FLUSAMER 50mcg / 500mcg / doza pulbere inhalatorie cu doze prestabilite prospect medicament

Flusamer 50 micrograme/250 micrograme/doză pulbere de inhalat cu doze prestabilite.

Flusamer 50 micrograme/500 micrograme/doză pulbere de inhalat cu doze prestabilite.

Flusamer 50 micrograme/250 micrograme/doză

Fiecare doză unică conţine 50 micrograme salmeterol (sub formă de salmeterol xinafoat) şi propionat de fluticazonă 250 micrograme.

Fiecare doză unică conţine lactoză 24,677 mg.

Flusamer 50 micrograme/500 micrograme/doză

Fiecare doză unică conţine 50 micrograme salmeterol (sub formă de salmeterol xinafoat) şi propionat de fluticazonă 500 micrograme.

Fiecare doză unică conţine lactoză 24,427 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere de inhalat cu doze prestabilite.

Flusamer conţine două medicamente ambalate în două blistere în folii cu doze unice (folii cu două blistere), care sunt păstrate în dispozitivul de inhalare Elpenhaler.

Folia protejează pulberea de inhalat de efectele atmosferei.

Fiecare doză este inclusă prestabilit într-o folie cu două blistere.

Fiecare cutie conţine un dispozitiv de inhalare Elpenhaler cu 60 folii cu câte două blistere fiecare.

Flusamer este indicat numai pentru tratamentul adulţilor.

Flusamer este indicat pentru tratamentul uzual al astmului bronşic, atunci când utilizarea unei asocieri de 2 medicamente (beta-2-agonist cu acţiune de lungă durată şi corticosteroid administrat prin inhalare) este adecvată:

- Pacienţi care nu sunt controlaţi în mod adecvat prin tratament cu corticosteroizi administraţi prin inhalare şi cu un beta-2-agonist cu acţiune de scurtă durată administrat prin inhalare la nevoie sau

- Pacienţi controlaţi deja în mod adecvat cu un corticosteroid administrat prin inhalare şi cu un beta-2-agonist cu acţiune de lungă durată.

Boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC)

Flusamer este indicat pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor cu BPOC, cu o valoare FEV1 <60% din valoarea prezisă (pre-bronhodilatator) şi cu antecedente de exacerbări repetate, care prezintă simptome semnificative în pofida tratamentului cu bronhodilatator administrat cu regularitate.

Pacienţilor trebuie să li se aducă la cunoştinţă faptul că Flusamer trebuie utilizat zilnic pentru beneficii optime, chiar şi în perioadele asimptomatice.

Pacienţii trebuie reevaluaţi cu regularitate de către un medic, astfel încât concentraţia de Flusamer pe care o utilizează să rămână optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie ajustată până la cea mai mică doză cu care se menţine controlul eficace al simptomelor. În cazul în care controlul simptomelor se menţine cu cele mai mici concentraţii ale combinaţiei, doza fiind administrată de două ori pe zi, atunci următorul pas poate include o testare a administrării inhalatorii a corticosteroidului în monoterapie. Ca o alternativă, dacă în opinia medicului care a prescris medicamentul ar fi adecvat pentru menţinerea controlului asupra bolii, se poate administra

Flusamer o dată pe zi pacienţilor care necesită un beta-2-agonist cu acţiune de lungă durată, . În cazul administrării o dată pe zi, doza trebuie administrată noaptea, dacă pacientul prezintă în antecedente simptome nocturne, iar dacă pacientul prezintă în antecedente simptome manifestate în principal în timpul zilei, doza trebuie administrată dimineaţa.

Pacienţilor trebuie să li se administreze concentraţia de Flusamer care conţine doza de propionat de fluticazonă adecvată pentru severitatea bolii lor. Medicii care prescriu medicamentul trebuie să cunoască faptul că, la pacienţii cu astm bronşic, propionatul de fluticazonă este la fel de eficace ca şi alţi steroizi administraţi prin inhalare, la aproximativ jumătate din doza zilnică exprimată în micrograme. Dacă un anumit pacient necesită doze care nu se regăsesc în schema terapeutică recomandată, trebuie prescrise dozele adecvate de beta-agonist şi/sau corticosteroid.

O inhalare care conţine salmeterol 50 micrograme şi propionat de fluticazonă 250 micrograme de două ori pe zi.

sau

O inhalare care conţine salmeterol 50 micrograme şi propionat de fluticazonă 500 micrograme de două ori pe zi.

O administrare de probă a Flusamer, de scurtă durată, poate fi luată în considerare ca şi tratament iniţial de întreţinere la adulţii cu astm bronşic persistent moderat (definiţi ca pacienţi cu simptome zilnice, utilizare zilnică a medicamentelor de urgenţă şi limitare moderată până la severă a fluxului de aer) pentru care controlul rapid al astmului bronşic este esenţial. În aceste cazuri, doza iniţială recomandată este o inhalare care conţine salmeterol 50 micrograme şi propionat de fluticazonă 100 micrograme, de două ori pe zi. După ce se obţine controlul astmului bronşic, tratamentul trebuie analizat şi se stabileşte dacă pacienţii trebuie trecuţi la un tratament cu corticosteroid administrat prin inhalare, în monoterapie. Este important controlul periodic al pacienţilor după trecerea la monoterapie.

În cazul în care unul sau două dintre criteriile de severitate lipsesc nu s-a demonstrat un avantaj clar, comparativ cu propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare, în monoterapie, utilizat ca tratament iniţial de întreţinere. În general, corticosteroizii administraţi prin inhalare rămân tratamentul de primă linie pentru majoritatea pacienţilor. Flusamer nu este indicat pentru tratamentul de primă intenţie al astmului bronşic uşor. Flusamer în concentraţie de 50 micrograme/100 micrograme nu este adecvat în tratamentul adulţilor cu astm bronşic sever; se recomandă stabilirea dozei corespunzătoare de corticosteroid administrat prin inhalare, înainte de utilizarea oricărei combinaţii fixe la pacienţii cu astm bronşic sever.

BPOC

O inhalare care conţine salmeterol 50 micrograme şi propionat de fluticazonă 500 micrograme de două ori pe zi.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală. Nu sunt disponibile date privind utilizarea Flusamer la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Flusamer nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.

Flusamer se administrează exclusiv prin inhalare.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii prezentaţi la pct. 6.1.

Abordarea terapeutică a astmului bronşic trebuie să respecte în mod normal un program etapizat, iar răspunsul terapeutic al pacientului trebuie monitorizat clinic şi prin teste ale funcţiei pulmonare.

Flusamer nu trebuie utilizat pentru tratamentul simptomelor acute de astm bronşic, pentru care este necesar un bronhodilatator cu acţiune rapidă de scurtă durată. Pacienţilor trebuie să li se recomande să aibă în permanenţă la îndemână medicamentul pe care îl utilizează pentru ameliorarea unei crize acute de astm bronşic.

Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu Flusamer în timpul unei exacerbări sau dacă prezintă astm bronşic care se agravează semnificativ sau astm bronşic cu evoluţie rapidă.

În timpul tratamentului cu Flusamer pot apărea reacţii adverse grave şi exacerbări, legate de astmul bronşic. Pacienţilor trebuie să li se ceară să continue tratamentul, dar să apeleze la medic dacă simptomele de astm bronşic rămân necontrolate sau se agravează după începerea tratamentului cu

Flusamer.

Utilizarea din ce în ce mai frecventă a bronhodilatatoarelor cu acţiune scurtă pentru ameliorarea simptomelor indică deteriorarea controlului astmului bronşic, iar pacienţii trebuie examinaţi de un medic.

Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului bronşic poate pune viaţa pacientului în pericol, iar acestuie trebuie să i se efectueze evaluări medicale de urgenţă. Trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii dozei de corticosteroid. De asemenea, pacientul trebuie examinat din punct de vedere medical dacă doza actuală de Flusamer nu a oferit un control adecvat asupra astmului bronşic.

După ce simptomele de astm bronşic ajung să fie ţinute sub control, se poate lua în considerare reducerea treptată a dozei de Flusamer. Este importantă evaluarea regulată a pacienţilor după ce dozele au fost reduse. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de Flusamer (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu astm bronşic sau BPOC, trebuie luate în considerare tratamente suplimentare cu corticosteroizi.

Tratamentul cu Flusamer nu trebuie oprit brusc la pacienţii cu astm bronşic, din cauza riscului de exacerbare. Doza de medicament trebuie redusă sub supravegherea medicului. La pacienţii cu BPOC, oprirea tratamentului poate fi asociată, de asemenea, cu decompensare simptomatică şi trebuie să se efectueze sub supravegherea unui medic.

Similar tuturor medicamentelor care conţin corticosteroizi şi sunt administrate prin inhalare, Flusamer trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu tuberculoză pulmonară.

Rareori, Flusamer poate cauza aritmii cardiace, de exemplu tahicardie supraventriculară, extrasistole şi fibrilaţie atrială şi o uşoară scădere tranzitorie a potasemiei la doze terapeutice mari. De aceea,

Flusamer trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu tulburări cardiovasculare severe, tulburări ale ritmului cardiac, diabet zaharat, tireotoxicoză, hipokaliemie necorectată sau la pacienţii predispuşi la scăderea potasemiei.

Au fost raportate cazuri foarte rare de creştere a glicemiei (vezi pct. 4.8), iar acest lucru trebuie luat în considerare când medicamentul este prescris pacienţilor cu diabet zaharat în antecedente.

Similar altor tratamente administrate inhalator, poate apărea bronhospasmul paradoxal, cu o amplificare imediată a wheezing-ului după administrarea dozei. Administrarea Flusamer trebuie întreruptă imediat, pacientul evaluat şi dacă este necesar se instituie tratamentul alternativ,.

Flusamer conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament

Se recomandă prudenţă la trecerea pacienţilor la tratamentul cu Flusamer, mai ales dacă se presupune că funcţia glandelor suprarenale este afectată în urma tratamentului anterior cu steroizi administraţi sistemic.

Pot apărea efecte sistemice la orice corticosteroid administrat prin inhalare, mai ales în doze mari prescrise pentru perioade lungi. Este mult mai puţin probabil ca aceste efecte să apară, comparativ cu corticosteroizii administraţi pe cale orală. Printre posibilele efecte sistemice se numără sindromul

Cushing, manifestări de tip cushingoid, inhibare suprarenală, întârziere a creşterii la copii şi adolescenţi, reducere a densităţii minerale osoase, cataractă şi glaucom şi, mai rar, o gamă de efecte de ordin psihologic sau comportamental, incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări ale somnului, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii). De aceea, este important ca pacientul să fie examinat cu regularitate, iar doza de corticosteroid administrat prin inhalare să fie redusă la cea mai mică doză la care se menţine controlul eficace al astmului bronşic.

Tratamentul prelungit al pacienţilor, cu doze mari de corticosteroizi administraţi prin inhalare poate determina inhibare suprarenală şi criză suprarenală acută. De asemenea, au fost descrise cazuri foarte rare de inhibare suprarenală şi criză suprarenală acută la doze de propionat de fluticazonă cuprinse între 500 şi 1000 micrograme. Printre situaţiile care ar putea declanşa o criză suprarenală acută se numără traumatismele, intervenţiile chirurgicale, infecţiile sau orice reducere bruscă a dozei.

Simptomele prezente sunt de regulă nespecifice şi pot include anorexie, durere abdominală, scădere în greutate, fatigabilitate, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, scăderea gradului de conştienţă, hipoglicemie şi crize convulsive. Trebuie luată în considerare utilizarea suplimentară a unui corticosteroid administrat pe cale sistemică în perioadele de stres sau în caz de intervenţie chirurgicală electivă.

Beneficiile tratamentului cu propionat de fluticazonă administrat prin inhalare trebuie să reducă la minim necesitatea administrării orale de steroizi, însă pacienţii care trec de la administrare orală de steroizi pot prezenta în continuare un risc de afectare a funcţiei suprarenale, pentru o perioadă considerabilă. Pacienţii care au necesitat în trecut tratament de urgenţă cu corticosteroizi în doze mari pot să prezinte de asemenea acelaşi risc. Această posibilitate de risc remanent trebuie luată întotdeauna în considerare în situaţii de urgenţă sau elective, care este probabil să producă stres şi trebuie analizată posibilitatea instituirii unui tratament adecvat cu corticosteroizi. Înainte de efectuarea procedurilor elective este necesar consult de specialitate pentru a evalua disfuncţia suprarenaliană.

Ritonavirul poate creşte în mare măsură concentraţia plasmatică de propionat de fluticazonă. De aceea, utilizarea concomitentă trebuie evitată, dacă potenţialele beneficii pentru pacient nu depăşesc riscul de apariţie a reacţiilor adverse sistemice la corticosteroid. De asemenea, există un risc crescut de reacţii adverse sistemice în cazul asocierii propionatului de fluticazonă cu alţi inhibitori puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.5).

Au existat mai multe raportări de infecţii ale tractului respirator inferior (mai ales pneumonie şi bronşită) în cadrul studiului TORCH, efectuat la pacienţi cu BPOC, cărora li s-a administrat salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme de două ori pe zi, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo, precum şi în cadrul studiilor SCO40043 şi SCO1000250 în care s-a comparat administrarea dozei mai mici de salmeterol/propionat de fluticazonă, neaprobate, pentru BPOC, de 50/250 micrograme, de două ori pe zi, cu administrarea de salmeterol 50 micrograme de două ori pe zi în monoterapie (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). În toate studiile s-a observat o incidenţă similară a pneumoniei la grupul de tratament cu salmeterol/propionat de fluticazonă. În cadrul studiului TORCH, pacienţii mai vârstnici, pacienţii cu un indice scăzut al masei corporale (< 25 kg/m2) şi pacienţii cu boală foarte severă (FEV1 < 30% din valoarea prezisă) au prezentat riscul cel mai crescut de apariţie a pneumoniei, indiferent de tratament. Medicii trebuie să supravegheze îndeaproape pacienţii cu BPOC, pentru a depista posibila apariţie a pneumoniei şi a altor infecţii ale tractului respirator inferior, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecţii şi exacerbarea se suprapun frecvent. Dacă un pacient cu

BPOC severă a dezvoltat o pneumonie, tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă trebuie reevaluat.

Datele provenite dintr-un studiu clinic de anvergură (studiul multicentric de cercetare a astmului bronşic cu salmeterol, SMART) au sugerat că pacienţii afro-americani prezintă un risc crescut de deces sau de apariţie a evenimentelor grave legate de aparatul respirator în cazul utilizării de salmeterol, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Nu se cunoaşte dacă acest aspect se datorează unor factori de ordin farmacogenetic sau de alt tip. De aceea, pacienţilor de rasă neagră, de origine africană sau afro-caraibeană trebuie să li se recomande continuarea tratamentului, dar trebuie sfătuiţi să solicite un consult medical dacă simptomele de astm bronşic rămân necontrolate sau se agravează pe durata utilizării de Flusamer.

Utilizarea concomitentă de ketoconazol administrat sistemic creşte semnificativ expunerea sistemică la salmeterol. Acest lucru poate duce la o creştere a incidenţei efectelor sistemice (de exemplu prelungirea intervalului QTc şi palpitaţii). De aceea, tratamentul concomitent cu ketoconazol sau cu alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitat, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc posibilul risc crescut de reacţii adverse sistemice la tratamentul cu salmeterol (vezi pct. 4.5).

Trebuie evitate atât beta-blocantele neselective, cât şi cele selective, cu excepţia situaţiilor în care sunt motive întemeiate de utilizare a acestora.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente care conţin beta-adrenergice poate prezenta un efect cumulativ.

În situaţii normale, după administrarea prin inhalare, sunt atinse concentraţii plasmatice reduse de propionat de fluticazonă datorită metabolizării extinse la nivelul primului pasaj şi clearance-ului sistemic crescut, mediat de citocromul P450 3A4 la nivelul intestinului şi ficatului. Astfel, interacţiunile medicamentoase cu semnificaţie clinică mediate de propionatul de fluticazonă sunt puţin probabile.

În cadrul unui studiu privind interacţiunile, efectuat la subiecţi sănătoşi, cu propionat de fluticazonă administrat intranazal şi ritonavir (un inhibitor foarte puternic al citocromului P450 3A4) 100 mg administrat de două ori pe zi, a crescut concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă de câteva sute de ori, determinând o reducere marcată a concentraţiilor plasmatice de cortizol. Informaţiile privind această interacţiune lipsesc în ceea ce priveşte propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare, însă este de aşteptat o creştere marcată a concentraţiilor plasmatice de propionat de fluticazonă. Au fost raportate cazuri de sindrom Cushing şi de inhibare suprarenală. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc riscul crescut de reacţii adverse sistemice la glucocorticoidului.

În cadrul unui studiu restrâns, efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul, un inhibitor mai puţin potent CYP3A, a crescut cu 150% expunerea la propionat de fluticazonă după o singură inhalare.

Acest lucru a determinat o reducere mai mare a concentraţiei plasmatice de cortizol, comparativ cu propionatul de fluticazonă administrat în monoterapie. Este de aşteptat ca tratamentul concomitent cu alţi inhibitori puternici ai CYP3A, cum este itraconazolul, să crească de asemenea expunerea sistemică la propionat de fluticazonă şi riscul de reacţii adverse sistemice. Se recomandă prudenţă, iar tratamentul pe termen lung cu astfel de medicamente trebuie evitat, dacă este posibil.

Administrarea concomitentă de ketoconazol (400 mg oral, o dată pe zi) şi salmeterol (50 micrograme prin inhalare, de două ori pe zi) la 15 subiecţi sănătoşi, timp de 7 zile, a determinat o creştere semnificativă a expunerii plasmatice la salmeterol (Cmax a crescut de 1,4 ori şi ASC a crescut de 15 ori). Acest lucru poate determina o creştere a incidenţei altor efecte sistemice ale tratamentului cu salmeterol (de exemplu prelungirea intervalului QTc şi palpitaţii), comparativ cu tratamentul cu salmeterol sau ketoconazol administrat în monoterapie (vezi pct. 4.4).

Nu s-au observat efecte cu semnificaţie clinică asupra tensiunii arteriale, frecvenţei cardiace, glicemiei şi potasemiei. Administrarea concomitentă de ketoconazol nu a crescut timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al salmeterolului şi nici acumularea de salmeterol la administrare repetată în cazul administrării de doze repetate.

Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc posibilul risc crescut de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol. Este probabil să existe un risc similar de interacţiune cu alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, telitromicină, ritonavir).

Inhibitori moderaţi ai CYP 3A4

Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg oral de trei ori pe zi) şi salmeterol (50 micrograme prin inhalare, de două ori pe zi) la 15 subiecţi sănătoşi, timp de 6 zile, a determinat o creştere uşoară, fără semnificaţie statistică, a expunerii la salmeterol (Cmax a crescut de 1,4 ori şi ASC a crescut de 1,2 ori). Administrarea concomitentă de eritromicină nu a fost asociată cu nicio reacţie adversă gravă.

Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind femeile gravide nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale salmeterolului şi propionatului de fluticazonă. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere după administrarea de agonişti beta-2-adrenoreceptori şi glucocorticosteroizi (vezi pct. 5.3).

Administrarea Flusamer la femeile gravide trebuie luată în considerare numai dacă beneficiile aşteptate pentru mamă sunt mai mari decât orice riscuri posibile pentru făt.

În tratamentul femeilor gravide trebuie utilizată cea mai redusă doză eficace de propionat de fluticazonă necesară pentru menţinerea unui control adecvat al astmului bronşic.

Nu se cunoaşte dacă salmeterolul şi propionatul de fluticazonă/metaboliţii acestora se excretă în laptele uman.

Studiile au arătat că salmeterolul şi propionatul de fluticazonă, precum şi metaboliţii acestora, se excretă în laptele femelelor de şobolan care alăptează.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau tratamentul cu Flusamer, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil şi cele ale tratamentului pentru mamă.

Nu există date privind efectul asupra fertilităţii în cazul administrării la om. Cu toate acestea, studiile la animale nu au arătat efecte ale salmeterolului şi propionatului de fluticazonă asupra fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Deoarece Flusamer conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă, sunt de aşteptat reacţii adverse de tipul şi severitatea celor asociate cu fiecare dintre componente. Nu există nicio incidenţă de reacţii adverse suplimentare după administrarea concomitentă a celor două componente.

Reacţiile adverse care au fost asociate cu salmeterol şi propionat de fluticazonă sunt prezentate mai jos, pe aparate, sisteme, organe şi frecvenţe. Frecvenţele se definesc astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și necunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile). Frecvențele au derivat din datele clinice de încercare. Incidenţa la cazurile în care s-a administrat placebo nu a fost luată în considerare.

Aparate, sisteme şi Reacţie adversă Frecvenţă organe

Infecţii şi infestări Candidoză buco-faringiană Frecvente

Pneumonie Frecvente1, 3, 5

Bronşită Frecvente1, 3

Tulburări ale Reacţii de hipersensibilitate cu următoarele sistemului imunitar manifestări:

Reacţii de hipersensibilitate cutanată Rare

Angioedem (în principal facial şi edem Rare orofaringian)

Simptome respiratorii (dispnee) Mai puţin frecvente

Simptome respiratorii (bronhospasm) Rare

Reacţii de tip anafilactic, incluzând şoc Rare anafilactic

Tulburări endocrine Sindrom Cushing, manifestări de tip Rare4 cushingoid, inhibare suprarenală, întârziere a creşterii la copii şi adolescenţi, reducere a densităţii minerale osoase

Tulburări metabolice Hipokaliemie Frecvente3 şi de nutriţie Hiperglicemie Rare4

Tulburări psihice Anxietate Mai puțin frecvente

Tulburări ale somnului şi modificări Rare comportamentale, inlcusiv hiperactivitatea psiho-motorie și iritabilitate (predominant la copii)

Depresie, agresivitate (predominant la Frecvenţǎ copii) necunoscutǎ

Tulburări ale Cefalee Foarte frecvente1 sistemului nervos Tremor Mai puțin frecvente

Tulburări oculare Cataractă, glaucom Rare4

Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puțin frecvente

Tahicardie Mai puţin frecvente

Aritmii cardiace (incluzând fibrilaţie atrială, Rare tahicardie supraventriculară şi extrasistole)

Angină pectorală Mai puțin frecvente

Tulburări respiratorii, Rinofaringită Foarte frecvente2, 3 toracice şi Iritaţie la nivelul gâtului Mai puțin frecvente mediastinale Răguşeală/disfonie Frecvente

Sinuzită Frecvente1, 3

Bronhospasm paradoxal Rare4

Afecţiuni cutanate şi Contuzii Frecvente1, 3 ale ţesutului subcutanat

Tulburări musculo- Crampe musculare Mai puțin frecvente scheletice şi ale Fracturi traumatice Frecvente1, 3 ţesutului conjunctiv Artralgie Frecvente

Mialgie Frecvente 1Raportate frecvent în cazurile în care s-a adminsitrat placebo 2Raportate foarte frecvent în cazurile în care s-a adminsitrat placebo 3Raportate pe parcursul a 3 ani în cadrul unui studiu cu BPOC 4Vezi pct. 4.4 5Vezi pct. 5.1

Au fost raportate reacţii adverse farmacologice ale tratamentului cu beta-2-agonist, cum sunt tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea au tendinţa de a fi tranzitorii şi de a se reduce pe măsură ce tratamentul este administrat în mod regulat.

Din cauza componentei propionat de fluticazonă, la unii pacienţi pot apărea răguşeala şi candidoza buco-faringiană (stomatita candidozică). Atât răguşeala, cât şi incidenţa candidozei pot fi ameliorate prin efectuarea de gargară cu apă, după utilizarea medicamentului. Candidoza simptomatică poate fi tratată cu antifungic topic, continuând în acelaşi timp administrarea Flusamer.

Posibilele efecte sistemice includ sindromul Cushing, manifestări de tip cushingoid, inhibarea suprarenală, întârzierea creşterii la copii şi adolescenţi, reducerea densităţii minerale osoase, cataracta şi glaucomul (vezi pct. 4.4).

Nu există date disponibile din studiile clinice privind supradozajul cu Flusamer; cu toate acestea, datele privind supradozajul cu ambele medicamente sunt prezentate mai jos:

Semnele şi simptomele de supradozaj cu salmeterol sunt tremor, cefalee şi tahicardie. Antidoturile recomandate sunt medicamentele beta-blocante cardioselective, care trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu bronhospasm în antecedente. Dacă tratamentul cu Flusamer trebuie oprit din cauza supradozajului cu componenta beta-agonistă a medicamentului, trebuie luată în considerare posibilitatea administrării unui tratament adecvat de substituţie cu corticosteroizi. În plus, poate apărea hipokaliemia şi trebuie luată în considerare posibilitatea substituţiei de potasiu.

Supradozaj acut: inhalarea acută a unor doze de propionat de fluticazonă care depăşesc dozele recomandate poate duce la inhibare temporară a funcţiei suprarenale. Acest lucru nu necesită o măsură de urgenţă, deoarece funcţia suprarenală se recuperează în câteva zile, după cum se poate verifica prin măsurarea concentraţiei plasmatice de cortizol.

Supradozajul cronic cu propionat de fluticazonă administrat prin inhalare: vezi pct. 4.4: riscul de supresie suprarenală: poate fi necesară monitorizarea rezervei suprarenale. În caz de supradozaj cu propionat de fluticazonă, tratamentul cu Flusamer poate fi continuat cu o doză adecvată pentru controlul simptomelor.

Grupa farmacoterapeutică: adrenergice şi alte antiastmatice - codul ATC: R03AK06

Studiile clinice pentru astm bronşic efectuate cu salmeterol/propionat de fluticazonă.

Un studiu cu durata de douăsprezece luni (obţinerea unui control optim asupra astmului bronşic,

GOAL), efectuat la 3416 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic persistent, a comparat siguranţa şi eficacitatea administrării combinaţiei salmeterol/propionat de fluticazonă cu un corticosteroid exclusiv, administrat prin inhalare, CSI (propionat de fluticazonă), pentru a stabili dacă obiectivele de abordare terapeutică a astmului bronşic pot fi atinse. Doza utilizată a fost crescută la interval de 12 săptămâni, până când **s-a obţinut controlul total sau cea mai mare doză a medicamentului propusă în studiu. Studiul GOAL a arătat că mai mulţi pacienţi trataţi cu salmeterol/propionat de fluticazonă au obţinut controlul astmului bronşic, comparativ cu pacienţii trataţi cu ICS în monoterapie, iar acest control s-a obţinut la o doză mai mică de corticosteroid.

Un control bun al astmului bronşic a fost atins mai rapid cu salmeterol/propionat de fluticazonă decât cu CSI în monoterapie. Durata de tratament până la obţinerea primei săptămâni individuale bine controlate pentru 50% dintre subiecţi a fost de 16 zile pentru salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu 37 zile pentru grupul tratat cu CSI. În subgrupul de pacienţi astmatici netrataţi anterior cu steroizi, durata de tratament până la prima săptămână individuală bine controlată a fost de 16 zile în cazul tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu 23 zile în cazul tratamentului cu CSI.

Rezultatele globale ale studiului au arătat că:

Procentul de pacienţi care au obţinut nivelul de astm bronşic *bine controlat (BC) şi

**controlat total (CT) pe o perioadă de 12 luni

Tratament Salmeterol/propionat de Propionat de fluticazonă înainte de fluticazonă studiu BC CT BC CT

Fără CSI 78% 50% 70% 40% (Betaagonist cu acţiune de scurtă durată monoterapie)

CSI în doză 75% 44% 60% 28% mică (≤ 500 micrograme de două ori pe zi sau doză echivalentă/zi)

CSI în doză 62% 29% 47% 16% medie (500-micrograme de două ori pe zi sau doză echivalentă/zi)

Rezultate 71% 41% 59% 28% grupate pentru cele 3 niveluri de tratament

*Astm bronşic bine controlat; simptome ocazionale sau utilizare SABA sau funcţie pulmonară sub 80% din valoarea prezisă plus fără treziri în timpul nopţii, fără exacerbări şi fără reacţii adverse care necesită o modificare a tratamentului

**Control total al astmului bronşic; fără simptome, fără utilizare SABA, funcţie pulmonară mai mare sau egală cu 80% din valoarea prezisă, fără treziri în timpul nopţii, fără exacerbări şi fără reacţii adverse care necesită o modificare a tratamentului

Rezultatele acestui studiu sugerează că utilizarea de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/100 micrograme de două ori pe zi poate fi luată în considerare ca tratament iniţial de întreţinere la pacienţii cu astm bronşic moderat persistent pentru care controlul rapid al astmului bronşic este considerat esenţial (vezi pct. 4.2).

Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat la 318 pacienţi cu astm bronşic persistent, cu vârsta ≥ 18 ani, a evaluat siguranţa şi toleranţa administrării a două inhalaţii de două ori pe zi (doză dublă) de salmeterol/propionat de fluticazonă timp de două săptămâni. Studiul a arătat că dublarea administrării inhalatorii cu fiecare concentraţie de salmeterol/propionat de fluticazonă, timp de până la 14 zile, a determinat o uşoară creştere a reacţiilor adverse determinate de beta-agonist (tremor; 1 pacient [1%] comparativ cu 0, palpitaţii; 6 [3%] comparativ cu 1 [<1%], crampe musculare; 6 [3%] comparativ cu 1 [<1%]) şi o incidenţă similară a reacţiilor adverse determinate de corticosteroidul administrat prin inhalare (de exemplu candidoză bucală; 6 [6%] comparativ cu 16 [8%], răguşeală; 2 [2%] comparativ cu 4 [2%]), prin comparaţie cu o inhalare de două ori pe zi.

Uşoara creştere a reacţiilor adverse determinate de beta-agonist trebuie luată în considerare dacă medicul analizează posibilitatea dublării dozei de salmeterol/propionat de fluticazonă la pacienţii adulţi care necesită un tratament suplimentar de scurtă durată (până la 14 zile) cu corticosteroizi administraţi prin inhalare.

Studiile clinice pentru BPOC efectuate cu salmeterol/propionat de fluticazonă.

TORCH a fost un studiu cu durata de 3 ani, realizat pentru evaluarea efectului administrării de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme de două ori pe zi, salmeterol 50 micrograme de două ori pe zi, propionat de fluticazonă (PF) 500 micrograme de două ori pe zi sau placebo asupra mortalităţii din orice cauză la pacienţii cu BPOC. Pacienţii cu BPOC, cu o valoare iniţială a FEV1 < 60% din valoarea normală previzisă (înainte de bronhodilatator) au fost randomizaţi pentru administrarea de medicamente în regim dublu-orb. Pe durata studiului, pacienţilor li s-a permis tratamentul obişnuit pentru BPOC, cu excepţia altor corticosteroizi administraţi prin inhalare, a bronhodilatatoarelor cu durată lungă de acţiune şi a corticosteroizilor administraţi sistemici pe termen lung. Situaţia supravieţuirii la 3 ani s-a stabilit pentru toţi pacienţii, indiferent de retragerea din tratamentul cu medicamentul de studiu. Criteriul final principal l-a constituit reducerea mortalităţii din orice cauză la 3 ani pentru salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu placebo.

Placebo Salmeterol 50 PF 500 N=1534 Salmeterol/PF

N=1524 N=1521 50/500 N=1533

Mortalitatea din orice cauză la 3 ani

Număr de 231 (15,2%) 205 (13,5%) 246 (16,0%) 193 (12,6%) decese (%)

Risc relativ Nu este cazul 0,879 1,060 0,825 comparativ cu (0,73, 1,06) (0,89, 1,27) (0,68, 1,00) placebo (C1)

Valoare P 0,180 0,525 0,0521

Risc relativ Nu este cazul 0,932 0,774 Nu este cazul

Salmeterol/PF (0,77, 1,13) (0,64, 0,93) 50/500 comparativ cu administrarea componentelor în monoterapie 0,48,007 (Cl)

Valoare p 1. Valoare p nesemnificativă după ajustarea pentru 2 analize intermediare privind compararea eficacităţii principale dintr-o analiză log-rank stratificată în funcţie de statusul de fumător

A existat o tendinţă către îmbunătăţirea ratei de supravieţuire la subiecţii trataţi cu propionat de fluticazonă/salmeterol comparativ cu administrarea placebo de-a lungul perioadei de 3 ani; cu toate acestea, acest lucru nu a atins nivelul de semnificaţie statistică p≤0,05.

Procentul de pacienţi care au decedat în 3 ani din cauze legate de BPOC a fost de 6,0% pentru placebo, 6,1% pentru salmeterol, 6,9% pentru PF şi 4,7% pentru salmeterol/propionat de fluticazonă.

Numărul mediu de exacerbări moderate până la severe pe an a fost semnificativ redus prin administrarea de salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu tratamentul cu salmeterol, PF şi administrare placebo (incidenţa medie în grupul cu salmeterol/propionat de fluticazonă 0,85 comparativ cu 0,97 în grupul cu salmeterol, 0,93 în grupul cu PF şi 1,13 în grupul cu placebo).

Aceasta presupune o reducere a incidenţei exacerbărilor moderate până la severe de 25% (IÎ 95%: 19% până la 31%; p<0,001) comparativ cu placebo, 12% comparativ cu salmeterol (IÎ 95%: 5% până la 19%, p=0,002) şi 9% comparativ cu PF (IÎ 95%: 1% până la 16%, p=0,024). Salmeterol şi PF au redus semnificativ ratele de exacerbare comparativ cu placebo, cu 15% (IÎ 95%: 7% până la 22%; p<0,001) şi 18% (IÎ 95%: 11% până la 24%; p<0,001).

Calitatea vieţii relaţională cu sănătatea măsurată prin Chestionarul respirator St. George (SGRQ) s-a îmbunătăţit la toate tratamentele cu substanţe active, comparativ cu administrare placebo. Ameliorarea medie pe parcursul a trei ani pentru tratament cu salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu administrare placebo a fost -3,1 unităţi (IÎ 95%: -4,1 până la -2,1; p<0,001), comparativ cu tratamentul cu salmeterol a fost -2,2 unităţi (p<0,001) şi comparativ cu tratamentul cu PF a fost 1,2 unităţi (p=0,017). O reducere cu 4 unităţi se consideră relevantă din punct de vedere clinic.

Probabilitatea estimată la 3 ani de apariţie a pneumoniei, raportată ca reacţie adversă, a fost de 12,3% pentru placebo, 13,3% pentru salmeterol, 18,3% pentru PF şi 19,6% pentru salmeterol/propionat de fluticazonă (risc relativ pentru salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu placebo: 1,64, IÎ 95%: 1,33 până la 2,01, p<0,001). Nu a existat nicio creştere a numărului de decese cauzate de pneumonie; decesele survenite în timpul tratamentului, concluzia fiind că au fost cauzate în principal de pneumonie, au fost 7 pentru placebo, 9 pentru salmeterol, 13 pentru PF şi 8 pentru salmeterol/propionat de fluticazonă. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind probabilitatea de fracturi osoase (5,1% placebo, 5,1% salmeterol, 5,4% PF şi 6,3% salmeterol/propionat de fluticazonă; risc relativ pentru salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu placebo: 1,22, IÎ 95%: 0,87 până la 1,72, p=0,248).

Studiile clinice controlate cu placebo, desfăşurate pe durata a 6 şi 12 luni, au arătat că utilizarea regulată de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme îmbunătăţeşte funcţia plămânilor şi reduce dispneea şi utilizarea medicamentelor pentru ameliorarea simptomatologiei respiratorii.

Studiile SCO40043 şi SCO100250 au fost studii randomizate, în regim dublu-orb, cu grupuri paralele, reproductibile, de comparare a efectului salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme administrat de două ori pe zi (doză neaprobată pentru tratamentul BPOC în Uniunea Europeană) cu salmeterol 50 micrograme administrat de două ori pe zi asupra incidenţei anuale de exacerbări moderate/severe la subiecţii cu BPOC cu valoarea FEV1 mai mică de 50% din cea previzionată şi exacerbări în antecedente. Exacerbările moderate/severe au fost definite ca agravarea simptomelor care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi pe cale orală şi/sau antibiotice sau spitalizare.

Studiile au avut o perioadă de pregătire cu durata de 4 săptămâni, pe parcursul căreia toţi subiecţii au utilizat salmeterol/PF 50/250 în regim deschis pentru standardizarea farmacoterapiei pentru BPOC şi stabilizarea bolii înainte de randomizare la medicamentul de studiu în regim orb, pentru 52 săptămâni.

Subiecţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 la salmeterol/PF 50/250 (ITT total n=776) sau la salmeterol (ITT total n=778). Înainte de pregătire, subiecţii au întrerupt utilizarea medicamentelor anterioare pentru BPOC, cu excepţia bronhodilatatoarelor cu acţiune de scurtă durată. Utilizarea concomitentă a bronhodilatatoarelor cu acţiune de lungă durată, administrate prin inhalare (beta2-agonist şi anticolinergic), a medicamentelor care conţin combinaţia ipratropiu/salbutamol, a beta2-agoniştilor administraţi pe cale orală şi a medicamentelor care conţin teofilină nu a fost permisă în perioada de tratament. Corticosteroizii administraţi pe cale orală şi antibioticele au fost permise pentru tratamentul acut al exacerbărilor BPOC, cu instrucţiuni specifice de utilizare. Subiecţii au utilizat salbutamol la nevoie pe toată durata studiilor.

Rezultatele ambelor studii au arătat că tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 a determinat o incidenţă anuală semnificativ mai redusă a exacerbărilor moderate/severe ale BPOC comparativ cu salmeterol (SCO40043: 1,06, respectiv 1,53 per subiect pe an, proporţia incidenţei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001; SCO100250: 1,10, respectiv 1,59 per subiect pe an, proporţia incidenţei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001). Constatările pentru criteriile secundare de eficacitate (timpul scurs până la prima exacerbare moderată/severă, incidenţa anuală a exacerbărilor care necesită corticosteroizi administraţi pe cale orală şi valoarea FEV1 dimineaţa, înainte de administrarea dozei) au favorizat semnificativ administrarea de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme de două ori pe zi, faţă de administrarea de salmeterol. Tipul reacţiilor adverse a fost similar, cu excepţia unei incidenţe mai crescute a pneumoniilor şi a reacţiilor adverse locale cunoscute (candidoză şi disfonie) la grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme de două ori pe zi, comparativ cu salmeterol. Au fost raportate evenimente asociate pneumoniei la 55 (7%) subiecţi din grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme de două ori pe zi şi la 25 (3%) din grupul tratat cu salmeterol. Incidenţa crescută a pneumoniei raportate în grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme de două ori pe zi pare să aibă o magnitudine similară cu incidenţa raportată după tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme de două ori pe zi din studiul TORCH.

Studiul multicentric de cercetare a astmului bronşic cu salmeterol (SMART)

SMART a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, cu durata de 28 săptămâni, realizat în SUA, care a randomizat 13176 pacienţi la administrare de salmeterol (50 micrograme de două ori pe zi) şi 13179 pacienţi la administrare placebo în plus faţă de tratamentul obişnuit al pacienţilor pentru astm bronşic. Pacienţii au fost incluşi dacă aveau vârsta de peste 12 ani, astm bronşic şi dacă utilizau în prezent medicamente pentru astmul bronşic (dar nu un betaagonist cu acţiune de lungă durată). Utilizarea CSI la momentul iniţial, la intrarea în studiu, a fost înregistrată, dar nu a fost o cerinţă pentru studiu. Criteriul final principal în studiul SMART l-a constituit numărul combinat de decese cauzate de sistemul respirator şi de manifestări respiratorii, care au pus viaţa în pericol.

Grupa de pacienţi Număr de evenimente determinate de Risc relativ criteriul final principal/număr de pacienţi salmeterol placebo (95% intervale de încredere)

Toţi pacienţii 50/13176 36/13179 1,41 (0,91, 2,14)

Pacienţi care 23/6127 19/6138 1,21 (0,66, 2,23) utilizează steroizi administraţi prin inhalare

Pacienţi care nu 27/7049 17/704,60 (0,87, 2,93) utilizează steroizi administraţi prin inhalare

Pacienţi afro- 20/2366 5/2.319 4,10 (1,54, 10,90) americani (Riscul prezentat cu litere aldine are semnificaţie statistică la nivelul de 95%).

Constatările cheie din studiul SMART cu utilizarea unui steroid administrat prin inhalare la momentul iniţial: criterii de evaluare secundare Număr de evenimente cu privire la criteriul Risc relativ de evaluare secundar/număr de pacienţi (interval de încredere 95%) salmeterol placebo

Deces de cauză respiratorie

Pacienţi care 10/6127 5/6138 2,01 utilizează (0,69, 5,86) corticosteroizi administraţi prin inhalare

Pacienţi care nu 14/7049 6/704,28 (0,88, 5,94) utilizează corticosteroizi administraţi prin inhalare

Criteriul combinat format din deces cauzat de astm bronşic şi manifestări respiratorii care au pus viaţa în pericol

Pacienţi care 16/6127 13/6138 1,24, (0,60, 2,58) utilizează corticosteroizi administraţi prin inhalare

Pacienţi care nu 21/7049 9/704,39 (1,10, 5,22) utilizează corticosteroizi administraţi prin inhalare

Deces cauzat de astmul bronşic

Pacienţi care 4/6127 3/6138 1,35 (0,30, 6,04) utilizează corticosteroizi administraţi prin inhalare

Pacienţi care nu 9/7049 0/7041 *utilizează corticosteroizi administraţi prin inhalare (*= nu a putut fi calculat în lipsa evenimentelor în grupul la care s-a administrat placebo. Riscul prezentat cu cifre aldine are semnificaţie statistică la nivelul de 95%. Criteriile finale secundare din tabelul de mai sus au atins valoarea de semnificaţie statistică la întreaga populaţie). Criteriile finale secundare privind criteriile combinate, formate din deces de orice cauză şi manifestări respiratorii care pun viaţa în pericol, decesele de orice cauză sau spitalizările de orice cauză nu au obţinut valori de semnificaţie statistică la întreaga populaţie.

Flusamer conţine salmeterol/propionat de fluticazonă care au diferite moduri de acţiune. Mecanismele respective de acţiune ale ambelor medicamente sunt discutate mai jos:

Salmeterolul este un agonist al beta-2-adrenoreceptorilor selectivi, cu acţiune de lungă durată (12 ore) cu un lanţ lateral lung care se leagă de locul exogen al receptorului.

Salmeterolul determină o durată mai lungă a bronhodilataţiei, care durează cel puţin 12 ore, comparativ cu dozele recomandate de beta-2-agonişti convenţionali cu acţiune de scurtă durată.

Propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare, în dozele recomandate, are o acţiune antiinflamatoare de tipul celei induse de glucocorticoizi la nivelul plămânilor, determinând reducerea simptomelor şi a exacerbărilor astmului bronşic, fără reacţiile adverse observate în cazul administrării sistemice a corticosteroizilor.

Atunci când salmeterolul şi propionatul de fluticazonă au fost administrate în asociere, pe cale inhalatorie, parametrii farmacocinetici ai fiecărei componente au fost similari celor observaţi în cazul administrării separate a medicamentelor. De aceea, în scopuri farmacocinetice, fiecare componentă poate fi analizată separat.

Salmeterolul acţionează local la nivelul plămânilor şi, de aceea, concentraţiile plasmatice nu reprezintă un indiciu al efectelor terapeutice. În plus, sunt disponibile doar date limitate privind parametrii farmacocinetici ai salmeterolului, din cauza dificultăţilor tehnice de analiză a medicamentului la nivel plasmatic, din cauza concentraţiilor plasmatice reduse (aproximativ 200 picograme/ml sau mai puţin) atinse după administrarea prin inhalare a dozelor terapeutice.

Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de propionat de fluticazonă administrate prin inhalare la subiecţii sănătoşi variază între aproximativ 5 şi 11% din doza nominală, în funcţie de dispozitivul de inhalare utilizat. La pacienţii cu astm bronşic sau BPOC s-a observat un grad mai redus de expunere sistemică la propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare.

Absorbţia sistemică se realizează în principal la nivel pulmonar, este iniţial rapidă şi apoi prelungită. O cantitate din doza inhalată poate fi înghiţită, dar contribuie în măsură minimă la expunerea sistemică, datorită hidrosolubilităţii reduse şi metabolizării presistemice, ceea ce determină o disponibilitate orală sub 1%. Există o creştere liniară a expunerii sistemice, odată cu creşterea dozei inhalate.

Distribuţia propionatului de fluticazonă se caracterizează printr-un clearance plasmatic crescut (1150 ml/min), un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore.

Legarea de proteinele plasmatice este de 91%.

Propionatul de fluticazonă se elimină foarte rapid din circulaţia sistemică. Principala cale o reprezintă metabolizarea într-un metabolit inactiv cu acid carboxilic, prin intermediul izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450. De asemenea, au fost observaţi alţi metaboliţi neidentificaţi în materiile fecale.

Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este neglijabil. Mai puţin de 5% din doză se elimină în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Cea mai mare parte din doză se elimină în materiile fecale, sub formă de metaboliţi şi de medicament în formă nemodificată.

Singurele motive de îngrijorare în legătură cu siguranţa pentru utilizarea la om, obţinute din studiile efectuate la animale cu salmeterol xinafoat şi propionat de fluticazonă administrate în monoterapie au fost efectele asociate cu acţiunile farmacologice exagerate.

În studiile efectuate la animale cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat că glucocorticosteroizii induc malformaţii (palatoschizis, malformaţii la nivelul scheletului). Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu par să fie relevante pentru om, ţinând cont de dozele recomandate. Studiile la animale, efectuate cu salmeterol xinafoat, au demonstrat toxicitate embriofetală numai la valori mari de expunere. După administrarea concomitentă, s-au observat incidenţe crescute de transpoziţie a arterei ombilicale şi de osificare incompletă a osului occipital la şobolani, în cazul administrării de doze asociate cu anomaliile cunoscute induse de glucocorticoizi.

Lactoză monohidrat.

Nu este cazul.

2 ani.

A se păstra la temperaturi sub 25ºC.

Cutie cu un dispozitiv din material plastic bicolor, conţinând 60 folii Al-Al, fiecare cu două blistere.

Fiecare folie cu două blistere conţine o (1) doză din combinaţia de substanţe active.

Mărimea ambalajului: 60 doze

Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului, este necesar ca un medic sau alt cadru medical să-i arate pacientului cum să utilizeze inhalatorul.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE ŞI MANIPULARE A DISPOZITIVULUI Elpenhaler®

În continuare sunt prezentate instrucţiunile destinate pacientului pentru inhalarea adecvată a celor două medicamente ambalate în cele două blistere din foliile cu doză unică (folii cu două blistere) care se află în dispozitivul Elpenhaler®.

DESCRIERE

Elpenhaler® este un dispozitiv pentru inhalarea concomitentă a două medicamente care se află sub formă de pulbere. Cele două medicamente formează o combinaţie medicamentoasă. Fiecare medicament este ambalat separat de celălalt în unul dintre cele două blistere din folia special concepută, cu două blistere.

Folia cu două blistere conţine o (1) doză din combinaţia de substanţe active.

Dispozitivul Elpenhaler® este alcătuit din 3 părţi: - Piesa bucală şi capacul de protecţie al acesteia (1). - Suprafaţa (2) pe care se amplasează folia cu două blistere (suprafaţa de sprijin). - Compartimentul de păstrare (3) în care se găsesc foliile cu două blistere.

Cele trei părţi sunt conectate unele cu celelalte şi pot fi deschise separat.

Suprafaţa de sprijin conţine:

- Un punct de ataşare (2A) unde se ataşează folia cu două blistere. - Două cavităţi (2B) în care se căsesc cele două blistere al foliei. - Două piese de ghidare a foliei (2C) care fixează ferm folia cu două blistere în poziţia corectă pe suprafaţa de sprijin.

Folia cu două blistere conţine: - Două foi (4). - Două blistere (5), unul conţinând salmeterol şi celălalt propionat de fluticazonă. - Un orificiu (6).

UTILIZAREA DISPOZITIVULUI Elpenhaler®

Α. Pregătirea dispozitivului - Se deschide compartimentul de păstrare, se ia o folie şi se închide la loc compartimentul.

- Se scoate complet capacul de protecţie de pe piesa bucală. - Se deblochează şi se apasă piesa bucală înapoi, pentru ca suprafaţa de sprijin să devină vizibilă. - Se ține folia cu două blistere cu suprafaţa lucioasă în sus. - Se amplasează folia pe punctul de ataşare al suprafeţei de sprijin. Aplicând o uşoară presiune, se asigură că folia este fixată bine de punctul de ataşare.

- Cele două blistere ale foliei vor intra în cavităţile suprafeţei de sprijin, iar ghidajele vor ţine folia fixată în poziţia corectă.

- Se închide piesa bucală şi se trage capătul proeminent al foliei. Doza este acum gata de a fi inhalată. Capătul proeminent al foliei trebuie tras numai imediat înainte de inhalare.

Β. Inhalarea dozei Se ține dispozitivul departe de gură. - Se expiră complet. Trebuie avut grijă să nu se expire pe piesa bucală a dispozitivului. - Se aduce dispozitivul Elpenhaler® la gură şi se strâng buzele în jurul piesei bucale. - Se inspiră lent şi profund pe gură (nu pe nas) până când plămânii sunt plini cu aer. - Se ține respiraţia aproximativ 5 secunde sau atât cât este simțit confortabil şi, în acelaşi timp, se scoate dispozitivul din gură.

- Se expiră şi se continuă respiraţia normală.

- Se desface piesa bucală. Se observa că s-a inhalat toată pulberea şi că blisterele din folie sunt goale.

- Se scoate folia goală şi se trece la pasul C.

C. Curăţarea dispozitivului

- După fiecare utilizare, se şterge piesa bucală şi suprafaţa de sprijin cu o lavetă uscată sau cu un şerveţel de hârtie uscat. A nu se folosi apă pentru a curăţa dispozitivul.

- Se inchide piesa bucală şi se pune capacul de protecţie în jurul ei.

ELPEN Pharmaceutical Co.Inc 95, Marathonos Ave., GR-19009 Pikermi, Attica

Grecia

10770/2018/01 10771/2018/01

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2018

Mai 2018