FRAMSYL 8mg / 5mg capsule prospect medicament

Framsyl 5 mg/8 mg capsule

Framsyl 5 mg/16 mg capsule

Framsyl 10 mg/8 mg capsule

Framsyl 10 mg/16 mg capsule

Framsyl 5 mg/8 mg: fiecare capsulă conţine amlodipină 5 mg echivalent cu besilat de amlodipină 6,935 mg şi candesartan cilexetil 8 mg .

Framsyl 5 mg/16 mg: fiecare capsulă conţine amlodipină 5 mg echivalent cu besilat de amlodipină 6,935 mg şi candesartan cilexetil 16 mg.

Framsyl 10 mg/8 mg: fiecare capsulă conţine amlodipină 10 mg echivalent cu besilat de amlodipină 13,87 mg şi candesartan cilexetil 8 mg .

Framsyl 10 mg/16 mg: fiecare capsulă conţine amlodipină 10 mg echivalent cu besilat de amlodipină 13,87 mg şi candesartan cilexetil 16 mg .

Framsyl 5 mg/8 mg

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 101,95 mg.

Framsyl 5 mg/16 mg

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 203,90 mg.

Framsyl 10 mg/8 mg

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 211,90 mg.

Framsyl 10 mg/16 mg

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 203,90 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule

Framsyl 5 mg/8 mg

Capsule de mărimea 3; cu cap de culoare galben închis opac şi corp de culoare alb opac.

Conținutul capsulei: granule de culoare albă până la aproape albă.

Framsyl 5 mg/16 mg

Capsule de mărimea 1; cu cap de culoare galben pal opac, imprimat cu cerneală neagră cu “AML 5” şi corp de culoare alb opac, imprimat cu cerneală neagră cu “CAN 16”.

Conținutul capsulei: granule de culoare albă până la aproape albă.

Framsyl 10 mg/8 mg

Capsule de mărimea 1; capac de culoare galben opac cu având inscripționat cu cerneală neagră 'AML 10”; corp de culoare alb opac având inscripționat cu cerneală neagră 'CAN 8”.

Conținutul capsulei: granule de culoare albă până la aproape albă

Framsyl 16 mg/10 mg

Capsule de mărimea 1; capac de culoare alb opac; corp de culoare alb opac.

Conținutul capsulei: granule de culoare albă până la aproape albă.

Framsyl este indicat ca tratament de substituţie la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială esenţială a căror tensiune arterială este controlată adecvat cu amlodipină şi candesartan administrate concomitent în aceleaşi doze.

Doza zilnică recomandată de Framsyl este de o capsulă pe zi.

Pacienţii trebuie să utilizeze concentraţia corespunzătoare cu tratamentul administrat anterior cu cele două medicamente în monoterapie.

Combinația cu doză fixă nu este potrivită pentru terapia inițială.

Dacă este necesară modificarea dozei se recomandă realizarea acesteia pentru componentele individuale.

Doza maximă zilnică pentru amlodipină este de 10 mg și doza maximă zilnică de candesartan cilexetil este de 32 mg.

Nu este necesară reducerea dozei în cazul pacienților vârstnici. Se recomandă prudenţă atunci când este necesară cresterea dozei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Sunt disponibile puține informații în cazul pacienților vârstnici.

Insuficienţă renală (vezi de asemenea pct. 4.4)

Nu este necesară modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice ale potasiului şi creatininei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Există experiență limitată la pacienții cu insuficiență renală severă sau în stadiul terminal (ClCr <15 ml/min) sau hemodializă. Se recomandă prudență. Modificările concentrațiilor plasmatice de amlodipină nu depind de gradul de insuficiență renală, prin urmare se recomandă doza obișnuită. Amlodipina și candesartan cilexetil nu sunt dializabile.

Framsyl se administrează cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.

Framsyl este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau cu sindrom de colestază (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea utilizării Framsyl la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Framsyl se poate administra cu sau fără alimente. Se recomandă să luați Framsyl cu lichide.

- Hipersensibilitate la substanţele active, derivaţi de dihidropiridine sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

- Insuficienţă hepatică severă şi/ sau sindrom de colestază.

- Şoc (inclusiv şocul cardiogen)

- Hipotensiune arterială severă

- Obstrucţia căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică de grad înalt).

- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut.

- Utilizarea concomitentă de Framsyl și medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții care au diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2 (vezi pct. 4.5 și 5.1)

Candesartan

Tratamentul cu ARAII (Antagoniști ai receptorilor angiotensinei II) nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Stenoză a arterei renale

Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii receptorilor de angiotensină II (ARA II), pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional.

Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei renale pot fi anticipate la pacienţii susceptibili trataţi cu candesartan.

Atunci când se utilizează candesartan la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, este recomandată monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Există o experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiu terminal (Clcreatinină < 15 ml/min). La aceşti pacienţi doza de candesartan trebuie crescută cu precauţie, monitorizându-se îndeaproape tensiunea arterială.

Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale, în special la pacienţii vârstnici cu vârsta de 75 ani sau peste şi la pacienţii cu afectare a funcţiei renale.

În timpul creşterii dozei de candesartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Studiile clinice în insuficienţă cardiacă nu includ pacienţii cu creatinină serică > 265 μmol/l (> 3 mg/dl).

În timpul dializei tensiunea arterial poate fi deosebit de sensibil la blocarea receptorilor AT1, ca urmare a reducerii volumului plasmatic și activarea sistemului renină-angiotensină-alddosteron.

Prin urmare, doza de candesartan trebuie ajustată împreună cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale la pacienții tratați prin hemodializă.

Nu există experienţă referitoare la administrarea de candesartan la pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant renal.

În timpul tratamentului cu candesartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă poate apărea hipotensiunea arterială. De asemenea, hipotensiunea arterială poate să apară la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie intravasculară, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice.

Este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului şi trebuie încercată corectarea hipovolemiei.

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a

SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Alte situații care determină stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

La pacienții la care tonusul vascular și funcția renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă severă sau cu afectare renală de fond, incluzând stenoză de arteră renală) tratamentul cu medicamente care afectează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune acută, hiperazotemie, oligurie sau insuficiență renală acută (vezi pct.4.8). Similar tuturor medicamentelor antihipertensive reducerea excesivă a tensiunii arteriale la pacienții cu cardiomiopatie ischemică și afectare cardiovasculară ischemică poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Prin urmare, utilizarea de candesartan nu este recomandată la această categorie de pacienţi.

Stenoză de valvă aortică şi stenoză de valvă mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)

Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii cu stenoză de valvă aortică sau stenoză de valvă mitrală semnificative din punct de vedere hemodinamic sau cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă

Riscul de apariţie a reacţiilor adverse, în special hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și afectarea funcției renale (incluzând insuficiență renală acută) poate creşte când este utilizat candesartan în asociere cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.8). Nu este recomandată asocierea triplă dintre un inhibitor

ECA, un antagonist al receptorilor mineralocorticoizi și candesartan. Utilizarea acestor asocieri trebuie realizată sub supravegherea unui specialist și funcția renală, electroliții și tensiunea arterială trebuie verificate periodic. Inhibitorii ECA și blocantele receptorilor de angiotensina II un trebuie utilizați concomitent la pacienții cu neuropatie diabetică.

Hiperkalemie

Administrarea concomitentă de candesartan şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot determina creşterea potasemiei (de exemplu, heparină), poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice de potasiu la pacienţii hipertensivi. Monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuată corespunzător.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu candesartan, poate să apară hiperkalemia. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic care economiseşte potasiul (de exemplu, spironolactona) şi cu candesartan nu este recomandată şi trebuie să fie luată în considerată numai după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri.

Anestezie şi intervenţie chirurgicală

Poate apărea hipotensiunea arterială în timpul anesteziei şi a intervenţiei chirurgicale la pacienţii trataţi cu antagonişti ai angiotensinei II, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină. Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă astfel încât poate impune utilizarea de lichide intravenoase şi/sau medicamente vasopresoare.

Siguranţa şi eficacitatea utilizării amlodipinei în timpul crizei hipertensive nu au fost stabilite.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Un studiu de lungă durată, controlat cu placebo, care a inclus pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III şi IV) a arătat o incidenţă crescută a cazurilor de edem pulmonar în grupul pacienţilor trataţi cu amlodipină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite încă recomandări cu privire la doze.

Framsyl trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți.

Framsyl este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.3).

La pacienţii vârstnici, se recomandă precauţie în cazul creşterii dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doze uzuale. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă.

Atenţionări cu privire la excipienţi

Framsyl conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Interacţiuni comune ale combinației

Nu s-au efectuat studii cu privire la interacțiunile medicamentoase.

În cazul administrării concomitente trebuie să se țină cont de

Efectul Framsyl de reducere a tensiunii arteriale poate fi accentuat în cazul administrării concomitente a altor medicamente antihipertensive.

Medicamente cu potențial de reducere a tensiunii arteriale

Pe baza proprietăților farmacologice este de așteptat ca următoarele medicamente să potențeze efectul hipotensiv al tuturor medicamentelor antihipertensive, inclusiv Framsyl, de exemplu baclofen, amifostină, neuroleptice sauantidepresive. În plus, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de administrarea de alcool etilic.

Corticosteroizi (administrare sistemică)

Reducerea efectului antihipertensiv.

Interacţiuni legate de candesartan

Componentele care au fost investigate în studiile clinice farmacocinetice includ hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (de exemplu etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamidă, nifedipină și enalapril. Nu s-au identificat interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic cu aceste medicamente.

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente conţinând potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu si alte substanţe care pot creste nivelul seric al potasiului

Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, de suplimente conţinând potasiu, de substituenţi de sare care conţin potasiu sau de alte medicamente (de exemplu, heparină) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu. În consecinţă, trebuie realizată monitorizarea strictă a potasemiei (vezi pct. 4.4).

În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii litiului. Un efect similar poate să apară în cazul utilizării ARAII. Utilizarea concomitentă a candesartanului cu litiu nu este recomandată. Dacă această utilizare concomitentă se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu.

Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (de exemplu, inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS neselective), poate apărea diminuarea efectului antihipertensiv.

Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc crescut de deterioarare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Această asociere trebuie administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului concomitent şi periodic după aceea.

Datele clinice au arătat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin utilizarea combinată a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskiren se asociază cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkalemia și reducerea funcției renale (incluzând insuficiență renală acută ) comparativ cu utilizarea medicamentelor care blochează SRAA în monoterapie (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Interacţiuni legate de amlodipină

Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei

Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azol, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate duce la creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la vârstnici. Ca urmare, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozei.

Claritromicina este un inhibitor CYP3A4. Se observă un risc mai mare pentru hipotensiune arterială în cazul pacienților care primesc concomitent claritromicină și amlodipină. Se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienți în cazul administrării concomitente de claritromicină și amlodipină.

Nu sunt disponibile informaţii referitoare la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei.

Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (şi anume, rifampicină, hypericum perforatum) poate duce la scăderea concentraţiei plasmatice a amlodipinei. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a amlodipinei cu inductori ai CYP3A4.

Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau cu suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la anumiţi pacienţi, ducând la creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.

La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, au fost observate fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperkaliemie. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă şi în abordarea terapeutică a hipertermiei maligne.

Efectul hipotensor al amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu efecte antihipertensive.

Se observă un risc de creșterea nivelurilor serice de tacrolimus în cazul administrării concomitente cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus la pacienții care utilizează amlodipină concomitent cu tacrolimus se recomandă monitorizarea nivelurilor serice de tacrolimus și modificarea dozelor acestuia în cazul în care este necesar.

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase atunci cand sunt administrate concomitent ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte grupe de pacienţi, cu excepția pacienților cu transplant renal, caz în care a fost observată creșterea concentrației plamatice de ciclosporină (medie de 0% - 40%) .

Trebuie luate în considerare monitorizarea concentrațiilor de ciclosporină la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină și dacă este necesar, trebuie redusă doză de ciclosporină.

Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a dus la creşterea cu 77% a expunerii la simvastină comparativ cu simvastatina în monoterapie. Trebuie limitată doza zilnică de simvastatină la 20 mg la pacienţii în tratament cu amlodipină.

În studiile clinice de interacțiune, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Deoarece nu sunt disponibile date, iar profilul de siguranță nu a fost stabilit nici la amlodipină, nici la candesartan, Framsyl nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină.

Framsyl este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină din cauza conținutului în candesartan.

Candesartan

Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu

ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că expunerea la ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Siguranţa utilizării amlodipinei la femeile gravide nu a fost stabilită. În studiile efectuate la animale a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere în cazul utilizării de doze mari (vezi pct. 5.3).

Utilizarea la începutul sarcinii este recomandată doar în cazurile în care nu există o alternativă terapeutică mai sigură, iar boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.

Nu sunt disponibile informaţii cu privire la administrarea amlodipinei şi candesartanului în timpul alăptării, prin urmare administrarea Framsyl nu este recomandată în timpul alăptării, fiind de preferat tratamente alternative cu un profil de siguranţă mai bine stabilit, în special în timpul alăptării nou născuţilor sau prematurilor.

Nu există studii clinice asupra fertilității pentru candesartan/amlodipină.

Amlodipina

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost observate reacţii adverseasupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).

Framsyl poate avea efecte moderate asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Dacă pacienţii care utilizează tratament antihipertensiv prezintă ameţeli, oboseală, cefalee sau greaţă, capacitatea de a reacţiona poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.

Combiația cu doză fixă

Nu au fost efectuate studii clinice. Reacțiile adverse observate pentru substanțele active sunt descrise mai jos.

Reacţiile adverse raportate anterior la una dintre componentele individuale (amlodipină sau candesartan), pot fi potenţiale reacţii adverse la Framsyl, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice sau după punerea pe piață.

Candesartan:

Tratamentul hipertensiunii arteriale

În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor adverse nu a evidenţiat nicio asociere cu doza sau vârsta. Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost similară pentru candesartan cilexetil (3,1%) şi în cazul administrării placebo (3,2%).

Într-o analiză centralizată a datelor din studiile clinice efectuate la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse în cazul administrării de candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adverse la candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai mari decât incidenţa în cazul administrării placebo. Conform acestei definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie respiratorie.

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă.

Frecvenţele utilizate în tabelele de la pct. 4.8 sunt: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă

Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie

Tulburări hematologice şi Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi limfatice agranulocitoză

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee

Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte rare Tuse mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greață

Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelorhepatice, funcţie hepatică anormală sau hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată subcutanat tranzitorie, urticarie, prurit

Tulburări musculo-scheletice şi Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor Foarte rare Afectare renală, inclusiv insuficienţă urinare renală la pacienţii susceptibili (vezi pct.

4.4)

Rezultate de laborator

Ca şi pentru alţi inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron s-au observat mici scăderi ale valorii hemoglobinei. În general, nu este necesară monitorizarea analizelor de laborator de rutină, la pacienţii care utilizează candesartan cilexetil. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice de potasiu şi creatinină.

Tratamentul insuficienței cardiace

Profilul experienței adverse a candesartanului la pacienții cu insuficiență cardiacă a fost asemănător cu farmacologia candesartanului și starea de sănătate a pacienților. În studiul clinic CHARM, comparând administrarea de candesartan în doze de până la 32 mg (n=3803) cu placebo (n=3796), 21,0% din grupul candesartan cilexetil și 16,1% din grupul placebo au întrerupt tratamentul din causa reacțiilor adverse. Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost hiperkaliemia, hipotensiunea arterială și insuficiența renală. Aceste reacții au fost mai frecvente la pacienții cu vârsta peste 70 ani, cu diabet zaharat sau subiecții carea u primit alte medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, în special inhibitori ECA și/cau spironolactonă.

Tabelul de mai jos prezintă reacțiile adverse din studiile clinice și experiența de după punerea pe piaţă.

Clasificare pe aparate, sisteme şi Frecvenţă Reacţii adverse organe

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie și agranulocitoză

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Hiperkaliemie

Foarte rare Hiponatremie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare Amețeli, cefalee

Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice și Foarte rare Tuse mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greață

Tulburări hepato-biliare Foarte rare Creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice, funcție hepatică anormală sau hepatită

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Foarte rare Angioedem, erupții cutanate tranzitorii, urticarie, subcutanat prurit

Tulburări musculo-scheletice și ale Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie țesutului conjunctiv

Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente Insuficiență renală, inclusive insuficiență renală la pacienții predispuși

Amlodipina

Cele mai frecvente reacții adverse raportate în timpul tratamentului sunt somnolență, amețeli, cefalee, palpitații, eritem facial tranzitoriu, durere abdominală, greață, umflarea gleznei, edem și fatigabilitate.

În cadrul fiecărui categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Clasificare pe aparate, sisteme

Frecvență Reacții adverse şi organe

Tulburări hematologice și

Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie linfatice

Tulburări ale sistemului

Foarte rare Reacții alergice imunitar

Tulburări metabolice și de

Foarte rare Hiperglicemie nutriție

Insomnie, modificări

Mai puțin frecvente comportamentale (inclusiv

Tulburări psihice anxietate), depresie

Rare Confuzie

Somnolență, amețeli, cefalee (în

Frecvente special la începutul tratamentului)

Tremor, disgeuzie, sincopă,

Mai puțin frecvente hipoestezie, parestezie

Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică

Frecvență necunoscută Tulburări extrapiramidale

Tulburări de vedere (inclusiv

Tulburări oculare Frecvente diplopie)

Tulburări acustice și vestibulare Mai puțin frecvente Tinitus

Frecvente Palpitații

Aritmie (inclusiv

Tulburări cardiace Mai puțin frecvente bradicardie, tahicardie ventriculară și fibrilație atrială)

Foarte rare Infarct miocardic

Frecvente Eritem facial tranzitoriu

Tulburări vasculare Mai puțin frecvente Hipotensiune arterială

Foarte rare Vasculită

Tulburări respiratorii, toracice Frecvente Dispnee şi mediastinale Mai puțin frecvente Tuse, rinită

Durere abdominală, greață, dispepsie, tulburări ale

Frecvente tranzitului intestinal (inclusiv

Tulburări gastro-intestinale diaree și constipație)

Mai puțin frecvente Vărsături, xerostomie

Pancreatită, gastrită, hiperplazie

Foarte rare gingivală

Hepatită, icter, creșterea

Tulburări hepato-biliare Foarte rare concentrațiilor enzimelor hepatice*

Alopecie, purpură, decolorarea pielii, hiperhidroză, prurit,

Mai puțin frecvente erupții cutanate tranzitorii,

Afecțiuni cutanate și ale exantem, urticarie țesutului subcutanat Angioedem, eritem multiform, urticarie, dermatită exfoliativă,

Foarte rare sindrom Stevens-Johnson, edem

Quincke, fotosensibilitate

Umflarea gleznelor, crampe

Tulburări musculo-scheletice și Frecvente musculareale țesutului conjunctiv

Mai puțin frecvente Artralgie, mialgie, dorsalgie

Tulburări de micțiune, nicturie,

Tulburări renale și urinare Mai puțin frecvente creșterea frecvenței urinare

Tulburări ale aparatului genital

Mai puțin frecvente Impotență, ginecomastie și sânului

Foarte frecvente Edem

Tulburări generale și la nivelul Frecvente Fatigabilitate, astenie locului de administrare Durere toracică, durere, stare

Mai puțin frecvente generală de rău

Creștere în greutate, scădere în

Investigații diagnostice Mai puțin frecvente greutate

*în concordanță cu colestaza.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

La om, experiența referitoare la supradozajul intenționat este limitată.

Datele disponibile sugerează că supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi, probabil, prelungită, care a evoluat spre şoc cu final letal. Pe baza considerentelor farmacologice, principala manifestare a unui supradozaj cu candesartan este hipotensiunea arterială simptomatică și amețelile. În raportările de cazuri individuale de supradozaj (de până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului s-a desfăşurat fără evenimente.

Dacă se manifestă hipotensiunea aretrială simptomatică, trebuie inițiat tratamentul simptomatic și monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie așezat în clinostatism cu picioarele ridicate. Dacă măsurile menționate mai sus nu sunt suficiente, trebuie mărit volumul plasmatic prin perfuzarea, de exemplu, aunei soluții izotone de clorură de sodiu. Dacă măsurile menționate mai sus nu sunt suficiente, pot fi administrate medicamente sipatomimetice.

Candesartanul nu este hemodializabil.

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită susţinere cardiovasculară activă incluzând monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii, ridicarea extremităţilor şi monitorizarea atentă a volumului fluidelor circulatorii şi a diurezei. Administrarea unui vasoconstrictor poate fi utilă pentru corectarea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia ca utilizarea acestuia să nu fie contraindicată. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică, pentru a antagoniza efectele blocării canalelor de calciu.

În unele cazuri poate fi util lavajul gastric. Administrarea de carbune activat la voluntari sănătoşi timp de până la 2 ore după ingestia de amlodipină 10 mg a fost demonstrată că reduce rata de absorbţie a amlodipinei.

Deoarece amlodipina se leagă de proteinele plasmatice, este puțin probabil ca dializa să fie benefică.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente care actionează asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti ai angiotensinei II şi blocanţi de canale de calciu.

Codul ATC: C09DB07

Framsyl este o combinaţie de două medicamente antihipertensive cu mecanisme complementare pentru controlul hipertensiunii la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială: un antagonist ale angiotensinei

II, candesartan cilexetil, și un blocant al canalelor de calciu dihidropiridinic, amlodipina. Combinaţia acestor substanţe are un efect antihipertensiv aditiv, scăzând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât oricare dintre componente administrată singură.

Candesartan cilexetil

Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi altor afecţiuni cardiovasculare.

De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor de organ. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea aldosteronului, reglarea homeostaziei saline şi lichidiene şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip 1 (AT1).

Candesartan cilexetil este un pro-medicament adecvat pentru administrare orală. Este rapid transformat la substanţa activă, candesartan, prin hidroliza esterului în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Candesartan este un ARAII, selectiv pentru receptorii AT1, legându-se puternic şi disociindu-se lent de receptor. Nu prezintă activitate agonistă.

Candesartan nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi degradează bradikinina. Nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau a substanţei P. În studiile clinice controlate care compară candesartanul cilexetil cu inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nu inhibă alţi receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară. Antagonismul receptorilor angiotensinei II (AT1) în relaţie cu dozele, rezultă din concentraţiile plasmatice crescute de renină, concentraţiile angiotensinei I şi angiotensinei II şi din scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron.

Hipertensiunea arterială

În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere de lungă durată a tensiunii arteriale, dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei sistemice periferice, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există niciun indiciu de hipotensiune arterială gravă sau exagerată după administrarea primei doze sau de efect de rebound după întreruperea tratamentului.

După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine, în general, în decurs de 2 ore. În timpul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale, în cazul administrării oricărei doze, se obţine, în general, în decurs de patru săptămâni şi se menţine pe parcursul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize, efectul adiţional mediu al unei creşteri de doză de la 16 mg la 32 mg o dată pe zi este scăzut. Luând în considerare variabilitatea inter-individuală, la unii pacienţii se aşteaptă mai mult decât efectul mediu.

Administrarea de candesartan cilexetil o dată pe zi determină o scădere lentă şi eficientă a tensiunii arteriale după 24 de ore, cu mici diferenţe între efectul maxim şi minim obţinut pe durata intervalului dintre administrarea dozelor. Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii randomizate, dublu-oarbe, efectuate la 1268 pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost 13,1/10,5 mmHg în cazul administrării de candesartan cilexetil 32 mg o dată pe zi şi 10/8,7 mmHg la administrarea a 100 mg losartan potasiu o dată pe zi (diferenţe în scăderea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

În cazul administrării concomitente de candesartan cilexetil și hidroclorotiazidă, efectul de reducere a tensiunii arteriale este aditiv. De asemenea, se observă un efect antihipertensiv crescut când candesartan cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina.

Medicamentele care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect hipertensiv mai puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre (de obicei, populaţie cu concentraţie plasmatică scăzută de renină) decât la pacienţii aparţinând altor rase. Acest lucru este valabil şi în cazul administrării de candesartan. Într-un studiu clinic experimental deschis efectuat la 5156 pacienţi cu hipertensiune arterială diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai mică la pacienţii aparţinând rasei negre faţă de cei aparţinând altor rase (14,4/10,3 mmHg faţă de 19/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Administrarea de candesartan creşte fluxul sanguin renal şi fie nu influenţează, fie creşte viteza de filtrare glomerulară, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute. Într-un studiu clinic cu durata de 3 luni efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scăzut eliminarea urinară a albuminei (raportul albumină/creatinină, în medie 30%, IÎ 95% 15-42%). În prezent nu există date referitoare la efectul administrării de candesartan asupra progresului nefropatiei diabetice

Efectele administrării de candesartan cilexetil la doze de 8-16 mg (doza medie 12 mg) o dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardio-vasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat efectuat la 4937 de pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70-89 ani; 21% cu vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, monitorizaţi pe o durată medie de 3,7 ani (Studiul capacităţii cognitive şi prognosticului la vârstnici). Pacienţilor li s-au administrat candesartan cilexetil sau placebo împreună cu alte tratamente antihipertensive, utilizate dacă a fost necesar.

Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesartan cilexetil şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, adică evenimentele cardio-vasculare majore (mortalitatea cardio-vasculară, accidentele vasculare cerebrale non-letale şi infarctul miocardic non-letal). În grupul tratat cu candesartan cilexetil au existat 26,7 evenimente/1000 pacient-ani, faţă de 30 evenimente/1000 pacient-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, 95% IÎ 0,75-1,06, p=0,19).

Două studii extinse, randomizate, controlate ((ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au examinat utilizarea combinată a unui IECA și a unui blocant de receptor de angiotensină II.

ONTARGET a fost un studiu efectuat cu pacienți cu antecedente de afectare cardio-vasculară sau cerebro-vasculară sau diabet zaharat de tip 2 asociate cu afectare de organ. VA NEPHRON-D a fost un studiu cu pacienți cu diabet tip 2 și nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au arătat beneficii semnificative asupra evoluției renale și/sau cardio-vasculare și a mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut pentru hiperkaliemie, afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială comparativ cu tratamentul în monoterapie. Pe baza proprietăților farmacodinamice aceste rezultate sunt relevante pentru alți IECA și blocanți de receptori de angiotensină II.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (studiul cu aliskiren în diabetul zaharat tip 2 utilizând afectarea cardiovasculară și renală ca punct de verificare) a fost un studiu desemnat pentru a testa beneficiile adăugării aliskiren la o terapie standard cu inhibitor ECA sau blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și afectare renală cronică, afectare cardiovasculară sau ambele.

Studiul a fost încheiat mai devreme datorită riscului crescut pentru evenimente adverse. Decesul de cauză cardiovasculară și accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente la grupul care a utilizat aliskiren comparativ cu grupul care a utilizat placebo și reacțiile adverse și reacțiile adverse severe de interes (hiperkaliemia, hipotensiunea arterială și disfuncția renală) au fost mai frecvent raportate în grupul care a utilizat aliskiren comparativ cu cel care a utilizat placebo.

Amlodipina

Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridine (blocant al canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu), inhibând influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul miocardului şi musculaturii vasculare netede.

Mecanismul acţiunii antihipertensive este determinat de efectul relaxant direct asupra musculaturii vasculare netede. Mecanismul exact prin care amlodipina îşi exercită efectul antianginos nu este pe deplin cunoscut, însă amlodipina reduce manifestările de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni: 1) Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, scade rezistenţa periferică sistemică (postsarcina). Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, această reducere a travaliului cardiac determină scăderea consumului de energie şi a necesarului de oxigen la nivelul miocardului. 2) Mecanismul de acţiune al amlodipinei implică, probabil, şi dilatarea arterelor coronariene principale şi a arteriolelor coronare, atât în zonele miocardice indemne, cât şi în cele ischemice. La pacienţii cu spasm arterial coronarian (angină pectorală Prinzmetal sau angină pectorală vasospastică), această vasodilataţie creşte aportul de oxigen la nivelul miocardului.

La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea zilnică în doză unică determină scăderea semnificativă clinic a tensiunii arteriale atât în clinostatism cât şi în ortostatism, timp de 24 de ore.

Datorită instalării lente a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu este o caracteristică a administrării de amlodipină.

La pacienții cu angină pectorială, administrarea zilnică de amlodipină o dată pe zi crește timpul total de efort fizic, timpul de debut al anginei și subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST și scade atât frecvența de apariție a anginei cât și consumul de nitroglicerină.

Amlodipina nu a fost asociată cu nicio reacţie adversă metabolică sau cu modificări ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor şi poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.

Utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă

Studiile hemodinamice și realizate pe baza studiilor clinice controlate la pacienți cu insuficiență cardiacă, din clasele funcționale NYHA de la II la IV, au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorare clinică, măsurată prin toleranța la efort, fracția de ejecție a ventriculului stâng și simptomatologia clinică. Un studiu placebo, controlat (PRAISE) conceput pentru a evalua pacienții cu insuficiență cardiacă, din clasele funcționale NYHA de la II la IV, tratați cu digoxină, diuretice și inhibitori ECA a arătat că amlodipina nu a determinat o creștere a riscului de mortalitate sau mortalitate și morbiditate asociate cu insuficiența cardiacă.

Într-un studiu de urmărire de lungă durată, controlat placebo (PRAISE 2), în care s-a administrat amlodipină la pacienții cu insuficiență cardiacă, din clasele funcționale NYHA III și IV, fără simptome clinice sau semne obiective de boală ischemică sugestivă sau subiacentă, la doze stabile cu inhibitori

ECA, digitalice și diuretice, amlodipina un a avut niciun efecto asupra mortalității cardiovasculare totale. La aceeași populație s-a asociat cu un număr crescut de cazuri cu edem pulmonar.

Tratamentul în prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT)

Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, concentrat asupra morbidității-mortalității, numit

Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) (Studiu clinic în tratamentul antihipertensiv și hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic) a fost efectuat pentru a compara tratamentele mai noi: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor ECA) ca tratament de primă linie la cele cu diuretice tiazide, clortalidonă 12,5-25 mg/zi în hipertensiunea arterială ușoară până la moderată. Un total de 33357 pacienți hipertensivi cu vârsta peste 55 ani au fost randomizați și urmăriți o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienții au prezentat cel puțin un factor de risc adițional de boală coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înainte de participarea la studiu) sau istoric de boală cardiovasculară aterosclerotică (în total 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin electrocardiogramă sau ecocardiogramă (20,9%), fumat (21,9%).

Criteriul de evaluare primar a fost compus de boală coronariană letală sau infarct miocardic non-letal.

Nu a existat o diferență semnificativă a criteriului de evaluare primar între tratamentul cu amlodipină și tratamentul cu clortalidonă: RR 0,98, IÎ 95% (0,90-1,07), p=0,65.

Printre criteriile de evaluare secundare, incidența insuficienței cardiace componentă a unui criteriu de evaluare cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p < 0,001). Cu toate acestea, nu au fost diferențe semnificative între mortalitatea generală între tratamentul cu amlodipină și tratamentul cu clortalidonă, RR 0,96, IÎ 95% [0,89-1,02] p = 0,20.

Candesartan cilexetil

După administrarea pe cale orală, candesartan cilexetil este transformat în substanţa activă candesartan.

Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după administrarea unei soluţii orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a capsulelor care conţin candesartan comparativ cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Biodisponibilitatea absolută estimată a capsulelor este de 14%. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se atinge în decurs de 3-4 ore de la administrarea capsulei. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice de candesartan în funcţie de timp (ASC) nu este influenţată în mod semnificativ de consumul de alimente.

Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg. Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de ingestia de alimente.

Candesartanul se elimină, în principal, nemodificat prin urină şi bilă şi doar într-o mică măsură prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică lipsa efectului asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependentă de izoenzimele citocromului P450,

CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se acumulează ca urmare a administrării de doze repetate.

Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea unei doze orale de candesartan cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi aproximativ 7% din doză se excretă ca metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte în materiile fecale sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.

La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) Cmax şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50%, respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi apariţia reacţiilor adverse sunt similare după administrarea unei doze de candesartan cilexetil la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi, de asemenea, pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată Cmax şi ASC pentru candesartan au crescut pe durata tratamentului cu doze repetate cu aproximativ 50%, respectiv 70%, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu s-a modificat, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. T½ prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ dublat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. ASC pentru candesartan, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a fost similară cu cea observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă. În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64% şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de ingestia de alimente.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35- 50 ore şi este în concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, rezultând metaboliţi inactivi, şi se excretă în urină în proporţie de 10% sub formă nemodificată şi de 60% sub formă de metaboliţi.

Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică au clearance-ul amlodipinei redus, fapt care duce la un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare crescut şi o creştere a ASC cu aproximativ 40-60 %.

Timpul necesar pentru realizarea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar la pacienţii tineri şi vârstnici. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, determinând o creştere a ASC şi a timpului de injumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost cele preconizate pentru grupul de vârstă studiat.

Datele preclinice disponibile pentur substanțele acestei combinații de doză fixă sunt raportate mai jos

Candesartan

Nu s-a evidenţiat toxicitate sistemică anormală sau asupra organului ţintă, ca urmare a administrării dozelor semnificative clinic.

În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de candesartan în doze mari a avut efect asupra rinichilor şi asupra parametrilor hematiilor, la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Administrarea de candesartan a determinat o scădere a parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobină, hematocrit).

Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrite interstiţiale, dilatare tubulară, tubuli bazofilici; concentraţii plasmatice crescute de uree şi creatinină) au fost provocate de candesartan, fiind considerate efecte secundare ale efectului hipotensiv ce duce la alterarea perfuziei renale. În plus, candesartanul produce hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. S-a considerat că aceste modificări au fost determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului. Hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare ca urmare a administrării dozelor terapeutice de candesartan la om este irelevantă.

S-a observat fetotoxicitate pentru sarcina în stadiile avansate (vezi pct. 4.6).

În studiile preclinice efectuate la nou-născuții normotensivi și șobolanii tineri, candesartan a determinat o reducere a greutății corporale și a inimii. Ca și în cazul animalelor adulte, se consideră că aceste efecte rezultă din acțiunea farmacologică a candesartanului. La cea mai mică doză de 10 mg/kg, expunerea la candesartan a fost între 12-78 față de valorile constatate la copii cu vârsta cuprinsă între 1 an și 6 ani care au primit candesartan cilexetil 0,2 mg/kg și între 7-54 față de valorile constatate la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani ani care au primit candesartan cilexetil 16 mg. Deoarece nu s-a observat o legătură între efect și valoare în aceste studii, marja de siguranță a efectelor asupra greutății inimii și relevanța clinică a acestei constatări nu este cunoscută.

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol critic în dezvoltarea rinichilor în uter. S-a observat că blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron a determinat dezvoltarea anormală a rinichilor la șoarecii tineri. Administrarea medicamentelor care acționează direct asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate afecta dezvoltarea renală. Prin urmare, copiii cu vârsta sub 1 an nu trebuie să primească Framsyl.

Datele din testele de mutageneză in vitro sau in vivo, au indicat absenţa activităţii mutagene sau clastogene pentru candesartan în condiţiile utilizării clinice.

Nu există dovezi de carcinogenicitate.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârziere a datei naşterii, prelungire a travaliului şi scădere a supravieţuirii puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

Nu au existat efecte asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi timp de 64 de zile şi femele timp de 14 zile, înainte de împerechere) la doze până la 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la oameni, de 10 mg, exprimată în mg/m2). Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu amlodipină besilat timp de 30 de zile, cu o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului foliculostimulant şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.

Carcinogeneză, mutageneză

La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină în dietă timp de doi ani, la concentraţii calculate să asigure valori ale dozelor de 0,5, 1,25 şi 2,5 mg/kg şi zi nu s-au evidenţiat dovezi de carcinogenitate. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.

Studii de mutagenitate nu au relevat reacţii legate de medicament la nivelul genelor sau cromozomilor.

*Raportat la un pacient cu greutatea de 50 kg.

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Carmeloză calcică

Macrogol 8000

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Învelișul capsulei (8 mg/5 mg, 8 mg/10 mg)

Galben de chinolină (E 104)

Oxid galben de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Învelișul capsulei (16 mg/5 mg)

Galben chinolină (E 104)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Învelișul capsulei (16 mg/10 mg)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Cerneală neagră de tipărire (8 mg/10 mg, 16 mg/5 mg)

Shellac (E 904)

Oxid negru de fer (E 172)

Soluție de amoniac concentrată

Hidroxid de potasiu

Nu este cazul

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Blistere OPA-Al-PVC/Al

Mărimea ambalajului: 28, 56 sau 98 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş,

România

9566/2017/01-03 9567/2017/01-03 9568/2017/01-03 9569/2017/01-03

Autorizare - Ianuarie 2017

Ianuarie 2017