

Tratamentul neoadjuant timp de până la 16 săptămâni la pacientele cu cancer mamar care au fost tratate fie cu fulvestrant 500 mg sau fulvestrant 250 mg nu a determinat modificări semnificative clinic ale grosimii endometrului, indicând lipsa efectului antagonist. Nu există indicii de reacţii adverse endometriale la pacientele cu cancer mamar studiate. Nu sunt disponibile date privind morfologia endometrului.

În două studii clinice de scurtă durată (1 şi 12 săptămâni) la paciente aflate în premenopauză, care prezentau afecţiuni ginecologice benigne, nu au fost observate diferenţe semnificative ale grosimii mucoasei endometriale, evaluată ecografic între grupul tratat cu fulvestrant şi cel la care s-a administrat placebo.

Efecte asupra sistemului osos

Nu există date cu privire la efectele pe termen lung ale fulvestrant asupra sistemului osos. Tratamentul neoadjuvant timp de până la 16 săptămâni la pacientele cu cancer mamar care au fost tratate fie cu fulvestrant 500 mg sau fulvestrant 250 mg nu a determinat modificări semnificative clinic ale markerilor turn-over-ului osos.

Fulvestrant nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Agenţia Europeană a

Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu fulvestrant la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Un studiu clinic deschis de fază II a investigat siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica (PK) fulvestrant la 30 paciente de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 1 şi 8 ani cu Pubertate Precoce

Progresivă asociată cu Sindromul McCune Albright (SMA). Pacientelor li s-a administrat o doză de fulvestrant de 4 mg/kg intramuscular lunar. Acest studiu cu durata de 12 luni a investigat mai multe criterii de evaluare a SMA şi a evidenţiat o reducere a frecvenţei sângerărilor vaginale şi o reducere a ratei de creştere a vârstei osoase. Concentraţiile de fulvestrant la starea de echilibru la copiii incluşi în acest studiu a fost similară cu cea de la adulţi (vezi pct 5.2). Nu au existat probleme de siguranţă în cadrul acestui studiu mic, însă nu sunt disponibile datele la 5 ani.

După injectarea intramusculară de fulvestrant cu efect de lungă durată, fulvestrantul se absoarbe lent, iar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine după aproximativ 5 zile. Administrarea regimului de tratament cu fulvestrant 500 mg obţine nivele de expunere egale cu, sau aproape de, starea de echilibru în prima lună de administrare ([CV] medie: ASC 475 [33,4 %] ng˖zile/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml, respectiv). La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale fulvestrantului sunt menţinute între limite relativ apropiate, concentraţiile plasmatice maxime fiind de aproximativ 3 ori mai mari decât cele minime. După administrarea intramusculară, expunerea este aproximativ direct proporţională cu doza pentru doze cuprinse între 50 şi 500 mg.

Fulvestrant este supus unei distribuţii ample şi rapide. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie mare (aproximativ 3 până la 5 l/kg) sugerează că distribuţia se face mai ales în spaţiul extravascular. Fulvestrant se leagă în proporţie mare (99%) de proteinele plasmatice. Fracţiunile lipoproteice cu densitate foarte mică (VLDL), cu densitate mică (LDL) şi cu densitate mare (HDL) reprezintă principalele substraturi de fixare. Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase în competiţia pentru situsurile de legare ale proteinelor plasmatice. Rolul globulinei transportoare a hormonilor sexuali (SHBG) nu a fost determinat.

Procesul de metabolizare a fulvestrantului nu a fost complet evaluat, dar implică asocieri ale mai multor posibile căi de biotransformare similare celor urmate de steroizii endogeni. La modelele de studiu, metaboliţii identificaţi (incluzând metaboliţii 17-ceto, sulfono, 3-sulfat, 3 şi 17-glucuronoconjugaţi) sunt fie mai puţin activi, fie au o activitate similară cu fulvestrant. Studiile în cursul cărora s-au utilizat preparate hepatice umane sau enzime umane recombinante au indicat că

CYP3A4 este singura izoenzimă P450 implicată în procesul de oxidare a fulvestrant; cu toate acestea, căile de metabolizare care nu implică izoenzimele P450 par a fi mai importante in vivo. Datele obţinute în urma studiilor in vitro sugerează că fulvestrantul nu inhibă izoenzimele CYP450.

Fulvestrant este eliminat mai ales sub formă de metaboliţi. Materiile fecale reprezintă principala cale de excreţie, în urină fiind excretat mai puţin de 1 %. Fulvestrant are un clearance rapid, 11±1,7 ml/minut şi kg, ceea ce sugerează o rată de extracţie hepatică mare. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) după administrare intramusculară este determinat de rata absorbţiei şi a fost estimat la 50 zile.

Analiza populaţională a datelor farmacocinetice obţinute în urma studiilor de fază III nu a evidenţiat nicio diferenţă în profilul farmacocinetic al fulvestrant determinată de vârstă (limite cuprinse între 33 şi 89 ani), greutate (40-127 kg) sau rasă.

Insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a influenţat într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic farmacocinetica fulvestrant.

Proprietăţile farmacocinetice ale fulvestrant au fost studiate într-un studiu clinic cu doză unică efectuat la paciente cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A şi B).

Doza mare utilizată în studiu a fost administrată intramuscular rapid. S-au înregistrat creşteri de aproximativ 2,5 ori ale ASC la pacientele cu insuficienţă hepatică, comparativ cu femeile sănătoase.

La pacientele tratate cu fulvestrant este de aşteptat ca o expunere atât de mare să fie bine tolerată.

Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh) nu au fost evaluate.

Profilul farmacocinetic al fulvestrant a fost evaluat într-un studiu clinic efectuat la 30 fete cu

Pubertate Precoce Progresivă asociată cu Sindromul McCune Albright (vezi pct. 5.1). Pacientelor cu vârsta cuprinsă între 1 şi 8 ani li s-a administrat o doză de fulvestrant de 4 mg/kg intramuscular lunar.

Media geometrică (deviaţia standard) a concentraţiei înaintea administrării următoarei doze, la starea de echilibru (Cmin, ss) şi ASCss a fost 4,2 (0,9) ng/ml şi respectiv 3680 (1020) ng˖oră/ml. Deşi datele colectate au fost limitate, concentraţiile înaintea administrării următoarei doze, la starea de echilibru a fluvestrant la copii au fost similare cu cele de la adulţi.

Toxicitatea acută a fulvestrantului este redusă.

Fulvestrant şi alte preparate care conţin fulvestrant au fost bine tolerate de speciile de animale folosite în cursul studiilor după doze repetate. Reacţiile adverse apărute la nivelul locului de administrare, inclusiv miozita şi granulomul, au fost atribuite solventului, dar la iepuri gradul de severitate al miozitei a crescut după administrarea fulvestrant comparativ cu soluţia salină de control. În cursul studiilor de toxicitate după doze intramusculare repetate de fulvestrant, efectuate la şobolani şi câini, activitatea antiestrogenică a fulvestrant a fost răspunzătoare pentru apariţia majorităţii evenimentelor adverse observate, în special a celor care au afectat sistemul de reproducere al femelelor, dar şi alte organe influenţate hormonal, ale ambelor sexe. Arterita care implică o serie de ţesuturi diferite a fost observată la unii câini după administrarea cronică (12 luni).

În cursul studiilor efectuate la câini, după administrarea orală şi intravenoasă au fost observate efecte asupra aparatului cardio-vascular (uşoare supradenivelări ale segmentului ST pe ECG [administrare orală] şi bloc sinusal atrial la un câine [administrare intravenoasă]). Acestea au apărut după expunere la doze mai mari decât cele utilizate la pacienţi (Cmax > 15 ori) şi este posibil să aibă o semnificaţie limitată pentru siguranţa administrării la om a dozelor terapeutice.

Fulvestrant nu a demonstrat potenţial genotoxic.

La doze similare celor terapeutice, s-au observat efectele fulvestrant asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării embrionare/fetale, specifice activităţii sale antiestrogenice. La şobolani s-au observat reducerea reversibilă a fertilităţii femelelor şi a duratei de supravieţuire embrionare, distocie şi o creştere a incidenţei anomaliilor fetale, inclusiv a curburii oaselor tarsiene. Femelele de iepure cărora li s-a administrat fulvestrant nu au putut menţine sarcina până la termen. Au fost observate creşterea greutăţii placentei şi expulzarea fătului după implantare. La iepuri, s-a observat o incidenţă crescută a malformaţiilor fetale (rotaţia posterioară a centurii pelvine şi prezenţa a 27 vertebre presacrale).

Un studiu privind oncogenitatea, efectuat la şobolani pe o perioadă de doi ani (administrare intramusculară a fulvestrant), a evidenţiat o incidenţă crescută a tumorilor ovariene benigne cu celule granuloase la femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze mari, 10 mg/şobolan/15 zile, şi a tumorilor testiculare cu celule Leydig la masculi. Într-un studiu privind carcinogenitatea, efectuat pe o perioadă de doi ani la şoareci (administrare zilnică pe cale orală) s-a constatat o incidenţă crescută a tumorilor stromei ovariene (atât benigne, cât şi maligne) la doze de 150 şi 500 mg/kg şi zi. Pe baza acestor rezultate, la şobolani, la doze ce nu au determinat nici un efect, nivelul de expunere sistemică (ASC) a fost de aproximativ 1,5 ori mai mare decât nivelul de expunere aşteptat la om în cazul femelelor şi de 0,8 ori în cazul masculilor; la şoareci nivelul de expunere sistemică a fost de aproximativ 0,8 ori mai mare comparativ cu nivelul de expunere aşteptat la om, atât la masculi cât şi la femele. Inducerea unor astfel de tumori este în concordanţă cu alterările feedback-ului endocrin al nivelului de gonadotropine determinate de efectul farmacologic al administrării de anti-estrogeni la animalele cu reproducere periodică. Prin urmare, aceste studii nu sunt considerate relevante pentru utilizarea fulvestrant la femeile aflate în postmenopauză, diagnosticate cu cancer de sân în stadiu avansat.

Studii de evaluare a riscului asupra mediului au arătat că fulvestrant poate cauza efecte adverse potențiale asupra mediului acvatic (vezi pct 6.6).

Etanol (96%)

Benzoat de benzil

Ulei de ricin

În absenta studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie asociat cu alte medicamente.

4 ani.

A se păstra şi transporta la frigider (2°C - 8°C).

Variaţii de temperatură în afara limitelor cuprinse între 2°C şi 8°C trebuie să fie limitate. Acest lucru include evitarea depozitării la temperaturi de peste 30°C şi nedepăşirea unei perioade mai mari de 28 zile în cazul în care temperatura medie de păstrare a medicamentului este sub 25°C (dar peste 2°C - 8°C). În urma expunerii la variaţiile de temperatură, medicamentul trebuie cât mai repede stocat la condiţiile de depozitare recomandate (depozitare şi transport la frigider la 2°C - 8°C). Variaţiile de temperatură au un efect cumulativ asupra calităţii medicamentului iar perioada de 28 zile nu trebuie să fie depăşită pe durata perioadei de valabilitate de 4 ani a Fulvestrant Rompharm (vezi pct. 6.3).

Expunerea la temperaturi mai mici de 2°C nu va deteriora medicamentul cu condiţia ca acesta să nu fie depozitat la temperaturi sub - 20° C.

A se păstra seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină.

Fulvestrant Rompharm conține două blistere cu câte o seringă preumplută fiecare, două ace sterile hipodermice (BD SafetyGlide) și un prospect.

Prezentarea seringii preumplute: corp de seringă din sticlă transparentă de tip I prevăzut cu capac de protecţie al vârfului seringii, piston din cauciuc bromobutilic, tija pistonului și flanșă, conținând 5 ml soluție injectabilă.

Modul de manipulare și eliminare trebuie să fie compatibil cu cel al altor medicamente antineoplazice, în conformitate cu cerințele locale. Personalul medical însărcinat nu trebuie să manipuleze și/sau să administreze Fulvestrant Rompharm 250 mg soluție injectabilă în seringă preumplută.

A se administra injecţia conform ghidurilor locale pentru realizarea injecțiilor intramusculare cu volume mari.

OBSERVAŢIE: Datorită vecinătății cu traiectul nervului sciatic, trebuie acordată atenție dacă se administrează Fulvestrant Rompharm la locul de injecţie dorsogluteal (vezi pct. 4.4).

Avertisment: Nu sterilizaţi în autoclav acul prevăzut cu sistem de siguranţă (ac hipodermic cu capac de siguranţă BD SafetyGlide) înainte de utilizare. Mâinile trebuie menţinute permanent în spatele acului în timpul utilizării şi eliminării.

Pentru fiecare din cele două seringi:

* A se lua corpul de sticlă al seringii din blister şi a se verifica să nu fie deteriorat.

* A se desface ambalajul exterior al acului prevăzut cu sistem de siguranță.

* Soluţiile parenterale trebuie inspectate vizual pentru particule şi decolorări înaintea administrării.

* A se ține seringa în poziţie verticală. Cu cealaltă mână a se apuca şi a se răsuci cu grijă capacul de protecţie al seringii şi îndepărtaţi-l. Pentru a menţine sterilitatea a nu se atinge vârful seringii (vezi Figura 1).

Figura 1

* A se ataşa acul la conectorul Luer-Lock şi a se roti până este fixat ferm (vezi Figura 2).

Figura 2

* A se verifica dacă acul este blocat la conectorul Luer-Lock înainte de a trece din planul vertical.

* A se trage capacul de siguranță drept de pe ac pentru a evita deteriorarea vârfului acului.

* A se duce seringa pre-umplută la punctul de administrare.

* A se înlătura capacul acului.

* A se elimina aerul în exces din seringă.

* A se administra lent intramuscular (1-2 minute/injecţie) în fesă (suprafață gluteală). Pentru conveniența utilizatorului, bizoul acului este orientat superior spre brațul pârghie (vezi Figura 3).

Figura 3

* După injecţie, a se aplica imediat un singur deget pe braţul pârghie asistat de activare pentru a activa mecanismul de protecţie (vezi Figura 4).

OBSERVAŢIE: A se activa departe de sine şi de alţii. A se asculta după un clic şi a se confirma vizual că vârful acului este complet acoperit.

Figura 4

Seringa preumplută este numai de unică folosinţă. Acest medicament poate prezenta un risc asupra mediului acvatic. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Rompharm Company S.R.L.

Strada Eroilor nr. 1A, Otopeni 075100, Jud. Ilfov,

România

15341/2024/01

Data primei autorizări: Octombrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2024

Martie 2024