FONDAPARINA DR REDDY'S 2.5mg / 0.5ml soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Fondaparină Dr. Reddy’s 2,5 mg/0,5 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută (0,5 ml) conţine fondaparină sodică 2,5 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Conţine mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză şi de aceea se poate considera că nu conţine sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă în seringă preumplută.

Soluţia este un lichid limpede şi incolor până la slab gălbui.

Valoare pH: între 5,7 și 7,5.

Osmolalitate: între 255 și 315 mOsm/kg apă.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la adulţii supuşi unei intervenţii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrului inferior, cum sunt chirurgia pentru fractura de şold, chirurgia majoră de genunchi sau protezarea chirurgicală a şoldului.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la adulţii supuşi unei intervenţii chirurgicale abdominale consideraţi a avea un risc crescut de complicaţii tromboembolice, cum sunt pacienţii cu intervenţii chirurgicale pentru cancer la nivel abdominal (vezi pct. 5.1).

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii adulţi cu afecţiuni medicale consideraţi a avea risc crescut de ETV şi care sunt imobilizaţi datorită unor boli acute cum sunt insuficienţă cardiacă şi/sau afecţiuni respiratorii acute şi/sau boli infecţioase sau inflamatorii acute.

Tratamentul anginei instabile sau infarctului miocardic fără supradenivelarea segmentului ST (AI/IMA

NonST) la adulţii la care nu este indicat tratament urgent (< 120 min) invaziv (ICP) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Tratamentul infarctului miocardic cu supradenivelarea segmentului ST (IMA ST) la adulţii care sunt trataţi cu trombolitice sau care, la început, nu primesc altă formă de terapie de reperfuzie.

Tratamentul trombozei venoase superficiale acute simptomatice spontane la nivelul membrelor inferioare fără prezenţa concomitentă a trombozei venoase profunde, la adulţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale ortopedice majore sau unei intervenţii chirurgicale abdominale

Doza recomandată de fondaparină este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată postoperator printr-o injecţie subcutanată.

Prima doză trebuie administrată la 6 ore după închiderea plăgii chirurgicale, cu condiţia să fi fost efectuată hemostaza eficientă.

Tratamentul trebuie continuat până când riscul de tromboembolism venos scade, de obicei până când pacientul începe să se deplaseze, cel puţin 5 până la 9 zile de la operaţie. Din experienţa clinică, la pacienţii la care s-a practicat o intervenţie chirurgicală pentru fractură de şold, riscul de ETV persistă mai mult de 9 zile după operaţie. La aceşti pacienţi, folosirea profilaxiei prelungite cu fondaparină trebuie luată în considerare pentru o perioadă suplimentară de până la 24 de zile (vezi pct. 5.1).

Pacienţi cu afecţiuni medicale care prezintă risc crescut de complicaţii tromboembolice în urma evaluării riscului individual

Doza recomandată de fondaparină este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată printr-o injecţie subcutanată.

A fost studiată clinic o durată de administrare de 6-14 zile la pacienţii cu afecţiuni medicale (vezi pct. 5.1).

Tratamentul anginei miocardice instabile/infarctului miocardic fără supradenivelarea segmentului ST (AI/IMA NonST)

Doza recomandată de fondaparină este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată printr-o injecţie subcutanată.

Tratamentul trebuie început cât mai curând posibil după stabilirea diagnosticului şi trebuie continuat pe o perioadă de maxim 8 zile sau până la externarea din spital, dacă aceasta are loc mai curând.

Dacă un pacient urmează să fie supus unei intervenţii coronariene percutane (ICP), heparina nefracţionată (HNF) trebuie administrată conform practicilor standard pe durata ICP, luând în considerare riscul potenţial de sângerare al pacientului, inclusiv în timpul scurs de la ultima doză de fondaparină (vezi pct. 4.4). Momentul reînceperii administrărilor subcutanate de fondaparină postoperator,se bazează pe judecata clinică. În studiul clinic pivot AI/IMA NonST, tratamentul cu fondaparină nu a fost reînceput mai devreme de 2 ore de la îndepărtarea cateterului.

Tratamentul infarctului miocardic cu supradenivelarea segmentului ST (IMA ST)

Doza recomandată de fondaparină este de 2,5 mg o dată pe zi. Prima doză de fondaparină se administrează intravenos, iar dozele ulterioare se administrează prin injecţie subcutanată. Tratamentul trebuie început cât mai curând posibil după stabilirea diagnosticului şi trebuie continuat pe o perioadă de maxim 8 zile sau până la externarea din spital, dacă aceasta are loc mai curând.

Dacă un pacient va fi supus unei ICP non-primare, heparina nefracţionată (HNF) trebuie administrată conform practicilor standard pe durata ICP, luând în considerare riscul potenţial de sângerare al pacientului, inclusiv în timpul scurs de la ultima doză de fondaparină (vezi pct. 4.4). Momentul reînceperii administrărilor subcutanate de fondaparină postoperator, se bazează pe judecata clinică. În studiul clinic pivot IMA ST, tratamentul cu fondaparină nu a fost reînceput mai devreme de 3 ore de la îndepărtarea cateterului.

- Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale de bypass coronarian cu grefă arterială (BCGA)

În cazul pacienţilor cu IMA ST sau cu AI/IMA NonST care vor fi supuşi unei intervenţii chirurgicale de bypass coronarian cu grefă arterială (BCGA), acolo unde este posibil, fondaparină nu se va administra în perioada de 24 ore anterioară operaţiei, administrarea putând fi reîncepută la 48 ore de la operaţie.

Tratamentul trombozei venoase superficiale

Doza recomandată de fondaparină este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată prin injecţie subcutanată.

Pacienţii eligibili pentru tratamentul cu 2,5 mg fondaparină trebuie să prezinte tromboză venoasă superficială acută, simptomatică, izolată, spontană la nivelul membrelor inferioare, cu o lungime de cel puţin 5 cm şi documentată prin investigaţii ecografice sau prin alte metode obiective. Tratamentul trebuie iniţiat cât mai repede posibil după diagnosticare şi după excluderea TVP concomitente sau a trombozei venoase superficiale în limita a 3 cm de la joncţiunea safeno-femurală. Tratamentul trebuie continuat pentru o perioadă minimă de 30 de zile şi până la o perioadă maximă de 45 de zile la pacienţii cu risc crescut de complicaţii tromboembolice (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Pacienţilor li se poate recomanda să-şi autoinjecteze medicamentul dacă doresc şi dacă sunt capabili să facă acest lucru. Medicii trebuie să ofere instrucţiuni clare pentru autoinjectare.

- Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale sau altor proceduri invasive

La pacienţii cu tromboză venoasă superficială care urmează să fie supuşi unei intervenţii chirurgicale sau altor proceduri invazive, în cazurile în care este posibil, fondaparină nu trebuie să fie administrat cu 24 de ore înainte de intervenţia chirugicală. Administrarea fondaparinei poate fi reluată la cel puţin 6 ore postoperator, după demonstrarea realizării hemostazei.

Prevenţia ETV post-operator

La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale, momentul efectuării primei injecţii cu fondaparină necesită respectarea strictă a recomandărilor de administrare la pacienţii ≥75 ani şi/sau la cei cu greutate corporală <50 de kg şi/sau la cei cu insuficienţă renală şi clearance al creatininei cuprins între 20 şi 50 ml/minut.

Prima administrare de fondaparină nu trebuie să aibă loc mai devreme de 6 ore de la închiderea plăgii chirurgicale. Injecţia nu trebuie făcută decât dacă hemostaza a fost efectuată eficient (vezi pct. 4.4).

- Profilaxia ETV - Fondaparina nu trebuie utilizată la pacienţii cu clearance al creatininei <20 ml/minut (vezi pct. 4.3). Doza trebuie redusă la 1,5 mg administrată o dată pe zi la pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/minut (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei >50 ml/minut).

- Tratamentul AI/IMA NonST şi IMA ST - Fondaparina nu trebuie folosit în cazul pacienţilor cu clearance al creatininei < 20 ml/minut (vezi pct. 4.3). Nu este necesară reducerea dozelor în cazul pacienţilor cu clearance al creatininei > 20 ml/minut.

- Tratamentul trombozei venoase superficiale - Fondaparina nu trebuie utilizată la pacienţii cu clearance al creatininei < 20 ml/minut (vezi pct. 4.3). Doza trebuie redusă la 1,5 mg administrată o dată pe zi la pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/minut (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei > 50 ml/minut).

Siguranţa şi eficacitatea dozei de 1,5 mg nu au fost studiate (vezi pct. 4.4).

- Prevenţia ETV - Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatica severă, fondaparină trebuie folosită cu atenţie, datorită faptului că acest grup de pacienţi nu a fost studiat (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

- Tratamentul trombozei venoase superficiale - Siguranţa şi eficacitatea fondaparinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiate şi, prin urmare, fondaparina nu este recomandată pentru utilizare la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi - Fondaparina nu este recomandată pentru utilizare la copii cu vârsta sub 17 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Greutate corporală mică

- Prevenţia ETV- Pacienţii cu greutate corporală < 50 kg cu risc crescut de sângerare. Eliminarea fondaparinei scade cu greutatea corporală. Fondaparina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

- Tratamentul trombozei venoase superficiale - Siguranţa şi eficacitatea fondaparinei la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 50 kg nu au fost studiate şi, prin urmare, fondaparina nu este recomandată pentru utilizare la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4).

- Administrarea subcutanată

Fondaparina se administrează prin injectare subcutanată profundă, cu pacientul în poziţie culcată.

Locurile de administrare trebuie să alterneze între peretele abdominal anterolateral stâng şi drept şi cel posterolateral stâng şi drept. Pentru evitarea irosirii medicamentului în timpul folosirii seringii preumplute, nu eliminaţi bulele de aer din seringă înainte de efectuarea injecţiei. Acul trebuie introdus pe întreaga lungime, perpendicular pe pliul cutanat ţinut între police şi index, pliul cutanat trebuie menţinut pe toată durata injectării.

- Administrarea intravenoasă (prima doză, doar în cazul pacieţilor cu IMA ST)

Administrarea intravenoasă trebuie efectuată printr-o linie intravenoasă deja existentă, fie direct, fie folosind o pungă de perfuzie cu soluţie salină 0,9% cu volum mic (25 sau 50 ml). Pentru a evita pierderea medicamentului atunci când se foloseşte seringa preumplută, nu evacuaţi bula de aer din interiorul seringii înainte de injectare. Tubul intravenos trebuie clătit bine cu soluţie salină izotonă după injectare, pentru a ne asigura că întreaga cantitate de medicament a fost administrată. Dacă administrarea se face prin perfuzie, timpul de perfuzare trebuie să fie de 1 - 2 minute.

Pentru informaţii suplimentare privind pregătirea medicamentului în vederea administrării, manipularea sa şi eliminarea reziduurilor vezi pct. 6.6.

 hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1  sângerări active semnificative clinic  endocardită bacteriană acută  insuficienţă renală severă, definită printr-un clearance al creatininei <20 ml/minut.

Fondaparina nu trebuie administrată intramuscular.

Fondaparina trebuie folosită cu precauţie la pacienţii cu risc hemoragic crescut, cum sunt cei cu tulburări de sângerare congenitale sau dobândite (de exemplu: număr de trombocite <50000/mm3), ulcer gastroduodenal activ şi hemoragie intracraniană recentă sau la scurt timp după o intervenţie neurochirurgicală, la nivelul coloanei vertebrale sau oftalmologică şi la categoriile speciale de pacienţi, după cum se menţionează în continuare.

Pentru prevenţia ETV - Medicamentele care pot creşte riscul de hemoragie nu trebuie folosite simultan cu fondaparina. Printre aceste medicamente se numără desirudinul, fibrinoliticele, antagoniştii receptorului

GP IIb/IIIa; heparina, heparinoizii sau heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM).

Când este necesară, terapia concomitentă cu antagonişti de vitamină K trebuie administrată în conformitate cu recomandările de la pct. 4.5. Alte medicamente antiplachetare (acid acetilsalicilic, dipiridamol, sulfinpirazonă, ticlopidină sau clopidogrel) şi AINS trebuie folosite cu precauţie. Dacă administrarea concomitentă este indispensabilă, este necesară monitorizarea atentă.

Pentru tratamentul AI/IMA NonST şi IMA ST - Fondaparina trebuie folosită cu prudenţă în cazul pacienţilor trataţi concomitent cu alte medicamente care cresc riscul de hemoragie (cum ar fi inhibitorii de

GP IIb/IIIa sau tromboliticele).

Pentru tratamentul trombozei venoase superficiale - Fondaparina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii trataţi concomitent cu alte medicamente care cresc riscul de hemoragie.

ICP şi riscul de tromboză datorată cateterului de ghidaj

În cazul pacienţilor cu IMA ST supuşi unei ICP primare, nu se recomandă folosirea fondaparinei atât înaintea, cât şi în timpul ICP. Similar, în cazul pacienţilor cu AI/IMA NonST care prezintă condiţii clinice care pun viaţa în pericol şi care necesită revascularizare urgentă, nu se recomandă utilizarea fondaparinei atât înaintea, cât şi în timpul ICP. Aceştia sunt pacienţi cu angină refractară sau recurentă asociată cu deviaţie ST dinamică, insuficienţă cardiacă, aritmii care pun viaţa în pericol sau instabilitate hemodinamică.

În cazul pacienţilor cu AI/IMA NonST şi IMA ST supuşi unei ICP non-primare, nu se recomandă folosirea fondaparinei ca anticoagulant unic pe durata ICP, ca urmare a unui risc crescut de formare a trombilor din cauza cateterului de ghidaj (vezi studiile clinice de la pct. 5.1). Prin urmare, pe durata ICP non-primare trebuie utilizată HNF ca adjuvant conform practicilor standard (vezi dozele la pct. 4.2).

Pacienţi cu tromboză venoasă superficială

Înaintea iniţierii tratamentului cu fondaparină trebuie confirmată prezenţa trombozei venoase superficiale mai mare de 3 cm de la joncţiunea safeno-femurală şi trebuie exclusă prezenţa concomitentă a TVP prin ecografie cu compresie sau metode obiective. Nu există date cu privire la utilizarea fondaparinei 2,5 mg la pacienţi cu tromboză venoasă superficială cu TVP concomitentă sau cu tromboză venoasă superficială în limita a 3 cm de la joncţiunea safeno-femurală (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Siguranţa şi eficacitatea fondaparină 2,5 mg nu au fost studiate la următoarele grupe: pacienţi cu tromboză venoasă superficială apărută ca urmare a scleroterapiei sau ca şi complicaţie a unei linii intravenoase, pacienţi cu antecedente de tromboză venoasă superficială apărută în ultimele 3 luni, pacienţi cu antecedente de afecţiune tromboembolică venoasă apărută în ultimele 6 luni sau pacienţi cu cancer activ (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Anestezie rahidiană/ epidurală

La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale ortopedice majore, nu poate fi exclusă producerea de hematoame intrarahidiene şi epidurale care pot duce la paralizie de lungă durată sau permanentă, în cazul folosirii fondaparinei concomitent cu anestezia rahidiană/epidurală sau cu puncţia lombară. Riscul producerii acestor evenimente rare poate fi crescut de folosirea postoperatorie a cateterelor epidurale menţinute local o perioadă îndelungată sau de folosirea concomitentă a altor medicamente care influenţează hemostaza.

Pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut de sângerare. Deoarece funcţia renală scade, în general, cu vârsta, pacienţii vârstnici pot să prezinte reducerea eliminării şi creşterea expunerii la fondaparină (vezi pct. 5.2). Fondaparina trebuie folosită cu prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2).

Greutate corporală mică

- Prevenţia ETV - Pacienţii cu greutate corporală <50 kg prezintă risc crescut de sângerare.

Eliminarea fondaparinei scade proporţional cu greutatea. Fondaparina trebuie folosită cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

- Tratamentul trombozei venoase superficiale - Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea fondaparinei pentru tratamentul trombozei venoase superficiale la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 50 kg. Prin urmare, la aceşti pacienţi fondaparina nu este recomandată pentru tratamentul trombozei venoase superficiale (vezi pct. 4.2).

Se cunoaşte faptul că fondaparina este eliminată în principal renal.

- Profilaxia ETV - Pacienţii cu clearance al creatininei <50 ml/minut prezintă risc crescut de sângerare şi ETV şi trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2). Sunt disponibile date clinice limitate provenite de la pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/minut.

- Tratamentul AI/IMA NonST şi IMA ST - Pentru tratamentul AI/IMA NonST şi IMA ST, sunt disponibile date clinice limitate privind utilizarea a 2,5 mg fondaparină o dată pe zi la pacienţii cu clearance al creatininei cu valori cuprinse între 20 şi 30 ml/minut. Ca urmare, medicul va trebui să decidă dacă beneficiile tratamentului depăşesc riscurile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

- Tratamentul trombozei venoase superficiale - Fondaparina nu trebuie utilizată la pacienţii cu clearance al creatininei < 20 ml/minut (vezi pct. 4.3). Doza trebuie redusă la 1,5 mg administrată o dată pe zi la pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/minut (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Siguranţa şi eficacitatea dozei de 1,5 mg nu au fost studiate.

- Prevenţia ETV - Nu este necesară ajustarea dozelor de fondaparină . Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este necesară precauţie în cazul utilizării fondaparinei, datorită riscului crescut de sângerare din cauza deficitului factorilor de coagulare (vezi pct. 4.2).

- Tratamentul trombozei venoase superficiale - Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea fondaparinei pentru tratamentul trombozei venoase superficiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prin urmare, la aceşti pacienţi fondaparina nu este recomandată pentru tratatamentul trombozei venoase superficiale (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu trombocitopenie indusă de heparină

Fondaparina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de TIH. La pacienţii cu TIH de tip II nu au fost efectuate studii specifice de eficacitate şi siguranţă cu fondaparină . Fondaparina nu se leagă de factorul plachetar 4 şi nu prezintă reacţie încrucişată cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de heparină (TIH) de tip II .Totuşi, au fost primite raportări spontane de TIH la pacienţii trataţi cu fondaparină . Până în prezent nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate între tratamentul cu fondaparină şi apariţia TIH.

Riscul de sângerare este crescut în cazul administrării simultane de fondaparină şi medicamente care pot mări riscul hemoragic (vezi pct. 4.4).

Anticoagulantele orale (warfarina), inhibitorii plachetari (acidul acetilsalicilic), AINS (piroxicam) şi digoxina nu modifică farmacocinetica fondaparinei. Doza de fondaparină (10 mg) folosită în studiile de interacţiune a fost mai mare decât doza recomandată pentru indicaţiile actuale. Fondaparina nu influenţează nici acţiunea warfarinei asupra INR, nici timpul de sângerare în cursul tratamentului cu acid acetilsalicilic sau piroxicam, nici farmacocinetica digoxinei la starea de echilibru.

Continuarea terapiei cu un alt medicament anticoagulant

Ca regulă generală, în cazul în care se continuă tratamentul cu heparină sau HGMM, prima injecţie trebuie administrată la o zi după ultima injecţie cu fondaparină .

Dacă este necesară continuarea tratamentului cu antagonişti de vitamină K, tratamentul cu fondaparină trebuie menţinut până la atingerea valorii ţintă a INR-ului.

Nu există date adecvate privind utilizarea fondaparinei la femeile gravide. Datorită expunerii limitate, studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii şi dezvoltării post-natale. Fondaparina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La şobolan, fondaparina este excretată în lapte, dar nu se cunoaşte dacă fondaparina este excretată şi în laptele uman. Alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu fondaparină . Totuşi, la copii este puţin probabilă absorbţia pe cale orală.

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul fondaparinei asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu au demonstrat efecte asupra fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse grave ale fondaparinei sunt complicaţiile hemoragice (diverse localizări incluzând cazuri rare de sângerări intracraniene/intracerebrale şi retroperitoneale) şi anemia.

Fondaparina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc crescut de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Siguranţa folosirii fondaparinei 2,5 mg a fost evaluată la:  3595 de pacienţi la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare şi care au fost trataţi timp de până la 9 zile  327 de pacienţi la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale pentru fractură de şold şi care au fost trataţi timp de 3 săptămâni după o perioadă de profilaxie iniţială de 1 săptămână  1407 de pacienţi la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale abdominale, care au fost trataţi timp de până la 9 zile  425 de pacienţi cu afecţiuni medicale cu risc de complicaţii tromboembolice care au fost trataţi timp de până la 14 zile.

 10057 de pacienţi care au primit tratament pentru AI sau SCA de tip IMA NonST  6036 de pacienţi care au primit tratament pentru SCA de tip IMA ST.

Pentru prevenţia ETV, reacţiile adverse raportate de către investigator ca fiind cel puţin posibil legate de administrarea fondaparinei sunt prezentate clasificate în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente ≥1/10; frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100; rare: ≥ 1/10000 şi <1/1000; foarte rare < 1/10000) şi pe aparate, sisteme şi organe în ordinea descrescătoare a gravităţii; aceste reacţii adverse trebuie interpretate în contextul chirurgical şi medical.

Clasificare MedDRA pe Reacţii adverse la pacienţii Reacţii adverse la pacienţii cu aparate, sisteme şi supuşi unei intervenţii afecţiuni medicale organe chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare şi/sau unei intervenţii chirurgicale abdominale

Infecţii şi infestări Rare: infecţia plăgii postoperatorii

Tulburări hematologice Frecvente: hemoragie Frecvente: sângerare şi limfatice postoperatorie, anemie (hematom, hematurie,

Mai puţin frecvente: sângerare hemoptizie, sângerare (epistaxis, gastro-intestinală, gingivală) hemoptizie, hematurie, Mai puţin frecvente: anemie hematom) trombocitopenie, purpură, trombocitemie, anomalii plachetare, tulburări de coagulare

Tulburări ale sistemului Rare: reacţie alergică (incluzând imunitar raportări foarte rare de angioedem, reacţie anafilactoidă/anafilactică)

Tulburări metabolice şi Rare: hipokaliemie de nutriţie

Tulburări ale sistemului Rare: anxietate, somnolenţă, nervos vertij, ameţeală, cefalee, confuzie

Tulburări vasculare Rare: hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, Rare: dispnee, tuse Mai puţin frecvente: dispnee toracice şi mediastinale

Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente: greaţă, vărsături

Rare: durere abdominală, dispepsie, gastrită, constipaţie, diaree

Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: creşterea valorii enzimelor hepatice, anomalii ale funcţiei hepatice

Rare: creşteri ale bilirubinei

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin frecvente: erupţie Mai puţin frecvente: erupţie, ţesutului subcutanat cutanată tranzitorie, prurit prurit

Tulburări generale şi la Mai puţin frecvente: edeme, Mai puţin frecvente: durere nivelul locului de administrare edeme periferice, febră, secreţii toracică la nivelul plăgii

Rare: durere toracică, fatigabilitate, bufeuri, durere la nivelul piciorului, edeme genitale, eritem facial, sincopă

În alte studii sau în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de sângerări intracraniene/intracerebrale şi retroperitoneale.

Profilul de evenimente adverse raportat în cadrul programului SCA este concordant cu reacţiile adverse identificate în profilaxia ETV.Hemoragia a fost un eveniment advers frecvent raportat în cazul pacienţilor cu AI/IMA NonST şi IMA

ST. În studiul de Fază III AI/IMA NonST, incidenţa hemoragiilor majore a fost de 2,1% (fondaparină) comparativ cu 4,1% (enoxaparină) până în ziua 9 inclusiv, iar în studiul de Fază III IMA ST, incidenţa hemoragiilor severe cu modificarea criteriului TIMI a fost de 1,1% (fondaparină) comparativ cu 1,4% (control [HNF/placebo]) până în ziua 9, inclusiv.

În studiul de Fază III AI/IMA NonST, cele mai frecvent raportate evenimente adverse non-hemoragice (raportate de cel puţin 1% din subiecţii cărora li s-a administrat tratament cu fondaparină) au fost cefaleea, durerile toracice şi fibrilaţia atrială.

În studiul de Fază III IMA ST, cele mai frecvent raportate evenimente adverse non-hemoragice (raportate de cel puţin 1% din subiecţii cărora li s-a administrat tratament cu fondaparină) au fost fibrilaţia atrială, febra, durerile toracice, cefaleea, tahicardia ventriculară, vărsăturile şi hipotensiunea arterială.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate, după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.

Dozele de fondaparină mai mari decât cele recomandate pot duce la creşterea riscului de sângerare.

Nu este cunoscut un antidot pentru fondaparină .

Supradozajul asociat cu complicaţii hemoragice impune întreruperea tratamentului şi identificarea etiologiei principale a sângerării. Trebuie instituită terapie adecvată, cum ar fi hemostaza chirurgicală, transfuzii sanguine, transfuzii cu plasmă proaspătă, plasmafereza.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, codul ATC: B01AX05

Fondaparina este un inhibitor de sinteză, selectiv al factorului X activat (Xa). Acţiunea antitrombotică a fondaparinei este rezultatul inhibării selective a factorului Xa mediate de antitrombina III (ATIII). Prin legarea selectivă de ATIII, fondaparina potenţează (de aproximativ 300 de ori) inactivarea naturală a factorului Xa de către ATIII. Inactivarea factorului Xa întrerupe cascada coagulării sanguine şi inhibă atât formarea de trombină, cât şi dezvoltarea trombului.

Fondaparina nu inactivează trombina (factorul II activat) şi nu are efect asupra trombocitelor.

În doză de 2,5 mg, fondaparina nu influenţează testele de coagulare obişnuite cum sunt timpul de tromboplastină parţial activată (TTPa), timpul de coagulare activată (TCA) sau timpul de protrombină (TP)/ International Normalised Ratio (INR) ale plasmei, şi nici timpul de sângerare sau activitatea fibrinolitică. Totuşi, au fost primite raportări spontane rare de TTPa prelungit.

Fondaparina nu determină reacţii încrucişate cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de heparină.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare trataţi timp de până la 9 zile

Programul clinic al fondaparinei a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea fondaparinei în prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV), adică tromboza venoasă profundă (TVP) proximală şi distală şi embolismul pulmonar (EP) la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare, cum sunt chirurgia pentru fractura de şold, chirurgia majoră de genunchi sau protezarea chirurgicală a şoldului. În cadrul studiilor clinice controlate de fază II şi III, au fost investigaţi peste 8000 de pacienţi (cu fractură de şold - 1711, cu protezare de şold - 5829, cu chirurgie majoră de genunchi - 1367). Fondaparina 2,5 mg administrată o dată pe zi, începând la 6-8 ore postoperator a fost comparat cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi, începând cu 12 ore înainte de intervenţie, sau 30 mg de două ori pe zi, începând la 12-24 ore după intervenţia chirurgicală.

În urma analizei globale a datelor obţinute din aceste studii, fondaparina la dozele recomandate, comparativ cu enoxaparina, s-a asociat cu o scădere semnificativă (54% [IÎ 95%, 44%; 63%]) a frecvenţei

ETV, monitorizate timp de până la 11 zile postoperator, indiferent de tipul intervenţiei chirurgicale efectuate. Majoritatea evenimentelor folosite drept obiective finale au fost diagnosticate printr-o flebografie programată şi au fost reprezentate în principal de TVP distală, însă a scăzut semnificativ şi incidenţa TVP proximale. Incidenţa ETV simptomatice, inclusiv EP, nu a înregistrat diferenţe semnificative între grupurile de tratament.

În studiile comparative cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi, începând de la 12 ore postoperator, hemoragii majore au fost observate la 2,8% dintre pacienţii trataţi cu fondaparină la dozele recomandate, faţă de 2,6% în cazul enoxaparinei.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale pentru fractura de şold, trataţi până la 24 de zile după o profilaxie iniţială de 1 săptămână

Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, 737 de pacienţi au fost trataţi cu fondaparină 2,5 mg o dată pe zi timp de 7 +/- 1 zile după o intervenţie chirurgicală pentru fractura de şold. La finalul acestei perioade, 656 de pacienţi au fost randomizaţi să li se administreze fondaparină 2,5 mg o dată pe zi sau placebo pentru o perioadă suplimentară de 21 +/- 2 zile. Fondaparina a determinat o reducere semnificativă a incidenţei gloabale a ETV comparativ cu placebo [3 pacienţi (1,4%) comparativ cu 77 pacienţi (35%)].

Majoritatea (70/80) evenimentelor ETV înregistrate au fost cazuri de TVP asimptomatice, diagnosticate flebografic. De asemenea, fondaparina a determinat reducerea semnificativă a incidenţei ETV simptomatice (TVP şi/sau EP) [1 (0,3%) comparativ cu 9 (2,7%) pacienţi], incluzând două EP letale, raportate în grupul placebo. Hemoragiile majore, toate la nivelul plăgii chirurgicale şi non letale, au fost observate la 8 pacienţi (2,4%) trataţi cu fondaparină 2,5 mg, comparativ cu 2 (0,6%) din grupul placebo.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale abdominale consideraţi a avea risc mare de complicaţii tromboembolice, cum sunt pacienţii cu intervenţii chirurgicale pentru cancer abdominal

Într-un studiu clinic dublu orb, 2927 de pacienţi au fost randomizaţi să li se administreze fondaparină 2,5 mg o dată pe zi sau dalteparină 5000 UI o dată pe zi, cu o doză de 2500 UI preoperator şi o primă doză de 2500 UI postoperator, timp de 7±2 zile. Principalele zone în care s-au efectuat intervenţiile chirurgicale au fost reprezentate de colon/rect, stomac, ficat, colecistectomie sau alte intervenţii în regiunea biliară. La şaizeci şi nouă la sută dintre pacienţi intervenţia chirurgicală a fost efectuată pentru cancer. Pacienţii la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale urologice (cu excepţia celor pe rinichi), ginecologice, laparoscopice sau vasculare nu au fost incluşi în studiu.

În acest studiu, incidenţa totală a ETV a fost de 4,6% (47/1027) cu fondaparină , comparativ cu 6,1%: (62/1021) cu dalteparină: reducerea riscului relativ [IÎ 95%] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]. Diferenţa dintre grupurile de tratament în ceea ce priveşte frecvenţele totale ale ETV, care nu a fost semnificativă statistic, s-a datorat în principal reducerii TVP distale asimptomatice. Incidenţa TVP simptomatice a fost similară în cele două grupuri de tratament: 6 pacienţi (0,4%) în grupul cu fondaparină comparativ cu 5 pacienţi (0,3%) în grupul cu dalteparină. În cadrul subgrupului larg de pacienţi cu intervenţii chirurgicale pentru cancer (69% dintre pacienţi), frecvenţa ETV a fost de 4,7% în grupul cu fondaparină , comparativ cu 7,7% în grupul cu dalteparină.

Hemoragii majore au fost observate la 3,4% dintre pacienţii din grupul cu fondaparină şi la 2,4% dintre pacienţii din grupul cu dalteparină.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii cu afecţiuni medicale care au risc crescut de complicaţii tomboembolice din cauza imoblizării în cursul unor boli acute

Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, 839 de pacienţi au fost trataţi cu fondaparină 2,5 mg o dată pe zi sau cu placebo, timp de 6-14 zile. Acest studiu a inclus pacienţi cu afecţiuni medicale acute, cu vârste ≥60 ani, despre care se estima că vor necesita repaus la pat timp de cel puţin patru zile, şi internaţi pentru insuficienţă cardiacă congestivă clasa III/IV NYHA şi/sau afecţiuni respiratorii acute şi/sau boli infecţioase sau inflamatorii acute. Fondaparina a redus în mod semnificativ frecvenţa globală a ETV comparativ cu placebo, [18 pacienţi (5,6%) comparativ cu 34 pacienţi (10,5%)].

Majoritatea evenimentelor au fost TVP distale asimptomatice. De asemenea, fondaparina a redus în mod semnificativ frecvenţa EP letale atribuibile [0 pacienţi (0%), comparativ cu 5 pacienţi (1,2%)]. Hemoragii majore au fost observate la 1 pacient (0,2%) din fiecare grup.

Tratamentul anginei instabile sau al infarctului miocardic fără supradenivelarea segmentului

ST (AI/IMA NonST)

OASIS 5 a fost un studiu dublu-orb, randomizat, de non-inferioritate, cu fondaparină 2,5 mg administrat o dată pe zi subcutanat comparativ cu enoxaparină 1 mg/kg administrată în două prize subcutanat, la aproximativ 20000 pacienţi cu AI/IMA NonST. Toţi pacienţii au primit tratament medicamentos standard pentru AI/IMA NonST, 34% din pacienţii fiind supuşi unei ICP şi 9% unei intervenţii BCGA. Durata medie a tratamentului a fost de 5,5 zile în grupul cu fondaparină şi de 5,2 zile în grupul cu enoxaparină. În cazul în care s-a realizat ICP, pacienţilor li s-a administrat ca terapie auxiliară fie fondaparină intravenos (pacienţi cu fondaparină), fie HNF intravenoasă dependentă de greutatea corporală (pacienţi cu enoxaparină), în funcţie de ultima doză subcutanată şi de planificarea utilizării inhibitorului de GP IIb/IIIa.

Vârsta medie a pacienţilor a fost de 67 ani şi aproximativ 60% aveau vârste de cel puţin 65 ani.

Aproximativ 40% şi 17% din pacienţi aveau o insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei ≥50 până la <80 ml/min), respectiv moderată (clearance-ul creatininei ≥30 până la <50 ml/min).

Criteriul final principal de evaluare atribuit a fost o asociere între deces, infarct miocardic acut (IMA) şi ischemie refractară (IR) în primele 9 zile de la împărţirea aleatorie a pacienţilor pe grupe. Din pacienţii din grupul tratat cu fondaparină, 5,8% au prezentat un eveniment până în ziua 9, comparative cu 5,7% din pacienţii trataţi cu enoxaparină (rata de risc 1,01, IÎ 95%, 0,90; 1,13, valoarea p de noninferioritate = 0,003).

Până în ziua 30, incidenţa tuturor cauzelor de mortalitate a fost semnificativ redusă de la 3,5%, în cazul tratamentului cu enoxaparină, la 2,9%, în cazul tratamentului cu fondaparină (rata de risc 0,83, IÎ 95%, 0,71; 0,97, p = 0,02). Efectele asupra incidenţei IMA şi IR nu au fost diferite din punct de vedere statistic între grupele de tratament cu fondaparină şi enoxaparină.

În ziua 9 incidenţa hemoragiilor majore în cadrul grupelor cu fondaparină şi enoxaparină a fost de 2,1%, respectiv de 4,1% (rata de risc 0,52, IÎ 95%, 0,44; 0,61, p < 0,001).

Descoperirile şi rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea asupra hemoragiilor majore au fost constante în toate subgrupele specificate anterior, cum sunt pacienţii vârstnici, pacienţii cu insuficienţă renală, tipul de inhibitori ai agregării plachetare administraţi concomitent (acid acetilsalicilic, tienopiridine sau inhibitori de GP IIb/IIIa).

În subgrupul de pacienţi trataţi cu fondaparină sau enoxaparină care au fost supuşi unei ICP, 8,8%, respectiv 8,2% din pacienţi, au suferit moarte/IMA/IR în primele 9 zile de la împărţirea aleatorie a pacienţilor pe grupe (rata de risc 1,08, IÎ 95%, 0,92; 1,27). În acest subgrup, incidenţa hemoragiilor majore în cadrul grupelor cu fondaparină şi enoxaparină în ziua 9 a fost de 2,2%, respectiv de 5,0% (rata de risc 0,43, IÎ 95%, 0,33; 0,57). La subiecţii supuşi unei ICP, incidenţa de formare a trombilor din cauza cateterului de ghidaj a fost de 1,0% la subiecţii cărora li s-a administrat fondaparină comparativ cu 0,3% la subiecţii cărora li s-a administrat enoxaparină.

Tratamentul anginei instabile (AI) sau al infarctului miocardic fără supradenivelarea segmentului

ST (IMA NonST) la pacienţii supuşi unei intervenţii ulterioare de ICP cu administrare de HNF ca adjuvant

Într-un studiu în care au fost incluşi 3235 de pacienţi cu AI/IMA NonST cu risc crescut, programaţi pentru angiografie şi aflaţi în tratament cu fondaparină (OASIS 8/FUTURA), 2026 de pacienţi cu indicaţie de

ICP au fost randomizaţi dublu-orb pentru a li se administra unul dintre cele două regimuri de dozare a

HNF ca adjuvant. La toţi pacienţii înrolaţi în studiu s-a administrat fondaparină 2,5 mg subcutanat, în doză unică zilnică pentru o perioadă de până la 8 zile, sau până la externare. Imediat înainte de ICP, pacienţilor randomizaţi li s-a administrat fie regimul terapeutic cu HNF în 'doză scăzută' (50 U/kg indiferent de planificarea de a se administra sau nu GPIIb/IIIa; fără ajustare în funcţie de TCA), fie regimul terapeutic cu HNF în 'doză standard' (fără administrare de GPIIb/IIIa: 85 U/kg, cu ajustare în funcţie de TCA; cu administrare de GPIIb/IIIa: 60 U/kg, cu ajustare în funcţie de TCA).

Caracteristicile subiecţilor la includerea în studiu şi durata tratamentului cu fondaparină au fost comparabile în ambele grupuri cu administrare de HNF. La subiecţii randomizaţi pentru 'doza standard de HNF' sau pentru 'doza scăzută de HNF', doza medie de HNF a fost de 85 U/kg şi respectiv, 50 U/kg.

Criteriul principal de evaluare atribuit a fost compus din hemoragie majoră sau minoră apărută peri-ICP (definită ca perioada dintre momentul randomizării până la 48 de ore după ICP) sau complicaţii majore la nivelul locului de abord vascular.

Incidenţă Risc relativ1 Valoarea

Criterii de evaluare Doză scăzută de Doză standard (95%IÎ) p

HNF de HNF

N = 1024 N = 1002

Principale

Hemoragie majoră sau minoră 4,7% 5,8% 0,80 (0,54; 1,19) 0,267 apărută peri-ICP sau complicaţii majore la nivelul locului de abord vascular

Secundare

Hemoragie majoră apărută 1,4% 1,2% 1,14 (0,53; 2,49) 0,734 peri-ICP 0,7% 1,7% 0,40 (0,16; 0,97) 0,042

Hemoragie minoră apărută 3,2% 4,3% 0,74 (0,47; 1,18) 0,207 peri-ICP

Complicaţii majore la nivelul 5,8% 3,9% 1,51 (1,0; 2,28) 0,051 locului de abord vascular

Hemoragie majoră apărută peri-ICP 4,5% 2,9% 1,58 (0,98; 2,53) 0,059 sau deces, IMA sau RVR la ziua 30

Deces, IMA sau RVR la ziua 30 1: Risc relativ: Doză scăzută/ Doză standard

Notă: IMA - infarct miocardic acut. RVR - revascularizarea vasului responsabil

Incidenţele de formare a trombilor din cauza cateterului de ghidaj au fost de 0,1% (1/1002) şi 0,5% (5/1024), la pacienţii randomizaţi pentru a li se administra 'doza standard' şi respectiv, 'doza scăzută' de

HNF în timpul ICP.

La patru pacienţi nerandomizaţi (0,3%) s-a înregistrat formare de trombi determinată de cateter în timpul angiografiei coronariene de diagnostic. La doisprezece pacienţi înrolaţi (0,37%) s-a înregistrat formare de trombi la nivelul tecii arteriale, dintre care 7 cazuri au fost raportate în timpul angiografiei şi 5 cazuri au fost raportate în timpul ICP.

Tratamentul infarctului miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST (IMA ST)

OASIS 6 a fost un studiu dublu-orb, randomizat, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea utilizării fondaparinei 2,5 mg o dată pe zi, comparativ cu metodele de tratament uzuale (placebo (47%) sau HNF (53%), la aproximativ 12000 pacienţi cu IMA ST. Toţi pacienţii au primit tratament standard pentru IMA

ST, inclusiv ICP primară (31%), trombolitice (45%) sau fără reperfuzie (24%). Dintre pacienţii trataţi cu trombolitice, 84% au fost trataţi cu un agent specific non-fibrinic (în principal streptokinază). Durata medie a tratamentului a fost de 6,2 zile în cadrul grupului cu fondaparină.

Vârsta medie a pacienţilor a fost de 61 ani şi aproximativ 40% aveau vârste de cel puţin 65 ani.

Aproximativ 40% şi 14% din pacienţi aveau o insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei ≥50 până la <80 ml/min), respectiv moderată (clearance-ul creatininei ≥30 până la <50 ml/min).

Criteriul final principal de evaluare atribuit a fost o asociere între deces şi infarct miocardic acut recurent (IMA-re) în primele 30 zile de la împărţirea aleatorie a pacienţilor pe grupe. Incidenţa decesului/IMA-re până în ziua 30 a fost semnificativ redusă de la 11,1% în cazul grupului de control, la 9,7% în cazul grupului tratat cu fondaparină (rata de risc 0,86, IÎ 95%, 0,77, 0,96, p = 0,008). În sugrupul predefinit comparând fondaparină cu placebo (de exemplu: pacienţi trataţi cu medicamente specifice cu acţiune litică non-fibrinice (77,3%), fără reperfuzie (22%), medicamente specific fibrinolitice (0,3%), ICP primară (0,4%), incidenţa decesului/IMA-re la ziua 30 a fost semnificativ redusă de la 14,0% în grupul placebo la 11,3% (rata de risc 0,80, IÎ 95%, 0,69, 0,93, p = 0,003). În sugrupul predefinit comparând fondaparina cu

HNF (pacienţi trataţi cu ICP primară (58,5%), medicamente specifice fibrinolitice (13%), medicamente specifice cu acţiune litică non-fibrinice (2,6%), fără reperfuzie (25,9%), efectele fondaparinei şi HNF asupra incidenţei decesului/IMA-re la ziua 30 nu au fost diferite din punct de vedere statistic: respectiv, 8,3%, comparativ cu 8,7% (rata de risc 0,94, IÎ 95%, 0,79, 1,11, p = 0,460). Totuşi, în acest subgrup, în grupul populaţiei supusă trombolizei sau fără reperfuzie (de exemplu: pacienţi care nu sunt supuşi unei

ICP primare), incidenţa decesului/IMA-re la ziua 30 a fost semnificativ redusă de la 14,3% în cazul tratamentului cu HNF la 11.5% în cazul tratamentului cu fondaparină (rata de risc 0,79, IÎ 95%, 0,64, 0,98, p = 0,03).

Incidenţa tuturor cauzelor de mortalitate la ziua 30 a fost, de asemenea, semnificativ redusă de la 8,9% în cazul grupului de control, la 7,8% în cazul grupului tratat cu fondaparină (rata de risc 0,87, IÎ 95%, 0,77; 0,98, p = 0,02). Diferenţa de mortalitate a fost semnificativă statistic în subgrupul 1 (comparator placebo), dar nu în subgrupul 2 (comparator HNF). Beneficiul demonstrat în grupul tratat cu fondaparină în ceea ce priveşte mortalitatea s-a menţinut până la sfârşitul perioadei de monitorizare în ziua 180.

În cazul pacienţilor care au fost revascularizaţi cu un trombolitic, fondaparina a redus semnificativ incidenţa decesului/IMA-re în ziua 30 de la 13,6% în cadrul grupului de control la 10,9% (rata de risc 0,79, IÎ 95%, 0,68; 0,93, p = 0,003). Printre pacienţii care nu au fost reperfuzaţi iniţial, incidenţa decesului/IMA-re în ziua 30 a fost semnificativ redusă de la 15% în cadrul grupului de control, la 12,1% în cazul grupului tratat cu fondaparină (rata de risc 0,79, IÎ 95%, 0,65; 0,97, p = 0,023). La pacienţii supuşi unei ICP primare, incidenţa decesului/IMA-re la ziua 30 nu a fost diferită statistic între cele 2 grupuri [6,0% în grupul tratat cu fondaparină, comparativ cu 4,8% în grupul de control; rata de risc 1,26,

IÎ 95%, 0,96, 1,66].

Până în ziua 9, 1,1% din pacienţii trataţi cu fondaparină şi 1,4% din pacienţii de control au suferit o hemoragie severă. În cazul pacienţilor care au fost trataţi cu un trombolitic, hemoragia severă a apărut la 1,3% din pacienţii cărora li s-a administrat fondaparină şi la 2,0% din pacienţii din grupul de control. În cazul pacienţilor care nu au fost reperfuzaţi iniţial, incidenţa hemoragiei severe a fost de 1,2% pentru fondaparină, comparativ cu 1,5% pentru control. Pentru pacienţii care au fost supuşi unei ICP primare, incidenţa hemoragiei severe a fost de 1,0% pentru fondaparină şi de 0,4% pentru control.

La subiecţii supuşi ICP primare, incidenţa de formare a trombilor din cauza cateterului de ghidaj a fost de 1,2% la subiecţii trataţi cu fondaparină comparativ cu 0% la subiecţii de control.

Descoperirile şi rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea asupra hemoragiilor majore au fost constante în toate subgrupele specificate anterior, cum sunt pacienţii vârstnici, pacienţii cu insuficienţă renală, tipul de inhibitori ai agregării plachetare administraţi concomitent (acid acetilsalicilic, tienopiridine).

Tratamentul trombozei venoase superficiale acute simptomatice spontane la pacienţi fără tromboză venoasă profundă (TVP) concomitentă

Un studiu clinic randomizat, dublu orb (CALISTO) a inclus 3002 pacienţi cu tromboză venoasă superficială acută simptomatică spontană izolată la nivelul membrelor inferioare, cu lungime de cel puţin 5 cm, confirmată prin ecografie cu compresie. Pacienţii nu au fost incluşi în studiu dacă aveau TVP concomitentă sau tromboză venoasă superficială în limita a 3 cm de la joncţiunea safenofemurală.

Pacienţii au fost excluşi dacă aveau insuficienţă hepatică severă, insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), greutate corporală mică (< 50 kg), cancer activ, EP simptomatic sau antecedente recente de TVP/EP (< 6 luni) sau tromboză venoasă superficială (< 90 zile), sau tromboză venoasă superficială ca urmare a scleroterapiei sau o complicaţie a unei linii intravenoase, sau dacă prezentau risc crescut de sângerare.

Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fondaparină 2,5 mg o dată pe zi sau placebo timp de 45 de zile în plus faţă de ciorapii elastici, analgezice şi/sau medicamente antiinflamatoare (AINS).

Perioada de urmărire a continuat până la ziua 77. Populaţia inclusă în studiu a fost reprezentată de 64% femei, cu o valoare mediană a vârstei de 58 de ani, 4,4% având un clearance al creatininei < 50 ml/minut.

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii, o asociere între EP simptomatic, TVP simptomatică, extensia trombozei venoase superficiale simptomatice, recurenţa trombozei venoase superficiale simptomatice, sau deces până la ziua 47, a fost semnificativ redus de la 5,9% la pacienţii la care s-a administrat placebo până la 0,9% la pacienţii la care s-a administrat fondaparină 2,5 mg (reducerea riscului relativ: 85,2%, IÎ 95%, 73,7% până la 91,7% [p<0,001]). Incidenţa fiecărei componente tromboembolice incluse în criteriul final principal a fost, de asemenea, redusă semnificativ la pacienţii la care s-a administrat fondaparină , după cum urmează: EP simptomatic [0 (0%) comparativ cu 5 (0,3%) (p=0,031)], TVP simptomatică [3 (0,2%) comparativ cu 18 (1,2%); reducerea riscului relativ: 83,4% (p<0,001)], extensia trombozei venoase superficiale simptomatice [4 (0,3%) comparativ cu 51 (3,4%); reducerea riscului relativ: 92,2% (p<0,001)], recurenţa trombozei venoase superficiale simptomatice [5 (0,3%) comparativ cu 24 (1,6%); reducerea riscului relativ: 79,2% (p<0,001)].

Ratele de mortalitate au fost reduse şi similare între grupele de tratament, fiind 2 (0,1%) decese în grupul la care s-a administrat fondaparină comparativ cu 1 (0,1%) deces în grupul la care s-a administrat placebo.

Eficacitatea s-a menţinut până la ziua 77 şi a fost constantă în cadrul tuturor subgrupelor predefinite, incluzând pacienţi cu vene varicoase şi pacienţi cu tromboză venoasă superficială localizată sub genunchi.

Sângerările majore în timpul tratamentului au apărut la 1 (0,1%) pacient tratat cu fondaparină şi la 1 (0,1%) pacient la care s-a administrat placebo. Sângerările non-majore semnificative din punct de vedere clinic au apărut la 5 (0,3%) pacienţi trataţi cu fondaparină şi la 8 (0,5%) pacienţi la care s-a administrat placebo.

După administrarea subcutanată, fondaparina se absoarbe rapid şi complet (biodisponibilitate absolută 100%). În urma unei singure injecţii subcutanate de fondaparină 2,5 mg la subiecţii tineri sănătoşi, concentraţia plasmatică maximă (media Cmax = 0,34 mg/l) se atinge la 2 ore după administrare. Valori ale concentraţiilor plasmatice egale cu jumătate din valorile medii ale Cmax se ating la 25 minute după administrare.

La subiecţii vârstnici sănătoşi, farmacocinetica fondaparineii este liniară în intervalul dintre 2 şi 8 mg, pe cale subcutanată. În cazul administrării subcutanate o dată pe zi, concentraţiile constante se obţin după 3 până la 4 zile, cu o creştere de 1,3 ori a Cmax şi ASC.

La pacienţii la care se efectuează protezare chirurgicală a şoldului, valorile medii estimate (CV%) la starea de echilibru ale parametrilor farmacocinetici ai fondaparinei după administrarea fondaparinei 2,5 mg o dată pe zi sunt: Cmax (mg/l) - 0,39 (31%), Tmax (ore) - 2,8 (18%) şi Cmin (mg/l) - 0,14 (56%). La pacienţii cu fractură de şold, datorită vârstei lor înaintate, concentraţiile constante de fondaparină sunt:

Cmax (mg/l) - 0,50 (32%), Cmin (mg/l) - 0,19 (58%).

Volumul de distribuţie al fondaparinei este limitat (7-11 litri). In vitro, fondaparina se leagă în proporţie mare şi specific de antitrombină, în funcţie de concentraţia plasmatică (98,6% până la 97% în intervalul de concentraţii de la 0,5 la 2 mg/l). Fondaparina nu se leagă semnificativ de alte protein plasmatice, inclusiv factorul plachetar 4 (FP4).

Pentru că fondaparina nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice în afară de ATIII, nu sunt de aşteptat interacţiuni cu alte medicamente prin deplasare de pe locurile de legare de pe proteine.

Deşi nu este complet evaluată, nu există dovezi ale metabolizării fondaparinei şi, mai ales, nu există dovezi ale formării de metaboliţi activi.

In vitro, fondaparina nu inhibă CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4). De aceea, in vivo, nu este de aşteptat ca fondaparina să interacţioneze cu alte medicamente prin inhibarea metabolizării mediate prin CYP.

Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t½) este de aproximativ 17 ore la subiecţii tineri sănătoşi şi de aproximativ 21 ore la subiecţii vârstnici sănătoşi. Fondaparina este excretată prin rinichi în proporţie de 64 - 77 % sub formă nemodificată.

Copii şi adolescenţi - Nu a fost studiată administrarea fondaparinei la această populaţie pentru prevenţia

ETV sau pentru tratamentul trombozei venoase superficiale.

Vârstnici - La vârstnici, funcţia renală poate scădea cu vârsta şi, astfel, capacitatea de eliminare a fondaparinei poate fi redusă la vârstnici. La pacienţii >75 de ani care au suferit intervenţii chirurgicale ortopedice, clearance-ul plasmatic estimat a fost de 1,2 până la 1,4 ori mai mic faţă de cel al pacienţilor <65 de ani.

Insuficienţă renală - Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80 ml/minut), clearance-ul plasmatic este de 1,2 până la 1,4 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei între 50 şi 80 ml/minut) şi, în medie, de 2 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei între 30 şi 50 de ml/minut). În insuficienţa renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut), clearance-ul plasmatic este de aproximativ 5 ori mai mic decât la cei cu funcţie renală normală. Valorile corespunzătoare ale timpului de înjumătăţire terminal sunt de 29 de ore şi de 72 de ore la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, respectiv severă.

Sex - După ajustarea în funcţie de greutatea corporală, nu s-au observat diferenţe între cele două sexe.

Rasa - Nu au fost studiate prospectiv diferenţele farmacocinetice în funcţie de rasă. Totuşi, studii efectuate la subiecţi sănătoşi asiatici (japonezi) nu au evidenţiat un profil farmacocinetic diferit, comparativ cu subiecţii sănătoşi caucazieni. De asemenea, nu s-au observat diferenţe ale clearance-ului plasmatic între pacienţii de rasă neagră şi cei de rasă albă la care s-au practicat intervenţii chirurgicale ortopedice.

Greutatea corporală - Clearance-ul plasmatic al fondaparinei creşte proporţional cu greutatea corporală (creştere de 9% la 10 kg).

Insuficienţă hepatică - În urma administrării subcutanate a unei doze unice de fondaparină la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B), total (adică legat si nelegat) Cmax şi ASC au scăzut cu 22% şi respectiv, 39%, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Concentraţiile plasmatice scăzute de fondaparină au fost atribuite legării reduse la ATIII datorită concentraţiilor plasmatice scăzute de ATIII la subiecţii cu insuficienţă hepatică, conducând la un clearance renal crescut de fondaparină .

Prin urmare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, concentraţiile de fondaparină nelegată se aşteaptă să rămână nemodificate, şi prin urmare, nu este necesară ajustarea dozelor pe baza parametrilor farmacocinetici.

Proprietăţile farmacocinetice ale fondaparinei nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Studiile la animale nu oferă informaţii suficiente cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, din cauza expunerii limitate.

Clorură de sodiu

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani.

Din punct de vedere chimic şi fizic stabilitatea în uz a fost demonstrată pentru 24 ore la at 25°C şi 2 până la 8 ºC.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie folosită imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpul de păstrare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să depășească 24 de ore la 2 până la 8 ºC, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea a fost efectuată în condiții aseptice controlate și validate.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare după diluţie, vezi pct. 6.3.

Cilindru de sticlă transparentă de tip I (1 ml) cu un ac ataşat şi închis cu un piston din elastomer clorobutilic, ambalat individual și în cutie de carton.

Seringa are un piston de culoare albastră și un sistem automat de siguranță.

Fondaparină Dr. Reddy’s este disponibil în cutii cu 2, 7, 10 şi 20 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Injectarea subcutanată se efectuează în acelaşi fel ca şi cu o seringă obişnuită. Administrarea intravenoasă trebuie să existe o linie intravenoasă fie direct, fie cu ajutorul unei mici cantităti de soluţie salină 0,9% (25 sau 50 ml).

Soluţiile pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru identificarea eventualelor precipitate sau modificări de culoare.

Instrucţiunile despre autoadministrare prin injectare subcutanată sunt incluse în prospect.

Teaca protectoare a acului de la seringile preumplute de Fondaparină Dr. Reddy’s 2,5 mg/0,5 ml a fost conceput cu un sistem de siguranţă pentru a preveni leziunile prin înţepare cu acul după injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Dr. Reddy’s Laboratories România SRL

Nicolae Caramfil 71-73, etajul 5, spaţiu 10, sector 1, Bucureşti, 014142,

Romania

8927/2016/01-05

Data primei autorizări - Mai 2016

Mai 2016