FLUVASTATIN ARENA 80mg comprimate eliberare prelungită prospect medicament

Fluvastatin Arena 80 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține 80 mg fluvastatină sub formă de fluvastatină sodică 84,20 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimate cu eliberare prelungită

Comprimate cu eliberare prelungită, biconvexe, de culoare galben-închis.

Dislipidemie

Tratamentul adulţilor cu hipercolesterolemie primară sau dislipidemie mixtă, atunci când răspunsul la regim şi alte tratamente nefarmaceutice (de exemplu, exerciţii fizice, scădere în greutate) este inadecvat.

Prevenirea secundară a bolii cardiace coronariene

Prevenirea secundară a evenimentelor cardiace adverse majore la adulţi cu boală cardiacă coronariană, după intervenţii coronariene percutanate (vezi pct. 5.1).

Dislipidemie

Înainte de începerea tratamentului cu Fluvastatin Arena 80 mg, pacienţii trebuie să treacă la regimul standard de reducere a colesterolului, care trebuie continuat şi în timpul tratamentului.

Dozele de iniţiere şi întreţinere trebuie individualizate în funcţie de valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C şi de obiectivul ţintă al tratamentului.

Efectul maxim de reducere a lipidemiei cu doza administrată este atins în decurs de 4 săptămâni.

Ajustările dozei trebuie efectuate la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.

Prevenirea secundară a bolii cardiace coronariene

La pacienţii cu boală cardiacă coronariană, după intervenţii coronariene percutanate, doza zilnică adecvată este de 80 mg.

Fluvastatin Arena 80 mg este eficace când este administrat în monoterapie. Când Fluvastatin Arena 80 mg este utilizat în asociere cu colestiramină sau alte răşini, acesta trebuie administrat la cel puţin 4 ore de la administrarea răşinii, pentru a evita interacţiunea semnificativă cauzată de legarea medicamentului de răşină.

În cazurile în care administrarea concomitentă a unui fibrat sau a niacinei este necesară, trebuie avute în vedere beneficiul şi riscul tratamentului concomitent (pentru utilizarea fibraţilor sau niacinei, vezi pct. 4.5).

Fluvastatin Arena 80 mg este eliminat prin ficat, mai puţin de 6% din doza administrată fiind excretată prin urină. Farmacocinetica fluvastatinei rămâne nemodificată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă. Ca urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei la aceşti pacienţi; totuşi, din cauza experienţei limitate cu doze > 40 mg pe zi în cazul insuficienţei renale severe (ClCr <0,5 ml/sec sau 30 ml/min), iniţierea tratamentului cu aceste doze trebuie efectuată cu precauţie.

Fluvastatin Arena 80 mg este contraindicat la pacienţi cu boală hepatică activă sau la cei care prezintă creşteri persistente sau inexplicabile ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la această grupă specială de pacienţi.

Fluvastatin Arena 80 mg poate fi administrat cu sau fără alimente şi trebuie înghiţit întreg, cu un pahar cu apă.

Hipersensibilitate la fluvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

La pacienţii cu boli hepatice active sau la cei care prezintă creşteri persistente sau inexplicabile ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.8).

În timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.6).

După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică letală şi non-letală la administrarea unor statine, inclusiv Fluvastatin Arena 80 mg. Deşi nu a fost stabilită o reacţie cauzală cu tratamentul cu

Fluvastatin Arena 80 mg, pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze orice posibile simptome sau semne de insuficienţă hepatică (de exemplu, greaţă, vărsături, pierderea apetitului alimentar, icter, funcţii afectate ale creierului, învineţire sau sângerare rapidă) şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Ca şi în cazul altor medicamente cu efect de reducere a lipidemiei, la toţi pacienţii se recomandă evaluarea funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului, la 12 săptămâni după iniţierea tratamentului sau după creşterea dozelor şi, ulterior, periodic. Dacă creşterea aspartat aminotransferazei sau alanin aminotransferazei depăşeşte de 3 ori limita superioară a valorilor normale şi această creştere este persistentă, terapia trebuie întreruptă.

În cazuri foarte rare, s-a observat apariţia hepatitei, relaţionată posibil cu administrarea medicamentului, care s-a remis după întreruperea tratamentului.

Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când se administrează Fluvastatin Arena 80 mg la pacienţi cu antecedente de boli hepatice sau consum exagerat de alcool etilic.

Muşchi scheletici

S-a raportat rar miopatie la administrarea de fluvastatină. Foarte rar, s-au raportat miozită şi rabdomioliză. La pacienţii cu mialgii difuze inexplicabile, sensibilitate sau slăbiciune musculară şi/sau creştere marcată a valorilor concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei (CK), trebuie luată în considerare apariţia miopatiei, miozitei sau rabdomiolizei. Ca urmare, pacienţii trebuie avetizaţi să raporteze prompt dacă prezintă dureri musculare inexplicabile, sensibilitate sau slăbiciune musculară, mai ales dacă acestea sunt însoţite de stare generală de rău sau febră.

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

Interacțiunea cu acidul fusidic

Fluvastatin Arena 80 mg nu trebuie administrat concomitent cu formule sistemice de acid fusidic sau la mai puțin de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic.

Au existat raportări privind apariția rabdomiolizei (inclusiv unele decese) la pacienții la care s-a administrat acid fusidic în asociere cu statine (vezi pct. 4.5). Pacientului trebuie să i se recomande să solicite asistență medicală imediat dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere sau moliciune musculară.

Terapia cu statine poate fi reintrodusă la șapte zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În cazuri excepționale în care este necesară administrarea sistemică prelungită a acidului fusidic, de exemplu, pentru tratarea infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Fluvastatin Arena 80 mg și acidului fusidic trebuie stabilită de la caz la caz și sub atentă supraveghere medicală.

Măsurarea concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei

În prezent, la pacienţii asimptomatici cărora li se administrează statine nu există dovezi care să ateste necesitatea monitorizării de rutină a concentraţiilor plasmatice totale ale CK sau a valorilor serice ale altor enzime caracteristice muşchilor. Dacă CK trebuie măsurată, măsurătoarea nu trebuie efectuată după exerciţii fizice solicitante sau în prezenţa oricărei cauze alternative plauzibile pentru creşterea CK, acest lucru făcând dificilă interpretarea rezultatelor.

Ca şi în cazul altor statine, medicii trebuie să recomande cu precauţie fluvastatină la pacienţi care prezintă factori predispozanţi pentru rabdomioliză şi complicaţiile acesteia. Concentraţiile plasmatice ale creatinkinazei trebuie măsurate înainte de începerea tratamentului cu fluvastatină în următoarele situaţii:

* insuficienţă renală

* hipotiroidism

* antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare

* antecedente de toxicitate musculară determinată de administrarea unei statine sau a fibraţilor

* abuz de alcool

* septicemie

* hipotensiune

* efort muscular excesiv

* intervenţii chirurgicale majore

* tulburări metabolice, endocrine sau elecrolitice severe

* la vârstnici (cu vârsta > 70 ani), trebuie luată în considerare necesitatea unei astfel de măsurători, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză.

În astfel de situaţii, trebuie avut în vedere riscul tratamentului, în raport cu beneficiul posibil, fiind recomandată monitorizarea clinică. În cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ comparativ cu valoarea iniţială (> 5x LSVN), valorile trebuie remăsurate în decursul următoarelor 5 până la 7 zile, pentru a confirma rezultatele. În cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt în continuare semnificativ crescute comparativ cu valoarea iniţială (> 5x LSVN), tratamentul nu trebuie început.

Dacă la pacienţii cărora li se administrează fluvastatină apar simptome musculare, cum sunt dureri, slăbiciune sau crampe, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă se descoperă că aceste concentraţii plasmatice sunt semnificativ crescute (> 5x LSVN).

Dacă simptomele musculare sunt severe şi cauzează disconfort zilnic, chiar dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt ≤ 5x LSVN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Dacă simptomele dispar, iar concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, poate fi avută în vedere reintroducerea fluvastatinei sau a altei statine, la cea mai mică doză şi sub monitorizare atentă.

Riscul apariţiei miopatiei a fost raportat la pacienţi cărora li se administrează medicamente imunosupresoare (incluzând ciclosporină), fibraţi, acid nicotinic sau eritromicină, împreună cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri izolate de miopatie în cazul administrării concomitente de fluvastatină cu ciclosporină şi fluvastatină cu colchicine.

Fluvastatin Arena 80 mg trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează concomitent astfel de medicamente (vezi pct. 4.5).

S-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre statine, mai ales în cazul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Caracteristicile acesteia pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, pierdere în greutate şi febră). Dacă la un pacient se stabileşte diagnosticul prezumtiv de boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Diabetul zaharat

Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repus alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.

Copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă

La pacienţii cu vârsta < 18 ani, nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa tratamentului pe perioade mai mari de doi ani. Nu sunt disponibile date privind maturizarea fizică, intelectuală şi sexuală pe o perioadă prelungită de tratament. Nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a terapiei cu Fluvastatin Arena 80 mg în copilărie cu privire la reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă. (vezi pct. 5.1).

Fluvastatina a fost investigată numai la copiii cu vârsta de 9 ani şi peste, cu hipercolesterolemie heterozigotă familială (pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1). În cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 9 ani şi 12 ani, deoarece experienţa este foarte limitată la această grupă de vârstă, trebuie evaluate cu atenţie riscurile şi beneficiile potenţiale înainte de începerea tratamentului.

Nu sunt disponibile date pentru utilizarea fluvastatinei la pacienţi cu afecţiunea foarte rară de hipercolesterolemie familială homozigotă.

Fibraţi şi niacină

Administrarea concomitentă de fluvastatină cu bezafibrat, gemfibrozil, ciprofibrat sau niacină (acid nicotinic) nu are niciun efect clinic relevant asupra biodisponibilităţii fluvastatinei sau asupra altor medicamente cu efect de reducere a lipidemiei. Deoarece s-a observat un risc crescut de miopatie şi/sau rabdomioliză la pacienţii cărora li se administrează inhibitori de HMG-CoA reductază împreună cu oricare dintre aceste substanţe, beneficiul şi riscul tratamentului concomitent trebuie evaluate cu atenţie şi aceste asocieri trebuie utilizate numai cu precauţie (vezi pct. 4.4).

Colchicine

S-a raportat miotoxicitate, incluzând durere şi slăbiciune musculară şi rabdomioliză, în cazuri izolate, la administrarea concomitentă cu colchicine. Beneficiul şi riscul tratamentului concomitent trebuie evaluate cu atenţie, iar aceste asocieri trebuie utilizate numai cu precauţie (vezi pct. 4.4).

Studiile efectuate la pacienţii cu transplant renal indică faptul că biodisponibilitatea fluvastatinei (până la 40 mg pe zi) nu creşte până la un nivel clinic semnificativ la pacienţii la care se administrează scheme terapeutice stabilite care conţin ciclosporină.

Rezultatele unui alt studiu în care Fluvastatin Arena 80 mg comprimate (fluvastatină 80 mg) a fost administrat la pacienţii cu transplant renal la care se administrează scheme terapeutice stabilite care conţin ciclosporină au arătat că expunerea la fluvastatină (ASC) şi concentraţia maximă (Cmax) s-au dublat, comparativ cu datele din literatura de specialitate obţinute la subiecţi sănătoşi.

Deşi aceste creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice de fluvastatină nu au fost clinic semnificative, această asociere trebuie adminstrată cu precauţie.

Dozele de iniţiere şi de întreţinere trebuie să fie cât mai mici posibil, în cazul administrării în asociere cu ciclosporină.

Fluvastatin Arena 80 mg nu au niciun efect asupra biodisponibilităţii ciclosporinei, atunci când sunt administrate concomitent cu aceasta.

Warfarină şi alte derivate cumarinice

La voluntarii sănătoşi, utilizarea de fluvastatină şi warfarină (doză unică) nu a influenţat în mod negativ concentraţiile plasmatice ale warfarnei şi timpii de protrombină, comparativ cu administrarea de warfarină în monoterapie.

Totuşi, au fost raportate foarte rar cazuri izolate de sângerări şi/sau creştere a timpilor de protrombină la pacienţi trataţi cu fluvastatină cărora li s-au administrat concomitent warfarină sau alte derivate cumarinice.

La pacienţi cărora li se administrează warfarină sau alte derivate cumarinice, se recomandă ca timpii de protrombină să fie monitorizaţi atunci când tratamentul cu fluvastatină este început, întrerupt sau când se efectuează modificări ale dozei.

Administrarea fluvastatinei la voluntari sănătoşi trataţi în prealabil cu rifampicină (rifampină) a determinat reducerea biodisponibilităţii fluvastatinei cu aproximativ 50%. Deşi, în prezent, nu există dovezi clinice care să ateste că eficacitatea fluvastatinei asupra reducerii lipidemiei este modificată, la pacienţii cărora li se administrează terapie de lungă durată cu rifampicină (de exemplu, tratamentul tuberculozei) poate fi necesară ajustarea adecvată a dozei de fluvastatină, pentru a asigura reducerea satisfăcătoare a lipidemiei.

Medicamente antidiabetice cu administrare orală

La pacienţii cărora li se administrează sulfoniluree orale [glibenclamidă (gliburidă), tolbutamidă] pentru tratamentul diabetului zaharat non-insulinodependent (tip 2) (DZNID), adăugarea fluvastatinei nu determină modificări clinic semnificative ale controlului glicemiei. La pacienţii cu diabet zaharat non-insulinodependent trataţi cu glibenclamidă (n=32), administrarea de fluvastatină (40 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile) a crescut valorile medii ale Cmax, ASC, şi t½ ale glibenclamidei cu aproximativ 50%, 69%, respectiv 121%. Glibenclamida (5 până la 20 mg zilnic) a crescut Cmax medie şi ASC ale fluvastatinei cu 44%, respectiv 51%. În cadrul acestui studiu, nu au existat modificări ale glicemiei, concentraţiilor plasmatice ale insulinei şi C-peptidei.

Totuşi, pacienţii cărora li se administrează concomitent glibenclamidă (gliburidă) şi fluvastatină trebuie să fie monitorizaţi adecvat în continuare, atunci când doza de fluvastatină este mărită până la 80 mg pe zi.

Chelatori ai acidului biliar

Fluvastatina trebuie administrată cu cel puţin 4 ore după administrarea răşinii (de exemplu colestiramină), pentru a evita interacţiunea semnificativă cauzată de legarea medicamentului de răşină.

Administrarea fluvastatinei la voluntari sănătoşi trataţi în prealabil cu fluconazol (inhibitor CYP 2C9) a determinat o creştere a expunerii şi concentraţiei maxime a fluvastatinei cu aproximativ 84%, respectiv 44%.

Deşi nu au existat dovezi clinice conform cărora profilul de siguranţă al fluvastatinei a fost modificat la pacienţii trataţi în prealabil cu fluconazol timp de 4 zile, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente a fluvastatinei cu fluconazol.

Antagonişti ai receptorilor histaminici H2 şi inhibitori ai pompei de protoni

Administrarea concomitentă de fluvastatină cu cimetidină, ranitidină sau omeprazol duce la o creştere a biodisponibilităţii fluvastatinei, care, totuşi, nu are relevanţă clinică.

Modificările generale ale farmacocineticii fenitoinei în timpul administrării concomitente cu fluvastatina sunt relativ mici şi clinic nesemnificative. Astfel, în timpul administrării concomitente cu fluvastatină, este suficientă monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei.

Medicamente cardiovasculare

Nu au loc interacţiuni farmacocinetice clinic semnificative atunci când fluvastatina este administrată concomitent cu propranolol, digoxină, losartan, clopidogrel sau amlodipină.

Pe baza datelor farmacocinetice, nu sunt necesare monitorizare sau ajustări ale dozelor, atunci când fluvastatina este administrată concomitent cu aceste medicamente.

Itraconazol şi eritromicină

Administrarea concomitentă de fluvastatină cu inhibitori puternici ai citocromului P450 (CYP) 3A4, intraconazol şi eritromicină, are efecte minime asupra biodisponibilităţii fluvastatinei.

Dată fiind implicarea minimă a acestei enzime în metabolizarea fluvastatinei, se anticipează că este improbabil ca alţi inhibitori ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, ciclosporină) să influenţeze biodisponibilitatea fluvastatinei.

Acid fusidic

Riscul apariției miopatiei, inclusiv a rabdomiolizei, poate fi crescut de administrarea concomitentă a acidului fusidic sistemic împreună cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic sau farmacocinetic sau ambele) este necunoscut.

Au existat raportări privind apariția rabdomiolizei (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li s-a administrat această combinație.

Dacă tratamentul cu acid fusidic sistemic este absolut necesar, tratamentul cu Fluvastatin Arena 80 mg trebuie întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4.

Suc de grapefruit

Pe baza lipsei interacţiunii fluvastatinei cu alte substraturi CYP3A4, nu se aşteaptă ca fluvastatina să interacţioneze cu sucul de grapefruit.

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze contraceptive eficace.

Dacă pacienta rămane însarcinată în timpul tratamentului cu Fluvastatin Arena 80 mg, tratamentul trebuie întrerupt.

Există date insuficiente privind utilizarea fluvastatinei în timpul sarcinii.

Deoarece inhibitorii HMG-CoA reductazei reduc sinteza colesterolului şi, posibil, a altor substanţe active biologic derivate din colesterol, aceştia pot avea efecte nocive asupra fătului când sunt administraţi la gravide. Ca urmare, Fluvastatin Arena 80 mg este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Pe baza datelor preclinice, se aşteaptă ca fluvastatina să fie excretată în laptele matern. Nu există informaţii suficiente privind efectele fluvastatinei asupra nou-născuţilor/sugarilor.

Fluvastatin Arena 80 mg este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).

În studiile efectuate la animale nu s-au observat efecte asupra fertilității.

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt simptome gastro-intestinale uşoare, insomnie şi cefalee.

Reacţiile adverse la medicament (Tabelul 1) sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe organe, sisteme si aparate si clasificate în funcţie de frecvenţă, în primul rând cele mai frecvente. În cadrul fiecărei grupe de frecventă, reacţiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescătoare a gravităţii.

În plus, pentru fiecare reacţie adversă este menţionată categoria corespunzătoare de frecvenţă (CIOMS III), folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1,000); foarte rare (< 1/10000), incluzând reacţii cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile).

Tabelul 1 Reacţii adverse la medicament

Foarte rare: Trombocitopenie.

Rare Reacţii de hipersensibilitate (erupţii cutanate tranzitorii, urticarie)

Foarte rare: Reacţie anafilactică

Frecvente: Insomnie.

Frecvente: Cefalee.

Foarte rare: Parestezie, disestezie, hipoestezie, cunoscută şi ca fiind asociată cu tulburări de hiperlipidemie preexistente.

Foarte rare: Vasculită.

Frecvente: Greaţă, durere abdominală, dispepsie.

Foarte rare: Pancreatită.

Foarte rare: Hepatită.

Foarte rare: Angioedem, edem facial, alte reacţii cutanate (de exemplu eczemă, dermatită, exantem bulos).

Rare: Mialgie, slăbiciune musculară, miopatie.

Foarte rare: Rabdomioliză, sindrom de tip lupus eritematos, miozită.

Cu frecvenţă necunoscută: Miopatie necrotizantă mediată imun (vezi pct. 4.4)

Tulburări ale sistemului reproducator si ale sânului

Cu frecvenţă necunoscută*: Disfuncţie erectilă

Frecvente: Valori crescute ale creatinfosfokinazei, valori crescute ale transaminazelor

* Pe baza experienţei cu Fluvastatin Arena 80 mg de după punerea pe piaţă, prin intermediul raportărilor spontane şi al cazurilor menţionate în literatura de specialitate. Deoarece aceste reacţii sunt raportate în mod voluntar de o populaţie de dimensiuni incerte, nu este posibil să estimăm cu certitudine frecvenţa acestora, care este, prin urmare, clasificată drept necunoscută.

S-au raportat următoarele evenimente adverse la administrarea unora dintre statine:

* Tulburări ale somnului, incluzând insomnie şi coşmaruri

* Pierdere a memoriei

* Disfuncţie sexuală

* Depresie

* Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, mai ales în cazul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.4)

* Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, antecedente de hipertensiune arterială).

- Tendinopatie, uneori complicată cu ruptură de tendon.

Copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă

Profilul de siguranţă al fluvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, evaluat la 114 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 până la 17 ani, trataţi în cadrul a două studii clinice deschise, fără comparator, a fost similar celui observat la adulţi.

În ambele studii clinice, nu s-a observat niciun efect asupra creşterii şi maturizării sexuale. Capacitatea studiilor de a detecta orice efect al tratamentului în această zonă a fost, totuşi, redusă.

Date de laborator

Anomaliile biochimice ale funcţiei hepatice au fost asociate cu inhibitorii de HMG-CoA reductază şi alte medicamente cu efect de reducere a lipidemiei. Pe baza analizelor globale ale studiilor clinice, creşteri confirmate ale valorilor serice ale alanin- aminotransferazei sau aspartat- aminotranferazei, de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, au apărut la 0,2% dintre pacienţii trataţi cu fluvastatină capsule 20 mg pe zi, la 1,5% până la 1,8% dintre cei trataţi cu fluvastatină capsule 40 mg pe zi, la 1,9% dintre cei la care s-a administrat fluvastatin comprimate 80 mg pe zi şi la 2,7% până la 4,9% dintre cei care utilizau fluvastatin capsule 40 mg de două ori pe zi. Majoritatea pacienţilor care prezintă aceste valori biochimice anormale a fost asimptomatică.

Creşteri marcate ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, de peste 5x LSVN, au apărut la un număr foarte mic de pacienţi (0,3 până la 1,0%).

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare Agenţia Naţională a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

Până în prezent, experienţa privind supradozajul cu fluvastatină este limitată. Nu este disponibil tratament specific pentru supradozajul cu fluvastatin.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsuri de susţinere a funcţiilor vitale, după cum este necesar.

Trebuie monitorizate testele funcţiei hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA04

Fluvastatina, un medicament obţinut prin sinteză, cu efect de reducere a colesterolemiei, este un inhibitor competitiv al HMG-CoA reductazei, care realizează conversia HMG-CoA la mevalonat, un precursor al sterolilor, incluzând colesterolul. Fluvastatina îşi exercită efectul principal mai ales la nivelul ficatului şi este, în principal, un racemat al celor doi eritro-enantiomeri, dintre care numai unul are acţiune farmacologică.

Inhibarea biosintezei colesterolului reduce colesterolul din celulele hepatice, ceea ce stimulează sinteza de receptori pentru LDL şi, ca urmare, determină intensificarea captării de particule LDL.

Rezultatul final al acestor mecanisme este o reducere a concentraţiei plasmatice de colesterol.

Fluvastatin reduce valorile concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-C, Apo B şi trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică a HDL-C la pacienţii cu hipercolesterolemie şi dislipidemie mixtă.

În cadrul Studiului privind lipoproteinele şi ateroscleroza coronariană (LCAS), efectul fluvastatinei asupra aterosclerozei coronariene a fost evaluat prin angiografie coronariană cantitativă la pacienţi bărbaţi şi femei (cu vârsta cuprinsă între 35 şi 75 de ani) cu afecţiuni ale arterei coronariene şi valori iniţiale ale LDL-C de 3,0 până la 4,9 mmol/l (115 până la 190 mg/dl). În acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat clinic, la 429 pacienţi s-a administrat fie fluvastatină 40 mg pe zi, fie placebo.

Angiogramele coronariene cantitative au fost evaluate la momentul iniţial şi după 2,5 ani de tratament şi au fost evaluabile la 340 din 429 pacienţi. Tratamentul cu fluvastatină a încetinit progresia leziunilor de ateroscleroză coronariană cu 0,072 mm (interval de încredere 95% pentru diferenţa de tratament de la −0,1222 la −0,022 mm) în decurs de 2,5 ani, conform măsurătorii modificării diametrului minim al lumenului (fluvastatină −0,028 mm comparativ cu placebo −0,100 mm). Nu s-a demonstrat nicio corelaţie directă între descoperirile angiografice şi riscul de evenimente cardiovasculare.

În Studiul pentru prevenire şi intervenţie (LIPS), efectul fluvastatinei asupra evenimentelor cardiace adverse majore (ECAM; adică deces din cauze cardiace, infarct miocardic non-letal şi revascularizare coronariană) a fost evaluat la pacienţi cu boală cardiacă coronariană la care s-au efectuat anterior intervenţii coronariene percutanate reuşite. Studiul a inclus pacienţi bărbaţi şi femei (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 80 ani), valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total variind de la 3,5 până la 7,0 mmol/l (135 până la 270 mg/dl).

În acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat clinic, fluvastatina (n=844), administrată în doză de 80 mg zilnic, în decurs de 4 ani, a redus semnificativ riscul primelor ECAM cu 22% (p=0,013), comparativ cu placebo (n=833). Criteriul final de evaluare principal cu privire la ECAM a fost atins la 21,4% dintre pacienţii trataţi cu fluvastatină, comparativ cu 26,7% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (diferenţă risc absolut: 5,2%; IÎ 95%: 1,1 până la 9,3). Aceste efecte benefice au fost cu adevărat remarcabile la pacienţii cu diabet zaharat şi pacienţii cu boală multivasculară.

Copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă

Au fost evaluate eficacitatea şi siguranţa fluvastatin şi fluvastatin în formulare cu eliberare prelungită la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 16 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă în cadrul a 2 studii deschise, necontrolate clinic, cu durata de 2 ani. 114 pacienţi (66 băieţi şi 48 fete) au fost trataţi cu fluvastatină administrată fie sub formă de Lescol capsule (20 mg pe zi până la 40 mg de două ori pe zi), fie fluvastatin 80 mg comprimate cu eliberare prelungită o dată pe zi, utilizând schema terapeutică de stabilire treptată a dozelor în funcţie de răspunsul LDL-C.

Primul studiu a inclus 29 băieţi, cu vârsta cuprinsă între 9 şi 12 ani, cu o valoare a LDL-C > a 90-a percentilă pentru vârstă şi un părinte cu hipercolesterolemie primară şi cu antecedente fie de boală cardiacă ischemică precoce, fie de xantom localizat la tendoane. Valoarea iniţială medie a LDL-C a fost de 226 mg/dl, echivalent cu 5,8 mmol/l (interval: 137-354 mg/dl, echivalent cu 3,6-9,2 mmol/l).

Toţi pacienţii au început tratamentul cu fluvastatin capsule, 20 mg zilnic, cu ajustări ale dozei la intervale de 6 săptămâni, până la 40 mg zilnic, apoi 80 mg zilnic (40 mg de două ori pe zi), pentru atinge o valoare-ţintă a

LDL-C de 96,7 până la 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l până la 3,2 mmol/l).

Al doilea studiu a inclus 85 pacienţi băieţi şi fete, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani, cu o valoare a LDL-C > 190 mg/dl (echivalent cu 4,9 mmol/l) sau o valoare a LDL-C > 160 mg/dl (echivalent cu 4,1 mmol/l) şi unul sau mai mulţi factori de risc pentru boală cardiacă coronariană sau o valoare a LDL-C > 160 mg/dl (echivalent cu 4,1 mmol/l) şi un defect demonstrat la nivelul receptorilor LDL.

Valoarea iniţială medie a LDL-C a fost de 225 mg/dl, echivalent cu 5,8 mmol/l (interval:148-343 mg/dl, echivalent cu 3,8-8,9 mmol/l). Toţi pacienţii au început tratamentul cu fluvastatin capsule, 20 mg zilnic, cu ajustări ale dozei la intervale de 6 săptămâni, până la 40 mg zilnic, apoi 80 mg zilnic (fluvastatin 80 mg comprimate cu eliberare prelungită) pentru atinge o valoare-ţintă a LDL-C de < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 dintre pacienţi au fost puberi (12-14 ani) sau postpuberi (14-16 ani) (n=69, evaluat pentru eficacitate).

În primul studiu (la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 12 ani), fluvastatin administrat în doze zilnice de 20 până la 80 mg a redus concentraţiile plasmatice ale colesterolului total şi LDL-C cu 21%, respectiv 27%.

Valoarea iniţială medie a LDL-C a fost de 161 mg/dl, echivalent cu 4,2 mmol/l (interval: 74-336 mg/dl, echivalent cu 1,9-8,7 mmol/l). În al doilea studiu (la băieţi şi fete puberi sau postpuberi), fluvastatin administrat în doze zilnice de 20 până la 80 mg a redus concentraţiile plasmatice ale colesterolului total şi

LDL-C cu 22%, respectiv 28%.

Valoarea medie atinsă a LDL-C a fost de 159 mg/dl, echivalent cu 4,1 mmol/l (interval: 90-295 mg/dl, echivalent cu 2,3-7,6 mmol/l).

La majoritatea pacienţilor din ambele studii (la 83% din primul studiu şi la 89% din al doilea studiu) le-a fost mărită treptat doza, până la doza maximă zilnică de 80 mg. Din punct de vedere al criteriilor de evaluare finale ale studiilor, 26 până la 30% dintre pacienţi din ambele studii au atins valoarea ţintă a LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

La voluntari, după administrare orală a unei soluţii, în condiţii de repaus alimentar, fluvastatina este absorbită rapid şi complet (98%). După administrarea orală a fluvastatinei in formulare cu eliberare prelungită, şi în comparaţie cu administrarea de fluvastatină sub formă de capsule, viteza de absorbţie a fluvastatinei este cu aproximativ 60% mai mică, în timp ce timpul mediu în care fluvastatina a rămas la nivelul tractului gastrointestinal a crescut cu aproximativ 4 ore. În prezenţa alimentelor, substanţa este absorbită cu o viteză mică.

Fluvastatina îşi exercită efectul principal la nivelul ficatului. De asemenea, fluvastatina este metabolizată în principal la nivel hepatic. Biodisponibilitatea absolută, dedusă din concentraţia sanguină sistemică, este de 24%. Volumul aparent de distribuţie (Vz/f) al medicamentului este de 330 litri. Peste 98% din cantitatea circulantă de medicament este legată de proteinele plasmatice, iar această legare nu este influenţată nici de concentraţia plasmatică a fluvastatinei, nici de warfarină, acid salicilic sau gliburidă.

Fluvastatina este metabolizată, în principal, în ficat. Compuşii principali din sângele circulant sunt fluvastatina şi metabolitul său, farmacologic inactiv, acid N-deizopropil propionic. Metaboliţii hidroxilaţi au activitate farmacologică, dar nu circulă sistemic. Pentru biotransformarea fluvastatinei există căi multiple, alternative faţă de cea a citocromului P450 (CYP450) şi, astfel, metabolizarea fluvastatinei este relativ neinfluenţată de inhibarea CYP450.

Fluvastatina a inhibat numai metabolizarea substanţelor prin intermediul CYP2C9. Ca urmare, în ciuda potenţialului existent de interacţiune competitivă între fluvastatină şi substanţele care sunt substraturi

CYP2C9, cum sunt diclofenac, fenitoină, tolbutamidă şi warfarină, datele clinice indică faptul că această interacţiune este improbabilă.

Dupa administrarea de fluvastatină marcată cu 3H la voluntari sănătoşi, excreţia de substanţă marcată radioactiv este de aproximativ 6% în urină şi de 93% în materiile fecale, numai 2% din substanţa marcată radioactiv excretată fiind reprezentată de fluvastatină. La om, clearance-ul plasmatic (Cl/f) al fluvastatinei este evaluat la 1,8 ± 0,8 l/minut.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru nu oferă nicio dovadă de acumulare a fluvastatinei, după administrarea unei doze zilnice de 80 mg.

După administrarea orală a 40 mg Lescol, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fluvastatinei este de 2,3 ± 0,9 ore.

Caracteristici la grupe speciale de pacienţi

Concentraţiile plasmatice de fluvastatină nu variază în funcţie de vârstă sau sex în populaţia generală. Totuşi, s-a observat un răspuns pronunţat la tratament la femei şi vârstnici. Deoarece fluvastatina este eliminată în cea mai mare parte pe cale biliară şi este supusă unei metabolizări pre-sistemice în proporţie semnificativă, există posibilitatea acumulării la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă

Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind administrarea la copii şi adolescenţi.

Studiile convenţionale, incluzând studiile farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, nu au indicat alte riscuri pentru pacient decât cele anticipate din cauza mecanismului farmacologic de acţiune. A fost identificată o varietate de modificări în studiile de toxicitate, care sunt comune inhibitorilor reductazei HMG-

CoA.

Pe baza observaţiilor clinice, sunt deja recomandate teste ale funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4). Toxicitatea ulterioară observată la animale nu a fost relevantă pentru utilizare la om sau a apărut la niveluri de expunere care au depăşit suficient de mult expunerea maximă la om, indicând o relevanţă redusă pentru utilizarea clinică. În ciuda considerentelor teoretice privind rolul colesterolului în dezvoltarea embrionară, studiile la animale nu au sugerat un potenţial embriotoxic şi teratogen al fluvastatinei.

Caragenan (Viscarin GP-209NF)

Caragenan (Gelcarin GP-379NF)

Stearat de magneziu

Opadry Yellow (20F32403) conține

Hidroxipropilceluloză

Hipromeloză 6cP

Oxid galben de fer (E172)

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 8000

Oxid roşu de fer (E 172)

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 300C.

Cutie cu 3 blistere din Aluminiu/Aluminiu a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.

Fără cerinţe speciale.

Arena Group S.A.

Adresa: Str. Ştefan Mihăileanu nr.31, sector 2, Bucureşti, cod 024022, România.

9437/2016/01

Data primei autorizări: Octombrie 2016

Octombrie 2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .