FORVEL 0.4mg / ml soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

FORVEL 0,4 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

Fiecare fiolă de 1 ml soluţie injectabilă conţine clorhidrat de naloxonă 0,4 mg (sub formă de clorhidrat de naloxonă dihidrat).

Excipient cu efect cunoscut: 1 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine sodiu 3,54 mg (0,15 mmoli).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă/perfuzabilă

Soluţie limpede, incoloră sau aproape incoloră pH = 3,0 - 4,0

Osmolaritate = 270-310 mOsmol/kg

- Inversarea completă sau parţială a efectelor deprimante asupra SNC, în special deprimare respiratorie, determinate de opioizi naturali sau de sinteză.

- Confirmarea diagnosticului în cazul suspiciunii unui supradozaj acut cu un opioid sau intoxicaţiei cu opioid.

- Inversarea completă sau parţială a deprimării respiratorii și efectelor deprimante asupra SNC, la nou-născuții ale căror mame au primit opioizi.

Doze şi mod de administrare

Inversarea completă sau parţială a efectelor deprimante asupra SNC, în special deprimarea respiratorie, determinate de opioizi naturali sau de sinteză.

Doza este stabilită pentru fiecare pacient în parte pentru a obţine răspunsul optim respirator în timpul menţinerii unei analgezii adecvate. Injectarea intravenoasă a unei doze de 0,1 până la 0,2 mg clorhidrat de naloxonă este, de obicei, suficientă. Dacă este necesar, pot fi injectate pe cale intravenoasă doze suplimentare de 0,1 mg, la intervale de 2 - 3 minute, până când se obţine o respiraţie şi un grad al conştienţei satisfăcătoare. O doză suplimentară administrată injectabil poate fi necesară ulterior, într-un interval de 1 până la 2 ore, în funcţie de tipul substanţei active care trebuie antagonizată (efect pe termen scurt sau eliberare prelungită), cantitatea administrată, timpul şi modul de administrare. Naloxona poate fi administrată alternativ şi prin perfuzie intravenoasă.

Perfuzie

Durata de acţiune a unor opioizi este mai lungă decât cea a clorhidratului de naloxonă administrat în bolus intravenos. Prin urmare, în situațiile în care deprimarea este cunoscută ca fiind indusă de astfel de substanțe sau dacă există un motiv să se suspicioneze acest lucru, clorhidratul de naloxonă trebuie administrat sub formă de perfuzie continuă.

Viteza de perfuzare este determinată individual, în funcţie de pacient, depinzând de răspunsul pacientului la administrarea în bolus intravenos şi de reacţia acestuia la perfuzia intravenoasă. Utilizarea perfuziei intravenoase continue trebuie evaluată atent și, dacă este necesar, trebuie aplicată ventilația asistată.

Iniţial, este necesară administrarea intravenoasă a unei doze de 0,01-0,02 mg clorhidrat de naloxonă pe kg, la interval de 2-3 minute, până se obţin respiraţia şi gradul de conştienţă satisfăcătoare. În plus, poate fi necesară administrarea de doze suplimentare la interval de 1 până la 2 ore, în funcţie de răspunsul pacientului, de doza şi durata de acţiune a opioidului administrat.

Confirmarea diagnosticului în cazul suspiciunii supradozajului acut cu opioid sau a intoxicaţiei cu opioid

Doza uzuală iniţială pentru adulţi este de 0,4-2 mg clorhidrat de naloxonă, administrată intravenos.

Dacă gradul dorit de inversare şi ameliorarea funcţiei respiratorii nu se obţin imediat după injectarea intravenoasă, poate fi repetată injectarea intravenoasă, la interval de 2 - 3 minute.

Clorhidratul de naloxonă poate fi, de asemenea, injectat intramuscular, dacă administrarea intravenoasă nu este posibilă.

Dacă administrarea a 10 mg clorhidrat de naloxonă nu determină o îmbunătăţire semnificativă, acest aspect sugerează că deprimarea este determinată complet sau parţial de alte condiţii patologice sau alte substanţe active decât opioizii.

Doza uzuală iniţială este de 0,01 mg clorhidrat de naloxonă /kg în administrare intravenoasă. Dacă nu se obţine un răspuns clinic satisfăcător, se poate administra injectabil o doză suplimentară de 0,1 mg/kg.

Individual, în funcţie de pacient, poate fi necesară şi administrarea prin perfuzie intravenoasă. Dacă administrarea intravenoasă nu este posibilă, doza de clorhidrat de naloxonă poate fi injectată intramuscular (doza iniţială 0,01 mg/kg), divizată în mai multe prize.

Inversarea completă sau parţială a deprimării respiratorii și a deprimării SNC la nou-născuții ale căror mame au primit opioizi.

Doza uzuală este de 0,01 mg clorhidrat de naloxonă per kg corp în administrare intravenoasă. Dacă funcţia respiratorie nu este inversată la un nivel satisfăcător cu această doză, administrarea injectabilă poate fi repetată la interval de 2 -3 minute. Dacă administrarea intravenoasă nu este posibilă, clorhidratul de naloxonă poate fi injectat intramuscular (doza iniţială 0,01 mg/kg).

La pacienţi vârstnici cu afecţiuni cardiovasculare preexistente sau la pacienți care utilizează medicamente cu potenţial cardiotoxic, clorhidratul de naloxonă trebuie utilizat cu precauţie, deoarece la pacienţii la care a fost administrat clorhidrat de naloxonă post-operator au apărut reacţii adverse cardiovasculare grave, precum tahicardia ventriculară şi fibrilaţia.

Medicamentul poate fi administrat intravenos (i.v.), intramuscular (i.m.) sau sub formă de perfuzie intravenoasă.

Administarea intramusculară a clorhidratului de naloxonă trebuie efectuată numai în cazurile în care administrarea intravenoasă nu este posibilă.

Cel mai rapid efect este obţinut prin administrare intravenoasă, aceasta reprezentând metoda de administrare recomandată în cazurile acute.

În cazurile în care clorhidratul de naloxonă este administrat intramuscular, este necesar să fie luat în considerare faptul că instalarea acţiunii este mai lentă decât în cazul injectării intravenoase. Totuşi, în cazul administrării intramusculare, durata de acţiune este mai lungă decât în cazul administrării intravenoase. Debutul acţiunii poate varia de la o jumătate de minut la 2 minute după administrare i.m.

şi până la 3 minute pentru administrare i.m. Durata de acţiune este de aproximativ 20 până la 30 de minute în cazul administrării i.v. Pentru administrarea i.m. este de 2 ore şi 30 de minute până la 30 de minute. Trebuie luat în considerare faptul că dozele necesare în cazul administrării intramusculare sunt, în general, mai mari decât dozele necesare în cazul administrării intravenoase şi că schema terapeutică trebuie ajustată individual, în funcţie de pacient.

Având în vedere că este posibil ca durata de acţiune a unor opioizi să fie mai lungă decât cea a clorhidratului de naloxonă, pacientul trebuie monitorizat constant şi trebuie administrate doze repetate, dacă este necesar.

Pentru incompatibilităţi şi instrucţiuni referitoare la diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.2 şi 6.6.

Hipersensibilitate la clorhidrat de naloxonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Clorhidratul de naloxonă trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cărora li s-au administrat doze mari de opioizi sau care prezintă dependenţă fizică de opioizi. În aceste cazuri, o inversare promptă şi completă a efectelor opioizilor prin administrarea unei doze prea mari poate precipita apariţia simptomatologiei de abstinenţă acută. Au fost descrise hipertensiune arterială, aritmii cardiace, edem pulmonar şi stop cardiac. Acestea sunt valabile şi în cazul nou-născuţilor acestor paciente.

Pacienţii care au răspuns satisfăcător la tratamentul cu clorhidrat de naloxonă trebuie monitorizaţi cu atenţie. Efectul opioizilor poate fi mai lung decât efectul clorhidratului de naloxonă şi pot fi necesare administrări injectabile ulterioare.

Clorhidratul de naloxonă nu este eficace în deprimarea sistemului nervos central determinată de alte medicamente, cu excepţia opioizilor. Inversarea deprimării respiratorii indusă de buprenorfină poate fi incompletă. Dacă apare un răspuns incomplet, respiraţia trebuie asistată mecanic.

Administrarea de doze prea mari de clorhidrat de naloxonă la pacienţi în stare post-operatorie poate determina inversarea netă a analgeziei, excitaţie şi creşterea tensiunii arteriale. Inversarea prea rapidă a efectelor opioizilor poate determina greaţă, vărsături, transpiraţii sau tahicardie.

Clorhidratul de naloxonă determină hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, tahicardie ventriculară, fibrilație și edem pulmonar. Aceste reacții adverse au fost observate postoperator, cel mai frecvent la pacienții care suferă de boli cardiovasculare sau care au utilizat medicamente cu efecte adverse cardiovasculare similare. Deși nu s-au demonstrat relații cauzale directe, ar trebui să se acorde prudență administrării clorhidratului de naloxonă la pacienții cu afecțiuni cardiace sau la pacienții care iau medicamente relativ cardiotoxice care cauzează tahicardie ventriculară, fibrilație și stop cardiac (de exemplu cocaină, metamfetamină, antidepresive ciclice, blocante ale canalelor calciului, beta-blocante, digoxină). Vezi pct 4.8.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe 1 ml, adică practic 'fără sodiu'.

Efectul naloxonei se bazează pe interacţiunea dintre opioide şi agonişti opiozi. Când se administrează clorhidrat de naloxonă subiecților dependenți de opioide, unii subiecți pot prezenta simptome de sevraj grave. S-au raportat hipertensiune arterială, aritmii cardiace, edem pulmonar și stop cardiac.

La doze uzuale, naloxona nu interacţionează cu barbiturice şi tranchilizante.

Cu toate acestea, există un risc crescut de deprimare respiratorie, care poate fi letală în caz de supradozaj.

Datele privind interacţiunea cu alcoolul nu sunt clare. La pacienţii cu intoxicaţie polimedicamentoasă cu opioide şi sedative sau alcool, rezultatele administrării naloxonei poate fi întârziate, în funcţie de cauza intoxicaţiei.

În cazul utilizării de naloxonă la pacienţii cărora li s-a administrat buprenorfină ca analgezic, analgezia completă poate fi reinstalată. Se presupune că acest efect este determinat de forma arcuită a curbei doză-răspuns a buprenorfinei, cu scăderea analgeziei la doze (prea) mari. Totuşi, inversarea deprimării respiratorii determinate de buprenorfină este limitată.

În cazul administrării naloxonei în coma determinată de supradozajul cu clonidină, a fost raportată hipertensiune arterială gravă.

Nu există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de naloxonă la femeile gravide.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Medicamentul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Clorhidratul de naloxonă poate determina simptome de abstinenţă la nou-născut (vezi pct. 4.4).

Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de naloxonă se excretă în laptele matern şi nu s-a stabilit dacă sugarii alăptaţi sunt afectaţi de clorhidratul de naloxonă. De aceea, alăptarea trebuie evitată timp de 24 de ore după tratament.

Pacienţii cărora li s-a administrat clorhidrat de naloxonă în scopul inversării efectelor opioizilor trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule, să nu folosească utilaje și să nu se angajeze în activităţi care necesită exercitarea capacităţii fizice sau mintale pentru cel puţin 24 de ore, deoarece efectele opioizilor pot reveni.

Următoarele reacţii adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥1/100 şi < /10)

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < /100)

Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)

Foarte rare (< 1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Foarte rare: reacţii alergice (urticarie, rinită, dispnee, edem Quincke), şoc anafilactic

Frecvente: ameţeli, cefalee

Mai puţin frecvente: tremor, transpiraţii

Rare: convulsii, rigiditate

Convulsiile au apărut foarte rar în timpul administrării clorhidratului de naloxonă; totuşi, nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu administrarea medicamentului. Post-operator, administrarea unei doze mai mari decât cea recomandată, poate determina rigiditate.

Frecvente: tahicardie

Mai puţin frecvente: aritmie, bradicardie

Foarte rare: fibrilaţie, stop cardiac

Frecvente: hipotensiune arterială, hipertensiune arterială

Hipotensiunea arterială, hipertensiunea arterială şi aritmiile cardiace (inclusiv tahicardia ventriculară şi fibrilaţia) au apărut şi în cazul utilizării post-operatorii a clorhidratului de naloxonă. Reacţiile adverse cardiovasculare au apărut mai frecvent post-operator la pacienţii cu o afecţiune cardiovasculară preexistentă sau la cei cărora li s-au administrat alte medicamente care determină reacţii adverse cardiovasculare similare.

Foarte rare: edem pulmonar

Edemul pulmonar a apărut şi în cazul utilizării postoperatorii a clorhidratului de naloxonă.

Foarte frecvente: greaţă

Frecvente: vărsături

Mai puţin frecvente: diaree, xerostomie

Greaţa şi vărsăturile au fost raportate postoperator la pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât dozele recomandate. Totuşi, nu a fost stabilită o relaţie cauzală, iar simptomele pot fi semne ale antagonizării prea rapide a efectului opioid.

Foarte rare: eritem polimorf

Eritemul polimorf a dispărut imediat după întreruperea administrării clorhidratului de naloxonă.

Frecvente: durere postoperatorie

Mai puţin frecvente: hiperventilaţie, iritaţie a peretelui vascular (după administrarea intravenoasă); iritaţie sau inflamaţie la locul administrării (după administrarea i.m.).

Post-operator, administrarea unor doze mai mari decât cele recomandate poate determina reinstalarea durerii. O inversare rapidă a efectului opioid poate determina hiperventilaţie.

Au mai fost raportate frisoane, stare de agitaţie şi anxietate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro.

Având în vedere indicaţia terapeutică şi indicele terapeutic larg, nu este de aşteptat apariția supradozajului. Administrarea intravenoasă a unor doze unice de 10 mg clorhidrat de naloxonă intravenoasă a fost tolerată fără reacţii adverse sau modificări ale parametrilor de laborator. O doză mai mare decât cea recomandată în utilizarea post-operatorie poate duce la revenirea durerii și a rigidității.

Grupa farmacoterapeutică: antidoturi, codul ATC: V03AB15

Mecanismul de acțiune și efectele farmacodinamice

Clorhidratul de naloxonă, un derivat semisintetic de morfină (N-alil-noroximorfonă), este un antagonist opioid specific care acţionează competitiv asupra receptorilor opioizi.

Prezintă o afinitate foarte mare pentru situsurile receptorilor opiozi şi, ca urmare, deplasează atât agoniştii opioizi, cât şi antagoniştii opioizi parţiali, cum ar fi pentazocina, de exemplu, dar și nalorfina.

Clorhidratul de naloxonă nu contracarează deprimarea sistemului nervos central determinată de hipnotice sau alte non-opioide şi nu are proprietăţile “agoniste” sau de tip morfinic caracteristice altor antagonişti opioizi. Chiar şi administrarea unor doze mari de medicament (de 10 ori doza terapeutică uzuală) determină analgezie nesemnificativă, doar uşoară somnolenţă, şi nu determină deprimare respiratorie, efecte psihomimetice, modificări circulatorii sau mioză.

În absenţa efectelor opioide sau efectelor agoniste ale altor antagonişti ai opioizilor, clorhidratul de naloxonă nu exercită, în principiu, nicio activitate farmacologică. Deoarece clorhidratul de naloxonă, spre deosebire de nalorfină, nu accentuează deprimarea respiratorie determinată de alte substanţe, acesta poate fi utilizat şi pentru diagnosticul diferenţial.

Clorhidratul de naloxonă nu a dovedit că determină toleranţă sau dependenţă fizică sau psihică.

În cazul dependenţei de opioide, administrarea clorhidratului de naloxonă va exacerba simptomele dependenţei fizice.

Atunci când se administrează intravenos, efectul farmacologic al clorhidratului de naloxonă apare în 2 minute.

Durata efectului antagonist depinde de doză, dar, în general, se situează în intervalul 45 minute - 4 ore.

Necesitatea administrării unor doze repetate depinde de cantitatea, tipul şi calea de administrare a opioidului care trebuie antagonizat.

După administrarea orală, clorhidratul de naloxonă este rapid absorbit la nivelul tractului gastro- intestinal, dar este metabolizat intensiv la nivelul primului pasaj hepatic şi este rapid inactivat. Cu toate că administrarea orală a medicamentului este eficace, pentru antagonizarea completă a receptorilor opioizi sunt necesare doze mult mai mari decât cele utilizate în administrarea parenterală. De aceea, clorhidratul de naloxonă se administrează parenteral.

După administrarea parenterală, clorhidratul de naloxonă se distribuie rapid în ţesuturile şi lichidele organismului, în special la nivelul creierului, deoarece medicamentul este foarte lipofil.

Difuzia naloxonei la nivel cerebral este bună: concentraţiile serice maxime (adică la 15 minute după injectare), concentraţiile cerebrale sunt de o dată şi jumătate mai mari decât concentraţiile plasmatice.

La adulţi, volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 2 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice variază între 32 şi 45%.

Clorhidratul de naloxonă traversează rapid placenta; cu toate acestea, nu se cunoaşte dacă clorhidratul de naloxonă se distribuie în laptele matern.

Clorhidratul de naloxonă se metabolizează rapid la nivelul ficatului, în principal prin conjugare cu acidul glucuronic şi se excretă prin urină (70 % în 72 ore).

După administrare i.v., naloxona suferă o degradare rapidă: numai cantităţi mici de naloxonă nemetabolizată se găsesc în plasmă.

Degradarea naloxonei are loc conform unui ciclu enterohepatic: dezalchilarea cu reducerea grupei 6 keto şi glicuroconjugarea dau naştere inclusiv la metaboliţi diferiţi, în special 2-naloxon-glicuronid.

Clorhidratul de naloxonă are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 45-90 de minute după administrarea parenterală. Timpul de înjumătăţire plasmatică la nou-născuţi este de aproximativ 3 ore. Clearance-ul corporal total este de 22 ml/min/kg.

Eliminarea naloxonei şi a metaboliţilor săi are loc prin urină (70% în 72 de ore).

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale privind evaluarea toxicităţii după doză unică sau după doze repetate.

Clorhidratul de naloxonă a fost slab pozitiv la testul Ames de mutagenitate şi in vitro la testele de aberaţii cromozomiale pe limfocite umane şi a fost negativ in vitro la testul de mutagenitate

HGPRT pe celulele V79 de hamster chinezesc şi in vivo în studiile de aberaţii cromozomiale la nivelul celulelor de măduvă osoasă efectuate la şobolan.

Până în prezent, nu au fost efectuate studii care să evalueze potenţialul carcinogen al clorhidratului de naloxonă.

La şobolan, după expunerea in utero au fost raportate schimbări ale vitezei de dezvoltare neurocomportamentale postnatale dependente de doză şi anormalităţi la nivel cerebral. În plus, la şobolan, au fost descrise creşterea mortalităţii neonatale şi reducerea greutăţii corporale după expunerea în timpul ultimei perioade de gestaţie.

Clorură de sodiu

Edetat disodic

Acid clorhidric

Apă pentru preparate injectabile

Clorhidratul de naloxonă este incompatibil cu medicamente care conţin bisulfit, metabisulfit, anioni cu “lanţ lung” sau cu greutate moleculară mare. De asemenea, este incompatibil cu soluţiile alcaline. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în afara celor menţionate la pct. 6.6.

36 luni

După prima deschidere medicamentul trebuie utilizat imediat.

Perioada de valabilitate după diluare

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 30 de ore sub 25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de valabilitate în timpul administrării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depășească un interval mai mare de 24 ore la temperaturi cuprinse între 2 până la 8 °C, cu excepţia situaţiilor în care reconstituirea se desfăşoară în condiţii aseptice, controlate şi validate.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

A se păstra fiolele în cutie pentru a fi protejate de lumină.

Cutie de carton cu fiole din sticlă incoloră, în suport din PVC, sigilate cu folie PE a câte 1 ml soluţie injectabilă.

Ambalaje cu 5 fiole sau cu 10 fiole a câte 1 ml soluţie injectabilă sunt disponibile.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pentru perfuzia intravenoasă, Forvel 0,4 mg/ml se diluează cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau cu soluţie de glucoză 5%.

5 fiole de Forvel 0,4 mg/ml (2 mg) diluate în 500 ml determină obţinerea unei concentraţii finale de 4 micrograme/ml.

Acest medicament este numai pentru o singură utilizare.

Medicamentul trebuie inspectat vizual înainte de folosire (după diluare).

A se utiliza numai soluţiile limpezi şi incolore, lipsite de particule.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Medochemie Ltd.

1-10 Constantinoupoleos Str., 3011 Limassol,

Cipru

14975/2023/01-02

Data primei autorizări: Noiembrie 2017

Data reînnoirii autorizaţiei: Aprilie 2023

Aprilie 2023