Prospect FOSTER 100mcg / 6mcg / doza soluție inhalatorie presurizată

FOSTER 100/6 micrograme pe doză soluţie de inhalat presurizată

Fiecare doză măsurată conţine:

Dipropionat de beclometazonă 100 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme.

Acesta este echivalentul unei doze (din inhalator) de dipropionat de beclometazonă de 84,6 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie de inhalat presurizată incoloră spre gălbui.

Foster este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic atunci când utilizarea unei combinaţii (glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată:

- pacienţi care nu au răspuns corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată scurtă de acţiune administrat la nevoie sau

- pacienţi care au răspuns deja corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune.

Tratamentul simptomatic al pacienților cu BPOC severă (VEMS < 50 % din valoarea normală prezisă) și antecedente de exacerbări repetate la pacienți care prezintă simptome semnificative în pofida terapiei cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acțiune.

Foster se administrează pe cale inhalatorie.

Foster nu este destinat ca tratament de primă intenţie în astmul bronşic. Dozajul componentelor Foster este individual şi trebuie reglat în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente în combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta2-agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare diferite.

Dipropionatul de beclometazonă din Foster este caracterizat prin distribuţia particulelor extrafine, care determină un efect mai puternic decât formulările cu dipropionat de beclometazonă cu distribuţia unor particule non-extrafine (100 micrograme de dipropionat de beclometazonă extrafină din Foster echivalează cu 250 micrograme de dipropionat de beclometazonă într-o formulare non-extrafină). Prin urmare, doza zilnică totală de dipropionat de beclometazonă administrat din Foster trebuie să fie mai mică decât doza zilnică de dipropionat de beclometazonă administrată dintr-o formulare cu dipropionat de beclometazonă non-extrafină.

Aceste aspecte trebuie luate în considerare în momentul în care la un pacient se trece de la dipropionat de beclometazonă non-extrafină la Foster; doza de dipropionat de beclometazonă trebuie să fie mai mică şi va trebui ajustată în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor.

Există două abordări terapeutice:

A.Terapia de întreţinere: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune.

B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomatologiei.

A.Terapia de întreţinere

Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.

Un puf sau două pufuri de două ori pe zi.

Doza maximă zilnică este de 4 pufuri

B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor

Pacienţii primesc o doză zilnică de întreţinere de FOSTER şi în plus, pot lua FOSTER la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână FOSTER pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.

Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu FOSTER trebuie luată în considerare, în special, în cazul pacienţilor cu:

- astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de urgenţă;

- antecedente de exacerbări ale astmului bronşic şi care au necesitat intervenţie medicală.

Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează un număr mare de doze inhalatorii, la nevoie.

Doza de întreţinere recomandată este de un puf de două ori pe zi, (administrată una dimineaţa şi una seara).

Pacientul trebuie să îşi administreze un puf suplimentar, la nevoie, în funcţie de simptomatologie.

Dacă simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrat încă un puf.

Doza maxima zilnică este de 8 pufuri.

Pacienţii care necesită utilizarea zilnică frecventă a inhalatorului pentru situații de urgență sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Ei trebuie reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată.

Siguranţa şi eficacitatea pentru Foster la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Există date privind utilizarea Foster la copii cu vârsta între 5 și 11 ani şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi 17 ani și sunt descrise la pct. 4.8, 5.1. și 5.2, dar nu se poate face o recomandare cu privire la doze.

Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de medic, astfel încât doza de Foster să fie optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de administrare doar a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic chiar şi atunci când sunt asimptomatici.

Două pufuri de două ori pe zi.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Nu există date privind utilizarea Foster la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală. (vezi pct. 5.2)

Pacienţii trebuie să fie instruiţi în legătură cu modul corest de utilizare a inhalatorului de către medic sau personalul medical. Utilizarea corectă a inhalatorului presurizat dozat este esenţială pentru succesul tratamentului. Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie Prospectul pentru pacient şi să urmeze instrucţiunile prezentate în acesta.

Foster este prevăzut cu un contor pe partea din spate a inhalatorului, care arată câte doze au mai rămas. Pentru flacoanele presurizate cu 120 doze, de fiecare dată când pacientul apasă pe recipient se eliberează o doză de soluție, iar contorul scade o unitate.

Pentru flaconul presurizat cu 180 doze, de fiecare dată când pacientul apasă pe flaconul presurizat se eliberează doză de soluție, iar contorul se rotește puțin; numărul de doze rămase este afișat în intervale de 20.

Pacienții trebuie sfătuiți să nu scape inhalatorul pe jos, deoarece acest lucru poate duce la scăderea numărului afișat de contor.

Înainte de a utiliza inhalatorul pentru prima dată sau dacă nu a fost folosit timp de 14 zile sau mai mult, pacientul trebuie să elibereze o doză în aer pentru a asigura funcţionarea corectă a inhalatorului. După testarea inhalatorului pentru prima data contorul trebuie să arate 120 sau 180.

În timpul inhalării, de câte ori este posibil, pacientul trebuie să stea aşezat sau în picioare.

Utilizarea inhalatorului 1. pacientul trebuie să scoată capacul de protecţie de pe piesa bucală şi se verifică dacă aceasta este curată, fără praf sau alte particule străine.

2. Pacientul trebuie să expire cât mai încet şi mai profund.

3. Pacientul trebuie să ţină inhalatorul în poziţie verticală şi se plasează piesa bucală în gură, strângând buzele în jurul acesteia, fără a muşca piesa bucală.

4. În acelaşi timp, pacientul trebuie să inspire încet şi adânc pe gură. După începerea inspirului, pacientul trebuie să se apese partea superioară a inhalatorului pentru eliberarea dozei.

5. Pacientul trebuie să își ţină respiraţia atât timp cât este posibil, se scoate din gură piesa bucală şi se expiră încet. Pacientul nu trebuie să expire în inhalator.

Pentru o a doua administrare, pacientul trebuie să menţină inhalatorul în poziţie verticală timp de o jumătate de minut, după care se repetă indicaţiile de la punctele 2-5.

După utilizare se pune la loc capacul de protecţie.

IMPORTANT: pacientul nu trebuie să efectueze etapele 2 - 5 foarte repede.

După utilizare, pacientul trebuie să închidă inhalatorul cu capacul din plastic și să verifice contorul.

Pacientul trebuie sfătuit să ia un inhalator nou atunci când contorul sau indicatorul indică numărul 20. Pacienții trebuie să înceteze folosirea inhalatorului atunci când contorul indică 0 deoarece dozele rămase în inhalator este posibil să nu fie suficiente.

În cazul în care s-a eliberat în aer o parte din soluţia presurizată prin partea superioară a inhalatorului sau prin colţurile gurii, administrarea trebuie reluată de la etapa 2.

În cazul pacienţilor cu dificultăţi de folosire a mâinii, este mai uşor de ţinut inhalatorul cu ambele mâini. Astfel, partea superioară a inhalatorului va fi ţinută cu ambele arătătoare şi partea inferioară cu degetele mari.

Pacienţii trebuie să-şi clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinţi după inhalare (vezi pct.4.4).

Pacienţi trebuie sfătuiţi să citească cu atenţie Prospectul pentru pacient pentru instrucţiuni privind curăţarea. Pentru o curăţare obişnuită a inhalatorului, pacienţii trebuie să îndepărteze capacul protector şi să cureţe piesa bucală cu o bucată de pânză uscată. Pentru curăţarea piesei bucale pacienţii nu trebuie să scoată flaconul presurizat din dispozitivul de inhalat și nu trebuie să utilizeze apă sau alte lichide.

Pacienţii care nu pot sincroniza inhalarea aerosolilor cu inspirul pot să utilizeze un dispozitiv de ®tip spacer AeroChamber Plus . Pacienţii trebuie instruiţi de către medicul curant sau farmacist cum să utilizeze în mod corect inhalatorul şi dispozitivul de tip spacer, iar aceştia trebuie să verifice modul în care pacienţii utilizează dispozitivul pentru a asigura o administrare optimă a ® medicamentului de inhalat în plămâni. La pacienţii care utilizează AeroChamber Plus aceasta se poate realiza printr-un inspir continuu, lent şi profund prin dispozitivul de tip spacer, fără nici un decalaj între apăsare şi inhalare.

Hipersensibilitate cunoscută la dipropionat de beclometazonă, fumarat de formoterol dihidrat sau la oricare dintre excipienţi.

Foster trebuie utilizat cu prudenţă (care poate include şi monitorizare) la pacienţii cu aritmii cardiace, în special bloc atrioventricular de gradul trei şi tahiaritmie (bătăi cardiace accelerate şi/sau neregulate), stenoză aortică subvalvulară idiopatică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, boală cardiacă severă, în special infarct miocardic acut, boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă congestivă, boală vasculară ocluzivă, arterioscleroză, hipertensiune arterială sau anevrism.

De asemenea, este necesară precauţie la pacienţii care prezintă prelungirea intervalului QT sau la care se suspicionează prelungirea intervalului QT congenitală sau iatrogenă (QTc > 0,44 secunde).

Formoterolul poate induce prelungirea intervalului QT.

De asemenea, este necesară precauţie la administrarea Foster la pacienţii cu tireotoxicoză, diabet zaharat, feocromocitom şi hipokaliemie netratată.

Tratamentul cu beta2-agonişti poate determina hipokaliemie posibil cu evoluţie gravă. Se recomandă precauţii speciale în caz de astm bronşic sever, deoarece acest efect poate fi potenţat de hipoxie.

Hipokaliemia poate fi potenţată şi de tratamentul concomitent cu alte medicamente care pot induce hipokaliemie, precum derivaţi xantinici, corticosteroizi şi diuretice (vezi pct. 4.5). De asemenea, se recomandă precauţie în caz de astm bronşic instabil, când pot fi utilizate mai multe bronhodilatatoare pentru situaţii 'de urgenţă”. În astfel de situaţii se recomandă monitorizarea valorilor serice de potasiu.

Inhalarea formoterolului poate determina creşterea glicemiei. Prin urmare, glicemia trebuie atent monitorizată la pacienţii cu diabet zaharat.

În cazul în care este planificată anestezia cu derivaţi halogenaţi, Foster nu trebuie administrat cu cel puţin 12 ore înainte de anestezie, deoarece există riscul apariţiei unor aritmii cardiace.

Similar celorlalte medicamente inhalatorii care conţin corticosteroizi, Foster trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tuberculoză pulmonară activă sau asimptomatică, infecţii fungice sau virale ale căilor respiratorii.

Se recomandă ca tratamentul cu Foster să nu fie întrerupt brusc.

În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, se recomandă solicitarea de asistenţă medicală. Necesitatea utilizării unor doze mai mari de bronhodilatatoare pentru situaţii “de urgenţă” indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic.

Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului poate pune viaţa pacientului în pericol, iar acesta trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, pe cale inhalatorie sau orală sau iniţierea tratamentului antibiotic în cazul în care se suspicionează o infecţie.

Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu Foster în timpul unei perioade de exacerbare a bolii sau dacă suferă de astm bronşic în stare de agravare sau deteriorare acută. Reacţiile adverse grave datorate astmului bronşic şi exacerbările acestuia pot să apară în timpul tratamentului cu Foster.

Pacienţii trebuie informaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu Foster.

Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, imediat după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal cu accentuarea wheezingului şi scurtarea respiraţiei. Aceste simptome trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Foster trebuie întrerupt imediat, pacientul trebuie evaluat de medic şi dacă este necesar se instituie un tratament alternativ.

Foster nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astm bronşic.

Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune, fie FOSTER (pentru pacienții care utilizează

FOSTER ca terapie de întreţinere şi de ameliorare ) sau un alt bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune ( pentru pacienții care utilizează FOSTER doar ca terapie de întreţinere).

Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Terapia de ameliorare cu FOSTER trebuie iniţiată ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul utilizării profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomandă utilizarea separată a unui bronhodilatator cu acţiune rapidă.

După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de Foster. Evaluarea periodică a pacienţilor pe parcursul scăderii treptate a dozei este importantă. Trebuie să se utilizeze doza minimă eficace de Foster (vezi pct 4.2).

Efectele sistemice ale corticosteroizilor inhalatori pot să apară, în special, când se utilizează doze mari pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte sunt mai puţin probabil să apară decât în cazul administrării corticosteroizilor orali. Posibilele efecte sistemice includ:

sindrom Cushing, trăsături de tip Cushing, supresie suprarenaliană, scăderea densităţii minerale osoase, încetinirea creşterii la copii şi adolescenţi, cataractă şi glaucom şi mai rar, o serie de efecte psihologice sau comportamentale incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, sau agresivitate (mai ales la copii).

De aceea, este important ca pacientul să fie examinat periodic, iar doza de corticosteroid inhalator să fie scăzută până la doza minimă care permite controlul eficace al simptomelor.

Datele privind farmacocinetica după administrarea unei doze unice (vezi pct.5.2) au demonstrate ® că utilizarea Foster prin intermediul dispozitivului tip spacer Aerochamber Plus comparativ cu utilizarea unui inhalator standard, nu creşte expunerea sistemică totală la formoterol şi reduce expunerea sistemică la beclometazonă 17-monopropionat, în timp ce nivelul nemodificat de dipropionat de beclometazonă care ajunge din circulaţia sistemică din plămâni creşte; cu toate acestea, deoarece expunerea sistemică totală la dipropionatul de beclometazonă şi metaboliţii săi active nu se modifică, nu există o creştere a riscului de apariţie a efectelor sistemice în cazul ®utilizării Foster cu ajutorul dispozitivului Aerochamber Plus .

Tratamentul prelungit cu doze mari de corticosteroizi administraţi inhalator poate determina supresie suprarenaliană şi insuficienţă suprarenaliană acută. Pacienţii cu vârsta sub 16 ani care utilizează/inhalează doze de dipropionat de beclometazonă mai mari decât cele recomandate pot fi mai expuşi la acest risc. Situaţiile care pot declanşa insuficienţa suprarenaliană acută sunt traumatismele, intervenţiile chirurgicale, infecţiile sau orice reducere rapidă a dozelor.

Simptomele prezentate sunt în mod caracteristic nespecifice şi pot include anorexie, durere abdominală, scădere ponderală, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, nivel scăzut de conştienţă, hipoglicemie şi crize convulsive. Trebuie luată în considerare administrarea suplimentară a unui corticosteroid sistemic în timpul perioadelor de stres sau intervenţii chirurgicale programate.

Este necesară precauţie în cazul trecerii pacienţilor de la un alt tratament la tratamentul cu

Foster, în special în cazul în care există orice motiv de suspicionare a afectării funcţiei suprarenalei în urma tratamentului anterior cu corticosteroizi sistemici.

Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei corticosuprarenale. Pacienţii care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi inhalatori pentru situaţii “de urgenţă”, pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate pentru care se anticipează că presupun stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi.

Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita sfatul unui specialist înaintea procedurilor programate.

Pacienţii trebuie informaţi asupra faptului că Foster conţine o cantitate mică de alcool etilic (aproximativ 7 mg per pulverizare); cu toate acestea, la dozele recomandate cantitatea de alcool etilic este neglijabilă şi nu presupune risc pentru pacienţi.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinţi după inhalarea dozei pentru a reduce la minim riscul de candidoză orofaringiană.Foster conține o cantitate mică de etanol (alcool) 7 miligrame per inhalare (puf) ceea ce este echivalent cu 0,20 mg/kg per doză de două pufuri. La doze normale cantitatea de etanol este neglijabilă și nu prezintă un risc pentru pacienți.

S-a observat o creștere a incidenței pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare, la pacienții cu BPOC care urmează tratament cu corticosteroizi administrați prin inhalare.

Există unele dovezi de creștere a riscului de pneumonie odată cu creșterea dozei de steroizi, dar această ipoteză nu a fost demonstrată în mod clar în studiile efectuate.

Nu există dovezi clinice concludente de diferențe intra-categorie în ceea ce privește anvergura riscului de pneumonie în rândul medicamentelor administrate prin inhalare care conțin corticosteroizi.

Medicii trebuie să își păstreze vigilența pentru depistarea posibilei apariții a pneumoniei la pacienții cu BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecții și simptomele de exacerbare a BPOC se suprapun.

Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul în prezent, vârsta înaintată, indice de masă corporală (IMC) scăzut și BPOC severă.

Tulburările vizuale pot fi raportate la utilizarea sistemică și topică a corticosteroizilor. Dacă pacientul prezintă simptome cum ar fi vederea încețoșată sau alte tulburări vizuale, pacientul ar trebui să fie luat în considerare pentru trimiterea la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare cum ar fi chorioretinopatia seroasă centrală (CSCR) raportate după administrarea de corticosteroizi sistemici și topici.

Dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazei .

Beclometazona este mai puțin dependentă de metabolizarea CYP3A decât de alți corticosteroizi și interacțiunile generale sunt puțin probabile; cu toate acestea, posibilitatea de efecte sistemice cu utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ritonavir, cobicistat) nu pot fi excluse și, prin urmare, se recomandă o monitorizare adecvată cu utilizarea unor astfel de agenți.

La pacienţii cu astm bronşic trebuie evitate beta-blocantele (inclusiv picăturile oftalmice).

Dacă administrarea beta-blocantelor este necesară, efectul formoterolului va fi redus sau anulat. Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente beta-adregenice pot avea efecte aditive şi, prin urmare, este necesară prudenţă atunci când teofilina sau alte beta-adregenice sunt prescrise concomitent cu formoterolul.

Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazine, antihistaminice, inhibitori ai monoaminooxidazei şi antidepresive triciclice poate prelungi intervalul QTc şi creşte riscul de aritmii ventriculare.

În plus, L-dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta toleranţa cardiacă la beta2- simpatomimetice.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv medicamente cu proprietăţi asemănătoare cum ar fi furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţiile hipertensive.

Pacienţii la care se administrează anestezice de tip derivaţi halogenaţi prezintă un risc crescut de aritmii.

Tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi sau diuretice poate potenţa posibilul efect hipokaliemic al beta2-agoniştilor (vezi pct.4.4). Hipokalemia poate accentua predispoziţia la aritmii cardiace a pacienţilor trataţi cu glicozide digitalice.

Foster conţine o cantitate mică de alcool etilic. Există un potenţial teoretic de interacţiune la pacienţii deosebit de sensibili cărora li se administrează disulfiram sau metronidazol.

Nu există experienţă sau dovezi privind siguranţa propulsorului HFA-134a la gravide sau la femeile care alăptează. Cu toate acestea, studiile privind efectul HFA-134a asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării embriofetale la animale nu au evidenţiat reacţii adverse relevante clinic.

Nu există date clinice relevante privind utilizarea Foster la gravide. Studiile la animale cu dipropionat de beclometazonă şi formoterol în combinaţie au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în urma expunerii sistemice crescute (vezi pct 5.3, Dale preclinice de siguranţă). Datorită acţiunii tocolitice a medicamentelor beta2-simpatomime, în ultimul trimestru de sarcină este necesară precauţie. Nu se recomandă utilizarea formoterolului în timpul sarcinii şi în special în ultima parte a sarcinii sau în timpul naşterii cu excepţia cazului în care nu există nicio altă alternativă (mai sigură). Foster trebuie utilizat în sarcină numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile.

Nu există date clinice relevante privind utilizarea Foster în timpul alăptării la om.

Deşi nu sunt disponibile date din studii la animale, se poate presupune că dipropionatul de beclometazonă se excretă în lapte, similar altor corticosteroizi.

Deşi nu se cunoaşte dacă formoterolul se elimină în lapte la om, acesta a fost detectat în laptele mamiferelor.

Administrarea Foster la femeile care alăptează trebuie luată în considerare numai în cazul în care beneficiile anticipate depăşesc riscurile potenţiale.

Este puţin probabil ca Foster să aibă vreun efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Deoarece Foster conţine dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol dihidrat, tipul şi severitatea reacţiilor adverse asociate fiecărui component pot fi anticipate. Nu s-au înregistrat cazuri de reacţii adverse suplimentare în urma administrării concomitente a celor două componente.

Reacţiile adverse asociate cu dipropionatul de beclometazonă şi formoterolul administrat sub formă de combinaţie fixă (Foster) şi ca medicamente administrate individual sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe.

Frecvenţele reacţiilor adverse sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (≤1/10000). Reacţiile adverse frecvente şi mai puţin frecvente sunt obţinute din studiile clinice la pacienții cu astm bronşic și la pacienții cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC)

Clasificarea pe Reacţia adversă Frecvenţa aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Faringită, candidoză orală, Pneumonie (la pacienții Frecvente cu BPOC) Gripă, infecţie micotică la nivelul cavităţii bucale, Mai puţin candidoză orofaringiană şi esofagiană, candidoză frecvente vulvovaginală, gastroenterită, sinuzită, rinită, pneumonie*

Tulburări hematologice Granulocitopenie Mai puţin şi limfatice frecvente Trombocitopenie Foarte rare

Tulburări ale Dermatită alergică Mai puţin sistemului imunitar frecvente Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv eritem, edem Foarte rare la nivelul buzelor, feţei, ochilor şi faringelui

Tulburări endocrine Supresia funcţiei glandelor suprarenale Foarte rare

Tulburări metabolice şi Hipokaliemie, hiperglicemie Mai puţin de nutriţie frecvente

Tulburări psihice Nelinişte Mai puţin frecvente Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, Cu frecvenţă anxietate, depresie, agresivitate, modificări de necunoscută* comportament (mai ales la copii)

Tulburări ale Cefalee Frecvente sistemului

Tremor, ameţeli Mai puţin frecvente

Tulburări oculare Glaucom, cataractă Foarte rare Vedere încețoșată Cu frecvenţă necunoscută*

Tulburări acustice Otosalpingită Mai puţin şi vestibulare frecvente

Tulburări cardiace Palpitaţii, prelungirea intervalului QT corectat, Mai puţin modificări ale electrocardiogramei, tahicardie, frecvente tahiaritmie, fibrilaţie atrială* Extrasistole ventriculare, angină pectorală Rare Fibrilaţie atrială Foarte rare

Tulburări vasculare Hiperemie, hiperemie facială tranzitorie Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, Disfonie Frecvente toracice şi mediastinale Mai

Tuse, tuse productivă, iritaţie faringiană, crize de puţiastm bronşic n frecvente

Bronhospasm paradoxal Rare

Dispnee, exacerbarea astmului bronşic Foarte rare

Tulburări Diaree, xerostomie, dispepsie, disfagie, senzaţie de Mai gastro- arsură la nivelul buzelor, greaţă, disgeuzie puţiintestinale n frecvente

Afecţiuni cutanate şi Prurit, erupţii cutanate tranzitorii, hiperhidroză, Mai ale ţesutului urticarie puţisubcutanat n frecvente

Edem angioneurotic Rare

Tulburări Spasme musculare, mialgie Mai musculo- puţischeletice şi ale n ţesutului frecconjunctiv vent

Încetinirea procesului de creştere la copii şi e adolescenţi

Tulburări renale şi Nefrită Rare ale căilor urinare Mai

Tulburări generale şi Edeme periferic Fpuoţairte rare n la nivelul locului de frecadministrare vent 9 e

Investigaţii diagnostice Creşterea valorii proteinei C reactive, creşterea Mai numărului de trombocite, creşterea valorii acizilor puţigraşi liberi în plasmă, creşterea insulinemiei, n creşterea valorii corpilor cetonici în sânge, scăderea frecvalorii cortizolului în sânge* vente Creşterea tensiunii arteriale, scăderea tensiunii Rare arteriale

Scăderea densităţii osoase Foarte rare

*un caz de pneumonie nu foarte grav a fost raportat de un pacient tratat cu Foster într-un studiu clinic pivit la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC). Alte reacții adverse observate cu Foster în studii clinice la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC) au fost reducerea nivelului cortizolului în sânge și fibrilație atrială.

Similar altor tratamente cu medicamente cu administrare inhalatorie, poate să apară bronhospasm paradoxal (vezi pct 4.4 “Atenţionări speciale şi precauţii de utilizare”).

Printre reacţiile adverse observate, cele asociate în mod caracteristic utilizării formoterolului sunt: hipokaliemie, cefalee, tremor, palpitaţii, tuse, spasme musculare şi prelungirea intervalului QTc. Reacţiile adverse asociate în mod caracteristic administrării de dipropionat de beclometazonă sunt: infecţii fungice ale cavităţii bucale, candidoză bucală, disfonie, iritaţie faringiană.

Disfonia şi candidoza pot fi ameliorate prin gargară şi clătirea gurii cu apă sau prin spălarea dinţilor după utilizarea medicamentului. Candidoza simptomatică poate fi tratată cu ajutorul terapiei topice antimicotice continuându-se tratamentul cu Foster.

Efectele sistemice ale corticoisteroizilor administraţi inhalator (de exemplu dipropionat de beclometazonă) pot să apară, în special, în cazul administrării unor doze mari prescrise pentru perioade lungi de timp; acestea pot include supresia glandelor suprarenale, scăderea densităţii minerale osoase, încetinirea creşterii la copii şi adolescenţi, cataractă şi glaucom (vezi, de asemenea, pct 4.4).

Reacţiile de hipersensibilitate includ erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit, eritem, dar poate să apară şi edem la nivelul ochilor, feţei, buzelor şi gâtului.

Într-un studiu de 12 săptămâni la pacienții adolescenți cu astm, profilul de siguranță al Foster nu a fost diferit de cel al monoterapiei cu dipropionat de beclometazonă.

Foster formularea experimentală pediatrică de beclometazonă dipropionat și fumarat de formoterol 50/6 micrograme pe doză administrat copiilor astmatici cu vârsta cuprinsă între 5-11 ani pe o perioadă de tratare de 12 săptămâni, a arătat un profil de siguranță similar cu medicamentele autorizate pe punere pe piață care conțin formoterol și beclometazonă dipropionat separate.

Cu toate acestea, aceeași formulare pediatrică a Foster 50/6 micrograme administrate copiilor astmatici cu vârste cuprinse între 5-11 ani peste 2 săptămâni nu a demonstrat non-inferioritate față de combinația liberă de formoterol și beclometazonă dipropionat privind rata de crestere a piciorului inferior.

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din

România http://www.anm.ro/.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

Doze cumulate de Foster administrate inhalator de până la 12 pulverizări (total dipropionat de beclometazonă 1200 micrograme, formoterol 72 micrograme) au fost studiate la pacienţii astmatici. Tratamentele cumulative nu au determinat modificări ale semnelor vitale şi nici nu s- au observat reacţii adverse severe sau grave.

Doze excesive de formoterol pot determina efecte caracteristice agoniştilor beta2 -adrenergici: greaţă, vărsături, cefalee, tremor, somnolenţă, palpitaţii, tahicardie, aritmii ventriculare, prelungirea intervalului QTc, acidoză metabolică, hipokaliemie, hiperglicemie.

În caz de supradozaj cu formoterol, se recomandă tratament suportiv şi simptomatic.

Cazurile grave trebuie spitalizate. Utilizarea blocantelor beta-adregenice cardioselective poate fi luată în considerare, dar numai cu maximă prudenţă deoarece utilizarea blocantelor beta-adregenice poate determina bronhospasm. Valorile kaliemiei trebuie monitorizate.

Inhalarea acută în exces faţă de dozele recomandate de dipropionat de beclometazonă poate determina supresia funcţiei suprarenaliene. În acest caz nu sunt necesare măsuri de urgenţă, deoarece funcţia corticosuprarenală se reface în câteva zile, conform determinărilor cortizolului plasmatic. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla astmul bronşic.

Supradozajul cronic cu dipropionat de beclometazonă administrat inhalator: risc de supresie a funcţiei suprarenale (vezi pct. 4.4.). Este posibil să fie necesară monitorizarea rezervei corticosuprarenalei.

Tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla astmul bronşic.

Grupa farmacoterapeutică: adrenergice şi alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii, codul ATC: R03AK08.

Mecanisme de acţiune şi efecte farmacodinamice

Foster conţine dipropionat de beclometazonă şi formoterol. Aceste două substanţe active au moduri de acţiune diferite. Similar celorlate combinaţii de corticosteroizi inhalatori şi beta2- agonişti, efectele aditive se pot observa în reducerea episoadelor de exacerbare ale astmul bronşic.

Dipropionatul de beclometazonă administrat pe cale inhalatorie în dozele recomandate are acţiune glucocorticoidă antiinflamatorie la nivel pulmonar, determinând reducerea simptomelor şi exacerbării astmului bronşic cu un număr mai mic de reacţii adverse comparativ cu administrarea sistemică de corticosteroizi.

Formoterolul este un agonist beta-adrenergic selectiv care determină relaxarea musculaturii netede bronşice la pacienţii cu obstrucţie reversibilă a căilor respiratorii. Efectul bronhodilatator se instalează rapid, în decurs de 1-3 minute de la inhalare şi are o durată de acţiune de 12 ore după o doză unică.

Eficacitatea clinică a FOSTER în terapia de întreținere

În studiile clinice la adulţi, asocierea formoterolului la dipropionatul de beclometazonă a ameliorat simptomele astmului bronşic şi funcţia plămânilor şi a redus numărul exacerbărilor.

Într-un studiu clinic cu durata de 24 de săptămâni, efectul Foster asupra funcţiei plămânilor a fost cel puţin egal cu efectul asocierii de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrate individual şi a depăşit efectul dipropionatului de beclometazonă în monoterapie.

Eficacitatea clinică a FOSTER în terapia de întreținere și ameliorare

Într-un studiu pe grupuri paralele în care au fost incluși 1701 pacienți astmatici, pe durata a 48 de săptămâni, eficacitatea FOSTER administrat ca terapie de întreținere ( un puf BID) și ca terapie de ameliorare ( până la un total de 8 pufuri pe zi) a fost comparată cu

FOSTER administrat ca terapie de întreținere (un puf BID) și salbutamol la nevoie, la pacienții adulți cu astm moderat sau sever necontrolat. Rezultatele au arătat că FOSTER administrat ca terapie de întreținere și ameliorare a prelungit semnificativ perioada până la prima exacerbare severă (*) în comparație cu FOSTER administrat ca terapie de întreținere și salbutamol la nevoie (p < 0,001 pentru ambele populații ITT și PP). Rata exacerbărilor severe pe pacient/an a fost redusă semnificativ în grupul de terapie de întreținere și ameliorare comparativ cu grupul de terapie cu salbutamol : 0,1476 vs 0,2239 (reducere semnificativ statistică p < 0,001). Pacienții din grupul de terapie cu FOSTER administrat ca terapie de întreținere și ameliorare au obținut o îmbunătățire clinică semnificativă a controlului astmului. Media inhalațiilor zilnice ca terapie de ameliorare și proporția pacienților care au utilizat terapia de ameliorare a scăzut similar în ambele grupuri.

Notă *: exacerbările severe au fost definite ca deteriorarea astmului având ca rezultat spitalizarea sau tratamentul de urgență sau admnistrarea de steroizi sistemici pentru mai mult de 3 zile.

Într-un alt studiu clinic, o singură doză de FOSTER 100/6 mcg a avut un efect bronhodilatator rapid și ameliorarea rapidă a simptomelor de dispnee similar cu o doză de 200 mcg de salbutamol la pacienții astmatici la care a fost utilizată metacolina pentru a induce bronhoconstricția.

Într-un studiu de 12 săptămâni la pacienții adolescenți cu astm Foster 100/6 micrograme nu a fost superior monoterapiei cu beclometazonă dipropionat, nici în ceea ce privește parametrii funcției pulmonare (variabilă primară: schimbare de la valoarea inițială în pre-doză dimineață

FEV), eficacitate secundară variabile și nici de rezultat clinic.

Efectul bronhodilatator al unei singure doze de Foster formularea experimentală pediatrică de beclometazonă dipropionat și formoterol fumarat 50/6 micrograme pe doză, administrat cu

Aerochamber Plus la copii astmatici cu vârste cuprinse între 5 și 11 ani, a fost evaluat în comparație cu combinația liberă de beclometazonă dipropionat și fumarat de formoterol. Non-inferioritatea Foster 50/6 față de combinația liberă a fost demonstrată în termeni de VEMS 1 mediu evaluat la 12 ore după administrarea de dimineață, deoarece limita de încredere de 95% a diferenței medii ajustate a fost -0,047L , mai mare decât limita anticipată de non-inferioritate de - 0,1 L.

ață, deoarece limita de încredere de 95% a diferenței medii ajustate a fost -0,047L , mai mare decât limita anticipată de non-inferioritate de - 0,1 L.

Foster formulare pediatrică 50/6 micrograme pe doză administrată cu Aerochamber Plus la copii astmatici cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani Foster pe parcursul a 12 săptămâni de tratament, nu a demonstrat superioritate față de monoterapia beclometazona dipropionat și nu a arătat non-inferioritate față de combinația liberă de beclometazonă dipropionat și fumarat de formoterol în ceea ce privește parametrul funcției pulmonare (variabilă primară: modificare în dimineața pre-doză VEMS 1).

umarat de formoterol în ceea ce privește parametrul funcției pulmonare (variabilă primară:

modificare în dimineața pre-doză VEMS 1).

Într-un studiu realizat pe o perioadă de 48 de săptămâni, a fost evaluat efectul asupra funcției plămânilor și asupra ratei de exacerbare (definită ca numărul de cure de corticosteroizi orali și/sau cure de antibiotice și/sau spitalizări) la pacienți cu BPOC severă (30%<VEMS < 50 %).

Într-un studiu pivot s-a demonstrat o îmbunătățire a funcției plămânilor (obiectivul principal modificat la doza de probă VEMS (FEV1) ) comparativ cu formoterol după 12 săptămâni de tratament (o creștere medie între Foster și formoterol: 69 ml) ca și la fiecare control clinic pe durata întregului tratament (48 săptămâni). Studiul a demonstrat că media exacerbărilor pe pacient/an (rata exacerbării, co- obiectiv principal) a fost statistic redusă cu Foster în comparație cu tratamentul cu formoterol (rata medie 0.80 comparativ cu 1.12 la grupul cu formoterol, rata ajustată 0.72, p< 0.001) pe o perioadă de tratament de 48 de săptămâni la un total de 1199 pacienți cu

BPOC severă. În plus, Foster a prelungit statistic semnificativ timpul până la prima exacerbare comparativ cu formoterolul. Superioritatea Foster comparativ cu formoterol a fost confirmată în termeni de rata exacerbării în subgrupurile de pacienți cărora li s-a administrat (în jur de 50 % pe fiecare braț) sau nu bromură de tiotropiu ca și medicație concomitentă).

Un alt studiu pivot, pe trei brațe, randomizat, paralel, pe 718 pacienți a confirmat superioritatea

Foster versus formoterol ca modificare a dozei de probă VEMS (FEV1) la sfârșitul tratamentului (48 de săptămâni) și a demonstrat non-inferioritatea Foster comparativ cu budesonida/formoterol combinație în doză fixă la aceași parametri.

Expunerea sistemică la substanţele active dipropionat de beclometazonă şi formoterol din combinaţia fixă Foster a fost comparată cu expunerea în cazul administrării individuale a componentelor.

În cadrul unui studiu de farmacocinetică efectuat la subiecţi sănătoşi la care s-a administrat o doză unică de Foster combinaţie fixă (4 pufuri a 100/6 micrograme) sau o doză unică de dipropionat de beclometazonă CFC (4 pufuri a 250 micrograme) şi formoterol HFA (4 pufuri a 6 micrograme), ASC a principalului metabolit activ al dipropionatului de beclometazonă (beclometazonă-17- monopropionat) şi concentraţia sa plasmatică maximă au fost cu 35% şi respectiv 19% mai mici în cazul combinaţiei fixe faţă de formularea CFC de dipropionat beclometazonă non-extrafină; în contrast, viteza de absorbţie a fost mai rapidă (0,5 faţă de 2 ore) în cazul combinaţiei fixe faţă de formularea CFC a dipropionatului de beclometazonă non- extrafin.

În cazul formoterolului, concentraţia plasmatică maximă după administrarea combinaţiei fixe a fost similară cu cea observată după administrarea individuală, iar expunerea sistemică a fost uşor mai mare după administrarea Foster comparativ cu administrarea individuală.

Nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice (sistemice) între dipropionatul de beclometazonă şi formoterol. ®

Utilizarea dispozitivului de tip spacer AeroChamber Plus a crescut aportul în plămâni a metabolitului activ a dipropionatului de beclometazonă, beclometazonă 17-monopropionat şi a formoterolului cu 41% şi respectiv 45%, în comparaţie cu un inhalator standard în cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi . Expunerea sistemică totală a fost nemodificată pentru formoterol, redusă cu 10% pentru metabolitul activ beclometazonă-17-monopropionat şi crescută pentru propionatul de beclometazonă nemodificat.

Într-un studiu care evalua depunerea pulmonară la pacienți stabili cu BPOC, voluntari sănătoși și pacienți astmatici, s-a demonstrat că o medie de 33% din doza nominală este depozitată în plămânii pacienților cu BPOC, comparativ cu 34% la pacienții sănătoși și 31% la pacienții astmatici.

Expunerea plasmatică a beclometazonei-17-monopropionat și formoterolului este comparabilă în cadrul celor trei grupuri timp de 24 de ore după prima inhalare. Expunerea totală a dipropionatului de beclometazonă a fost mai mare la pacienții cu BPOC comparativ cu pacienții astmatici sau voluntarii sănătoși.

Foster nu a fost bioechivalent cu o combinație liberă de dipropionat de beclometazonă extrafină și formoterol dacă a fost administrat adolescenților astmatici cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani într-un studiu farmacocinetic într-o singură doză (4 pufuri a 100/6 micrograme). Acest rezultat a fost independent dacă a fost utilizat sau nu o camera de inhalație (Aerochamber

Plus®).

Dacă nu a fost utilizată o cameră de inhalație, datele disponibile indică o concentrație plasmatică maximă a componentei de corticosteroizi inhalate din Foster în comparație cu combinația liberă (estimarea punctelor raporturilor mijloacelor geometrice ajustate pentru

Cmax de beclometasona 17-monopropionat [B17MP] 84,38% , 90% CI 70,22; 101,38).

Când Foster a fost utilizat cu camera de inhalație, concentrația plasmatică maximă a formoterolului a fost crescută cu aproximativ 68% în comparație cu combinația liberă (estimarea punctuală a raporturilor mijloacelor geometrice ajustate pentru Cmax 168.41, CI 90% 138.2; 205.2). Nu se cunoaște semnificația clinică a acestor diferențe în cazul utilizării cronice.

beră (estimarea punctuală a raporturilor mijloacelor geometrice ajustate pentru Cmax 168.41,

CI 90% 138.2; 205.2). Nu se cunoaște semnificația clinică a acestor diferențe în cazul utilizării cronice.

Expunerea sistemică totală la formoterol (AUC0-t) a fost echivalentă cu cea a combinației libere, indiferent dacă a fost utilizată sau nu camera de inhalație. Pentru beclometazona 17-monopropionat, echivalența a fost demonstrată numai atunci când nu a fost utilizată o cameră de inhalație, în timp ce CI 90% din AUC0-t a fost ușor în afara intervalului de echivalență când a fost utilizată camera de inhalație (estimarea punctuală a raporturilor mijloacelor geometrice ajustate 89,63%, CI 79,93; 100.50).

AUC0-t a fost ușor în afara intervalului de echivalență când a fost utilizată camera de inhalație (estimarea punctuală a raporturilor mijloacelor geometrice ajustate 89,63%, CI 79,93; 100.50).

Fosterul utilizat fără cameră de inhalație la adolescenți a produs o cantitate mai mica de monopropionat de beclometazonă 17 sau o formoterolă echivalentă expunere sistemică totală (AUC0-t) în comparație cu cea observată la adulți. Mai mult decât atât, concentrațiile medii plasmatice maxime (Cmax) pentru ambele substanțe au fost mai mici la adolescenți decât la adulți.

nțe au fost mai mici la adolescenți decât la adulți.

Într-un studiu farmacocinetic într-o singură doză, formularea experimentală pediatrică de 50/6 micrograme pe acțiune administrată cu Aerochamber Plus® nu a fost echivalentă cu o combinație liberă de dipropionat de beclometazonă și formoterol administrat la copiii astmatici cu vârste cuprinse între 5 și 11 ani. Rezultatele studiului indică o concentrație plasmatică maximă de AUC0-t și plasmă maximă a componentei corticosteroizi inhalate de la Foster 50/6 în comparație cu combinația liberă (estimarea punctuală a raporturilor mijloacelor geometrice ajustate pentru AUC0-monopropionat 17-beclometazonă: 81%, 90 % CI 69,7; 94,8; Cmax:

82%, 90% CI 70,1; 94,7). Expunerea sistemică totală la formoterol (AUC0-t) a fost echivalentă cu cea a combinației libere, în timp ce Cmax a fost ușor mai mică pentru Foster 50/6 în comparație cu combinația liberă (estimarea punctuală a raporturilor dintre mijloacele geometrice ajustate înseamnă 92%, 90% CI 78; 108).

ă a raporturilor mijloacelor geometrice ajustate pentru AUC0-monopropionat 17-beclometazonă: 81%, 90 % CI 69,7; 94,8; Cmax: 82%, 90% CI 70,1; 94,7). Expunerea sistemică totală la formoterol (AUC0-t) a fost echivalentă cu cea a combinației libere, în timp ce Cmax a fost ușor mai mică pentru Foster 50/6 în comparație cu combinația liberă (estimarea punctuală a raporturilor dintre mijloacele geometrice ajustate înseamnă 92%, 90% CI 78; 108).

Dipropionatul de beclometazonă este un promedicament cu afinitate mică de legare de receptorii glucocorticoizilor, care este hidrolizat prin intermediul esterazelor la un metabolit activ beclometazonă-17-monopropionat, care are o activitate antiinflamatorie locală mai puternică comparativ cu promedicamentul dipropionat de beclometazonă.

Dipropionatul de beclometazonă inhalat este rapid absorbit prin plămâni; dar înainte de absorbţie are loc o transformare masivă în metabolitul său activ beclometazonă-17-monopropionat prin intermediul esterazelor prezente în majoritatea ţesuturilor.

Biodisponibilitatea sistemică a metabolitului activ provine din plămâni (36%) şi din absorbţia gastro-intestinală a dozei înghiţite. Cu toate acestea, biodisponibilitatea beclometazonei administrate pe cale orală este neglijabilă, conversia presistemică la beclometazonă-17-monopropionat determinând absorbţia a 41% din doză sub formă de metabolit activ.

Există o creştere aproximativ liniară a expunerii sistemice odată cu creşterea dozei inhalate.

Biodisponibilitatea absolută după inhalare este de aproximativ 2% şi 62% din doza nominală de dipropionat de beclometazonă nemodificat şi, respectiv beclometazonă-17-monopropionat.

După administrarea intravenoasă, distribuţia dipropionatului de beclometazonă şi a metabolitului său activ este caracterizată printr-un clearance plasmatic ridicat (150 şi, respectiv 120 l/oră), cu un volum mic de distribuţie la starea de echilibru pentru dipropionatul de beclometazonă (20 l) şi o distribuţie mai mare la nivelul ţesuturilor pentru metabolitul său activ (424 l).

Legarea de proteinele plasmatice este moderat crescută.

Excreţia prin materiile fecale este principala cale de eliminare a dipropionatului de beclometazonă, în principal sub formă de metaboliţi polari. Excreţia renală a dipropionatului de beclometazonă şi a metaboliţilor săi este neglijabilă. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 0,5 ore şi 2,7 ore pentru dipropionatul de beclometazonă şi, respectiv beclometazonă-17-monopropionat.

Nu a fost studiată farmacocinetica dipropionatului de beclometazonă la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică; cu toate acestea, deoarece dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazelor prezente în lichidul intestinal, ser, plămâni şi ficat, pentru a genera mai mulţi compuşi polari beclometazonă-21-monopropionat, beclometazonă-17- monopropionat şi beclometazonă, nu se anticipează ca insuficienţa hepatică să modifice parametrii farmacocinetici şi profilul de siguranţă ale dipropionatului de beclometazonă.

Deoarece dipropionatul de beclometazonă sau metaboliţii săi activi nu au fost detectaţi în urină, nu se anticipează creşterea expunerii sistemice la pacienţii cu insuficienţă renală.

După inhalare, formoterolul este absorbit atât din plămâni, cât şi din tractul gastro-intestinal.

Fracţiunea dintr-o doză inhalată înghiţită după administrare printr-un inhalator cu doză măsurată poate varia între 60% şi 90%. Cel puţin 65% din fracţiunea înghiţită este absorbită din tractul gastro- intestinal. Concentraţia plasmatică maximă de medicament nemodificat se atinge în interval de 0,5 la 1 oră de la administrarea orală. Legarea de proteinele plasmatice a formoterolului este de 61-64% din care 34% se leagă de albumină.

Nu s-a observat saturarea legării de proteine în intervalul de concentraţii obţinute la doze terapeutice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrarea orală este de 2-3 ore. Absorbţia formoterolului este liniară după inhalarea a 12 până la 96 micrograme de fumarat de formoterol.

Formoterolul este metabolizat în proporţie mare, iar calea principală implică conjugarea directă la gruparea hidroxil fenolic. Metabolitul glucuroconjugat este inactiv. A doua cale majoră de metabolizare implică O-demetilarea urmată de conjugarea grupării 2’-hidroxil fenolic. În procesul de O-demetilare a formoterolului sunt implicate izoenzimele CYP2D6, CYP2C19 şi

CYP2C9 ale citocromului P450. Ficatul pare a fi principalul loc de metabolizare. Formoterolul nu inhibă izoenzimele citocromului P450 la concentraţii terapeutice relevante.

Excreţia urinară cumulată de formoterol după o administrare unică dintr-un inhalator cu pulbere creşte liniar pentru dozele cuprinse între 12 şi 96 micrograme. În medie, 8% şi 25% din doză a fost eliminată sub formă de formoterol nemodificat şi, respectiv total. Pe baza concentraţiilor plasmatice măsurate după inhalarea unei doze unice de 120 micrograme de către 12 subiecţi sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost stabilit la 10 ore. Enantiomerii (R,R)- şi (S,S)- reprezintă aproximativ 40% şi, respectiv 60% din medicamentul nemodificat eliminat prin urină.

Proporţionalitatea relativă a celor doi enantiomeri a rămas constantă în intervalul de doze studiat şi nu au existat dovezi privind acumularea relativă a unuia sau altuia dintre enantiomeri după administrarea de doze repetate.

După administrarea orală (40 până la 80 micrograme), 6% până la 10% din doză a fost detectată în urină sub formă de medicament nemodificat la subiecţii sănătoşi; până la 8% din doză a fost recuperată sub formă de glucuronoconjugat.

În total 67% din doza orală de formoterol este eliminat în urină (în principal sub formă de metaboliţi), iar restul în materiile fecale. Clearance-ul renal al formoterolului este de 150 ml/min.

Insuficienţă hepatică/renală: parametrii farmacocinetici ai formoterolului nu au fost studiaţi la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.

Toxicitatea dipropionatului de beclometazonă şi a formoterolului administrate în combinaţie sau individual, observată în studiile efectuate la animale, a fost reprezentată, în principal, de efecte asociate cu activitatea farmacologică exagerată. Acestea apar ca urmare a activităţii imunosupresoare a dipropionatului de beclometazonă şi a efectelor cardiovasculare cunoscute ale formoterolului, evidente în principal la câini. Nici creşterea toxicităţii, nici evenimente neaşteptate nu au fost observate după administrarea combinaţiei.

Studiile privind efectele asupra reproducerii la şobolani au evidenţiat efecte dependente de doză. Combinaţia a fost asociată cu reducerea fertilităţii la femele şi toxicitate embriofetală.

Se cunoaşte că administrarea de doze mari de corticosteroizi la animalele gestante determină anomalii ale dezvoltării fetale, inclusiv palatoskizis şi încetinirea creşterii intrauterine şi este posibil ca aceste efecte ale combinaţiei dipropionat de beclometazonă/formoterol să se datoreze dipropionatului de beclometazonă. Aceste efecte au fost observate numai la expuneri sistemice crescute la metabolitul activ beclometazonă-17-monopropionat (de 200 de ori mai mare decât concentraţia plasmatică estimată la pacienţi). În plus, în studiile efectuate la animale, s-a observat o creştere a duratei de gestaţie şi parturiţie, efect atribuit acţiunii tocolitice cunoscute a beta2- simpatomimeticelor. Aceste efecte au fost observate în cazurile în care concentraţiile plasmatice de formoterol erau mai mici decât valorile estimate la pacienţii trataţi cu Foster.

Studiile privind genotoxicitatea efectuate cu beclometazonă dipropionat/formoterol în combinaţie nu indică un potenţial mutagenic. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea utilizând combinaţia propusă. Cu toate acestea, datele provenite din studiile la animale raportate pentru componentele individuale nu sugerează niciun risc posibil de carcinogenitate la om.

Datele preclinice referitoare la propulsorul HFA-134a, fără CFC, nu relevă niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potenţial carcinogen şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere.

Norfluran (HFA 134a)

Etanol anhidru

Acid clorhidric

Nu este cazul.

21 luni

Înainte de prima administrare de către pacient:

A se păstra la frigider (2-8°C), timp de maxim 18 luni.

După prima administrare:

A se păstra la temperaturi sub 25°C, timp de maxim 3 luni.

Flaconul conţine un lichid sub presiune. A nu se păstra la temperaturi mai mari de 50°C. A nu se perfora flaconul.

Soluţia de inhalat este conţinută într-un flacon presurizat acoperit cu aluminiu, prevăzut cu valvă dozatoare şi introdus intr-un dispozitiv de administrare din plastic polipropilenic, prevăzut cu piesă bucală şi capac din plastic.

Fiecare cutie conţine:

1 flacon presurizat ce asigură 120 doze sau 1 flacon presurizat ce asigură 180 doze

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pentru farmacişti

Pacientul să noteze data primei pulverizări pe ambalaj.

A se asigura că între data primei pulverizări şi data expirării de pe ambalaj este o perioada de minim 3 luni.

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Gonzagagasse 16-16, 1010 Viena,

Austria

4092/2011/01-02

Decembrie 2011

Februarie 2025