Conținutul prospectului pentru medicamentul FRAGMIN 7500UI / 0.3ml soluție injectabilă
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă 0,2 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 2500 UI anti-factor Xa
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă 0,2 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 5000 UI anti-factor Xa
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă 0,3 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 75000 UI anti-factor Xa
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă 0,4 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 10000 UI anti-factor Xa
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă 0,5 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 12500 UI anti-factor Xa
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă 0,6 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 15000 UI anti-factor Xa
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă 0,72 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 18000 UI anti-factor Xa
FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă 1 ml soluţie injectabilă conţine dalteparină sodică 25000 UI anti-factor Xa
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:FRAGMIN 25000 UI (anti-factor Xa)/ml (flacon cu 4 ml soluţie) conține 56 mg de alcool benzilic în fiecare flacon, ceea ce este echivalent cu 14 mg/ml de alcool benzilic.
FRAGMIN 25000 UI (anti-factor Xa)/ml (flacon cu 4 ml soluţie) conține 113,6 mg sodiu per flacon.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul tromboemboliei venoase (TEV) care se prezintă clinic ca tromboză venoasă profundă (TVP), al tromboemboliei pulmonare (TP) sau al ambelor.
- Prevenţia coagulării în circulaţia extracorporală în timpul hemodializei sau al hemofiltrării, la pacienţii cu insuficienţă renală acută sau cronică.
- Profilaxia peri și postoperatorie a trombozelor.
- Profilaxia trombozelor venoase profunde care pot duce la tromboembolie pulmonară la pacienţii cu risc pentru complicaţii tromboembolice şi constrânşi la limitarea mobilizării datorită unor afecţiuni medicale acute.
- Profilaxia trombozelor în boala coronariană instabilă (angina instabilă şi infarctul miocardic fără supradenivelare ST, cunoscut şi sub denumirea de infarct miocardic non-Q).
- Tratamentul de durată al tromboemboliei venoase simptomatice (TEV) și prevenirea recurenței sale la pacienţii cu cancer.
Copii și adolescențiTratamentul tromboembolismului venos simptomatic (TEV) la copii, cu vârsta de 1 lună și peste, și adolescenți.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul tromboemboliei venoase (TEV) care se prezintă clinic ca tromboză venoasă profundă (TVP), al tromboemboliei pulmonare (TP) sau al ambelor
Dalteparina se injectează subcutanat (s.c.), fie ca doză unică zilnică, fie de două ori pe zi. Tratamentul simultan cu anticoagulante conţinând antagonişti ai vitaminei K poate începe imediat. Tratamentul cu dalteparină se continuă până când valorile activităţii protrombinice (factorul II, VII, IX şi X) au atins valorile terapeutice (de obicei cel puţin 5 zile). Tratamentul se poate efectua şi în ambulator, utilizând doze similare celor recomandate în tratamentul intraspitalicesc.
Pentru pacienţii cu risc crescut de sângerare, se recomandă ca dalteparina să fie administrată conform schemei de dozare de două ori pe zi.
AdulţiAdministrarea în priză unică zilnicăDoza recomandată este de 200 UI/kg de greutate corporală totală s.c. o dată pe zi, până la un maxim de 18000 UI dalteparină. Nu este necesară monitorizarea efectului anticoagulant.
Tabelul 1: Stabilirea dozelor pentru administrarea în priză unică zilnică
Greutate Doza de corporală (kg) dalteparină (UI) <46 7500 46-56 10000 57-68 12500 69-82 15000 83 şi peste 18000
Abrevieri: UI = Unităţi internaţionale
Administrarea în două prize zilnice
Se poate administra o doză de 100 UI dalteparină/kg s.c. de două ori pe zi. De regulă, monitorizarea efectului anticoagulant nu este necesară, dar aceste investigaţii trebuie luate în considerare în cazul unor categorii speciale de pacienţi (vezi pct. 4.4). Probele de sânge trebuie prelevate când se atinge o activitate anti-factor
Xa plasmatică maximă (la 3-4 ore de la injectarea s.c.). Activitatea plasmatică maximă recomandată se înscrie între 0,5 şi 1,0 UI anti-factor Xa/ml.
Prevenirea formării de cheaguri în circulaţia extracorporală în timpul hemodializei şi al hemofiltrării, la pacienţii cu insuficienţă renală acută sau cronică
Dalteparina trebuie administrată în partea arterială a aparatului de dializă sau intravenos (i.v.), alegând regimul adecvat dintre cele descrise în continuare.
- Pacienţi cu insuficienţă renală cronică şi pacienţi fără risc hemoragic cunoscut
- Hemodializa şi hemofiltrarea care durează maxim 4 ore
O singură injecție in bolus poate fi administrată, fie intravenos, fie în partea arterială a sistemului extracorporeal, la începutul procedurii. Doza inițială recomandată este de 5000 UI; alternativ, o doză inițială mai mică poate fi utilizată atunci când este indicată clinic.
Doza inițială de 5000 UI pentru regimul de dozare in bolus unic poate fi ajustată de la ședință la ședință, în funcție de rezultatul dializei anterioare; doza poate fi crescută sau scăzută în trepte de 500 sau 1000 UI până la obţinerea unui rezultat satisfăcător (vezi pct. 5.1).
Alternativ, se poate administra o injecție i.v. in bolus de 30 până la 40 UI/kg greutate corporală totală, urmată de 10 până la 15 UI/kg/h perfuzie i.v.
- Hemodializa şi hemofiltrarea care durează mai mult de 4 ore 30-40 UI dalteparină/kg in bolus i.v., urmat de 10-15 UI/kg şi oră în perfuzie i.v.
- Pacienţi cu insuficienţă renală acută sau cu risc hemoragic crescut
Se administrează 5-10 UI dalteparină/kg in bolus i.v., urmat de 4-5 UI dalteparină/kg şi oră în perfuzie i.v.
Acești pacienți pot fi mai instabili și pot necesita monitorizarea nivelurilor anti-factor Xa. Activitatea anti-factor Xa plasmatică recomandată este între 0,2 şi 0,4 UI/ml.
Atunci când se consideră necesar, se recomandă ca efectul antitrombotic al dalteparinei să fie monitorizat prin analiza activităţii anti-factorului Xa, utilizând un test adecvat pe substrat cromogenic. Acesta se face deoarece Fragmin are doar un efect moderat de prelungire a analizelor timpului de coagulare precum TTPA sau timpul de trombină (vezi pct. 4.4).
Profilaxia peri și postoperatorie a trombozelor
Dalteparina se administrează subcutanat (s.c.). Monitorizarea efectului anticoagulant nu este, în general, necesară. Dacă se realizează, probele de sânge trebuie prelevate când se ating concentraţiile plasmatice maxime (la 3-4 ore de la injecţia subcutanată). De obicei, dozele recomandate determină vârfuri ale activităţii anti-factor Xa între 0,1 şi 0,4 UI/ml.
Chirurgie generalăSe alege regimul adecvat de administrare dintre cele expuse în continuare.
- Pacienţi cu risc de complicaţii tromboembolice 2500 UI dalteparină s.c. cu cel mult două ore înaintea intervenţiei chirurgicale, iar postoperator 2500 UI dalteparină s.c. în fiecare dimineaţă, până când pacientul se poate mobiliza (de obicei 5-7 zile sau mai mult).
- Pacienţi cu factori suplimentari de risc pentru complicaţii tromboembolice (de exemplu neoplaziile)
Dalteparina se administrează până când pacientul se poate mobiliza (de obicei 5-7 zile sau mai mult).
1. Iniţierea terapiei cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale: 5000 UI dalteparină s.c. în seara dinaintea intervenţiei. Postoperator, 5000 UI dalteparină s.c. în fiecare seară.
2. Iniţierea terapiei în ziua intervenţiei chirurgicale: 2500 UI dalteparină s.c. cu cel mult două ore înaintea intervenţiei şi 2500 UI dalteparină după 8-12 ore, dar nu mai devreme de 4 ore de la sfârşitul intervenţiei.
Începând cu ziua consecutivă operaţiei, 5000 UI s.c. în fiecare dimineaţă.
Chirurgie ortopedică (cum ar fi protezarea de şold)
Se administrează dalteparina până la 5 săptămâni după intervenţie, alegând unul din regimurile terapeutice expuse mai jos.
1. Iniţierea terapiei preoperator - seara anterioară intervenţiei chirurgicale
Se recomandă o doză de 5000 UI dalteparină s.c. în seara anterioară intervenţiei chirurgicale. Postoperator, 5000 UI dalteparină s.c. în fiecare seară.
2. Iniţierea terapiei preoperator
În ziua intervenţiei chirurgicale se recomandă o doză de 2500 UI dalteparină s.c. cu cel mult două ore înaintea intervenţiei chirurgicale şi 2500 UI după 8-12 ore, dar nu mai devreme de 4 ore de la sfârşitul operaţiei. Începând cu ziua următoare, 5000 UI dalteparină s.c. în fiecare dimineaţă.
3. Iniţierea terapiei postoperator
Se recomandă o doză de 2500 UI s.c. la 4-8 ore de la intervenţie, dar nu mai devreme de 4 ore de la finalizarea acesteia. Începând cu ziua următoare, 5000 UI s.c. în fiecare zi.
Dacă administrarea preoperatorie a dalteparinei nu este considerată adecvată din cauza faptului că pacientul prezintă risc major de sângerare în timpul intervenţiei, dalteparina poate fi administrată postoperator.
Profilaxia trombozelor venoase profunde care pot duce la tromboembolie pulmonară la pacienţii cu risc pentru complicaţii tromboembolice şi constrânşi la limitarea mobilizării datorită unor afecţiuni medicale acute
Se recomandă administrarea unei doze de 5000 UI dalteparină subcutanat (s.c.) o dată pe zi, în general timp de 12 până la 14 zile sau chiar mai mult în cazul pacienţilor cu mobilitate restricţionată. De obicei, monitorizarea efectului anticoagulant nu este necesară.
Profilaxia trombozelor în boala coronariană instabilă (angina instabilă şi infarctul miocardic fără supradenivelare ST)
Se administrează dalteparina în doza recomandată de 120 UI/kg s.c. la fiecare 12 ore, până la o cantitate totală maximă de 10000 UI/12 ore. În cazul în care nu există o contraindicaţie specifică, se recomandă terapia concomitentă cu acid acetilsalicilic (între 75 şi 325 mg/zi). Se continuă tratamentul până când pacientul este stabil din punct de vedere clinic (de obicei cel puţin 6 zile) sau mai mult, dacă medicul consideră că este necesar. Ulterior, se recomandă menţinerea tratamentului cu o doză fixă de dalteparină până la efectuarea unei proceduri de revascularizare (cum sunt angioplastiile percutanate [APC] sau intervenţiile de by-pass coronarian [BAC]). Perioada totală de tratament nu trebuie să depăşească 45 de zile.
Doza de dalteparină se alege în funcţie de sexul şi de greutatea pacientului:
Pentru femeile cu greutatea mai mică de 80 kg şi bărbaţii cu greutatea mai mică de 70 kg, se administrează 5000 UI dalteparină s.c. la fiecare 12 ore.
Pentru femeile cu greutatea mai mare de 80 de kg şi bărbaţii cu greutatea mai mare de 70 de kg, se administrează 7500 UI s.c. la fiecare 12 ore.
Monitorizarea efectului anticoagulant nu este de regulă necesară, dar aceste investigaţii ar putea fi luate în considerare în cazul unor categorii speciale de pacienţi (vezi pct. 4.4). Probele de sânge trebuie prelevate atunci când se atinge activitatea plasmatică anti-factor Xa maximă (la 3-4 ore de la injectarea s.c.).
Activitatea anti-factor Xa plasmatică maximă recomandată este cuprinsă între 0,5 şi 1 UI/ml.
Tratamentul de durată al tromboemboliei venoase simptomatice (TEV) şi prevenirea recurenţei sale la pacienţii cu cancer
Luna 1
Se recomandă administrarea subcutanat a unei doze de dalteparină de 200 UI/kg o dată pe zi, pentru primele 30 de zile de tratament. Doza totală zilnică nu trebuie să depăşească 18000 UI.
Tabelul 2: Stabilirea dozelor pentru luna 1
Greutate corporală (kg) Doza de dalteparină (UI) <46 7500 46-56 10000 57-68 12500 69-82 15000 83 şi peste 18000*
*Doza maximă de 18000 UI a fost utilizată la pacienţi cântărind până la 132 kg în studiul CLOT.
Abrevieri: UI = Unităţi internaţionale
Lunile 2-6
Se recomandă administrarea subcutanat a unei doze de aproximativ 150 UI/kg o dată pe zi, conform tabelului 3:
Tabelul 3: Stabilirea dozelor pentru lunile 2-6 de tratament
Greutate corporală (kg) Doza de dalteparină (UI) 56 7500 57-68 10000 69-82 12500 83-98 15000 99 18000
Durata recomandată a tratamentului este de 6 luni (este inclusă prima lună de tratament cu dalteparină).
Relevanţa continuării tratamentului dincolo de această perioadă va fi evaluată în conformitate cu raportul individual risc/beneficiu, având în vedere progresia specifică a cancerului. Nu există date disponibile din studiul CLOT cu dalteparină dincolo de 6 luni de tratament.
Ajustarea dozelorTrombocitopenia indusă de chimioterapieÎn cazul trombocitopeniei induse de chimioterapie, cu numărul de trombocite < 50000/mm3, tratamentul cu dalteparină trebuie întrerupt până ce numărul de trombocite creşte peste 50000/mm3.
La un număr de trombocite de 50000-100000/mm3, doza de dalteparină trebuie redusă cu 17-33% faţă de doza iniţială, în funcţie de greutatea pacientului (tabelul 4). După ce numărul de trombocite a crescut la > 100000/mm3, se reia administrarea dozei recomandate iniţial.
Tabelul 4: Ajustarea dozelor de dalteparină în cazul trombocitopeniei cu valori de 50000-100000/mm3
Greutate Doza normală de Doza redusă de Reducerea medie corporală (kg) dalteparină (UI) dalteparină (UI) a dozei (%) 56 7500 5000 33 57-68 10000 7500 25 69-82 12500 10000 20 83-98 15000 12500 17 99 18000 15000 17
Insuficienţă renalăÎn cazul insuficienţei renale semnificative [creatinină > 3 x LSN (limita superioară a valorilor normale)], doza de dalteparină trebuie ajustată pentru a menţine concentraţia plasmatică activă de 1 UI/ml (în intervalul 0,5-1,5 UI/ml), măsurată la 4-6 ore de la administrarea dalteparinei. Dacă concentraţia plasmatică este în afara acestui interval terapeutic, doza de dalteparină trebuie redusă sau, respectiv, mărită, cu 2500 UI, iar concentraţiile plasmatice ale dalteparinei trebuie determinate după cea de-a 3-a sau a 4-a administrare a noii doze. Ajustarea dozei se repetă până când se ajunge la activitatea terapeutică de dalteparină.
Ca indicaţie, pe baza datelor disponibile din studiul CLOT, valorile medii observate (min, max), între 4 şi 6 ore după administrare la pacienţii fără insuficienţă renală severă, au fost 1,11 UI anti-factor Xa/ml (0,6; 1,88) şi respectiv 1,03 UI anti-factor Xa/ml (0,54; 1,70), în săptămânile 1 şi 4 de dalteparină 200 UI/kg în priză unică zilnică. Determinările activităţii anti-factorului Xa au fost efectuate prin metoda cromogenică.
Pentru pacienţii cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dalteparina să fie administrată conform regimului de administrare în două prize zilnice.
Copii şi adolescenţiTratamentul tromboembolismului venos simptomatic (TEV) la copii, cu vârsta de 1 lună și peste, și adolescenți.
Se recomandă utilizarea unor formulări care nu conțin alcool benzilic la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4).
Sunt disponibile formulări fără alcool benzilic.
Se recomandă utilizarea concentrației de 2500 UI/ml pentru a asigura acuratețea dozării pentru cea mai tânără grupă de vârstă. Când este necesară diluarea, aceasta trebuie efectuată de un profesionist din domeniul sănătății (vezi pct. 6.6). Pentru copiii sub 3 ani, trebuie utilizată o formulare fără alcool benzilic.
Tratamentul tromboembolismului venos simptomatic la copii și adolescenți
Doza inițială recomandată în funcție de vârsta copiilor este prezentată în tabelul de mai jos.
Tabelul 5: Doze inițiale la copii ș i adolescenți cu TEV simptomatic
Grupă de vârstă Doza inițială 1 lună până la 2 ani 150 UI/kg de două ori pe zi 2 ani până la 8 ani 125 UI/kg de două ori pe zi 8 ani până la 18 ani 100 UI/kg de două ori pe zi
Tabelul 6: Tabel de diluție pediatrică
Vârstă Concentrația Concentrația așa cum este furnizată* recomandată pentru 10000 UI/ml** 25000 UI/ml** administrare 1 lună - 2 ani 2500 UI/ml V (soluție injectabilă) + V (soluție injectabilă) + 9V 3V (diluent) (diluent) 2 ani - 8 ani 10000 UI/ml Nu este necesară diluarea V (soluție injectabilă) + 1,5V (diluent) 8 ani - 17 ani 10000 UI/ml Nu este necesară diluarea V (soluție injectabilă) + 1,5V (diluent)***
Volumul final pentru injecție trebuie să fie între 0,15 ml și 1,0 ml; dacă este sub/peste acest interval, trebuie preparată o soluție mai puțin/mai mult concentrată pentru administrare.
* Extrageți un volum convenabil (V) de cel puțin 1,0 ml din soluția injectabilă furnizată și apoi adăugați diluent (volumul de diluent este exprimat ca multiplu de V); administrați volumul corect de soluţie diluată. Pentru copiii cu greutatea >20 kg, concentrația de 12500 UI/ml poate fi administrată și direct, fără diluare.
** Flaconul multidoză de 25000 UI/ml (flacon cu 4 ml soluţie) conține alcool benzilic. Pentru copiii sub 3 ani, trebuie utilizată o formă fără alcool benzilic.
*** Pentru copiii cu greutatea >50 kg, soluția de 25000 UI/ml poate fi, de asemenea, administrată și direct, fără diluare.
FRAGMIN este compatibil cu soluții perfuzabile de clorură de sodiu (9 mg/ml) sau de glucoză (50 mg/ml) în flacoane de sticlă și recipiente din plastic (vezi pct. 6.6).
Monitorizarea activităţii plasmatice anti-factor Xa la copii
După inițierea tratamentului cu FRAGMIN, nivelul anti-factor Xa trebuie măsurat inițial după prima, a doua sau a treia doză. Probele pentru nivelul anti-factor Xa trebuie extrase la 4 ore după administrare.
Dozele trebuie ajustate în trepte de 25 UI/kg pentru a atinge nivelul țintă de anti-factor Xa între 0,5 UI/ml și 1 UI/ml și nivelul anti-factor Xa măsurat după fiecare ajustare. Doza de întreținere trebuie individualizată în funcție de doza care atinge nivelul țintă de anti-factor Xa colectat la 4 ore după administrare.
Monitorizarea nivelurilor anti-factor Xa trebuie continuată până când este stabilită o doză de întreținere adecvată și continuată periodic pentru a menține nivelul țintă de anti-factor Xa.
La copiii mai mici, se recomandă să se înceapă monitorizarea inițială a nivelului de anti-factor Xa după prima doză și, ulterior, poate fi necesară o monitorizare mai frecventă pentru a dirija ajustările dozei până la atingerea nivelurilor țintă de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 și 5.2).
În cazul unei funcţii renale scăzute şi sub modificări fiziologice, aşa cum este cazul nou născuţilor, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice anti-factor Xa.
Ca şi în cazul tuturor medicamentelor antitrombotice, la administrarea FRAGMIN există un risc de hemoragie sistemică. Tratamentul cu doze crescute de FRAGMIN la pacienţii care au fost supuşi recent unor intervenţii chirurgicale trebuie realizat cu precauţie. După ce tratamentul este iniţiat, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru complicaţii hemoragice. Acest lucru se poate realiza prin examinarea fizică regulată, monitorizarea atentă a drenajului chirurgical şi determinarea periodică a hemoglobinei şi a anti-factorului
Xa.
Siguranța și eficacitatea dalteparinei sodice pentru profilaxia TEV la copii nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent cu privire la profilaxia TEV sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
VârstniciFRAGMIN a fost utilizat în siguranţă la pacienţi vârstnici, fără să fie nevoie de ajustarea dozelor.
Mod de administrareNu administrați dalteparină pe cale intramusculară. Dalteparina se administrează prin injecție subcutanată pentru toate indicațiile, cu excepția indicației de prevenire a coagulării în sistemul extracorporeal în timpul hemodializei și hemofiltrării, când se administrează fie intravenos, fie în partea arterială a aparatului de dializă.
Copii şi adolescenţiFRAGMIN este administrat prin injecție subcutanată, de preferință în țesutul subcutanat abdominal anterolateral sau posterolateral, sau în partea laterală a coapsei la un unghi între 45° și 90°.
Instrucțiuni detaliate privind administrarea FRAGMIN sunt prezentate la punctul 3 din Prospect.
4.3 Contraindicaţii
Nu se va administra dalteparină la pacienţii care prezintă:
- hipersensibilitate la dalteparină, la alte heparine cu greutate moleculară mică, la heparină sau la produse derivate de porc sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- antecedente confirmate sau suspectate de trombocitopenie mediată imunologic indusă de heparină (tipul
II);
- ulcer gastro-duodenal acut sau hemoragie cerebrală, diateză hemoragică cunoscută sau alte hemoragii active;
- coagulopatii grave;
- endocardită septică acută sau sub-acută, revărsat pericardic hemoragic sau revărsat pleural hemoragic;
- traumatisme sau proceduri chirurgicale care au implicat sistemul nervos central, ochii şi/sau urechile;
- datorită riscului crescut de sângerare, nu se va administra tratament concomitent cu doze mari de dalteparină (cum ar fi cele necesare în tratamentul trombozei venoase profunde acute, tromboemboliei pulmonare şi al bolii coronariene instabile) la pacienţii care urmează să fie supuşi anesteziei spinale sau epidurale sau oricărei alte proceduri care necesită puncţie rahidiană (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Risc hemoragicDalteparina va fi folosită cu precauţie la pacienţii care au un risc hemoragic potenţial mai mare, precum pacienţii cu trombocitopenie, tulburări ale funcţiei plachetare, insuficienţă renală şi hepatică severă, hipertensiune arterială necontrolată, retinopatie hipertensivă sau diabetică, greutate mai mică de 40 kg, tratament prelungit mai mult de 10 zile, pacienţi cărora li se administrează concomitent agenţi anticoagu- lanţi/antiplachetari (vezi pct. 4.5). De asemenea, se recomandă precauţie în cazul tratamentului cu doze mari de heparină (precum dozele necesare pentru tratamentul trombozelor venoase profunde acute, embolismului pulmonar şi bolii coronariene instabile) la pacienţi recent operaţi precum şi a altor afecţiuni cu risc ridicat de hemoragie.
Pacienții sub tratament cu hemodializă acută au un interval terapeutic mai îngust și monitorizarea anti-factor
Xa trebuie aplicată la această populație.
Anestezie epidurală/rahidiană
Atunci când se efectuează anestezie nevraxială (epidurală/rahidiană) sau puncţii rahidiene, pacienţii cu tratament anticoagulant, sau care urmează a fi supuşi tratamentului anticoagulant cu heparine cu greutate moleculară mică sau heparinoide, pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice, sunt expuşi riscului de a dezvolta hematoame intrarahidiene sau epidurale, care pot determina paralizii de durată sau permanente.
Riscul pentru aceste accidente creşte în cazul montării unui cateter epidural permanent pentru administrarea analgezicului sau dacă se asociază medicamente ce afectează hemostaza, cum sunt antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), inhibitorii plachetari sau alte anticoagulante. De asemenea, riscul pare să crească în cazul puncţiilor rahidiene/epidurale traumatizante sau repetate. Aceşti pacienţi trebuie supravegheaţi frecvent în vederea depistării semnelor şi simptomelor de afectare neurologică atunci când tratamentul anticoagulant este administrat în legătură cu anestezia epidurală/rahidiană, iar dacă acestea sunt observate, este necesară instituirea urgentă a tratamentului (decompresia medulară) (vezi pct. 4.3).
În profilaxia trombozelor, introducerea sau extragerea unui cateter epidural sau spinal trebuie amânată cu 10-12 ore după administrarea dozelor de dalteparină, iar la pacienţii care primesc doze mai mari de heparină (precum 100 UI/kg - 120 UI/kg o dată la 12 ore sau 200 UI/kg o dată pe zi) intervalul trebuie să fie de minim 24 de ore.
Dacă un medic decide, pe baza unui raţionament clinic, să administreze anticoagulant în contextul unei anestezii epidurale sau spinale, administrarea trebuie realizată cu atenţie maximă şi monitorizare frecventă pentru a putea detecta orice semne şi simptome de afectare neurologică precum: dorsalgii, deficite senzoriale sau motorii (amorţeala şi slăbiciunea membrelor inferioare) şi disfuncţii instestinale sau vezicale. Asistentele medicale trebuie pregătite pentru a detecta astfel de semne şi simptome. Pacienţii trebuie instruiţi să informeze imediat o asistentă medicală sau un medic dacă resimte oricare dintre aceastea.
Dacă sunt suspectate semne sau simptome de hematom epidural sau spinal, diagnosticul şi tratamentul urgent pot include decompresia coloanei vertebrale.
Nu au fost realizate studii adecvate care să evalueze utilizarea sigură şi eficace a FRAGMIN în prevenţia trombozelor valvulare la pacienţii cu valve cardiace prostetice. Utilizarea FRAGMIN nu poate fi recomandată în acest scop.
În tratamentul de lungă durată a bolii coronariene instabile, de exemplu înainte de revascularizare, în cazul unei funcţii renale reduse (creatinină serică > 150 µmol/l), trebuie luată în considerare reducerea dozei.
Sunt disponibile date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tratamentului antitrombotic la pacienţii cu tumori cerebrale primare sau metastatice care dezvoltă evenimente tromboembolice concomitente. Există un risc de hemoragie intracraniană letală când se utilizează anticoagulante la această categorie de pacienţi. Prin urmare, dacă tratamentul cu dalteparină a fost luat în considerare, acesta trebuie monitorizat cu atenţie, cu reevaluare regulată a stării afectării tumorale a creierului şi alte riscuri individuale.
TrombocitopenieSe recomandă ca atât înaintea iniţierii tratamentului cu dalteparină, cât şi în mod regulat, pe parcursul tratamentului, să se realizeze numărătoarea trombocitelor. O atenţie specială este necesară în timpul tratamentului cu dalteparină dacă se dezvoltă rapid trombocitopenia şi se observă trombocitopenia severă (<100000/µl) în asociere cu rezultate pozitive sau necunoscute la testele in vitro pentru anticorpii antiplachetari în prezenţa dalteparinei sau a altor heparine cu greutate (masă) moleculară mică şi/sau heparină. În ambele situaţii se recomandă efectuarea unui test in vitro de detectare a anticorpilor antiplachetari în prezenţa heparinei sau a heparinelor cu greutate moleculară mică. Dacă rezultatele acestui test in vitro sunt pozitive sau neconcludente, sau dacă testul nu se poate efectua, tratamentul cu dalteparină trebuie oprit (vezi pct. 4.3).
Dalteparina induce doar o prelungire moderată a TTPA şi a timpului de trombină. În consecinţă, creşterile dozelor bazate pe prelungirea TTPA pot provoca supradozaj şi sângerare. Prin urmare, prelungirea TTPA trebuie avută în vedere numai ca test pentru supradozaj.
Monitorizarea concentraţiei dalteparinei
Monitorizarea efectului anticoagulant al dalteparinei nu este de regulă necesară, dar aceste investigaţii trebuie luate în considerare în cazul unor categorii speciale de pacienţi cum sunt: copiii, pacienţii cu insuficienţă renală, cei foarte slabi, cu greutatea sub 40 kg sau, dimpotrivă, cu obezitate morbidă, gravidele sau pacienţii cu risc crescut de sângerare sau de re-trombozare. Atunci când este necesară monitorizarea, testele de laborator care utilizează un substrat cromogenic sunt considerate metoda de elecţie pentru măsurarea concentraţiei plasmatice a dalteparinei. Nu vor fi folosite pentru evaluare timpul de tromboplastină parţial activată (TTPA) sau timpul de trombină, deoarece aceste teste sunt relativ insensibile la acţiunea dalteparinei. Creşterea dozelor de dalteparină în încercarea de a prelungi TTPA poate determina sângerări (vezi pct. 4.9).
HiperkaliemieHeparina şi heparinele cu greutate moleculară mică pot determina supresia secreţiei de aldosteron a glandei suprarenale ducând astfel la hiperkaliemie, în special în cazul pacienţilor cu diabet zaharat, cu insuficienţă renală cronică, cu acidoză metabolică pre-existentă, cu niveluri plasmatice crescute ale potasemiei sau al celor care urmează tratament cu medicamente care economisesc potasiu. Riscul de hiperkaliemie pare să crească cu durata tratamentului, dar este de obicei reversibil. În cazul pacienţilor aflaţi la risc, kaliemia trebuie determinată înainte de începerea tratamentului cu heparină şi apoi monitorizată în mod regulat, în special dacă tratamentul se prelungeşte mai mult de aproximativ 7 zile.
HemodializăPacienţii care urmează hemodializă acută pot fi mai instabili şi necesită o monitorizare a concentraţiilor anti-factor Xa.
Substituirea cu alte medicamente anticoagulante
Dalteparina nu poate fi substituită (unitate pentru unitate) cu heparină nefracţionată sau cu alte heparine cu greutate moleculară mică sau cu polizaharide. Fiecare dintre aceste medicamente diferă în ceea ce priveşte materialul de start, procesul de fabricaţie, proprietăţile fizico-chimice, biologice sau clinice, rezultând diferenţe în ceea ce priveşte identitatea biochimică, doze şi, posibil, eficacitate clinică şi siguranţă. Fiecare dintre aceste medicamente este unic şi are propriile sale instrucţiuni de utilizare.
OsteoporozăTratamentul de lungă durată cu heparină determină o creştere a riscului de osteoporoză. Cu toate că acest fapt nu a fost observat şi în cazul dalteparinei, riscul de osteoporoză nu poate fi exclus.
FRAGMIN nu trebuie administrat intramuscular. Datorită riscului de hematom, injectarea intramusculară a altor medicamente trebuie evitată atunci când doza de dalteparină pentru 24 de ore depăşeşte 5000 UI.
Dacă un pacient cu boală coronariană instabilă (angină instabilă şi infarct non-Q) suferă un infarct miocardic, tratamentul trombolitic poate fi considerat necesar. Acest lucru nu înseamnă că tratamentul cu dalteparină trebuie întrerupt, dar riscul de hemoragie creşte.
În general, monitorizarea efectului anticoagulant al dalteparinei nu este necesară, dar trebuie luată în considerare la anumite grupe speciale de pacienţi, precum copiii şi adolescenţii, pacienţii cu insuficienţă renală sau cei cu greutate corporală mică sau cu obezitate morbidă, femeile însărcinate, sau pacienţii cu risc crescut de hemoragie sau retromboză.
Copii şi adolescenţiTrebuie monitorizată concentraţia anti-factorului Xa în timpul inițierii terapiei și după orice ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).
Administrarea la nou-născuţii prematuri de medicamente care conţin ca şi conservant alcool benzilic a fost asociată cu sindromul de deprimare respiratorie cu evoluţie letală (vezi pct. 4.6).
Nu trebuie utilizate medicamente ce conţin alcool benzilic la copii nou născuţi sau prematuri. La sugari şi copii cu vârsta de până la 3 ani, alcoolul benzilic poate determina apariţia unor manifestări toxice şi reacţii anafilactoide (vezi pct. 6.1).
Pacienţi vârstniciPacienţii vârstnici (în special pacienţii cu vârsta ≥ 80 ani) pot avea un risc crescut de complicaţii hemoragice, la dozele uzuale. Se recomandă monitorizare clinică atentă.
Reacţii alergiceCapacul de protecţie al acului seringilor preumplute de FRAGMIN poate conţine latex (cauciuc natural) ce poate provoca reacţii alergice grave la persoanele cu hipersensibilitate la latex (cauciuc natural).
ExcipiențiAlcool benzilicFRAGMIN 25000 UI (anti-factor Xa)/ml (flacon de 4 mL) conține alcool benzilic. Sunt disponibile formulări de FRAGMIN fără alcool benzilic (vezi pct. 6.1).
Conservantul alcool benzilic poate provoca reacții de hipersensibilitate. Administrarea intravenoasă de alcool benzilic a fost asociată cu evenimente adverse grave la copii și adolescenți și deces la nou-născuți (sindrom gasping). Deși dozele terapeutice normale ale acestui produs furnizează în mod obișnuit cantități de alcool benzilic care sunt substanțial mai mici decât cele raportate în asociere cu 'sindromul gasping”, nu se cunoaște cantitatea minimă de alcool benzilic care poate induce toxicitate.
Formulele care conțin alcool benzilic nu trebuie utilizate la prematuri sau nou-născuți decât dacă este necesar și dacă nu există alte alternative posibile. Nou-născuții prematuri și cu greutate mică la naștere pot avea mai multe șanse de a dezvolta toxicitate. Formulările care conțin alcool benzilic nu trebuie utilizate mai mult de 1 săptămână la copiii cu vârsta sub 3 ani, cu excepția cazului în care este necesar.
Dacă este necesară utilizarea unei formulări de FRAGMIN care conține alcool benzilic, este important să se ia în considerare sarcina metabolică zilnică combinată a alcoolului benzilic din toate sursele, în special la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală, precum și la femeile însărcinate sau care alăptează, din cauza riscului de acumulare și toxicitate (acidoză metabolică).
SodiuFRAGMIN 2500 UI (anti-factor Xa)/0,2 ml, FRAGMIN 5000 UI (anti-factor Xa)/0,2 ml, FRAGMIN 7500
UI (anti-factor Xa)/0,3 ml, FRAGMIN 10000 UI (anti-factor Xa)/0,4 ml, FRAGMIN 12500 UI (anti-factor
Xa)/0,5 ml, FRAGMIN 15000 UI (anti-factor Xa)/0,6 ml și FRAGMIN 18000 UI (anti-factor Xa)/0,72 ml conțin sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per seringă preumplută, adică sunt practic 'fără sodiu”. Pacienții care urmează diete cu conținut scăzut de sodiu și părinții ai căror copii primesc tratament cu FRAGMIN pot fi informați că aceste formulări de medicamente sunt practic 'fără sodiu”.
FRAGMIN 25000 UI (anti-factor Xa)/ml (flacon cu 4 ml soluţie) conține 113,6 mg de sodiu (componenta principală stabilă/sare de masă) în fiecare flacon, echivalent cu 5,68% din doza zilnică maximă recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Acest medicament poate fi diluat suplimentar cu soluții care conțin sodiu (vezi pct. 4.2 și pct. 6.6) și acest lucru trebuie luat în considerare în raport cu sodiul total din toate sursele care va fi administrat pacientului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă de medicamente care influenţează hemostaza, cum ar fi agenţii trombolitici, alte anticoagulante, antiinflamatoarele nesteroidiene, inhibitorii plachetari, antagonişti ai receptorilor GP IIb/IIIa, antagonişti ai vitaminei K, citostatice sau dextran, poate amplifica efectul anticoagulant al dalteparinei (vezi pct. 4.2 'Profilaxia trombozelor în boala coronariană instabilă/angina instabilă şi infarctul miocardic fără supradenivelare ST”).
Deoarece AINS şi acidul acetilsalicilic, în doze analgezice/antiinflamatoare, reduc producerea de prostaglandine cu efect vasodilatator, şi prin aceasta, irigarea renală şi excreţia renală, trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când se administrază dalteparină concomitent cu AINS sau cu doze mari de acid acetilsalicilic la pacienţi cu insuficienţă renală.
Cu toate acestea, dacă nu există contraindicaţii specifice, pacienţii cu boală coronariană instabilă (angină instabilă şi infarct non-Q) trebuie trataţi cu doze mici de acid acetilsalicilic.
Deoarece s-a demonstrat că heparina interacţionează cu nitroglicerina administrată intravenos, penicilina în doze mari, sulfinpirazonă, probenecid, acid etacrinic, medicamente citostatice, chinină, antihistaminice, digitalis, tetracicline, tutun şi acid ascorbic, posibilitatea unei interacţiuni nu poate fi exclusă pentru dalteparină.
Copii şi adolescenţiStudiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
SarcinăDalteparina nu străbate placenta. O cantitate mare de date de la femei gravide (mai mult de 1000 de paciente) au indicat absenţa toxicităţii malformative sau feto/neo-natale. FRAGMIN poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este clinic necesar.
Dacă dalteparina este utilizată în timpul sarcinii, posibilitatea de vătămare a fătului pare să fie îndepărtată.
Totuşi, deoarece posibilitatea de vătămare nu poate fi complet exclusă, dalteparina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă este în mod clar necesară.
Există mai mult de 2000 de cazuri publicate (studii, serii de cazuri şi rapoarte de caz) privind administrarea dalteparinei în timpul sarcinii. În comparaţie cu heparina nefracţionată, s-a raportat o tendinţă de sângerare mai scăzută şi un risc de fractură osteoporotică redus. Cel mai mare studiu prospectiv 'Eficacitatea
Tromboprofilaxiei ca Intervenţie în Timpul Sarcinii”, a inclus 810 femei gravide şi a investigat o schemă specifică sarcinii pentru stratificarea riscului (risc de tromboembolism venos scăzut, crescut, foarte crescut) la doze zilnice de dalteparină între 50-150 UI/kg corp (în anumite cazuri de până la 200 UI/kg corp). Cu toate acestea, nu sunt disponibile decât studii randomizate, controlate, limitate privind utilizarea heparinelor cu masă moleculară mică în timpul sarcinii.
Experimentele pe animale nu au indicat proprietăţi teratogenice sau fetotoxice ale dalteparinei (vezi pct. 5.3).
Anestezia epidurală în timpul naşterii este absolut contraindicată la femei care se află sub tratament cu anticoagulante în doze mari (vezi pct. 4.3). Se recomandă precauţie atunci când sunt trataţi pacienţi cu risc crescut de hemoragie, precum femei aflate în perioada perinatală (vezi pct. 4.4). La femeile gravide în ultimul trimestru, s-au măsurat timpi de înjumătăţire anti-factor Xa pentru dalteparină de 4 până la 5 ore.
FRAGMIN 25000 UI (anti-factor Xa)/ml (flacon cu 4 ml soluţie) conţine alcool benzilic ca şi conservant.
Deoarece alcoolul benzilic poate traversa bariera placentară, în timpul sarcinii trebuie folosite formulări de
FRAGMIN fără conservant (vezi pct. 4.6).
Au fost raportate eşecuri terapeutice pentru tratamentul cu doze întregi de anticoagulante heparinice cu masă moleculară mică la femei gravide cu valve cardiace prostetice. În absenţa unor informaţii clare despre dozare, eficacitate şi siguranţă în această circumstanţă, FRAGMIN nu este recomandat pentru a fi utilizat la femei gravide cu valve cardiace prostetice.
AlăptareDatele privind excreţia dalteparinei în laptele matern sunt limitate. Un studiu efectuat la 15 femei care alăptau (între 3 şi 5 zile de alăptare şi la 2-3 ore după ce li s-a administrat dalteparină în scop profilactic) a detectat o concentraţie redusă de dalteparină în laptele matern, de 2 până la 8% din valorile plasmatice, echivalentă cu un raport lapte/plasmă <0,025-0,224. Un efect anticoagulant asupra sugarului pare puţin probabil.
Nu poate fi exclus un risc asupra sugarului. O decizie cu privire la continuarea/întreruperea alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu FRAGMIN trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu FRAGMIN pentru mamă.
FRAGMIN 25000 UI (anti-factor Xa)/ml (flacon cu 4 ml soluție) conține alcool benzilic ca și conservant.
Deoarece alcoolul benzilic prezent în serul matern este probabil să treacă în laptele uman și poate fi absorbit oral de un sugar care este alăptat, în timpul alăptării trebuie folosite formulări de FRAGMIN fără conservant (vezi pct. 4.4).
FertilitateaPe baza datelor clinice disponibile, nu există dovezi care să indice că dalteparina afectează fertilitatea. Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii, copulaţiei sau dezvoltării peri şi post-natale în cadrul testelor pe animale.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
FRAGMIN nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Aproximativ 3% dintre pacienţii care primiseră tratament profilactic au raportat reacţii adverse.
Reacţiile adverse raportate care pot fi asociate dalteparinei sodice sunt prezentate în următorul tabel grupate pe organe, aparate, sisteme şi frecvenţă în următoarele categorii: frecvente (1/100 şi 1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi 1/100), rare (1/10000 şi 1/1000), cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
Organe, aparate, sisteme Frecvenţă Reacţii adverse
Trombocitopenie uşoară (tip I), care este de obicei
Frecvente reversibilă în timpul tratamentului
Tulburări hematologice şi
Trombocitopenie indusă de heparină şi mediată limfatice Frecvenţă imunologic (tip II, cu sau fără complicaţii necunoscută trombotice)
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului
Frecvenţă imunitar Reacţii anafilactice necunoscută
Tulburări ale sistemului Frecvenţă Cazuri de hemoragie intracraniană, dintre care nervos necunoscută unele letale
Tulburări vasculare Frecvente Hemoragie
Tulburări gastro- Frecvenţă Cazuri de sângerare retroperitoneală, dintre care intestinale necunoscută unele letale
Creşterea tranzitorie a concentraţiei de
Tulburări hepatobiliare Frecvente transaminaze
Mai puţin frecvente Urticarie, prurit
Afecţiuni cutanate şi ale Rare Necroză cutanată, alopecie tranzitorie ţesutului subcutanat Frecvenţă Erupţie cutanată tranzitorie necunoscută
Tulburări generale şi la Frecvente Hematom subcutanat la locul injectării nivelul locului de Durere la locul injectării administrare
Leziuni, intoxicaţii şi
Frecvenţă complicaţii legate de Hematom rahidian sau epidural necunoscută procedurile utilizate
Riscul de sângerare este dependent de doză. Majoritatea sângerărilor sunt uşoare. Au fost raportate sângerări severe, unele dintre cazuri fiind letale.
Medicamentele pe bază de heparină pot cauza hipoaldosteronism ce poate duce la o creştere a nivelului plasmatic de potasiu. Rar, pot fi înregistrate hiperkaliemii semnificative clinic, în mod special la pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi diabet zaharat (vezi pct. 4.4).
Tratamentul de lungă durată cu heparină a fost asociat cu un risc de osteoporoză. Deşi acesta nu a fost observat în cazul dalteparinei, riscul de osteoporoză nu poate fi exclus.
Copii şi adolescenţiEste de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi ca în cazul adulţilor.
Siguranţa administrării de lungă durată a dalteparinei nu a fost stabilită.
Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Efectul anticoagulant indus de dalteparina sodică poate fi inhibat de protamină. Totuşi, protamina are o acţiune inhibitorie asupra hemostazei primare şi trebuie utilizată doar în urgenţe. O doză de 1 mg de protamină neutralizează parţial efectul a 100 UI de dalteparină sodică (deşi prelungirea indusă a timpului de coagulare este complet neutralizată, se menţine 25 până la 50% din activitatea anti-factor Xa a dalteparinei).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, clasa heparinei, codul ATC: B01AB04
Dalteparina sodică este o heparină fracţionată cu masă moleculară mică (valoarea medie a masei moleculare este de 6000 daltoni (variind între 5600 şi 6400 daltoni)) produsă dintr-un derivat porcin de heparină sodică.
Mecanism de acţiuneDalteparina sodică este un agent antitrombotic care acţionează în principal prin capacitatea sa de a potenţa inhibarea factorului Xa şi a trombinei de antitrombină. Efectul dalteparinei sodice de potenţare a inhibiţiei factorului Xa este relativ mai mare în raport cu capacitatea ei de a prelungi timpul de coagulare plasmatică (TTPA).
Dat fiind că, în comparaţie cu heparina, dalteparina sodică are un efect mai redus asupra activării şi adeziunii plachetare, acţiunea ei asupra hemostazei primare este limitată. Se consideră că unele dintre proprietăţile antitrombotice ale dalteparinei sodice sunt mediate prin efectele asupra pereţilor vaselor sau prin sistemul fibrinolitic.
Într-un studiu clinic multicentric vast, randomizat, controlat, intitulat PROTECT (PROphylaxis for
ThromboEmbolism in Critical Care Trial - Studiu clinic privind Profilaxia tromboembolismului la pacienţii aflaţi în terapie intensivă), efectul tromboprofilactic al dalteparinei 5000 UI administrată o dată pe zi a fost comparat cu efectul heparinei nefracţionate (HNF) 5000 UI administrată de două ori pe zi la 3746 de pacienţi în stare critică (76%) sau operaţi, internaţi la secţia de terapie intensivă (ATI) pe durata a cel puţin 3 zile. Criteriul principal al studiului a fost tromboza venoasă profundă (TVP) proximală a piciorului determinată pe baza ecografiilor cu compresie periodică. Aproximativ 90% dintre pacienţi au necesitat ventilaţie mecanică. Tratamentul cu medicamentul studiului a fost permis pe durata internării în cadrul ATI, timp de maximum 90 de zile. Durata mediană a administrării medicamentului studiului în ambele grupuri a fost de 7 zile (interval intercvartilic 4-12). A fost efectuată o adjudecare în orb a evenimentelor de tromboză şi a celor de hemoragie.
Nu s-a înregistrat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte TVP proximală a piciorului între cele două grupuri (5,1% în cazul grupului cu dalteparină şi 5,8% în grupul HNF, indice de risc 0,92; IÎ 95%, 0,68-1,23;
P=0,57).
S-a observat o reducere semnificativă, de 49%, în ceea ce priveşte criteriul secundar de embolism pulmonar (EP) în grupul cu dalteparină (diferenţă absolută 1,0%; IÎ 95%, 0,30-0,88; P=0,01).
Nu s-a înregistrat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata hemoragiilor majore (indice de risc 1,0; IÎ 95%, 0,75-1,34; P=0,98) sau a deceselor în spital (indice de risc 0,92; IÎ 95%, 0,80-1,05; P=0,21).
Eficacitate şi siguranţă clinicăÎntr-un studiu randomizat, controlat activ, dublu-orb, la 1501 pacienţi supuşi intervenţiei chirurgicale de protezare de şold (Studiul FRAGMIN nord-american), s-a constatat că atât FRAGMIN preoperator, cât şi postoperator, au fost superioare warfarinei (vezi tabelul de mai jos). A existat o superioritate numerică pentru FRAGMIN preoperator faţă de FRAGMIN postoperator. Astfel, la pacienţii unde riscul de sângerare este perceput ca fiind prea mare pentru administrarea de FRAGMIN preoperator, pot fi avute în vedere alte modalităţi de reducere a riscului tromboembolic, cum ar fi administrarea de FRAGMIN postoperator.
Incidenţa evenimentelor tromboembolice verificate în evaluarea eficacităţii în populaţia IT în interval de 6 ± 2 zile postoperator.
Dalteparină Dalteparină Warfarină
Faza 1 preop. postop.
n/N % n/N % n/N %
TVP 36/337* 10,9 44/336* 13,1 81/338 24,0 şi/sau TP
TVP 3/354 0,8 3/358 0,8 11/363 3,0 proximală *p < 0D,V00T1 faţă de warfarină (testul bilateral Cochran-Mantel-Haenszel)
Abrevieri: n/N = număr de pacienţi afectaţi/număr de pacienţi cu eficacitate evaluabilă; postop. = tratament cel mai devreme la 4 ore după intervenţia chirurgicală; preop. = tratament în interval de 2 ore înainte de intervenţia chirurgicală.
Într-un studiu prospectiv randomizat la 3489 pacienţi (FRISC II) cu sindroame coronariene acute, strategia invazivă precoce a fost în mod evident superioară strategiei non-invazive.
Într-o analiză post-hoc, utilizarea de durată a FRAGMIN, până în ziua 45, a redus incidenţa decesului şi/sau a IM, comparativ cu placebo, la grupul non-invaziv (revascularizare numai dacă este necesară).
Utilizarea FRAGMIN de peste 8 zile nu a redus semnificativ incidenţa decesului şi/sau a IM, comparativ cu placebo, la pacienţii care aveau contraindicaţii pentru angiografie precoce şi revascularizare.
Studiul randomizat, multicentric, controlat, în regim deschis CLOT (comparaţia randomizată a heparinei cu greutate moleculară mică faţă de tratamentul anticoagulant oral pentru anticoagularea pe termen lung la pacienţii cu cancer cu tromboembolism venos) a comparat dalteparina cu tratamentul anticoagulant oral (ACO) standard pentru tratamentul pe termen lung al tromboembolismului venos (TEV) la 676 pacienţi cu boală malignă activă care au prezentat TEV simptomatic acut (tromboză venoasă profundă (TVP) şi/sau embolie pulmonară (EP)).
Pacienţii au fost randomizaţi într-unul din două grupuri:
- braţul cu dalteparină a prescris 200 UI/kg şi zi, administrat ca injecţii subcutanate (s.c.) (maximum 18000 UI/zi), timp de 1 lună, apoi aproximativ 150 UI/kg şi zi din a 2-a în a 6-a lună, sau
- braţul VKA a prescris timp de 6 luni (INR ţintă 2-3), precedat de dalteparină s.c. 200 UI/kg şi zi priză unică zilnică (maximum 18000 UI/zi), timp de 5 până la 7 zile.
Cele mai frecvente diagnostice au fost: tumori ale tractului gastro-intestinal şi pancreasului (23,7%), tumori genito-urinare (prostată, testicul, col uterin, uter, ovar şi vezică urinară) (21,5%), tumori ale sânului (16,0%), tumori ale plămânilor (13,3%). 10,4% dintre pacienți au avut malignităţi hematologice; 75,1% dintre pacienți au avut boală metastatică.
Evenimentul TEV indice a fost TVP singură la aproape 70% dintre pacienţi şi EP, cu sau fără TVP, la 30% dintre pacienţi.
Criteriul final principal a fost timpul până la prima recurenţă a TEV simptomatic (TVP şi/sau EP) timp de 6 luni.
În total, 27 pacienţi din 338 (8,0%) din braţul cu dalteparină şi 53 pacienţi din 338 (15,7%) din braţul VKA au prezentat cel puţin unul din evenimentele criteriului final principal compozit. A fost observată o reducere semnificativă cu 52% a riscului de recurenţă a TEV la 6 luni cu dalteparină (RR= 0,48, IÎ 95% [0,30-0,77], p=0,0016).
În braţul cu dalteparină, 19 pacienţi (5,6%) au prezentat cel puţin un episod de sângerare majoră comparativ cu 12 pacienţi (3,6%) în braţul VKA. Probabilitatea cumulată de a prezenta o sângerare majoră la 6 luni a fost de 6,5% şi respectiv 4,9%. Orice sângerare a avut loc cu o frecvenţă mai mare în braţul VKA (18,5%
VKA, faţă de 13,6% dalteparină). Comparaţia probabilităţii cumulate a primului episod de sângerare pentru cele 2 tratamente a fost cu semnificaţie statistică în favoarea tratamentului cu dalteparină (p=0,0487).
Nu a existat o diferență semnificativă a mortalităţii între cele două grupuri la decesele la 6 şi 12 luni (131 faţă de 137 şi 190 faţă de 194 în braţul cu dalteparină şi, respectiv, braţul VKA).
Nu a existat o diferență semnificativă în evaluarea calităţii vieţii între cele două grupuri de tratament.
Într-un studiu randomizat dublu-orb, controlat cu placebo (PREVENT) la 3706 pacienţi cu afecţiuni medicale acute necesitând o spitalizare proiectată de >4 zile, cu imobilizare recentă (<3 zile) (definită ca pacienţi imobilizaţi la pat în timpul perioadelor de trezie), incidenţa evenimentelor tromboembolice clinic relevante a fost redusă cu 45% la pacienţii randomizaţi să primească Fragmin comparativ cu cei care au primit placebo. Incidenţa evenimentelor incluzând criteriul final principal a fost de 2,77% comparativ cu 4,96% la pacienţii trataţi cu placebo (diferenţa: - 2,19; IÎ 95%: - 3,57 până la - 0,81; p=0,0015). Prin urmare, în acest studiu a fost observată o reducere a riscului de tromboembolism venos cu însemnătate clinică.
Studiu Parrot (A6301091): Un studiu deschis de fază IIIb, la adulți cu vârsta cuprinsă între 18 și 85 de ani, pentru optimizarea tratamentului pentru prevenirea coagulării în sistemul extracorporeal în timpul procedurilor de hemodializă, pentru pacienții cu insuficiență renală cronică.
Tabelul 7: Informații demografice ale studiului şi design-ul studiului
Diagnostic Doza de dalteparină, calea de administrare și durata Pacienții incluși administrării în studiu
Pacienți cu insuficiență Doză unică în bolus de 5000 UI administrată în partea 152 pacienți renală în stadiu terminal arterială a dializatorului la începutul procedurii. înrolați și tratați care necesită 3 sau 4 Această doză poate fi ajustată prin creștere/scădere de ședințe de hemodializă 500 UI sau 1000 UI, la discreția investigatorului. Sexul:
(timp de 4 ore sau mai Criteriile pentru ajustarea dozei au fost apariția 106 bărbați, 46 puțin) pe săptămână, fără coagularii de gradul 3 sau 4, sângerări minore în femei alte riscuri cunoscute de timpul hemodializei sau între sesiunile de hemodializă, sângerare timpul prelungit de compresie de acces (>10 minute) sau alte evenimente clinice.
Durata studiului - pentru maximum 20 de ședințe de hemodializă.
Proporția medie de ședințe de hemodializă reușite (definită ca o ședință de hemodializă care a fost finalizată conform planificării, fără a fi necesară întreruperea prematură din cauza coagulării circuitului de hemodializă) a fost de 99,9% (2774 din 2776 ședințe de hemodializă evaluabile; 50 de ședințe de hemodializă au fost excluse din analiză deoarece efectul dalteparinei sodice nu a putut fi evaluat), cu un IC 95% de 99,7% până la 100,0%. Nicio ședință de hemodializă nu a fost întreruptă prematur din cauza unui eveniment de siguranță de sângerare.
Pentru pacienții care au finalizat cel puțin o ședință de hemodializă, doza de dalteparină a fost ajustată pentru 79 pacienți (52,3%) și 72 pacienți (47,7%) au primit doza fixă standard de 5000 UI per ședință de hemodializă, la toate ședințele de hemodializă.
Nu a existat nicio dovadă de bioacumulare a nivelurilor serice de anti-factor Xa. Doar pentru 2 pacienți, valoarea dinaintea ședinței de hemodializă a fost peste pragul de <0,4 UI/mL la hemodializa 10, dar aceasta a fost rezolvată la ședința 20 de hemodializă.
Copii şi adolescenţiTratamentul tromboembolismului venos simptomatic (TEV) la copii și adolescenți
Un studiu clinic de fază 2, deschis, multicentric a analizat 38 de copii și adolescenți cu tromboză venoasă profundă acută (TVP) și/sau cu embolie pulmonară (EP), diagnosticate în mod obiectiv (24 băieți; 14 fete), reprezentând 5 grupe de vârstă, cu cancer (N=26) și fără cancer (N=12). Un total de 26 de pacienți au finalizat studiul, iar 12 pacienți au întrerupt prematur tratamentul (4 din cauza evenimentelor adverse, 3 pacienți și-au retras consimțământul și 5 din alte motive). Pacienții au fost tratați cu dalteparină de două ori pe zi timp de până la 3 luni, cu doze inițiale în funcție de vârstă și greutate și folosind un interval de creștere a dozei de 25 UI/kg.
Eficacitatea tratamentului în ceea ce privește regresia, progresia, rezoluția sau nicio modificare a calificativului TEV a fost evaluată prin modalități imagistice la screening și la sfârșitul studiului (EOS).
La finalizarea studiului (N=34), 21 (61,8%) pacienți au obținut rezolvarea calificativului TEV; 7 pacienți (20,6%) au prezentat regresie, 2 pacienți (5,9%) nu au prezentat nicio modificare, niciun pacient nu a prezentat progresie și 4 pacienți (11,8%) nu au contribuit cu date pentru această analiză. În plus, 1 pacient (2,9%) a prezentat un nou TEV în timpul studiului.
Dozele medii de dalteparină (UI/kg) necesare pentru a atinge un nivel terapeutic de anti-factor Xa (0,5 până la 1,0 UI/ml) în timpul perioadei de ajustare a dozei de 7 zile sunt prezentate în Tabelul 8. Nivelurile terapeutice de anti-factor Xa (0,5 până la 1,0 UI/mL) au fost atinse în (medie) 2,6 zile. Evenimentele hemoragice la pacienții care au primit cel puțin o doză de medicament de studiu (N=38) au inclus 1 (2,6%) eveniment de sângerare majoră, 0 (0%) evenimente hemoragice non-majore relevante clinic, 16 (42,1%) evenimente hemoragice minore și 14 (36,8%) pacienți nu au avut evenimente hemoragice.
Tabelul 8: Dozele medii de întreținere de dalteparină (UI/kg) după ajustarea dozei (folosind trepte de 25
UI/kg) asociate cu nivelul terapeutic de anti-factor Xa (0,5 până la 1,0 UI/ml) în funcție de grupa de vârstă (N=34)
Grupa de vârstă N Doza mediană (UI/kg) 0 până la mai puțin de 8 săptămâni 0 N/A
Mai mare sau egal cu 8 săptămâni până la mai puțin de 2 ani 2 208
Mai mare sau egal cu 2 ani până la mai puțin de 8 ani 8 128
Mai mare sau egal cu 8 ani până la mai puțin de 12 ani 7 125
Mai mare sau egal cu 12 ani până la mai puțin de 19 ani 17 117
Un studiu clinic prospectiv, multicentric, randomizat, controlat, a evaluat durata terapiei pentru tromboză la 18 copii (0 până la 21 ani) care au primit tratament anticoagulant cu dalteparină de două ori pe zi și a determinat doza de dalteparină per kilogram, necesară pentru a atinge un nivel anti-factor Xa de 0,5-1,0
UI/ml la 4-6 ore după administrarea dozei, pe grupe de vârstă (predefinite ca: sugari <12 luni, copii 1 - <13 ani și adolescenți 13 - <21 ani).
Rezultatele acestui studiu au arătat că dozele terapeutice medii (interval) pe grupe de vârstă au fost următoarele: sugari (n=3), 180 UI/kg (146-181 UI/kg); copii (n=7), 125 UI/kg (101-175 UI/kg) și adolescenți (n=8), 100 UI/kg (91-163 UI/kg).
O analiză retrospectivă a revizuit rezultatele clinice și de laborator ale utilizării profilactice și terapeutice a dalteparinei la copii (0 - 18 ani), într-o singură instituție (Clinica Mayo), pentru tratamentul TEV, în perioada 1 decembrie 2000 până la 31 decembrie 2011.
Au fost analizate datele privind tratamentul unui total de 166 pacienți, 116 pacienți care au primit doze profilactice de dalteparină și 50 pacienți care au primit doze terapeutice. Cei 50 de pacienți care au primit doze terapeutice, fie o dată sau de două ori pe zi, au inclus 13 pacienți cu vârsta sub 1 an și 21 de pacienți cu afecțiuni maligne. Rezultatele au arătat că pacienții cu vârsta sub 1 an au avut nevoie de doze semnificativ mai mari, bazate pe greutate, pentru a atinge niveluri terapeutice de anti-factor Xa, comparativ cu copiii (1- 10 ani) sau adolescenții (>10-18 ani) (unități de doză medie/kg/zi, respectiv 396,6 față de 236,7 și, respectiv, 178,8, p < 0,0001).
Din cei 50 de copii tratați în acest studiu retrospectiv, 17 au fost sugari cu vârsta sub 2 ani (vârsta medie 6 luni; 10/17 băieți). Majoritatea sugarilor (12/17) au primit două administrări pe zi, cu o doză inițială medie de dalteparină de 151 UI/kg (interval 85 - 174 UI/kg); 5 sugari au primit o singură administrare pe zi, cu doze similare. Cei 17 sugari au fost tratați timp de 1 până la 3 luni (în medie 2 luni) și rezoluția TEV a avut loc la 82% dintre pacienți; niciunul nu a prezentat complicații hemoragice sau reacții adverse legate de dalteparină.
Profilaxia tromboembolismului venos la copii și adolescenți
Un studiu prospectiv (Nohe et al, 1999) a investigat eficacitatea, siguranţa şi relaţia doză-activitate plasmatică anti-factor Xa a dalteparinei în profilaxia şi tratamentul trombozei arteriale şi venoase la 48 pacienţi pediatrici (32 băieţi, 16 fete; prematuri de 31 de săptămâni până la 18 ani). Opt copii cu factori de risc pentru tromboză (obezitate, deficit de proteină C, carcinom) au primit dalteparină pentru profilaxia imobilizării și 2 pentru profilaxia cu 'risc ridicat” după intervenția chirurgicală cardiacă (grupa I). Treizeci și șase de copii au primit tratament cu dalteparină după evenimente tromboembolice arteriale sau venoase (grupele II-IV). În grupul de tratament, 8/36 de copii (22%) au fost tratați cu dalteparină pentru profilaxia reocluziei în urma tratamentului trombolitic de succes (grupul II), 5/36 (14%) după tratamentul trombolitic inferioar eșuată cu rtPA sau urokinază (grupul III) și 23/36 (64%) pentru terapia antitrombotică primară din cauza contraindicațiilor pentru tromboliză (grupul IV).
În acest studiu, 10 pacienți care au primit dalteparină pentru tromboprofilaxie au necesitat o doză de întreținere de 95 ± 52 UI/kg subcutanat (s.c.) o dată pe zi pentru a atinge un nivel de anti-factor Xa de 0,2 până la 0,4 UI/ml, pe o perioadă de 3 până la 6 luni. Nu au apărut evenimente tromboembolice la cei 10 pacienţi cărora li s-a administrat dalteparină pentru tromboprofilaxie.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
AbsorbţieBiodisponibilitatea absolută la voluntarii sănătoşi, măsurată ca activitate anti-factor Xa, a fost de 87 + 6%.
Creşterea dozei de la 2500 la 10000 UI a dus la creşterea generală a ASC a activităţii anti-factor Xa, care a fost, proporţional, mai mare cu aproximativ o treime.
DistribuţieVolumul de distribuţie a dalteparinei măsurată ca activitate anti-factor Xa a fost de 40-60 ml/kg.
MetabolizareÎn urma administrării intravenoase a dozelor de 40 şi 60 UI/kg, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,1 + 0,3 şi, respectiv, de 2,3 + 0,4 ore. În urma administrării s.c., au fost observaţi timpi de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent mai mari (3-5 ore), posibil datoraţi întârzierii absorbţiei.
ExcreţieDalteparina este excretată în principal pe cale renală; totuşi, activitatea biologică a fragmentelor eliminate pe cale renală nu este suficient caracterizată. Sub 5% din activitatea anti-Xa este detectabilă în urină. În urma administrării intravenoase in bolus la voluntarii sănătoşi a dozelor de 30 şi 120 UI dalteparină/kg, clearence-ul plasmatic mediu al dalteparinei ca activitate anti-factor Xa a fost de 24,6 + 5,4 şi, respectiv, 15,6 + 2,4 ml/h/kg. Timpii medii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare corespunzători sunt de 1,47 + 0,3 şi de 2,5 + 0,3 ore.
Grupe speciale de populaţieHemodializăLa pacienţii cu insuficienţă renală cronică care necesită hemodializă, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a activităţii anti-factor Xa după administrarea intravenoasă a dozei de 5000 UI dalteparină a fost de 5,7 + 2 ore, considerabil mai mare decât valorile observate la voluntarii sănătoşi şi, de aceea, la aceşti pacienţi este posibilă o acumulare mai mare.
Copii şi adolescenţiFarmacocinetica dalteparinei administrate subcutanatat (s.c.) de două ori pe zi, măsurată ca activitate anti-factor Xa, a fost determinată la 89 de copii și adolescenți, cu sau fără cancer, pe baza a două studii clinice și 1 studiu observațional. Farmacocinetica (PK) dalteparinei a fost descrisă de un model cu 1 compartiment cu absorbție și eliminare liniare, iar parametrii PK sunt prezentați în Tabelul 9. După corectarea greutății corporale, clearance-ul (CL/F) a scăzut odată cu creșterea în vârstă, în timp ce volumul de distribuție la starea de echilibru (Vd/F) a rămas similar. Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare a crescut odată cu vârsta.
Tabelul 9: Parametrii farmacocinetici ai dalteparinei la copii
Parametru Naștere ≥ 8 săptămâni ≥ 2 ani până ≥ 8 ani până ≥ 12 ani până < 8 săptămâni până la < 2 ani la < 8 ani la < 12 ani la < 19 ani
Număr de pacienți (N) 6 13 14 11 45
Vârsta medie (interval) 0,06 (0,04 - 0,5 (0,2 - 1,91) 4,47 (2,01 - 9,62 (8,01 - 15,9 (12,0 - (ani) 0,14) 7,6) 10,5) 19,5)
Medie derivată (DS) 55,8 (3,91) 40,4 (8,49) 26,7 (4,75) 22,4 (3,40) 18,8 (3,01)
CL/F (ml/h/kg)
Medie derivată (DS) 181 (15,3) 175 (55,3) 160 (25,6) 165 (27,3) 171 (38,9)
Vd/F (ml/kg)
Medie derivată (DS) t½β 2,25 (0,173) 3,02 (0,688) 4,27 (1,05) 5,11 (0,509) 6,28 (0,937) (h)
CL=clearance; F=biodisponibilitate absolută; DS=deviație standard; t½β=timp de înjumătățire; Vd=volum de distribuție.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilităţii
Indiferent de modul de administrare, doza sau durata tratamentului, nu a fost observată organotoxicitate. Nu s-a constatat nici un efect mutagen. Testările la animale nu au relevat embriotoxicitate, fetotoxicitate sau efecte teratogene, nici efecte asupra fertilităţii, coagulării sau dezvoltării perinatale şi postnatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
Clorură de sodiu, hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile.
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
Hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile.
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă
Hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile.
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă
Hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă
Hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă
Hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă
Hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile
FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă
Alcool benzilic, hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile
Alcoolul benzilic este adăugat cu rol de conservant la prezentarea 25000 UI/ml - flacon multidoză de 4 ml.
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă 3 ani
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă 3 ani
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă 3 ani
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă 3 ani
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă 3 ani
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă 3 ani
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă 3 ani
FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă 2 ani
După prima deschidere a flaconului - 2 săptămâni.
FRAGMIN 25000 UI/ml (flacon de 4 ml) se diluează cu soluție de clorură de sodiu (9 mg/ml) sau de glucoză (50 mg/ml) la o concentrație de 2500 UI/ml; stabilitatea chimică și fizică a fost demonstrată timp de 48 de ore la 25°C, când este păstrat într-o seringă din polipropilenă sau un flacon de sticlă.
Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de deschidere și diluare exclude riscul de contaminare microbiană, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de depozitare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu capac de protecţie a acului (cauciuc), opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic), piston (polipropilenă), prevăzută opţional, pentru siguranță, cu sistem de blocare a acului Needle-Trap, conţinând 0,2 ml soluţie injectabilă. Capacul de protecţie a acului poate conţine latex (vezi pct. 4.4).
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu capac de protecţie a acului (cauciuc), opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic), piston (polipropilenă), prevăzută opţional, pentru siguranță, cu sistem de blocare a acului Needle-Trap, conţinând 0,2 ml soluţie injectabilă. Capacul de protecţie a acului poate conţine latex (vezi pct. 4.4).
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu capac de protecţie a acului (cauciuc), opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic), piston (polipropilenă), prevăzută opţional, pentru siguranță, cu sistem de blocare a acului Needle-Trap, conţinând 0,3 ml soluţie injectabilă. Capacul de protecţie a acului poate conţine latex (vezi pct. 4.4).
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu capac de protecţie a acului (cauciuc), opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic), piston (polistiren), prevăzută opţional, pentru siguranță, cu sistem de blocare a acului Needle-Trap, conţinând 0,4 ml soluţie injectabilă. Capacul de protecţie a acului poate conţine latex (vezi pct. 4.4).
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu capac de protecţie a acului (cauciuc), opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic), piston (polistiren), prevăzută opţional, pentru siguranță, cu sistem de blocare a acului Needle-Trap, conţinând 0,5 ml soluţie injectabilă. Capacul de protecţie a acului poate conţine latex (vezi pct. 4.4).
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu capac de protecţie a acului (cauciuc), opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic), piston (polistiren), prevăzută opţional, pentru siguranță, cu sistem de blocare a acului Needle-Trap, conţinând 0,6 ml soluţie injectabilă. Capacul de protecţie a acului poate conţine latex (vezi pct. 4.4).
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu capac de protecţie a acului (cauciuc), opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic), piston (polistiren), prevăzută opţional, pentru siguranță, cu sistem de blocare a acului Needle-Trap, conţinând 0,72 ml soluţie injectabilă. Capacul de protecţie a acului poate conţine latex (vezi pct. 4.4).
FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă
Cutie cu un flacon multidoză (sticlă tip I) de capacitate 8 ml, închis cu un dop din cauciuc bromobutilic, conţinând 4 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Când este necesară diluarea la o concentrație de 2500 UI/ml, FRAGMIN poate fi diluat cu soluții perfuzabile de clorură de sodiu (9 mg/ml) sau de glucoză (50 mg/ml), în flacoane de sticlă și recipiente de plastic. Vezi tabelul de diluții de la pct. 4.2.
Se recomandă ca, odată diluată, soluția să fie utilizată imediat (vezi pct. 6.3).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.
Instrucțiuni cuprinzătoare pentru administrarea FRAGMIN sunt prezentate la punctul 3 din Prospect.
Utilizarea seringii preumplute fără sistem de blocare a acului Needle-Trap
A se utiliza conform protocolului standard.
Utilizarea seringii preumplute cu sistem de blocare a acului Needle-Trap
A se administra conform protocolului standard.
După administrare:
Sistemul de blocare a acului Needle-Trap constă într-un dispozitiv de plastic de prindere a acului care este ataşat ferm de eticheta seringii. Împreună, aceste două componente, constituie sistemul de blocare a acului
Needle-Trap. Acesta este proiectat în mod special pentru a ajuta la prevenirea înţepării accidentale după administrarea corespunzătoare a medicamentelor injectabile.
Pentru activarea sistemului de blocare a acului Needle-Trap este necesară parcurgerea anumitor etape, prin care acul seringii devine inofensiv după administrarea injecţiei.
Sistemul de blocare a acului Needle-Trap este ataşat de corpul seringii astfel încât porţiunea de plastic (dispozitivul de prindere) ajunge spre vârful acului, aliniat paralel cu acul/capacul de protecţie a acului.
Utilizatorul apucă vârful dispozitivului de plastic de prindere a acului şi îl îndoaie îndepărtându-l de capacul de protecţie a acului.
Se scoate capacul de protecţie a acului de pe seringă.
Injecţia se administrează în mod normal.
Acul este extras din pacient. Sistemul de blocare a acului Needle-Trap se activează prin aşezarea dispozitivului de prindere pe o suprafaţă tare, stabilă şi cu o mână pivotând corpul seringii înainte prin sprijinirea în ac, astfel forţând intrarea acului în dispozitivul de prindere unde este blocat (la blocarea acului în dispozitivul de prindere se va auzi un semnal auditiv 'click”). Pentru a fi permanent inutilizabil, acul va fi îndoit până când seringa va ajunge la un unghi de 45° faţă de suprafaţa plană.
Seringa este îndepărtată apoi în mod corespunzător.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă 7361/2015/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle-Trap] 7361/2015/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle-Trap]
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă 7362/2015/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle-Trap] 7362/2015/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle-Trap]
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă 7363/2015/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle-Trap] 7363/2015/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle-Trap]
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă 7364/2015/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle-Trap] 7364/2015/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle-Trap]
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă 7366/2015/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle-Trap] 7366/2015/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle-Trap]
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă 7367/2015/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle-Trap] 7367/2015/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle-Trap]
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă 7368/2015/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle-Trap] 7368/2015/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle-Trap]
FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă 7369/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
