FULPHILA 6mg soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Fulphila 6 mg soluție injectabilă în seringă preumplută.

Fiecare seringă preumplută conține pegfilgrastim* 6 mg în 0,6 ml soluție injectabilă. Concentrația este de 10 mg/ml, dacă se iau în calcul numai proteinele**.

* Produs pe celule de Escherichia coli prin tehnologie de ADN recombinant urmată de conjugare cu polietilenglicol (PEG).

** Concentrația este de 20 mg/ml dacă este inclusă gruparea PEG.

Potența acestui produs nu trebuie comparată cu cea a unei alte proteine pegilate sau non-pegilate din aceeași clasă terapeutică. Pentru mai multe informații, vezi pct. 5.1.

Fiecare seringă preumplută conține sorbitol 30 mg (E420) (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție).

Soluție injectabilă limpede, incoloră.

Reducerea duratei neutropeniei și a incidenței neutropeniei febrile la pacienții adulți tratați cu chimioterapie citotoxică pentru boli maligne (cu excepția leucemiei mieloide cronice și a sindroamelor mielodisplazice).

Terapia cu pegfilgrastim trebuie inițiată și supravegheată de medici specializați în oncologie și/sau hematologie.

O doză de 6 mg (o singură seringă preumplută) de pegfilgrastim este recomandată pentru fiecare ciclu de chimioterapie, administrată la cel puțin 24 de ore după chimioterapia citotoxică.

Nu se recomandă modificarea dozei în cazul pacienților cu insuficiență renală, inclusiv în cazul celor cu boală renală în stadiu terminal.

Siguranța și eficacitatea pegfilgrastim la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Fulphila se injectează subcutanat. Injecțiile trebuie efectuate la nivelul coapsei, abdomenului sau a părții superioare a brațului.

Pentru instrucțiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienți cu leucemie mieloidă sau sindroame mielodisplazice

Datele clinice limitate sugerează un efect comparabil asupra timpului de recuperare al neutropeniei severe pentru pegfilgrastim față de filgrastim, la pacienții cu leucemie mieloidă acută (LMA) de novo (vezi pct. 5.1). Totuși, efectele pe termen lung ale pegfilgrastim nu au fost stabilite în LMA; prin urmare trebuie folosit cu atenție la acest grup de pacienți.

Factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) poate promova creșterea celulelor mieloide in vitro, efecte similare putând să apară in vitro și la anumite celule non-mieloide.

Siguranța și eficacitatea pegfilgrastim nu au fost studiate la pacienții cu sindrom mielodisplazic, leucemie mieloidă cronică și la pacienții cu LMA secundară; prin urmare, nu trebuie utilizată la astfel de pacienți. Trebuie acordată o atenție specială diagnosticului diferențial între transformarea blastică a leucemiei mieloide cronice din LMA.

Nu s­au stabilit siguranța și eficacitatea administrării de pegfilgrastim la pacienții cu LMA de novo cu vârsta sub 55 de ani cu citogeneză t(15;17).

Siguranța și eficacitatea pegfilgrastim nu au fost studiate la pacienții tratați cu doze mari de chimioterapie. Acest medicament nu trebuie utilizat pentru a crește doza de chimioterapie citotoxică peste regimul de doze convenit.

Reacții adverse pulmonare, mai ales pneumonie interstițială, au fost raportate după administrarea

G­CSF. Pacienții cu un istoric recent de infiltrate pulmonare sau pneumonie prezintă un risc crescut. (vezi pct. 4.8)

Apariția unor semne respiratorii, cum sunt tusea, febra și dispneea, în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare și deteriorarea funcției respiratorii împreună cu un număr de neutrofile crescut pot indica debutul sindromului de detresă respiratorie acută (SDRA). În această situație, pegfilgrastim va fi întrerupt la cererea medicului și se va administra tratamentul adecvat. (vezi pct. 4.8)

La pacienții tratați cu filgrastim și pegfilgrastim s­au raportat cazuri de glomerulonefrită. În general, evenimentele de glomerulonefrită s­au rezolvat după scăderea dozei de filgrastim și pegfilgrastim sau după retragerea acestora. Se recomandă monitorizarea sumarului de urină.

După administrarea G-CSF s­a raportat sindrom de permeabilitate capilară care este caracterizat prin hipotensiune arterială, hipoalbuminemie, edeme și hemoconcentrație. Pacienții care au dezvoltat simptome ale sindromului de permeabilitate capilară trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie să li se administreze tratament simptomatic standard, care poate necesita utilizarea măsurilor de terapie intensivă (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate cazuri, în general, asimptomatice de splenomegalie și cazuri de ruptură splenică, incluzând cazuri letale, după administrarea de pegfilgrastim (vezi pct. 4.8). Astfel, mărimea splinei trebuie atent monitorizată (de exemplu: examen clinic, ecografie). Diagnosticul de ruptură splenică trebuie avut în vedere la pacienții cu durere în abdomenul superior stâng sau durere în umăr.

Trombocitopenie și anemie

Tratamentul numai cu pegfilgrastim nu exclude trombocitopenia și anemia, deoarece chimioterapia mielosupresivă în doze întregi este menținută conform regimului prestabilit. Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de trombocite și a hematocritului. Medicamentele antineoplazice despre care se știe că produc trombocitopenie severă, în monoterapie sau în combinație, trebuie administrate cu precauție.

În perioada studiului observaţional de după punerea pe piaţă, pegfilgrastim administrat concomitent cu chimioterapia şi/sau radioterapia a fost asociat cu dezvoltarea sindromului mielodisplazic (SMD) şi

LMA la pacienţi cu cancer de sân şi cancer pulmonar (vezi pct. 4.8). Monitorizaţi pacienţii cu cancer de sân şi cancer pulmonar pentru semne şi simptome ale SMD/LMA.

La pacienții cu siclemie sau cu siclemie în formă heterozigotă, au fost asociate crize de siclemie în legătură cu utilizarea pegfilgrastimului (vezi pct. 4.8). Prin urmare, medicii trebuie să fie atenți când prescriu pegfilgrastim la pacienții cu siclemie în formă heterozigotă sau bolnavii cu siclemie, trebuie să monitorizeze parametrii clinici adecvați și testele de laborator și să fie atenți la posibila asociere a acestui medicament cu splenomegalia și crizele vaso-ocluzive.

Un număr de leucocite (LEU) de 100 × 109/l sau mai mare a fost observat la mai puțin de 1 % dintre pacienții tratați cu pegfilgrastim. Nu s­au raportat reacții adverse care să poată fi atribuite direct acestui grad de leucocitoză. O astfel de creștere a leucocitelor din sânge este tranzitorie, fiind de obicei observată la 24­48 de ore după administrare și este concordantă cu efectele farmacodinamice ale acestui medicament. În concordanță cu efectele clinice și cu potențialul de leucocitoză, numărătoarea LEU trebuie efectuată la intervale regulate de­a lungul terapiei. Dacă numărul de leucocite depășește limita inferioară așteptată de 50 × 109/l, acest medicament trebuie întrerupt imediat.

La pacienții tratați cu pegfilgrastim s­au raportat reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții anafilactice, care au apărut în cursul tratamentului inițial sau ulterior. La pacienții cu hipersensibilitate semnificativă clinic se întrerupe permanent tratamentul cu pegfilgrastim. Nu se administrează pegfilgrastim la pacienții cu antecedente de hipersensibilitate la pegfilgrastim sau filgrastim. În eventualitatea apariției unei reacții alergice grave, trebuie administrată o terapie adecvată, cu urmărirea atentă a pacientului timp de mai multe zile.

Sindromul Stevens-Johnson (SJS), care poate pune viaţa în pericol sau poate fi letal, a fost raportat rar în asociere cu tratamentul cu pegfilgrastim. În cazul în care un pacient a dezvoltat SJS în urma utilizării pegfilgrastim, pacientul respectiv nu trebuie să reînceapă tratamentul cu pegfilgrastim în niciun moment.

Potențial imunogenic

Similar tuturor proteinelor folosite în scop terapeutic există un potențial imunogenic.

Rata de generare a anticorpilor față de pegfilgrastim este în general scăzută. Așa cum se așteaptă pentru toate medicamentele biologice, se formează anticorpi de legare; cu toate acestea, până în prezent aceștia nu s­au asociat cu activitate neutralizantă.

Aortita a fost raportată la subiecți sănătoși și la pacienți diagnosticați cu cancer după administrarea

G­CSF. Printre simptomele prezentate se numără febră, durere abdominală, maleză, durere la nivelul spatelui și creștere a valorilor markerilor inflamatori (de exemplu proteina C reactivă și numărul de globule albe din sânge). În majoritatea cazurilor, aortita a fost diagnosticată prin scanare CT și s-a vindecat după întreruperea administrării de G­CSF. Vezi pct. 4.8.

Nu s­au evaluat în mod adecvat siguranța și eficacitatea pegfilgrastimului pentru mobilizarea celulelor progenitoare din sânge la pacienți sau donatori sănătoși.

Activitatea hematopoietică mărită a măduvei osoase, ca răspuns la terapia cu factor de creștere, a fost asociată cu imagini radiologice pozitive tranzitorii la nivelul osului. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se interpretează rezultatele imaginilor radiologice osoase.

Acest medicament conține sorbitol 30 mg în fiecare seringă preumplută, care este echivalent cu 50 mg/ml. Trebuie luat în considerare efectul aditiv al produselor administrate concomitent care conţin sorbitol (sau fructoză) și consumul de sorbitol (sau fructoză) în dietă.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză de 6 mg, adică practic, 'nu conține sodiu”.

Datorită sensibilității potențiale a celulelor mieloide cu diviziune rapidă la chimioterapia citotoxică, pegfilgrastim trebuie administrat cu cel puțin 24 de ore după administrarea chimioterapiei citotoxice.

În studiile clinice, pegfilgrastimul a fost administrat în condiții de siguranță cu 14 zile înaintea chimioterapiei. Folosirea simultană de pegfilgrastim cu orice medicament chimioterapic nu a fost evaluată la bolnavi. La modelele animale, administrarea concomitentă de pegfilgrastim și de 5­fluorouracil (5­FU) sau de alți antimetaboliți a potențat mielosupresia.

În studiile clinice, nu au fost investigate specific posibilele interacțiuni cu alți factori de creștere hematopoietici și citokine.

Potențialul interacțiunii cu litiu, care promovează, de asemenea, eliberarea neutrofilelor, nu a fost studiat specific. Nu există nici o dovadă că o asemenea interacțiune ar fi periculoasă.

Siguranța și eficacitatea pegfilgrastimului nu au fost evaluate la pacienții cărora li se administrează chimioterapie asociată cu mielosupresie întârziată, de exemplu nitrozuree.

Nu au fost efectuate studii de interacțiune specifică sau privind metabolizarea, totuși, studiile clinice nu au indicat nici o interacțiune a pegfilgrastimului cu orice alte medicamente.

Nu există sau sunt limitate datele privind utilizarea pegfilgrastimului la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Pegfilgrastimul nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive.

Informațiile referitoare la excreția pegfilgrastim/metaboliților acestuia în laptele uman sunt insuficiente, un risc asupra nou-născuților/sugarilor neputând fi exclus. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe/opri tratamentul cu pegfilgrastim ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă.

Pegfilgrastimul nu a afectat performanțele de reproducere sau fertilitatea la masculii și femelele de șobolan la doze cumulative săptămânale de aproximativ 6 până la 9 ori mai mari decât doza recomandată la om (exprimată pe suprafață corporală) (vezi pct 5.3).

Pegfilgrastim nu are nicio influenţă sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Durerea osoasă (foarte frecvent [≥ 1/10]) și durerea musculoscheletică (frecvent [≥ 1/100, < 1/10]) au fost reacțiile adverse cel mai frecvent raportate. Durerea osoasă a fost, în general, de gravitate ușoară până la moderată, tranzitorie și, la majoritatea pacienților, a putut fi controlată cu analgezice standard.

Reacțiile de hipersensibilitate, incluzând erupții cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem, dispnee, eritem, eritem facial tranzitoriu și hipotensiune arterială au apărut la inițierea sau în timpul tratamentului cu pegfilgrastim (mai puțin frecvent [(≥ 1/1000, < 1/100]). La pacienții care primesc pegfilgrastim pot apărea reacții alergice grave, inclusiv anafilaxie (mai puțin frecvent) (vezi pct. 4.4).

Dacă tratamentul este administrat cu întârziere, s­a raportat mai puțin frecvent sindromul de permeabilitate capilară care poate pune viața în pericol (≥ 1/1000, < 1/100) la pacienții neoplazici la care se utilizează chimioterapie după administrarea de G-CSF; vezi pct 4.4 și secțiunea de mai jos, 'Descrierea anumitor reacții adverse”.

Splenomegalia, în general asimptomatică, este mai puțin frecventă.

Ruptura splenică, inclusiv unele cazuri letale, este mai puțin frecvent raportată după administrarea de pegfilgrastim (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate mai puțin frecvent reacții adverse pulmonare, inclusiv pneumonie interstițială, edem pulmonar, fibroză și infiltrate pulmonare. Cazuri mai puțin frecvente s­au soldat cu insuficiență respiratorie sau SDRA, care pot fi letale (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri izolate de criză siclemică la pacienții cu siclemie în formă heterozigotă sau cu siclemie (mai puțin frecvent la pacienții cu siclemie) (vezi pct. 4.4).

Datele din tabelul de mai jos descriu reacțiile adverse din studiile clinice și raportările spontane. În fiecare grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Baza de date

MedDra pe aparate, sisteme Reacții adverse și organe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare (≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1000, < 1/100) (≥ 1/10 000, < 1/1000)

Tumori benigne, maligne şi Sindrom nespecificate mielodisplazic (incluzând Leucemie mieloidă chisturi şi acută polipi)

Tulburări Siclemie cu criză hematologice și Trombocitopenie1; siclemică2 limfatice Leucocitoză Splenomegalie2

Ruptură splenică2

Tulburări ale Reacții de sistemului hipersensibilitate imunitar Anafilaxie

Tulburări metabolice și de Creșteri ale valorilor nutriție acidului uric

Tulburări ale sistemului Cefalee1 nervos

Tulburări vasculare Sindrom de permeabilitate capilară1 Aortită

Baza de date

MedDra pe aparate, sisteme Reacții adverse și organe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare (≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1000, < 1/100) (≥ 1/10 000, < 1/1000)

Sindrom de detresă respiratorie acută2

Tulburări Reacții adverse respiratorii, pulmonare (pneumonie Sângerare toracice și interstițială, edem pulmonară mediastinale pulmonar, fibroză și infiltrate pulmonare)

Hemoptizie

Tulburări 1gastrointestinale Greață

Afecțiuni Sindrom Sweet cutanate si ale (dermatoză neutrofilică Sindromul Stevens-țesutului febrilă acută)1,2 Johnson subcutanat Vasculită cutanată1,2)

Durere

Tulburări musculoscheletică musculo- (mialgie, artralgie, scheletice și ale Durere dureri ale țesutului osoasă extremităților, conjunctiv dorsalgii, durere musculoscheletică, durere cervicală)

Tulburări renale și ale Glomerulonefrită2 căilor urinare

Tulburări Durere la locul generale si la injectării1; Reacții la locul nivelul locului Durere toracică alta injectării2 de administrare decât durerea cardiacă

Creșteri ale valorilor lactat dehidrogenazei și

Investigații fosfatazei alcaline diagnostice Creșteri pasagere ale valorilor testelor funcției hepatice pentru

ALT sau AST1 1 A se vedea secțiunea de mai jos 'Descrierea anumitor reacții adverse”. 2 Această reacție adversă a fost identificată prin supraveghere după punerea pe piață, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate, la adulți. Categoria de frecvență a fost estimată dintr-un calcul statistic pe baza a 1 576 de pacienți care au primit pegfilgrastim în nouă studii clinice randomizate.

Au fost raportate cazuri mai puțin frecvente de sindrom Sweet, deși în unele cazuri afecțiunea malignă hematologică existentă a avut rol în etiologie.

Au fost raportate mai puțin frecvent evenimente adverse constând în vasculită cutanată la pacienți tratați cu pegfilgrastim. Mecanismul vasculitei la pacienții care primesc pegfilgrastim nu este cunoscut.

Reacțiile la locul injectării, inclusiv eritemul la locul injectării (mai puțin frecvent) și durerea la locul injectării (frecvente) au apărut la inițierea sau în timpul tratamentului cu pegfilgrastim.

Au fost raportate cazuri frecvente de leucocitoză (număr de leucocite (LEU) >100 × 109/l) (vezi pct. 4.4).

Creșteri reversibile ușoare până la moderate ale valorilor acidului uric și fosfatazei alcaline, fără efecte clinice asociate au fost mai puțin frecvente: creșteri reversibile, ușoare până la moderate ale lactat dehidrogenazei, fără efecte clinice asociate, au fost mai puțin frecvente la pacienții cărora li s­a administrat pegfilgrastim după chimioterapie citotoxică.

La pacienții cărora li s­a administrat chimioterapie au fost observate foarte frecvent greață și cefalee.

Au fost observate cazuri mai puțin frecvente de creșteri ale valorilor testelor funcțiilor hepatice (TFM) pentru alanin aminotrasferază (ALT) sau aspartat aminotransferază (AST), la pacienți cărora li s­a administrat pegfilgrastim după chimioterapie citotoxică. Aceste creșteri sunt temporare și revin la valorile inițiale.

A fost observat un risc crescut de SMD/LMA după tratamentul cu pegfilgrastim administrat concomitent cu chimioterapie şi/sau radioterapie într-un studiu epidemiologic asupra pacienţilor cu cancer de sân şi cancer pulmonar (vezi pct. 4.4).

Frecvent, au fost raportate cazuri de trombocitopenie.

În condițiile de utilizare a G-CSF, în perioada de după punerea pe piață, s­au raportat cazuri de sindrom de permeabilitate capilară. Acestea s­au observat la pacienții cu boli maligne avansate, sepsis, care utilizau medicație chimioterapică multiplă sau în cursul aferezei (vezi pct. 4.4).

Experiența la copii și adolescenți este limitată. A fost observată o frecvență mai mare a reacțiilor adverse grave (92 %) la copiii mai mici cu vârste cuprinse între 0­5 ani în comparație cu copiii mai mari cu vârste cuprinse între 6­11 ani respectiv între 12­21 ani (80% și 67%) și adulți. Cea mai frecventă reacție adversă raportată a fost durerea osoasă (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Doze unice de 300 µg/kg s­au administrat subcutanat la un număr limitat de voluntari sănătoși și pacienți având neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, fără apariția de reacții adverse grave.

Evenimentele adverse au fost similare cu cele apărute la pacienții cărora li s­au administrat doze mici de pegfilgrastim.

Grupa farmacoterapeutică: imunostimulante, factor de stimulare a coloniilor; codul ATC: L03AA13.

Fulphila este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției

Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Factorul de stimulare a creșterii granulocitare uman (G­CSF) este o glicoproteină care reglează producția și eliberarea de neutrofile din măduva osoasă. Pegfilgrastimul este un conjugat covalent al

G­CSF uman recombinant (r­metHuG-CSF) cu o singură moleculă de 20 kd polietilenglicol (PEG).

Pegfilgrastimul este o formă cu durată de acțiunea prelungită a filgrastimului, datorită clearance-ului renal redus. Pegfilgrastimul și filgrastimul s­au dovedit a avea moduri de acțiune identice, determinând creșterea marcată a numărului de neutrofile în circulația periferică în decurs de 24 ore și o creștere minoră a monocitelor și/sau a limfocitelor. Similar filgrastimului, neutrofilele produse ca răspuns la pegfilgrastim au funcție normală sau crescută, așa cum s­a demonstrat în testele funcției chemotactice și fagocitare. Ca și orice alți factori de creștere hematopoietici, G­CSF a demonstrat in vitro proprietăți stimulative pe celulele endoteliale umane. G­CSF poate promova creșterea celulelor mieloide, inclusiv a celor maligne, in vitro, și pot apărea efecte similare și la anumite celule non-mieloide in vitro.

În două studii-pivot, randomizate, dublu-orb la paciente cu cancer de sân stadiul II-IV cu risc crescut, aflate sub terapie mielosupresivă constând în doxorubicină și docetaxel, folosirea pegfilgrastimului în doză unică per ciclu, a redus durata neutropeniei și incidența neutropeniei febrile în mod similar cu ceea ce s­a observat la administrarea zilnică a filgrastimului (o mediană de 11 administrări zilnice). În absența factorului de susținere a creșterii, s­a raportat că acest regim a determinat o durată medie a neutropeniei de grad 4 de 5 până la 7 zile și o incidență a neutropeniei febrile de 30 %­40 %. Într-un studiu (n = 157) care a folosit o doză fixă de 6 mg pegfilgrastim, durata medie a neutropeniei de grad 4 în grupul tratat cu pegfilgrastim a fost de 1,8 zile față de 1,6 zile în grupul tratat cu filgrastim (diferență 0,23 zile, IÎ 95%-0,15, 0,63). În întreg studiul, incidența neutropeniei febrile a fost de 13 % la pacientele tratate cu pegfilgrastim față de 20 % la cele cu filgrastim (diferență 7 %, IÎ 95 % -19 %, 5 %). În al doilea studiu (n = 310), care a folosit o doză ajustată după greutate (100 µg/kg), durata medie a neutropeniei de grad 4 în grupul tratat cu pegfilgrastim a fost de 1,7 zile față de 1,8 zile în grupul tratat cu filgrastim (diferență 0,03 zile, IÎ 95 % ­0,36, 0,30). În general, rata neutropeniei febrile a fost de 9 % la pacientele tratate cu pegfilgrastim și 18 % la pacientele tratate cu filgrastim (diferență 9 %, IÎ 95 % -16,8 %, ­1,1 %).

Într-un studiu controlat cu placebo, dublu-orb, la paciente cu cancer de sân, efectul pegfilgrastimului asupra incidenței neutropeniei febrile a fost evaluat folosindu-se administrarea unui regim chimioterapic asociat unei rate a neutropeniei febrile de 10-20 % (docetaxel 100 mg/m² la intervale de 3 săptămâni pentru 4 cicluri). Nouă sute douăzeci și opt de paciente au fost randomizate pentru a primi fie doză unică de pegfilgrastim, fie placebo la aproximativ 24 de ore (ziua 2) după chimioterapie, în fiecare ciclu. Incidența neutropeniei febrile a fost mai mică la pacientele randomizate pentru a primi pegfilgrastim față de cele cărora li s­a administrat placebo (1 % comparativ cu 17 %, p < 0,001).

Incidența spitalizărilor și a terapiei antiinfecțioase iv asociată cu un diagnostic clinic de neutropenie febrilă a fost mai mică în grupul tratat cu pegfilgrastim față de placebo (1 % comparativ cu 14%, p < 0,001 și 2% comparativ cu 10%, p < 0,001).

Un studiu mic (n = 83), de fază II­a, randomizat, dublu-orb la pacienți cărora li s­a administrat chimioterapie pentru leucemie acută mieloidă de novo a comparat pegfilgrastimul (doză unică de 6 mg) cu filgrastimul, administrat în timpul chimioterapiei de inducție. Timpul median de revenire din neutropenia severă a fost estimat la 22 de zile în ambele grupuri de tratament. Evoluția pe termen lung nu a fost studiată (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu (n = 37), de fază II, multicentric, randomizat, deschis, la pacienții copii și adolescenți cu sarcom cărora li s­au administrat 100 µg/kg pegfilgrastim după ciclul 1 de chimioterapie cu vincristină, doxorubicină și ciclofosfamidă (VAdriaC/IE), a fost observată o durată mai mare (8,9 zile) a neutropeniei severe (neutrofile <0,5 × 109/l) la copiii mai mici cu vârste cuprinse între 0­5 ani, comparativ cu copiii mai mari cu vârste cuprinse între 6-11 ani și între 12-21 ani (6 zile, respectiv, 3,7 zile) și adulți. În plus, o incidență mai mare a neutropeniei febrile a fost observată la copiii mai mici cu vârste cuprinse între 0­5 ani (75 %), comparativ cu copiii mai mari cu vârste cuprinse între 6-11 ani și între 12­21 ani (70 %, respectiv 33 %) și adulți (vezi pct 4.8 și 5.2).

După o singură doză subcutană de pegfilgrastim, concentrația serică maximă apare la 16-120 de ore după administrare, iar în timpul perioadei de neutropenie de după chimioterapia mielosupresivă, concentrațiile serice de pegfilgrastim sunt menținute. Eliminarea pegfilgrastimului este neliniară față de doză; clearance-ul seric al pegfilgrastimului scade o dată cu creșterea dozei. Pegfilgrastimul pare a fi eliminat în mod principal prin clearance mediat de neutrofile, care se saturează la doze mari.

Conform unui mecanism autoreglat de clearance, concentrația serică de pegfilgrastim scade repede la apariția revenirii neutrofilelor la valorile normale (vezi figura 1).

Figura 1. Profilul valorii mediane a concentrației serice a pegfilgrastimului și numărul absolut de neutrofile (NAN) la pacienți tratați prin chimioterapie, după o singură injectare de 6 mg Zile studiu Conc. pegfilgrastim NAN

Datorită mecanismului de clearance mediat de neutrofile, nu se așteaptă ca farmacocinetica pegfilgrastimului să fie afectată de insuficiența renală sau hepatică. Într-un studiu deschis unidoză (n = 31) s­a constatat că diferite stadii ale insuficienței renale, inclusiv boala renală în stadiu terminal, nu au avut impact asupra farmacocineticii pegfilgrastimului.

Date limitate arată că farmacocinetica pegfilgrastimului la subiecții în vârstă (> 65 de ani) este similară cu cea de la adulți.

Farmacocinetica pegfilgrastimului a fost studiată la 37 de pacienți copii și adolescenți cu sarcom, cărora li s­au administrat 100 µg/kg pegfilgrastim după încheierea chimioterapiei VAdriaC/IE. Cel mai tânăr grup de vârstă (0­5 ani) a avut o expunere medie mai mare la pegfilgrastim (aria de sub

Concentrația mediană de pegfilgrastim seric (ng/ml)

Numărul median absolut de neutrofile (celule × 109/l) curbă ASC) (± deviația standard) (47,9 ±22,5 µg hr/ml) decât copiii mai mari cu vârsta cuprinsă între 6-11 ani și între 12­21 ani (22,0 ±13,1 µg hr/ml, respectiv, 29,3 ±23,2 µg hr/ml) (vezi pct. 5.1). Cu excepția grupului mai tânăr (0­5 ani), media ASC la pacienții copii și adolescenți părea similară cu cea a pacienților adulți cu cancer de sân stadiul II-IV cu risc crescut, cărora li s­au administrat 100 µg/kg pegfilgrastim după încheierea tratamentului cu doxorubicină/docetaxel (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Datele preclinice din studii convenționale privind toxicitatea după doze repetate au arătat efecte farmacologice așteptate, care includ creșterea numărului de leucocite, hiperplazie mieloidă în măduva osoasă, hematopoieză extramedulară și splenomegalie.

Nu au existat reacții adverse la puii șobolanilor cărora li s­a administrat pegfilgrastim subcutanat, dar la iepuri, pegfilgrastimul a determinat toxicitate embrio-fetală (pierdere embrionară) la doze cumulative de aproximativ 4 ori doza recomandată la om și care nu s­au observat când iepurii gestanți au fost expuși la doza recomandată la om. În studii la șobolani, pegfilgrastimul poate traversa bariera placentară. Studiile la șobolani au arătat că performanța de reproducere, fertilitatea, ciclul estral, zilele dintre împerechere și coitus și supraviețuirea intrauterină nu au fost afectate de pegfilgrastimul administrat subcutanat. La om, relevanța acestor date nu este cunoscută.

Acetat de sodiu*

Sorbitol (E420)

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

* Acetatul de sodiu este format prin titrarea acidului acetic glacial cu hidroxid de sodiu.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, în mod special cu soluție de clorură de sodiu 0,9%.

3 ani.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

Fulphila poate fi păstrat la temperatura camerei (nu peste 30 °C) pentru o perioadă unică de până la 72 de ore. Fulphila lăsat la temperatura camerei peste 72 de ore trebuie aruncat.

A nu se congela. Expunerea accidentală la temperaturi de înghețare pentru o perioadă unică de mai puțin 24 de ore nu afectează advers stabilitatea Fulphila.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Seringă preumplută (sticlă de tip I), cu dop de cauciuc bromobutilic acoperit cu fluorotec și cu ac din oțel inoxidabil, cu sau fără dispozitiv automat de protecție a acului.

Cutie cu o seringă preumplută ambalată într-un blister.

Înainte de utilizare, soluția de Fulphila trebuie inspectată vizual pentru evidențierea de particule.

Numai o soluție care este limpede și incoloră trebuie injectată.

Agitarea excesivă poate agrega pegfilgrastimul, făcându­l biologic inactiv.

Înainte de utilizare, lăsaţi seringa preumplută pentru administrare manuală să ajungă la temperatura camerei timp de 30 de minute.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Biosimilar Collaborations Ireland Limited

Unit 35/36

Grange Parade,

Baldoyle Industrial Estate,

Dublin 13

DUBLIN

Irlanda

D13 R20R

EU/1/18/1329/001

EU/1/18/1329/002

Data primei autorizări: 20 noiembrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.