FLUTIFORM 50mcg / 5mcg suspensie inhalatorie presurizata prospect medicament

Flutiform 50 micrograme /5 micrograme suspensie de inhalat presurizată.

Flutiform 125 micrograme /5 micrograme suspensie de inhalat presurizată.

Flutiform 250 micrograme/10 micrograme suspensie de inhalat presurizată.

Fiecare doză eliberată (ex-valvă) conţine:

* propionat de fluticazonă 50 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5 micrograme. Aceasta este echivalentă cu o doză eliberată (ex-pulverizare) de aproximativ propionat de fluticazonă 46 micrograme/fumarat de formoterol dihidrat 4,5 micrograme .

* propionat de fluticazonă 125 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5 micrograme. Aceasta este echivalentă cu o doză eliberată (ex-pulverizare) de aproximativ propionat de fluticazonă 115 micrograme/fumarat de formoterol dihidrat 4,5 micrograme.

* propionat de fluticazonă 250 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 10 micrograme. Aceasta este echivalentă cu o doză eliberată (ex-pulverizare) de aproximativ propionat de fluticazonă 230 micrograme/fumarat de formoterol dihidrat 9,0 micrograme.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Suspensie de inhalat presurizată.

Recipientul conţine o suspensie lichidă de culoare albă până la aproape albă. Recipientul este inclus într-un mecanism de acţionare de culoare albă, prevăzut cu un indicator gri pentru eliberarea dozei şi un capac de culoare gri deschis pentru piesa bucală.

Această combinaţie în doză fixă de propionat de fluticazonă şi fumarat de formoterol (Flutiform) este indicată în tratamentul de întreţinere al astmului bronşic în cazul în care este indicată utilizarea unui medicament combinat (un corticosteroid inhalator şi un β2 agonist cu durată lungă de acţiune):

* La pacienţii la care nu se obţine control adecvat cu corticosteroizi inhalatori şi cu β2 agonişti cu durată scurtă de acţiune, administraţi la nevoie.

Sau

* La pacienţii la care s-a obţinut deja control adecvat atât cu corticosteroizi inhalatori şi cu β2 agonişti cu durată lungă de acţiune.

Flutiform 50 micrograme /5 micrograme este indicat la adulţi, adolescenţi și copii cu vârsta de 5 ani şi peste.

Flutiform 125 micrograme /5 micrograme este indicat la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste.

Flutiform 250 micrograme /10 micrograme este indicat numai la adulţi.

Este necesar ca pacienţii să fie instruiţi cu privire la utilizarea inhalatorului, iar medicul trebuie să reevalueze în mod regulat astmul, astfel încât concentraţia de Flutiform pe care o foloseşte pacientul să fie cea optimă, aceasta modificându-se numai la recomandarea medicului. Doza trebuie ajustată la cea mai mică doză la care se menţine un control eficient asupra simptomelor. După ce se obţine controlul astmului cu cea mai mică concentraţie de Flutiform administrată de două ori pe zi, tratamentul trebuie reevaluat şi trebuie să se aibă în vedere posibilitatea de a reduce tratamentul pacienţilor numai la corticosteroizi inhalatori. Ca principiu general, doza trebuie ajustată la cea mai mică doză la care se menţine un control eficient asupra simptomelor. Este extrem de importantă examinarea periodică a pacienţilor, pe măsură ce tratamentul este retras.

Nu există date disponibile pentru utilizarea Flutiform la pacienţii cu BPOC. Flutiform nu trebuie utilizat la pacienţii cu BPOC.

Pacienţii trebuie să utilizeze concentraţia de Flutiform ce conţine doza de propionat de fluticazonă corespunzătoare severităţii bolii lor. Observaţie: Concentraţia de Flutiform de 50 micrograme /5 micrograme nu este adecvată la adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic sever. Medicii trebuie să cunoască faptul că, la pacienţii cu astm bronşic, propionatul de fluticazonă administrat la aproximativ jumătate din doza zilnică totală (în micrograme) este la fel de eficient ca alţi steroizi inhalatori. Dacă la un anumit pacient sunt necesare doze în afara regimului de dozaj recomandat, trebuie să se prescrie dozele corespunzătoare de β2 agonişti şi de corticosteroizi inhalatori în inhalatoare separate sau numai dozele corespunzătoare de corticosteroizi inhalatori.

Flutiform este eliberat de un inhalator presurizat dozat de tip apasă şi respiră, ce conţine de asemenea un indicator al dozei. Fiecare inhalator asigură cel puţin 120 de pulverizări (60 doze).

Flutiform 50 micrograme /5 micrograme, suspensie de inhalat presurizată

Doza recomandată pentru adulţi, adolescenţi și copii cu vârsta de 5 ani şi peste:

Flutiform 50 micrograme /5 micrograme, suspensie de inhalat presurizată - două inhalări (pufuri) administrate de obicei de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.

Pentru adulți și adolescenți

Dacă nu se obţine control suficient al astmului, se poate creşte doza zilnică totală de corticosteroizi inhalatori prin administrarea unei concentraţii mai mari a acestui medicament combinat - adică Flutiform 125 micrograme/5 micrograme suspensie de inhalat presurizată - două inhalări (pufuri) de două ori pe zi.

Această concentrație nu trebuie utilizată la copiii cu vârsta sub 12 ani.

Numai pentru adulţi:

În cazul în care nu se obţine controlul adecvat al astmului, doza zilnică totală poate fi crescută suplimentar prin administrarea celei mai mari concentraţii a acestui medicament combinat - adică Flutiform 250 micrograme/10 micrograme, suspensie de inhalat presurizată - două inhalări (pufuri) de două ori pe zi.

Această concentraţie este indicată numai pentru utilizare la adulţi; nu se recomandă utilizarea la adolescenţi și copii.

Copii cu vârsta sub 5 ani:

Experienţa la copii cu vârsta sub 5 ani este limitată (vezi pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.3). Flutiform suspensie de inhalat presurizată, nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 5 ani, indiferent de concentraţie. Flutiform nu trebuie utilizat la această grupă de vârstă.

Flutiform 125 micrograme /5 micrograme, suspensie de inhalat presurizată

Doza recomandată pentru adulţi şi adolescenţi în vârstă de 12 ani şi peste:

Flutiform 125 micrograme /5 micrograme, suspensie de inhalat presurizată - două inhalări (pufuri) administrate de obicei de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.

Pacienţii pot fi trecuţi pe cea mai mică concentraţie a acestui medicament combinat, adică Flutiform 50 micrograme /5 micrograme, în cazul în care astmul este controlat în mod adecvat. Doza pacientului trebuie titrată la cea mai mică doză la care se menţine un control eficient asupra simptomelor.

Numai pentru adulţi:

Doza zilnică totală poate fi crescută suplimentar în cazul în care nu se obţine un control suficient al astmului prin administrarea celei mai mari concentraţii a acestui medicament combinat, adică Flutiform 250 micrograme/10 micrograme, suspensie de inhalat presurizată - două inhalări (pufuri) administrate de două ori pe zi. Aceasta concentraţie este indicată numai pentru utilizare la adulţi şi nu trebuie utilizată la adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste.

Copiii cu vârsta sub 12 ani:

Nu sunt disponibile date pentru această concentraţie de Flutiform la copii. Experienţa la copiii cu vârsta sub vârsta de 12 ani este limitată la cea mai mică concentrație (50 micrograme /5 micrograme)(vezi pct.

4.4, pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.3). Flutiform suspensie de inhalat presurizată în această concentrație (125 micrograme /5 micrograme nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani. Flutiform 125 micrograme /5 micrograme nu trebuie utilizat la această grupă de vârstă.

Flutiform 250 micrograme/10 micrograme, suspensie de inhalat presurizată

Doza recomandată pentru adulţi:

Flutiform 250 micrograme /10 micrograme, suspensie de inhalat presurizată - două inhalări (pufuri) administrate de obicei de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.

În cazul în care se obţine un control adecvat al astmului, pacienţii pot fi trecuţi pe o concentraţie mai mică din acest medicament combinat şi anume Flutiform 125 micrograme /5 micrograme sau în cele din urmă chiar Flutiform 50 micrograme /5 micrograme. Doza pacientului trebuie titrată la cea mai mică doză la care se menţine controlul eficient asupra simptomelor.

Adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi copii:

Nu sunt disponibile date pentru această concentraţie de Flutiform la copii sau adolescenţi. Experienţa la copii este limitată la concentrația cea mai mică (50 micrograme /5 micrograme)( (vezi pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.3). Flutiform suspensie de inhalat presurizată în această concentrație (250 micrograme /10 micrograme), nu este recomandat pentru utilizare la adolescenți sau copii. Flutiform 250 micrograme /10 micrograme nu trebuie utilizat la această grupă de vârstă.

Flutiform 250 micrograme/10 micrograme nu trebuie utilizat la adolescenţi sau copii. Cu toate acestea, sunt disponibile concentraţii mai mici şi anume 50 micrograme /5 micrograme care poate fi utilizată la copii sau adolescenți sau 125 micrograme /5 micrograme care se pot utiliza la adolescenţi.

Populaţii speciale de pacienţi:

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Nu există date disponibile privind utilizarea Flutiform la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi periodic de către un medic pentru a se asigura ajustarea pânǎ la cea mai mică doză la care se menţine controlul eficient al simptomelor. Deoarece fracţiunile de fluticazonă şi formoterol care ajung în circulaţia sistemică sunt eliminate în principal prin metabolizare hepatică, se poate anticipa o expunere crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

La majoritatea pacienţilor, tratamentul de primă linie este monoterapia cu corticosteroizi inhalatori.

Flutiform nu este conceput pentru tratamentul iniţial al astmului uşor. La pacienţii cu astm sever trebuie să se iniţieze terapia cu corticosteroizi inhalatori înainte de a prescrie un medicament combinat în doză fixă.

Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la faptul că, pentru beneficii optime, Flutiform trebuie utilizat zilnic, chiar şi atunci când sunt asimptomatici.

Pacienţii care utilizează Flutiform nu trebuie să utilizeze suplimentar β2 agonişti cu durată lungă de acţiune indiferent de situaţie. Dacă apar simptome astmatice în perioada dintre doze, pentru ameliorare imediată se vor administra β2 agonişti inhalatori, cu durată scurtă de acţiune.

La pacienţii cărora li se administrează în prezent terapie cu corticosteroizi inhalatori în doză medie spre ridicată, şi la care severitatea bolii justifică în mod clar tratamentul cu două terapii de întreţinere, doza iniţială recomandată este de două inhalări de două ori pe zi cu Flutiform 125 micrograme /5 micrograme.

La pacienţii care consideră că este dificil să sincronizeze doza de aerosoli cu inspiraţia se recomandă utilizarea Flutiform împreună cu un spacer. AeroChamber Plus și AeroChamber Plus® Flow-Vu® sunt singurele spacere recomandate.

Pacienţii trebuie instruiţi cu privire la utilizarea corectă şi îngrijirea inhalatorului şi spacerului, iar tehnica de utilizare trebuie verificată pentru a se asigura doza optimă de medicament inhalat la nivel pulmonar.

Întotdeauna după introducerea unui dispozitiv spacer trebuie să se efectueze din nou titrarea dozei pentru stabilirea celei mai mici doze eficiente.

Utilizare pe cale inhalatorie.

Pentru a asigura administrarea adecvată a medicamentului, medicul sau un alt profesionist în domeniul sănătăţii trebuie să îi arate pacientului modul corect de utilizare a inhalatorului. Utilizarea corectă a inhalatorului presurizat dozat este esenţială pentru succesul tratamentului. Pacienţii trebuie sfătuiţi să citească cu atenţie prospectul şi să urmeze instrucţiunile de utilizare şi pictogramele din prospect.

Dispozitivul de inhalare are un contor integrat al dozei, care numără dozele (pufurile) rămase. Acest contor este, de asemenea, codificat în funcție de culoare. La început este verde, atunci când există mai puțin de 50 pufuri (acționări) rămase se schimbă în galben, și atunci când există mai puțin de 30 pufuri (acționări) rămase, se schimbă în roșu. Contorul face numărătoarea inversă de la 120 la 60 în intervale de 10, și de la 60 la 0 în intervale de 5. Atunci când acest număr se apropie de zero, pacientul trebuie să contacteze medicul pentru a-i prescrie un nou inhalator. Inhalatorul nu trebuie utilizat după ce indicatorul dozei afişează cifra '0'.

Prima utilizare a inhalatorului

Înainte de a utiliza inhalatorul pentru prima dată sau în cazul în care inhalatorul nu a fost folosit timp de 3 zile sau mai mult, sau după expunerea la condiţii de îngheţ sau de refrigerare (vezi pct. 6.4) inhalatorul trebuie pregătit înainte de utilizare:

* Scoateţi capacul piesei bucale şi agitaţi bine inhalatorul.

* Acţionaţi inhalatorul (prin eliberarea unui puf în aer), ţinându-l la distanţă de faţă. Această etapă trebuie efectuată de 4 ori.

* Inhalatorul trebuie întotdeauna agitat imediat înainte de utilizare.

Atunci când este posibil pacienţii trebuie să stea în picioare sau în poziţie verticală atunci când inhalează din inhalator.

Paşi de urmat atunci când utilizaţi inhalatorul:

1. Scoateţi capacul piesei bucale şi verificaţi ca piesa bucală să fie curată, fără praf şi murdărie.

2. Inhalatorul trebuie agitat imediat înainte de eliberarea fiecărei pulverizări (puf) pentru a se asigura că conținutul acestuia este uniform distribuit. 3. Expiraţi cât mai mult şi cât puteţi de lent şi de profund.

4. Ţineţi flaconul în poziţie verticală şi prindeţi cu buzele piesa bucală. Ţineţi flaconul în poziţie verticală, cu policele pe baza piesei bucale şi cu degetul arătător pe partea de sus a inhalatorului, fără a muşca piesa bucală.

5. În acelaşi timp, inspiraţi lent şi profund pe gură. După ce aţi început să inspiraţi apăsaţi în partea superioară a inhalatorului pentru a elibera o pulverizare (puf) şi continuaţi să inspiraţi constant şi profund (optim pentru aproximativ 2-3 secunde la copii și 4-5 secunde la adulți). 6. În timp ce vă țineți respirația scoateți inhalatorul din gură. Pacienții trebuie să continue să își rețină respirația atât timp cât este confortabil. Nu trebuie să expiraţi în inhalator.

7. Ţineţi inhalatorul în poziţie verticală pentru a doua pulverizare (puf) şi repetaţi apoi etapele de la 2 până la 6.

8. După utilizare, puneţi la loc capacul piesei bucale.

IMPORTANT: Nu efectuaţi etapele 2 - 6 prea repede.

Pacienţii pot fi sfătuiţi să exerseze procedura în faţa unei oglinzi. Dacă se observă “o ceaţă” ieşind din capătul flaconului sau din colţurile gurii, trebuie să repetaţi procedura de la etapa 2.

În cazul pacienţilor care nu au forţă în mâini ar putea fi mai uşor ca inhalatorul să fie ţinut cu ambele mâini. Prin urmare, degetelor arătătoare trebuie poziţionate pe partea de sus a inhalatorului şi ambele police pe baza inhalatorului.

Pacienţii trebuie să clătească gura, să facă gargară cu apă sau să-şi perieze dinţii după inhalare şi să elimine rămăşiţele pentru a reduce la minimum riscul de candidoză orală sau disfonie.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să citească cu atenţie prospectul pentru instrucţiuni de curăţare:

Inhalatorul trebuie curăţat o dată pe săptămână.

* Îndepărtaţi capacul piesei bucale

* Nu scoateţi flaconul din învelişul din plastic.

* Ştergeţi interiorul şi exteriorul piesei bucale şi învelişul din plastic cu o pânză sau un serveţel uscat.

* Puneţi la loc capacul piesei bucale în poziţia corectă.

* Nu introduceţi recipientul metalic în apă.

În cazul în care un pacientul necesită un dispozitiv spacer AeroChamber Plus/ AeroChamber Plus® Flow-

Vu® trebuie să i se recomande acestuia să citească instrucţiunile furnizate de producător pentru a se asigura că-l foloseşte şi că îl curăţă şi întreţine în mod corespunzător.

Hipersensibilitate substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Tratamentul astmului bronşic trebuie realizat în trepte, iar răspunsul pacientului la tratament trebuie monitorizat clinic şi prin probe funcţionale respiratorii.

Flutiform nu trebuie utilizat pentru tratamentul simptomelor de astm bronşic acut pentru care este necesar un bronhodilatator cu acţiune rapidă şi de scurtă durată. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă disponibil în permanenţă medicamentul utilizat pentru calmare în cazul unui atac acut de astm.

Utilizarea profilactică a Flutiform în astmul indus de efort nu a fost studiată. Pentru o astfel de utilizare, trebuie luată în considerare administrarea separată a unui bronhodilatator cu acţiune rapidă.

Pacienţilor trebuie să li se reamintească că trebuie să ia doza de întreţinere de Flutiform aşa cum le-a fost prescrisă, chiar şi atunci când sunt asimptomatici.

Tratamentul cu Flutiform nu trebuie inţiat la pacienţi în timpul puseelor acute, sau dacă prezintă agravarea sau deteriorarea semnificativă a astmului bronşic.

În timpul tratamentului cu Flutiform pot să apară evenimente adverse şi exacerbări grave corelate cu astmul bronşic. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul, dar să ceară sfatul medicului dacă simptomele de astm rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu Flutiform.

Flutiform nu trebuie utilizat ca prim tratament pentru astm.

Dacă pentru a calma simptomele astmului este necesară utilizarea sporită de bronhodilatatoare cu durată scurtă de acţiune sau dacă bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune devin mai puţin eficiente sau ineficiente sau dacă simptomele astmului persistă, pacientul trebuie reexaminat de către medic, cât mai curând posibil deoarece oricare dintre acestea poate indica o deteriorare în controlul astmului şi ar putea fi necesară schimbarea tratamentului.

Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului are potenţial letal, iar pacientul trebuie să fie supus de urgenţă unei evaluări medicale. Trebuie luată în considerare creşterea dozelor de corticosteroizi.

De asemenea, pacientul trebuie reevaluat medical atunci când prin doza curentă de Flutiform nu se obţine un control adecvat al astmului bronşic. Trebuie avute în vedere terapii suplimentare cu corticosteroizi.

După ce se obţine controlul astmului, poate fi avută în vedere reducerea treptată a dozei de Flutiform. Este importantă evaluarea periodică a pacienţilor pe măsură ce tratamentul este scăzut. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă de Flutiform (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu Flutiform nu trebuie oprit brusc la pacienţii cu astm din cauza riscului de exacerbare.

Terapia trebuie scǎzutǎ gradat sub supravegherea medicului curant.

Exacerbarea simptomelor clinice de astm poate fi determinată de o infecţie acută bacteriană a căilor respiratorii, iar pentru tratament pot fi necesare antibiotice adecvate, o doză crescută de corticosteroizi inhalatori şi un tratament scurt cu corticosteroizi administraţi pe cale orală. Ca medicaţie de urgențǎ trebuie utilizat un bronhodilatator cu acţiune rapidă, pe cale inhalatorie. La fel ca toate medicamentele inhalatorii pe bază de corticosteroizi, Flutiform trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tuberculoză pulmonară, tuberculoză latentă sau la pacienţii cu infecţii fungice, virale sau de alt tip la nivelul căilor respiratorii. Orice astfel de infecţii trebuie să fie tratate întotdeauna în mod corespunzător dacă se utilizează Flutiform.

Flutiform trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu tireotoxicoză, feocromocitom, diabet zaharat, hipokaliemie necorectatǎ sau la pacienţilor predispuşi pentru valori scăzute ale potasiului seric, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, stenoză aortică subvalvulară idiopatică, hipertensiune arterială severă, anevrism sau alte tulburări cardiovasculare severe, precum boală cardiacă ischemică, aritmii cardiace sau insuficienţă cardiacă severă.

În urma administrării unor doze mari de β2 agonişti poate rezulta hipokaliemie potenţial gravǎ.

Tratamentul concomitent cu β2 agonişti şi medicamente care pot induce hipokaliemie sau pot potenţa efectul hipokaliemiant, de exemplu, derivaţi xantinici, steroizi şi diuretice, se poate adăuga suplimentar efectului hipokaliemiant posibil al β2 agoniştilor. Se recomandă prudenţă deosebită în astmul bronşic instabil ce necesită utilizare variabilă de bronhodilatatoare de salvare, în astmul bronşic sever acut, deoarece riscul asociat poate fi crescut de hipoxie şi în alte afecţiuni atunci când există o probabilitate crescută de apariţie a reacțiilor adverse hipokaliemiante. În aceste situaţii, se recomandă monitorizarea nivelurilor serice de potasiu.

Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului pacienţilor cu antecedente de prelungire a intervalului QTc.

Formoterol poate induce prelungirea intervalului QTc.

La fel ca în cazul tuturor β2 agoniştilor, la pacienţii cu diabet zaharat trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară a glicemiei.

Se recomandă atenţie atunci când pacienţii sunt trecuţi pe terapie cu Flutiform, în special în cazul în care există motive să se presupună că funcţia glandei suprarenale este afectată de terapia anterioară cu corticosteroizi sistemici.

La fel ca în cazul altor terapii inhalatorii poate să apară bronhospasm paradoxal cu o intensificare imediată a simptomelor de wheezing şi dispnee după administrare. Bronhospasmul paradoxal răspunde la administrarea unui bronhodilatator inhalator cu acţiune rapidă şi trebuie tratat imediat. Dacă este necesar, tratamentul cu Flutiform trebuie întrerupt imediat, pacientul va fi evaluat şi se va institui o terapie alternativă.

Tulburări vizuale pot fi raportate la utilizarea sistemică și topică a corticosteroizilor. Dacă pacientul prezintă simptome cum ar fi vederea încețoșată sau alte tulburări vizuale, pacientul ar trebui să fie luat în considerare pentru trimiterea la un oftalmolog pentru evaluarea posibilelor cauze care pot include cataracta, glaucomul sau bolile rare cum ar fi chorioretinopatia seroasă centrală (CSCR), care au fost raportate după utilizarea sistemică și topică a corticosteroizilor.

Efectele sistemice pot să apară cu orice corticosteroid inhalator, în special la doze mari prescrise pentru perioade lungi de timp. Este mult mai puţin probabil ca aceste efecte să apară decât în cazul utilizării de corticosteroizi pe cale orală. Posibilele efecte sistemice includ sindrom Cushing, caracteristici cushingoide, supresia glandei suprarenale, întârzierea creşterii la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii minerale osoase, cataractă, glaucom şi mai rar, o serie de efecte psihologice sau comportamentale, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (în special la copii).

Este important, prin urmare, ca pacientul să fie reevaluat în mod regulat, iar doza de corticosteroizi inhalatori trebuie redusă la cea mai mică doză la care se menţine un control eficient al astmului.

Administrarea unui tratament prelungit cu doze mari de corticosteroizi inhalatori poate avea ca rezultat supresia glandei suprarenale şi criză acută suprarenală. Copiii şi adolescenţii cu vârsta <16 ani care iau doze mari de propionat de fluticazonă (de obicei ≥ 1000 micrograme/zi) pot prezenta un risc deosebit. Au fost de asemenea descrise cazuri foarte rare de supresie a glandei suprarenale şi criză acută suprarenală, în urma administrării unor doze de propionat de fluticazonă între 500 şi până la 1000 micrograme. Situaţiile care ar putea declanşa crize acute suprarenale includ traumatisme, intervenţii chirurgicale, infecţii sau reduceri rapide ale dozei. Simptomatologia este de obicei incertă şi poate include anorexie, dureri abdominale, scădere în greutate, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, scăderea nivelului de conştienţă, hipoglicemie şi convulsii. În timpul perioadelor de stres sau a intervenţiilor chirurgicale elective trebuie luat în considerare tratamentul sistemic suplimentar cu corticosteroizi.

Beneficiile tratamentului inhalator cu propionat de fluticazonă ar trebui să reducă necesitatea de utilizare a steroizilor cu administrare pe cale orală, dar pacienţii care trec de la steroizi orali pot rămâne cu riscul de insuficienţă a glandei suprarenale pentru o perioadă considerabilă de timp. De asemenea, pot prezenta un risc şi pacienţii care au necesitat anterior terapie de urgenţă cu doze mari de corticosteroizi. Această posibilitate de insuficienţă reziduală trebuie avută în vedere întotdeauna în situaţii de urgenţă şi elective, care pot genera stres, şi trebuie luat în considerare tratamentul adecvat cu corticosteroizi. Gradul de insuficienţă suprarenală poate necesita sfatul unui specialist înainte de procedurile elective. În situaţiile în care există posibilitatea de insuficienţă a funcţiei suprarenale trebuie monitorizată în mod regulat funcţia axei hipotalamice pituitare adrenale (HPA).

Există un risc crescut de reacții adverse sistemice atunci când propionatul de fluticazonă se asociază cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Pacientul trebuie atenţionat cu privire la faptul că această terapie inhalatorie în combinaţie cu doză fixă este o terapie profilactică şi, ca atare, pentru beneficii optime trebuie să fie utilizată în mod regulat chiar şi atunci când pacientul este asimptomatic.

Utilizarea unui dispozitiv spacer poate conduce la o posibilă creştere a depunerii pulmonare şi o eventuală creştere a absorbţiei sistemice şi a evenimentelor adverse sistemice.

Deoarece fracţiunile de fluticazonă şi formoterol care ajung în circulaţia sistemică sunt eliminate în principal prin metabolizare hepatică, o expunere crescută poate fi de aşteptat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Pacienţii trebuie informaţi că Flutiform conţine o cantitate foarte mică de etanol (aproximativ 1 mg per doză); cu toate acestea, această cantitate de etanol este neglijabilă şi nu prezintă niciun risc pentru pacienţi.

La copiii sub tratament prelungit cu corticosteroizi inhalatori se recomandă monitorizarea regulată a înălţimii. În cazul în care creşterea este încetinită, tratamentul trebuie reanalizat, cu scopul de a reduce doza de corticosteroizi inhalatori, dacă este posibil, la cea mai mică doză la care se menţine un control eficient al astmului. În plus, trebuie avută în vedere îndrumarea pacientului la un medic pediatru specializat pe afecţiuni respiratorii.

Efectele sistemice posibile raportate pentru componentele individuale ale Flutiform includ sindromul

Cushing, caracteristicile Cushingoid, supresia suprarenală și întârzierea creșterii la copii și adolescenți. De asemenea, copiii pot prezenta anxietate, tulburări de somn și modificări comportamentale, inclusiv hiperactivitate și iritabilitate (vezi pct. 4.8).

Sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte utilizarea Flutiform la copii cu vârsta sub 5 ani.

Flutiform NU este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 5 ani

Nu s-au efectuat studii oficiale privind interacţiunile medicamentoase cu Flutiform.

Flutiform conţine cromoglicat de sodiu, la niveluri non-farmacologice. Pacienţii nu trebuie să întrerupă tratamentul cu medicamente care conţin cromoglicat.

Propionatul de fluticazonă, o componentă individuală a Flutiform, este un substrat al CYP 3A4.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A (de exemplu, ritonavir, atazanavir, claritromicină, indinavir, itraconazol, nelfinavir, saquinavir, ketoconazol, telitromicină, cobicistat) este de așteptat să crească riscul de efecte secundare sistemice. Combinația ar trebui evitată dacă beneficiul nu depășește riscul crescut de efecte secundare corticosteroide sistemice, caz în care pacienții trebuie monitorizați privind efectele secundare sistemice ale corticosteroizilor.

Modificările la EKG şi/sau hipokaliemia, care pot rezulta din administrarea de diuretice care nu economisesc potasiu (precum diureticele de ansă sau tiazidice) se pot agrava acut prin administrarea de β agonişti, în special în cazul în care este depăşită doza de β agonist recomandată. Deşi nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor efecte, se recomandă prudenţă în administrarea concomitentă a unui β agonist cu diuretice care nu economisesc potasiu. Derivaţii xantinici şi glucocorticosteroizii pot avea un aport suplimentar la efectul hipokaliemiant posibil al β agoniştilor.

În plus, L-Dopa, L-tiroxina, oxitocina si alcoolul pot afecta toleranţa cardiacă a β2 simpatomimeticelor.

Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază, inclusiv medicamente cu proprietăţi similare, precum furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţii hipertensive.

Există un risc crescut de aritmii la pacienţii la care se efectuează concomitent anestezie cu hidrocarburi halogenate.

Utilizarea concomitentă de alte medicamente β adrenergice poate avea un potenţial efect aditiv.

Hipokaliemia poate creşte riscul de aritmii la pacienţii care sunt trataţi cu glicozide digitalice.

La fel ca şi în cazul altor β2 agonişti, fumaratul de formoterol trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii care sunt sub tratament cu antidepresive triciclice sau inhibitori ai monoaminooxidazei, sau care se află în perioada imediată de două săptămâni după întreruperea acestora, sau la pacienţii trataţi cu alte medicamente cunoscute a prelungi intervalul QTc, precum medicamentele antipsihotice (inclusiv fenotiazine), chinidina, disopiramida, procainamida, şi antihistaminicele. Medicamentele care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc pot creşte riscul de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.4).

Dacă trebuie administrate medicamente adrenergice suplimentare indiferent de calea de administrare, acestea trebuie utilizate cu prudenţă, deoarece poate fi potenţate efectele farmacologice simpatomimetice previzibile ale formoterolului.

Atunci când sunt administrate concomitent, antagoniştii receptorilor β adrenergici (β blocante) şi fumaratul de formoterol îşi pot inhiba reciproc efectul. De asemenea, la pacienţii astmatici, β blocantele pot produce bronhospasm sever. Prin urmare, în general pacienţii cu astm nu trebuie trataţi cu β blocante şi acestea includ şi β blocantele folosite ca picături oftalmice în tratamentul glaucomului. Cu toate acestea, în anumite circumstanţe, de exemplu, ca profilaxie după infarctul miocardic, este posibil să nu existe alternative acceptabile la utilizarea de β blocante la pacienţii cu astm bronşic. În acest context, pot fi avute în vedere β blocantele cardioselective, deşi acestea trebuie administrate cu prudenţă.

Există date limitate privind utilizarea propionatul de fluticazonă și a fumaratul de formoterol, administrate separat sau împreună, dar administrate din inhalatoare separate, sau asupra utilizării acestor combinații de doze fixe, Flutiform la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

În timpul sarcinii administrarea de Flutiform nu este recomandată, şi trebuie avută în vedere numai dacă beneficiul preconizat pentru mamă depăşește riscurile posibile pentru făt. În acest caz, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace necesară pentru a menţine un control adecvat al astmului bronşic.

Datorită potenţialului β agoniştilor de interferenţă cu contractilitatea uterină, utilizarea Flutiform pentru managementul astmului în timpul travaliului trebuie limitată la acele paciente la care beneficiile depăşesc riscurile.

Nu se cunoaşte dacă propionatul de fluticazonă sau fumaratul de formoterol se excretă în laptele matern.

Riscul pentru sugar nu poate fi exclus. Prin urmare, trebuie să se ia o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau întreruperea terapiei cu Flutiform ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu există date disponibile cu privire la efectele asupra fertilităţii în urma administrării de Flutiform. În studiile la animale, nu s-a observat niciun efect asupra fertilităţii după administrarea substanţelor active individuale în doze relevante clinic (vezi pct. 5.3).

Flutiform nu are sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Reacţiile adverse care au fost asociate cu Flutiform în timpul dezvoltării clinice sunt prezentate în tabelul de mai jos, enumerate pe clase de sisteme şi organe. Următoarele categorii de frecvenţă constituie baza pentru clasificarea reacţiilor adverse ca fiind: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10, 000 <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţă

Infecţii şi infestări candidoză orală rare infecții fungice orale sinuzită acută

Tulburări metabolice şi de hiperglicemie rare nutriţie

Tulburări psihice tulburări ale somnului inclusiv mai puțin frecvente insomnie vise anormale rare agitaţie hiperactivitate psihomotorie, necunoscută anxietate, depresie, agresivitate, modificări de comportament (în principal la copii şi adolescenţi)

Tulburări ale sistemului cefalee mai puţin frecvente nervos tremur ameţeli disgeuzie rare

Tulburări de vedere Vedere încețoșată necunoscută

Tulburări acustice şi vertij rare vestibulare

Tulburări cardiace palpitaţii mai puţin frecvente extrasistole ventriculare angină pectorală rare tahicardie

Tulburări vasculare hipertensiune arterială rare

Tulburări respiratorii, toracice exacerbarea simptomelor mai puţin frecvente şi mediastinale astmatice disfonie iritaţii ale gâtului dispnee rare tuse

Tulburări gastro-intestinale xerostomie mai puţin frecvente diaree rare dispepsie

Afecţiuni cutanate şi ale erupţii cutanate tranzitorii mai puţin frecvente ţesutului subcutanat prurit rare

Tulburări musculo-scheletice spasme musculare rare şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la nivelul edem periferic rare locului de administrare astenie

Similar altor terapii inhalatorii, poate să apară bronhospasm paradoxal cu o intensificare imediată a simptomelor de wheezing şi dispnee după administrare. Bronhospasmul paradoxal răspunde la administrarea unui bronhodilatator inhalator cu acţiune rapidă şi trebuie tratat imediat. Dacă este necesar, tratamentul cu Flutiform trebuie întrerupt imediat, pacientul va fi evaluat şi se va institui o terapie alternativă.

Deoarece Flutiform conţine atât propionat de fluticazonă, cât şi fumarat de formoterol, este posibil să apară acelaşi tipar de reacţii adverse raportat pentru aceste substanţe. Următoarele reacţii adverse sunt asociate cu propionatul de fluticazonă şi fumaratul de formoterol, dar nu au fost observate în timpul dezvoltării clinice a Flutiform:

Propionat de fluticazonă: reacţii de hipersensibilitate, inclusiv, urticarie, prurit, angioedem, (în special facial şi orofaringian), reacţii anafilactice. Efectele sistemice ale corticosteroizilor inhalatori pot să apară în special la doze mari prescrise pentru perioade lungi de timp. Acestea pot include sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia glandei suprarenale, întârzierea creşterii la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii minerale osoase, cataractă şi glaucom, contuzii, atrofie cutanată şi sensibilitate la infecţii. Abilitatea de adaptare la stres poate fi afectată. Cu toate acestea, este mult mai puţin probabil ca efectele sistemice descrise să apară în urma administrării de corticosteroizi inhalatori decât a corticosteroizilor pe cale orală. Tratamentul prelungit cu doze mari de corticosteroizi inhalatori poate duce la supresia clinic semnificativă a glandei suprarenale şi la criză acută suprarenală. În timpul perioadelor de stres (traumatisme, intervenţii chirurgicale, infecţii) poate fi necesară terapia suplimentară cu corticosteroizi sistemici.

Fumarat de formoterol: reacţii de hipersensibilitate (inclusiv hipotensiune arterială, urticarie, angioedem, prurit, exantem), prelungirea intervalului QT, hipokaliemie, greaţă, mialgii, niveluri crescute de lactat seric. Tratamentul cu β2 agonişti, precum formoterolul poate avea ca rezultat o creştere a valorilor plasmatice de insulină, acizi graşi liberi, glicerol şi corpi cetonici.

S-au raportat reacţii de hipersensibilitate la pacienţii care utilizează medicamente inhalatorii ce conţin cromoglicat de sodiu ca substanţă activă. Deşi Flutiform conţine doar o concentraţie scăzută de cromoglicat de sodiu ca excipient, nu se cunoaşte dacă reacţiile de hipersensibilitate sunt dependente de doză.

În cazul puţin probabil al unei reacţii de hipersensibilitate la Flutiform, trebuie să se iniţieze tratamentul standard în caz de reacţii de hipersensibilitate, care poate include utilizarea de antihistaminice şi alte tratamente, după caz. Dacă este necesar, terapia cu Flutiform trebuie întreruptă imediat şi se poate iniţia o terapie alternativă pentru astm, dacă este cazul.

Disfonia şi candidoza se pot ameliora prin gargară sau clătirea gurii cu apă sau prin periajul dinţilor după folosirea medicamentului. Candidoza simptomatică poate fi tratată cu terapie topică cu anti-fungice continuând în acelaşi timp tratamentul cu Flutiform.

Efectele sistemice posibile, raportate pentru componentele individuale ale Flutiform includ Cushing's sindromul, caracteristicile Cushingoid, supresia suprarenală și întârzierea creșterii la copii și adolescenți.

De asemenea, copiii pot prezenta anxietate, tulburări de somn și modificări comportamentale, inclusiv hiperactivitate și iritabilitate. Studiile realizate cu Flutiform au demonstrat un profil de siguranță și tolerabilitate similar cu cel obținut comparativ cu monoterapia cu fluticazonă la copiii cu vârsta cuprinsă între 5-12 ani și fluticazonă/salmeterol la copii în vârstă de 4-12. Tratamentul pe termen lung cu

Flutiform timp de 24 săptămâni la 208 de copii nu a indicat nicio indicație de retardare a creșterii sau de supresie a suprarenalelor. Un alt studiu farmacodinamic efectuat la copiii cu vârste de 5- 12 ani a prezentat o rată similară de creștere a piciorului similar măsurată prin knemometrie după tratamentul cu Flutiform în comparație cu monoterapia cu fluticazonă timp de 2 săptămâni.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu există date disponibile din studiile clinice privind supradozajul cu Flutiform, cu toate acestea, datele privind supradozajul cu fiecare dintre cele două medicamente sunt prezentate mai jos:

Fumarat de formoterol:

Supradozajul cu formoterol ar conduce probabil la o exagerare a efectelor tipice pentru β2 agoniştii, iar în acest caz pot să apară următoarele reacţii adverse: angină, hipertensiune sau hipotensiune arterială, palpitaţii, tahicardie, aritmie, prelungirea intervalului QT, cefalee, tremor, nervozitate, crampe musculare, xerostomie, insomnie, oboseală, stare generală de rău, convulsii, acidoză metabolică, hipokaliemie, hiperglicemie, greaţă şi vărsături.

Tratamentul supradozajului cu formoterol constă în întreruperea medicamentului, împreună cu instituirea tratamentului simptomatic şi/sau de susţinere adecvat. Poate fi avută în vedere utilizarea adecvată de β blocante cardio selective, având în vedere că astfel de medicamente pot induce bronhospasmul. Nu există dovezi suficiente pentru a stabili dacă dializa este benefică în cazurile de supradozaj cu formoterol. Se recomandă monitorizare cardiacă.

Dacă trebuie întrerupt tratamentul cu Flutiform datorită supradozajului cu componentul β agonist al medicamentului, trebuie luată în considerare introducerea unei terapii adecvate de substituţie cu steroizi.

Concentraţiile plasmatice ale potasiului trebuie monitorizate deoarece poate să apară hipokaliemie.

Trebuie avută în vedere substituţia potasiului.

Supradozajul acut cu propionat de fluticazonă nu constituie în general o problemă clinică. Singurul efect nociv după inhalarea unei cantităţi mari de medicament într-o perioadă scurtă de timp este supresia funcţiei axei hipotalamice pituitare adrenale (HPA). În general, funcţia axei HPA, se recuperează în decurs de câteva zile, după cum se poate verifica prin măsurarea cortizolului plasmatic. Tratamentul cu corticosteroizi inhalatori trebuie continuat în dozele recomandate pentru a controla astmul.

S-au raportat cazuri rare de criză suprarenală acută. Copiii şi adolescenţii cu vârsta <16 ani care iau doze mari de propionat de fluticazonă: (de obicei ≥ 1000 micrograme/zi) pot prezenta un risc deosebit.

Simptomatologia poate fi incertă (anorexie, dureri abdominale, scădere în greutate, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială). Simptomele tipice ale unei crize suprarenale sunt scăderea nivelului de conştienţă, hipoglicemie şi/sau convulsii.

În urma utilizării unor doze foarte mari pe o perioadă lungă de timp poate să apară un anumit grad de atrofie a cortexului suprarenal şi supresia axei HPA. Poate fi necesară monitorizarea rezervei adrenale.

Posibilele reacţii adverse sistemice includ sindrom Cushing, caracteristici cushingoide, supresia funcţiei suprarenale, întârzierea creşterii la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii minerale osoase, cataractă şi glaucom (vezi pct. 4.4).

În managementul supradozajului cronic, în situaţii de stres poate fi necesară administrarea de corticosteroizi orali sau sistemici. Toţi pacienţii care prezintă un supradozaj cronic trebuie trataţi ca în cazul dependenţei de steroizi, cu o doză de întreţinere adecvată de corticosteroizi sistemici. După ce pacientul este stabilizat, tratamentul trebuie continuat cu un corticosteroid inhalator în dozele recomandate pentru controlul simptomelor.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru boli obstructive ale căilor respiratorii, adrenergice, în combinație cu corticosteroizi sau alte medicamente excl. anticolinergice

Codul ATC: R03AK11

Flutiform conţine atât propionat de fluticazonă cât şi fumarat de formoterol. Mecanismele de acţiune sunt descrise mai jos pentru componentele individuale. Aceste medicamente reprezintă două clase de medicamente (un corticosteroid sintetic şi un agonist selectiv al receptorilor β2 adrenergici, cu durată lungă de acţiune) şi la fel ca în cazul altor combinaţii de corticosteroizi inhalatori şi agonist β2 adrenergic cu durată lungă de acţiune, se observă efecte aditive în ceea ce priveşte o reducere a exacerbărilor astmului.

Propionatul de fluticazonă este un glucocorticoid sintetic, trifluorinat, cu activitate anti-inflamatorie puternică la nivel pulmonar atunci când este administrat prin inhalare. Propionatul de fluticazonă reduce simptomele şi exacerbările astmului, cu reacţii adverse mai puţine decât în cazul corticosteroizilor administraţi sistemic.

Fumarat de formoterol

Fumaratul de formoterol este un agonist selectiv al receptorilor β2 adrenergici, cu durată lungă de acţiune.

Fumaratul de formoterol inhalator acţionează local, la nivelul pulmonar având rol bronhodilatator.

Debutul efectului bronhodilatator este rapid, în decurs de 1- 3 minute, iar durata efectului este de cel puţin 12 ore după o singură doză.

Flutiform

În studiile clinice cu durata de 12 săptămâni desfăşurate la adulţi şi adolescenţi, adăugarea de formoterol la propionatul de fluticazonă a ameliorat simptomele astmului şi funcţia pulmonară şi a redus exacerbările.

Efectul terapeutic al Flutiform a depăşit pe cel al propionatului de fluticazonă administrat în monoterapie.

Nu sunt disponibile date comparative pe termen lung pentru Flutiform şi propionatul de fluticazonă.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectul Flutiform asupra funcţiei pulmonare a fost cel puţin egal cu cel al combinaţiei de fumarat de formoterol şi propionat de fluticazonă administrate ca medicaţie inhalatorie separată. Nu sunt disponibile date pe termen lung pentru evaluarea Flutiform în comparaţie cu propionatul de fluticazonă şi fumaratul de formoterol. Nu au existat semne de atenuare a efectelor terapeutice ale Flutiform în studiile cu durată de până la 12 luni, inclusiv la pacienţii adulţi şi adolescenţi.

Tendinţele Flutiform de corelare a răspunsului în funcţie de doză au fost evidente pentru criteriile finale de evaluare ce aveau la bază simptomatologia, iar la pacienţii cu astm bronşic mai sever s-au observat beneficii suplimentare ale unei doze crescute de Flutiform în comparaţie cu dozele reduse.

Într-un studiu dublu-orb randomizat de 12 săptămâni, 512 copii cu vârste cuprinse între 5 și 11 ani au fost tratați cu Flutiform (2 inhalări de 50/5 micrograme de două ori pe zi), combinația fluticazonă/salmeterol sau cu fluticazonă în monoterapie.

Flutiform (2 inhalări de 50/5 micrograme de două ori pe zi) a fost superior monoterapiei cu fluticazonă și nu a fost inferior combinației fluticazonă/salmeterol în ceea ce privește modificarea de la valoarea de bază în FEV1 pre-doză, la FEV1 post-doză timp de 12 săptămâni și ASC de 4 ore FEV1 în săptămâna 12.

Flutiform (2 inhalări de 50/5 micrograme de două ori pe zi) nu a fost superior monoterapiei cu fluticazonă în schimbarea FEV1 pre-doză în timpul tratamentului cu durata de 12 săptămâni dar nu a fost inferior fluticazonei/salmeterolului la acest obiectiv.

În cadrul unui al doilea studiu cu durata de 12 săptămâni, desfăşurat la copii şi adolescenţi, inclusiv o fază de extensie de 6 luni, 210 copii cu vârsta între 4 -12 ani au fost trataţi cu o doză de întreţinere de Flutiform (2 inhalări de 50/5 micrograme de două ori pe zi), sau cu fluticazonă/salmeterol . Flutiform (2 inhalări de 50/5 micrograme de două ori pe zi) nu a fost inferior combinației fluticazonă/salmeterol. Două sute cinci pacienţi au finalizat ulterior faza de extensie de 6 luni în cursul căreia Flutiform (2 inhalări de 50/5 micrograme de două ori pe zi) s-a dovedit sigur şi a fost bine tolerat.

În urma inhalării, absorbţia sistemică a propionatului de fluticazonă se produce în special la nivel pulmonar şi s-a demonstrat o dependenţă lineară în funcţie de doză în intervalul cuprins între 500 - 2000 micrograme. Absorbţia este iniţial rapidă, apoi prelungită.

Studiile publicate în cadrul cărora s-au administrat medicamente care conţineau sau nu substanţă activă au demonstrat că biodisponibilitatea sistemică orală absolută a propionatului de fluticazonă este neglijabilă (<1%) ca urmare a unei combinaţii între absorbţie incompletă din tractul gastro-intestinal şi metabolizare extensivă la primul pasaj hepatic.

După administrarea intravenoasă, propionatul de fluticazonă este distribuit extensiv în organism. Faza iniţială de dispunere a propionatului de fluticazonă este rapidă şi în concordanţă cu solubilitatea sa lipidică ridicată şi legarea la ţesuturi. Volumul de distribuţie este în medie de 4,2 l/kg. Procentul de propionat de fluticazonă legat de proteinele umane plasmatice este în medie de 91%. Propionatul de fluticazonă este slab şi reversibil legat de eritrocite şi nu este legat în mod semnificativ de transcortina umană.

Clearance-ul total al propionatului de fluticazonă este mare (în medie, 1093 ml/min), clearance-ul renal reprezentând mai puţin de 0,02% din total. Rata foarte ridicată a clearance-ului indică un clearance hepatic extensiv. Singurul metabolit circulant detectat la om este derivatul acid 17β-carboxilic al propionatului de fluticazonă, care se formează prin intermediul citocromului P450 subfamilia izoformei 3A4 (CYP3A4).

Acest metabolit are o afinitate mai mică (aproximativ 1/2000) decât medicamentul părinte pentru receptorul glucocorticoid al citosolului pulmonar uman in vitro. Alţi metaboliţi detectaţi in vitro folosind linii celulare de hepatom uman nu au fost detectaţi la om.

Între 87- 100% din doza orală este excretată în materiile fecale, până la 75% sub formă de compus părinte.

Există, de asemenea, un metabolit major inactiv.

În urma administrării intravenoase, propionatul de fluticazonă are o cinetică poliexponenţială şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 7,8 ore. Mai puţin de 5% din doza marcată radioactiv se excretă în urină sub formă de metaboliţi, iar restul se excretă în fecale sub formă de medicament părinte şi metaboliţi.

Fumarat de formoterol:

Datele privind farmacocinetica plasmatică a formoterolului au fost colectate la voluntari sănătoşi, după inhalarea unor doze mai mari decât intervalul recomandat şi la pacienţii cu BPOC, după inhalarea dozelor terapeutice.

După inhalarea unei doze unice de 120 micrograme de fumarat de formoterol de către voluntari sănătoşi, formoterolul a fost rapid absorbit în plasmă, atingând o concentraţie maximă de 91,6 pg /mL la 5 minute după inhalare. La pacienţii cu BPOC trataţi timp de 12 săptămâni cu fumarat de formoterol 12 sau 24 micrograme de două ori pe zi concentraţiile plasmatice de formoterol au variat între 4,0 şi 8,9 pg/ml şi 8,0 şi 17,3 pg/mL, respectiv, la 10 minute, 2 ore şi 6 ore după inhalare.

Studiile pentru investigarea excreţiei urinare a formoterolului şi /sau a enantiomerilor (RR) şi (SS), după inhalarea de pulbere uscată (12- 96 micrograme) sau aerosoli (12 - 96 micrograme), au arătat că absorbţia creşte liniar cu doza.

După 12 săptămâni de administrare a 12 micrograme sau 24 micrograme pulbere de formoterol de două ori pe zi, excreţia urinară de formoterol nemodificat a crescut între 63-73% la pacienţii adulţi cu astm bronşic, între 19-38% la pacienţii adulţi cu BPOC şi cu 18-84% la copii şi adolescenţi, sugerând o acumulare modestă şi auto-limitată a formoterolului în plasmă după administrarea dozelor repetate.

Legarea formoterolului de proteinele plasmatice este de 61-64% (34% în principal de albumină).

Nu se produce saturaţia situsurilor de legare în intervalul de concentraţii atins cu doze terapeutice.

Concentraţiile de formoterol folosite pentru a evalua legarea de proteinele plasmatice au fost mai mari decât cele atinse în plasmă în urma inhalării unei singure doze de 120 micrograme.

Formoterolul este eliminat în principal prin metabolizare, glucuronoconjugarea directă fiind calea majoră de biotransformare, iar altă cale fiind O-demetilarea, urmată de glucuronoconjugare ulterioară. Căile minore implică conjugarea formoterolului în sulfat şi deformilare urmată de conjugarea la sulfat.

Izoenzime multiple catalizeză glucuronoconjugarea (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 şi 2B15) şi O-demetilarea (CYP 2D6, 2C19, 2C9 şi 2A6) formoterolului, şi astfel, prin urmare, potenţialul de interacţiuni metabolice cu alte medicamente este scăzut. Formoterolul nu a inhibat izoenzimele citocromului P450 la concentraţiile terapeutice relevante. Cinetica formoterolului este similară după administrarea unică şi repetată, indicând astfel că nu se produce auto-inducţia sau inhibarea metabolizării.

La pacienţii cu astm şi cu BPOC trataţi timp de 12 săptămâni, cu 12 sau 24 de micrograme de fumarat de formoterol de două ori pe zi, aproximativ 10% şi 7% din doză, respectiv, s-a recuperat în urină ca formoterol nemodificat. La copiii cu astm, aproximativ 6% din doză s-a regăsit în urină sub formă de formoterol nemodificat după administrarea unor doze multiple de 12 şi 24 de micrograme. Enantiomerii (R, R) şi (S, S) reprezentau 40% şi, respectiv, 60% din formoterolul nemodificat recuperat în urină, după doze unice (12 - 120 micrograme) administrate la voluntari sănătoşi şi după doze unice şi repetate administrate la pacienţi cu astm bronşic.

După o doză orală unică de 3H-formoterol, între 59- 62% din doză a fost recuperată în urină şi între 32- 34% în materiile fecale. Clearance-ul renal al formoterolului este de 150 ml/min.

După inhalare, cinetica plasmatică a formoterolului şi ratele excreţiei urinare la voluntari sănătoşi indică o eliminare bifazică, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al enantiomerilor (R, R) şi (S, S) fiind de 13,9 şi respectiv 12,3 ore. Excreţia de vârf se produce rapid, în decurs de 1,5 ore.

Aproximativ 6,4- 8% din doză se regăseşte în urină sub formă de formoterol nemodificat, iar enantiomerii (R, R) şi (S, S) contribuie cu 40% şi respectiv 60%.

Flutiform - (combinaţie de propionat de fluticazonă /fumarat de formoterol)

O serie de studii au examinat caracteristicile farmacocinetice ale propionatului de fluticazonă şi fumaratului de formoterol din Flutiform în raport cu componentele individuale, atât împreună cât şi separat.

Există o mare variabilitate atât în cadrul, cât şi între studiile farmacocinetice, cu toate acestea, în general, există o tendinţă ca expunerea sistemică la fluticazonă şi formoterol să fie mai mică la această combinaţie fixă de propionat de fluticazonă şi fumarat de formoterol decât cea a componentelor individuale administrate împreună.

Echivalenţa farmacocinetică între Flutiform şi monoprodusul constitutiv nu a fost demonstrată. Nu sunt disponibile date comparative pe termen lung pentru Flutiform în comparaţie cu propionatul de fluticazonă şi fumaratul de formoterol (vezi pct. 5.1)

Flutiform - propionat de fluticazonă

În urma inhalării unei doze unice de 250 micrograme de propionat de fluticazonă prin 2 pulverizări de

Flutiform 125 micrograme/5 micrograme la voluntari sănătoşi, propionatul de fluticazonă s-a absorbit rapid în plasmă, ajungând la o medie a concentraţiei plasmatice maxime de fluticazonă de 32,8 pg/ml în decurs de 45 de minute după inhalare. La pacienţii cu astm bronşic care au primit doze unice de propionat de fluticazonă prin administrarea de Flutiform, valorile medii ale concentraţiilor plasmatice maxime de 15,4 pg/ml şi 27,4 pg/ml au fost atinse în 20 de minute şi 30 de minute pentru dozele de 100 micrograme/10 micrograme (2 inhalări de Flutiform 50 micrograme /5 micrograme) şi respectiv 250 micrograme /10 micrograme (2 inhalări de Flutiform 125 micrograme /5 micrograme).

În studiile cu doze multiple la voluntari sănătoşi, dozele de Flutiform 100 micrograme/10 micrograme, 250 micrograme /10 micrograme şi 500 de micrograme /20 micrograme au avut ca rezultat o medie a concentraţiilor plasmatice maxime de fluticazonă de 21,4, 25,9 - 34,2 şi respectiv 178 pg/ml. Datele pentru dozele de 100 micrograme/10 micrograme şi 250 micrograme /10 micrograme au fost generate prin utilizarea unui dispozitiv fără spacer, iar datele pentru doza de 500 micrograme /20 micrograme au fost generate prin utilizarea unui dispozitiv cu spacer. Utilizarea unui spacer AeroChamber Plus creşte cu 35% biodisponibilitatea sistemică medie (ceea ce echivalează cu absorbţia pulmonară) a fluticazonei la voluntari sănătoşi comparativ cu administrarea Flutiform prin intermediul unui singur inhalator presurizat dozat.

Flutiform - fumarat de formoterol

După o singură doză de Flutiform administrată la voluntari sănătoşi, o doză de 20 micrograme de fumarat de formoterol din 2 inhalări de Flutiform 250 micrograme /10 micrograme a avut ca rezultat o medie a concentraţiei plasmatice maxime a formoterolului de 9,92 pg/ml în decurs de 6 minute după inhalare.

După administrarea dozelor multiple, 20 micrograme de fumarat de formoterol din 2 inhalări de Flutiform 250 micrograme /10 microgram a avut ca rezultat o medie a concentraţiei plasmatice maxime a formoterolului de 34,4 pg/ml.

®

Utilizarea unui spacer AeroChamber Plus scade biodisponibilitatea sistemică medie a formoterolului cu 25% la voluntarii sănătoşi comparativ cu administrarea de Flutiform prin intermediul unui singur inhalator presurizat dozat. Acest lucru se datorează probabil reducerii absorbţiei din tractului gastro-intestinal atunci când se utilizează un spacer, compensând creşterea corespunzătoare preconizată a absorbţiei pulmonare.

În prezent nu există informaţii specifice cu privire la legarea la proteinele plasmatice pentru propionatul de fluticazonă sau fumaratul de formoterol din Flutiform.

În prezent nu există date referitoare la metabolizarea specifică a propionatului de fluticazonă sau fumaratului de formoterol în urma inhalării de Flutiform.

În urma inhalării de propionat de fluticazonă din 2 pulverizări de Flutiform 250 micrograme/10 micrograme, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al propionatului de fluticazonă este de aproximativ 14,2 h.

Fumarat de formoterol

În urma inhalării de fumarat de formoterol din 2 pulverizări de Flutiform 250 micrograme/10 micrograme, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fumaratului de formoterol este de aproximativ 6,5 ore.

Mai puţin de 2% dintr-o doză unică de fumarat de formoterol din Flutiform se excretă în urină.

Toxicitatea observată în studiile la animale cu fumarat de formoterol şi proprionat de fluticazonă, administrate în combinaţie sau separat, a constat în principal din efectele asociate cu exagerarea activităţii farmacologice. Efectele asupra sistemului cardiovascular sunt corelate cu administrarea formoterol şi includ hiperemie, tahicardie, aritmii şi leziuni miocardice. În cazul administrării în combinaţie nu s-a observat creşterea toxicităţii şi nici apariţia unor constatări neașteptate.

Studiile de reproducere la şobolan şi iepure cu Flutiform au confirmat efectele embrio-fetale cunoscute ale celor două componente individuale, inclusiv întârzierea creşterii fetale, osificare incompletă, letalitate embrionară, palatoschizis, edem şi variaţii scheletice. Aceste efecte au fost observate la expuneri mai mici decât cele preconizate prin utilizarea dozei clinice maxime recomandate. În cazul unei expuneri sistemice foarte mari la formoterol s-a observat o oarecare reducere a fertilităţii la şobolanii masculi.

Nici fumaratul de formoterol şi nici proprionatul de fluticazonă nu s-au dovedit a avea potenţial genotoxic la testele standard in vitro şi in vivo, atunci când au fost testate individual. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate pentru medicamentul combinat. Nu s-a identificat un potenţial carcinogen pentru propionatul de fluticazonă. În urma administrării de formoterol, s-a observat o uşoară creştere a incidenţei tumorilor benigne în tractul reproductiv la femelele de şoarece şi şobolan. Acest efect este privit ca un efect de clasă la rozătoare după expunerea prelungită la doze mari de β2 agonişti şi nu sugerează niciun risc potenţial de carcinogenitate la om.

Studiile preclinice cu HFA 227 nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de toxicitate, genotoxicitate, carcinogenitate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere în urma dozelor repetate.

Cromoglicat de sodiu

Etanol anhidru

Apaflurane HFA 227

Nu este cazul.

2 ani

Valabilitate în timpul utilizării: 3 luni după prima deschidere a foliei.

A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se păstra la frigider sau congela. În cazul în care recipientul este expus la condiții de îngheț, pacientul trebuie avertizat să aducă mai întâi recipientul la temperatura camerei, cu 30 minute înainte de utilizarea inhalatorului (vezi pct. 4.2).

Flaconul conține lichid sub presiune. A nu se expune la temperaturi peste 50°C. A nu se perfora, rupe sau arde chiar și atunci când aparent este gol.

120 doze per inhalator

Dozatorul este de culoare albă cu indicator integrat de dozare, de culoare gri și un capac de culoare gri deschis care acoperă piesa bucală. Suspensia este conținută într-un recipient presurizat din aluminiu ondulat, cu o valvă standard de măsurare. Acest recipient este introdus într-un dozator de tip “apasă-și-inspiră”, echipat cu capac pentru piesa bucală (ambele din polipropilenă), și un indicator de dozaj integrat, ce indică numărul de acționări (pufuri) rămase.

Fiecare container conține 120 doze. Inhalatorul asamblat este îmbrăcat într-o folie de aluminiu laminat și ambalat într-o cutie de carton.

1 inhalator (120 doze)

Ambalaj multiplu de tip 3 x 1 inhalator (120 doze)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Pentru detalii suplimentare privind administrarea medicamentului, vezi pct. 4.2.

Mundipharma Gesellschaft m.b.H

Apollogasse 16-18, A-1070, Viena,

Austria

10611/2018/01-02 10612/2018/01-02 10613/2018/01-02

Autorizare - Martie 2013

Data ultimei reînnoiri: Februarie 2018

Iulie 2019