FLUDEXAM 1.5mg / 5mg comprimate eliberare modificată prospect medicament

Fludexam 1,5 mg/5 mg comprimate cu eliberare modificată

Fludexam 1,5 mg/10 mg comprimate cu eliberare modificată

Un comprimat conţine indapamidă 1,5 mg şi besilat de amlodipină 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.

Un comprimat conţine indapamidă 1,5 mg şi besilat de amlodipină 13,87 mg echivalent cu amlodipină 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 104,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare modificată.

Comprimate cu eliberare modificată, filmate, de culoare albă, cu două straturi, rotunde, cu diametrul de 9 mm, gravate cu pe una dintre feţe.

Comprimate cu eliberare modificată, filmate, de culoare roz, cu două straturi, rotunde, cu diametrul de 9 mm, gravate cu pe una dintre feţe.

Fludexam este indicat ca tratament de substituţie în hipertensiunea arterială esenţială, la pacienţi a căror afecţiune este deja controlată cu indapamidă şi amlodipină, administrate concomitent, în aceleași doze.

Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înghiţit întreg cu un pahar cu apă, fără a fi mestecat.

Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament de iniţiere.

Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente.

Siguranţa şi eficacitatea Fludexam la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4)

Tratamentul este contraindicat în insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Vârstnici (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2)

Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu Fludexam corespunzător funcţiei renale.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4)

Tratamentul este contraindicat în insuficienţa hepatică severă.

Dozele recomandate de amlodipină la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată nu au fost stabilite; prin urmare, stabilirea dozei trebuie efectuată cu precauţie şi trebuie să înceapă cu doza cea mai mică a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

- Hipersensibilitate la substanţele active, la alte sulfonamide, la derivaţi dihidropiridinici sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)

- Encefalopatie hepatică sau insuficienţă hepatică severă

- Hipokaliemie

- Alăptare

- Hipotensiune arterială severă

- Şoc (inclusiv şoc cardiogen)

- Obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare)

- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut.

Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele înrudite cu tiazidele pot determina encefalopatie hepatică, în special în caz de dezechilibru electrolitic. Dacă aceasta apare, din cauza prezenţei indapamidei, administrarea Fludexam trebuie întreruptă imediat.

Au fost raportate cazuri de fotosensibilitate la utilizarea diureticelor tiazidice şi a celor înrudite cu tiazidele (vezi pct. 4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului, se recomandă oprirea acestuia. Dacă se consideră necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţii UVA artificiale.

Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.

Echilibru hidroelectrolitic

* Natriemie:

Aceasta trebuie determinată înaintea începerii tratamentului şi ulterior, la intervale regulate. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, prin urmare, este necesară determinarea periodică. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

Orice tratament diuretic poate produce hiponatriemie, uneori cu consecințe foarte grave.

Hiponatriemia însoțită de hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate conduce la alcaloză metabolică compensatorie secundară: incidența și gradul acestui efect sunt ușoare.

* Kaliemie:

Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este un risc major al diureticelor tiazidice şi al celor înrudite cu tiazidele. Riscul apariţiei hipokaliemiei (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumite grupe de pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii, pacienţii malnutriţi şi/sau cu polimedicaţie, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecțiune coronariană şi insuficienţă cardiacă. În acest caz, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul aritmiilor.

De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit sunt un grup de risc, indiferent dacă etiologia este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, precum şi bradicardia, reprezintă un factor favorizant pentru apariţia aritmiilor severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.

În toate cazurile menţionate mai sus este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima testare a kaliemiei trebuie efectuată în prima săptămână după începerea tratamentului.

Dacă se observă hipokaliemie, este necesară corectarea.

* Calcemie:

Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Hipercalcemia evidentă poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. Tratamentul trebuie întrerupt înaintea investigării funcţiei paratiroide.

Din cauza prezenţei indapamidei, monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, mai ales în prezenţa hipokaliemiei.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu controlat placebo, efectuat pe termen lung la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa III şi IV NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină decât în grupul care a primit placebo. Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul de evenimente cardiovasculare ulterioare şi de mortalitate.

Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele sunt pe deplin eficace numai atunci când funcţia renală este normală sau doar uşor alterată (creatininemia sub valoarea de 25 mg/ml, adică 220 μmol/l la adult). La vârstnici, valoarea creatininemiei trebuie ajustată în funcţie de vârstă, greutate şi sex.

Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice, determină o scădere a filtrării glomerulare. Poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe la persoanele cu funcţie renală normală, dar poate agrava o disfuncţie renală preexistentă.

Amlodipina poate fi utilizată în doze normale la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă.

Efectul combinaţiei în doză fixă Fludexam nu a fost studiat în caz de disfuncţie renală. În insuficienţa renală, dozele de Fludexam trebuie să corespundă dozelor componentelor individuale administrate separat.

Din cauza prezenţei indapamidei, pacienţii cu hiperuricemie prezintă un risc crescut de apariţie a atacurilor de gută.

La pacienţii cu funcţia hepatică alterată, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit iar valorile ASC sunt mai mari; dozele recomandate nu au fost stabilite.

Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cele mai mici doze ale intervalului de doze şi se recomandă precauţie, atât la începutul tratamentului, cât şi la creşterea dozelor.

Efectul combinaţiei în doză fixă Fludexam nu a fost studiat în caz de disfuncţie hepatică. Luând în considerare efectele indapamidei şi amlodipinei, Fludexam este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, şi se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată.

Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu Fludexam corespunzător funcţiei renale (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Fludexam nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.

Creşteri ale concentraţiei plasmatice a litiului cu semne de supradozaj, cum sunt în cazul dietei hiposodate (scăderea eliminării urinare a litiului). Cu toate acestea, dacă utilizarea diureticelor este necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a litiului şi ajustarea dozelor.

Medicamente care determină torsada vârfurilor:

- medicamente antiaritmice clasa Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă),

- medicamente antiaritmice clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă),

- unele medicamente antipsihotice: fenotiazine (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol)

- alte medicamente: bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată intravenos, halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, moxifloxacină, vincamină administrată intravenos.

Risc crescut de aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor (hipokaliemia este un factor de risc).

Este necesară prevenirea hipokaliemiei şi corectarea acesteia, dacă este necesar, înaintea tratamentului cu această combinaţie în doză fixă. Se recomandă monitorizare clinică, a concentraţiilor plasmatice a electroliţilor şi ECG.

Utilizaţi medicamente care nu au dezavantajul de a determina torsada vârfurilor în prezenţa hipokaliemiei.

AINS (administrare sistemică), inclusiv inhibitori selectivi de COX2, doze mari de acid acetilsalicilic ( 3 g/zi):

Poate apărea o reducere a efectului antihipertensiv al indapamidei.

Risc de insuficienţă renală acută la pacienţii deshidrataţi (scădere a filtrării glomerulare). Se recomandă hidratarea pacienţilor şi monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului.

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA):

Există risc de hipotensiune arterială apărută brusc şi/sau insuficienţă renală acută atunci când tratamentul cu inhibitori ai ECA este început în prezenţa unei depleţii de sodiu pre-existente (în special la pacienţii cu stenoză de arteră renală).

În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretice a determinat depleţie de sodiu, este necesar:

- fie întreruperea tratamentului cu diuretic cu 3 zile înainte de începerea tratamentului cu inhibitori ai

ECA şi, dacă este necesar, reluarea tratamentului cu un diuretic hipokaliemiant;

- fie începerea tratamentului cu doze mici de inhibitor al ECA şi creşterea treptată a dozei.

În caz de insuficienţă cardiacă congestivă, se recomandă începerea tratamentului cu doze foarte mici de inhibitor al ECA, eventual după scăderea dozei de diuretic hipokaliemiant administrat concomitent.

În toate cazurile, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (creatininemia) în timpul primelor săptămâni de tratament cu un inhibitor al ECA.

Alte substanţe care pot determina hipokaliemie: amfotericină B (administrare i.v.), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante:

Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv).

Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi, dacă este necesar, corectarea acesteia. Se recomandă prudenţă deosebită în cazul tratamentului concomitent cu glicozide cardiace.

Trebuie utilizate laxative de volum.

Glicozide cardiace:

Hipokaliemia determină creşterea efectelor toxice ale glicozidelor cardiace.

Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi a ECG şi, dacă este necesar, reevaluarea tratamentului.

Potenţarea efectului antihipertensiv.

Se recomandă hidratarea pacientului şi monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului.

Administrarea concomitentă cu indapamida poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren):

Deşi asocierile raţionale sunt utile la unii pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau hiperkaliemie (în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi a ECG şi, dacă este necesar, reevaluarea tratamentului.

Risc crescut de acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională asociată cu utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu utilizaţi metformin atunci când concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l) la femei.

În caz de deshidratare determinată de diuretice, există risc crescut de insuficienţă renală acută, în special atunci când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate.

Se recomandă rehidratarea înaintea administrării substanţei de contrast iodate.

Antidepresive cu structură asemănătoare imipraminei, neuroleptice:

Creştere a efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

Calciu (săruri):

Risc de hipercalcemie determinat de scăderea eliminării renale a calciului.

Ciclosporină, tacrolimus:

Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.

Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică):

Scădere a efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină determinată de corticosteroizi).

Cu privire la amlodipină

Dantrolen (perfuzie): la animale, s-au observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular asociate hiperkaliemiei, după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă să se evite administrarea concomitentă a blocantelor canalelor de calciu cum este amlodipina la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă sau în timpul tratamentului pentru hipertermie malignă.

Nu se recomandă administrarea amlodipinei împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut, din cauza posibilităţii de creştere a biodisponibilităţii la unii pacienţi, care determină creşterea efectului de scădere a tensiunii arteriale.

Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic, antibiotice macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creştere semnificativă a expunerii la amlodipină. Expresia clinică a acestor variaţii farmacocinetice poate fi mai accentuată la vârstnici. Prin urmare, este necesară monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții tratați cu claritromicină în asociere cu amlodipină. Se recomandă o monitorizare atentă a pacienților atunci când amlodipina este asociată cu claritromicină.

Inductori ai CYP3A4: nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicină, hypericum perforatum) poate determina o concentraţie plasmatică mai mică a amlodipinei. Asocierea amlodipinei cu inductorii CYP3A4 trebuie făcută cu precauţie.

Efectele amlodipinei asupra altor medicamente: efectul amlodipinei de scădere a tensiunii arteriale se adaugă efectelor de scădere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.

În studiile clinice privind interacţiunile, amlodipina nu a modificat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Tacrolimus: Există un risc de creștere a concentrației plasmatice a tacrolimus atunci când este administrat în asociere cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrației plasmatice a tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este necesar.

Ciclosporină: Nu s-au efectuat studii privind interacțiunea ciclosporinei cu amlodipina la voluntari sănătoși sau la alte categorii de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri variabile ale concentrației ciclosporinei la finalul intervalului de dozare (în medie 0%-40%).

Trebuie avută în vedere monitorizarea concentrației ciclosporinei la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, iar scăderea dozei de ciclosporină trebuie realizată la nevoie.

Simvastatină: administrarea concomitentă a unor doze repetate de 10 mg amlodipină cu 80 mg simvastatină a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în monoterapie. La pacienţii trataţi cu amlodipină, se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg pe zi.

Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei în doză fixă asupra sarcinii şi alăptării,

Fludexam nu este recomandat în timpul sarcinii.

Fludexam este contraindicat în timpul alăptării.

Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului, s-au raportat cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Cu privire la amlodipină

Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită.

În studiile la animale, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaşte dacă indapamida/metaboliţii acesteia se excretă în laptele matern. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei.

Cu privire la amlodipină

Nu se cunoaşte dacă amlodipina se excretă în laptele uman.

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect asupra fertilității la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează efecte asupra fertilității la om.

Cu privire la amlodipină

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).

Fludexam are influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje:

- Indapamida nu afectează vigilenţa, dar pot apărea reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în cazul asocierii cu un alt medicament antihipertensiv.

În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.

- Amlodipina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă pacienţii care iau amlodipină manifestă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea lor de reacţie poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a indapamidei şi amlodipinei includ hipokaliemie, somnolenţă, ameţeli, cefalee, tulburări de vedere, diplopie, palpitaţii, hiperemie a feţei şi gâtului, dispnee, dureri abdominale, greaţă, dispepsie, modificări ale tranzitului intestinal, diaree, constipație, erupții maculopapulare, umflare a gleznelor, spasme musculare, edeme, fatigabilitate și astenie.

Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu indapamidă şi amlodipină şi clasificate după frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100); rare (≥1/10000 şi ≤1/1000); foarte rare (≤1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

MedDRA Frecvenţă

Aparate, sisteme şi Reacţii adverse Indapamidă Amlodipină organe

Infecții și infestări Rinită - Mai puțin frecvente

Tulburări Leucopenie Foarte rare Foarte rare hematologice şi Trombocitopenie Foarte rare Foarte rare limfatice Agranulocitoză Foarte rare -

Anemie aplastică Foarte rare -

Anemie hemolitică Foarte rare -

Tulburări ale Hipersensibilitate - Foarte rare sistemului imunitar

Tulburări metabolice Hipokaliemie Frecvente - şi de nutriţie În timpul studiilor clinice, hipokaliemia (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l) a fost observată la 10% dintre pacienţi şi o concentraţie a potasiului < 3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienţi, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l (vezi pct. 4.4).

Hiperglicemie - Foarte rare

Hipercalcemie Foarte rare -

Hiponatremie cu Cu frecvenţă - hipovolemie* necunoscută

Tulburări psihice Insomnie - Mai puţin frecvente

Afectare a dispoziţiei - Mai puţin frecvente (inclusiv anxietate)

Depresie - Mai puţin frecvente

Stare confuzională - Rare

Tulburări ale Somnolenţă - Frecvente (în special sistemului nervos la începutul tratamentului)

Ameţeli - Frecvente (în special la începutul tratamentului)

Cefalee Rare Frecvente (în special la începutul tratamentului)

Tremor - Mai puţin frecvente

Disgeuzie - Mai puţin frecvente

Sincope Cu frecvenţă Mai puţin frecvente necunoscută

Hipoestezie - Mai puţin frecvente

Parestezii Rare Mai puţin frecvente

Hipertonie - Foarte rare

Neuropatie periferică - Foarte rare Tulburare extrapiramidală - Cu frecvență (sindrom extrapiramidal) necunoscută Posibilitatea apariţiei

Cu frecvență encefalopatiei hepatice în necunoscută (vezi pct. - caz de insuficienţă 4.3 și 4.4) hepatică

Tulburări oculare Afectare a vederii - Mai puţin frecvente Diplopie - Frecvente Miopie Cu frecvenţă - necunoscută Vedere neclară Cu frecvenţă - necunoscută

Tulburări acustice şi Tinitus - Mai puţin frecvente vestibulare Vertij Rare -

Tulburări cardiace Palpitaţii - Frecvente

Infarct miocardic - Foarte rare

Aritmii (inclusiv Foarte rare Mai puţin frecvente bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială)

Torsada vârfurilor Cu frecvenţă - (potenţial letală ) necunoscută (vezi pct.

4.4 and 4.5)

Tulburări vasculare Hiperemie a feţei şi - Frecvente gâtului

Hipotensiune arterială Foarte rare Mai puţin frecvente

Vasculită - Foarte rare

Tulburări Dispnee - Frecvente respiratorii, toracice şi mediastinale Tuse - Mai puţin frecvente

Tulburări gastro- Dureri abdominale - Frecvente intestinale Greaţă Rare Frecvente

Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente

Dispepsie - Frecvente

Modificări ale tranzitului - Frecvente intestinal

Xerostomie Rare Mai puţin frecvente

Pancreatită Foarte rare Foarte rare

Gastrită - Foarte rare

Hiperplazie gingivală - Foarte rare

Diaree - Frecvente

Constipaţie Rare Mai puţin frecvente

Tulburări Hepatită Cu frecvenţă Foarte rare hepatobiliare necunoscută

Icter - Foarte rare

Funcţie hepatică anormală Foarte rare -

Afecţiuni cutanate şi Erupţii maculopapulare Frecvente - ale ţesutului Purpură Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente subcutanat Alopecie - Mai puţin frecvente

Decolorare cutanată - Mai puţin frecvente

Hiperhidroză - Mai puţin frecvente

Prurit - Mai puţin frecvente

Erupţie cutanată - Mai puţin frecvente tranzitorie

Exantemă - Mai puţin frecvente

Angioedem Foarte rare Foarte rare

Urticarie Foarte rare Mai puţin frecvente

Necroliză epidermică Foarte rare - toxică

Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare Foarte rare

Eritem polimorf - Foarte rare

Dermatită exfoliantă - Foarte rare

Edem Quincke - Foarte rare

Fotosensibilitate Au fost raportate Foarte rare cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).

Tulburări musculo- Umflare a gleznelor - Frecvente scheletice şi ale Artralgii - Mai puţin frecvente ţesutului conjunctiv Mialgii - Mai puţin frecvente

Spasme musculare - Frecvente

Dureri lombare - Mai puţin frecvente

Posibilitatea agravării Cu frecvenţă - lupusului eritematos necunoscută sistemic pre-existent

Tulburări renale şi Tulburări de micţiune - Mai puţin frecvente ale căilor urinare Nicturie - Mai puţin frecvente

Polakiurie - Mai puţin frecvente

Insuficienţă renală Foarte rare -

Tulburări ale Disfuncție erectilă - Mai puţin frecvente aparatului genital şi Ginecomastie - Mai puţin frecvente sânului

Tulburări generale şi Edem - Foarte frecvente la nivelul locului de Fatigabilitate Rare Frecvente administrare Durere toracică - Mai puţin frecvente

Astenie - Frecvente

Durere - Mai puţin frecvente

Stare generală de rău - Mai puţin frecvente

Investigaţii Creştere a greutăţii - Mai puţin frecvente diagnostice corporale Scădere a greutăţii - Mai puţin frecvente corporale

Interval QT prelungit pe Cu frecvenţă - electrocardiogramă necunoscută (vezi pct.

4.4 și pct. 4.5)

Creştere a glicemiei Cu frecvenţă - necunoscută

Oportunitatea administrării acestor diuretice trebuie evaluată foarte atent la pacienţii cu gută sau diabet zaharat

Oportunitatea administrării acestor

Creştere a uricemiei - diuretice trebuie evaluată foarte atent la pacienţii cu gută sau diabet zaharat

Creştere a enzimelor Cu frecvenţă Foarte rare ** hepatice necunoscută

* responsabilă pentru deshidratare şi hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate produce alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidenţa şi gradul de afectare sunt nesemnificative.

** cel mai frecvent reprezentate prin colestază

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a

Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Fludexam la om.

Pentru indapamidă

Indapamida nu a prezentat efecte toxice până la doza de 40 mg, adică de 27 ori doza terapeutică.

Semnele intoxicaţiei acute sunt reprezentate de tulburările hidroelectrolitice (hiponatriemie, hipokaliemie). Din punct de vedere clinic, pot apărea greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, crampe, vertij, somnolenţă, confuzie, poliurie sau oligurie mergând până la anurie (determinată de hipovolemie).

Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului ingerat prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului hidroelectrolitic într-o unitate medicală specializată, până la normalizare.

Pentru amlodipină

Experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată.

Datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită, inclusiv şoc cu final letal.

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită monitorizare cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei respiratorii şi cardiace, ridicarea membrelor inferioare ale pacientului şi supravegherea volumului circulant şi a excreţiei urinare.

Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu.

În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi, s-a demonstrat că utilizarea cărbunelui la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie a amlodipinei.

Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie utilă.

Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu şi diuretic, codul ATC: C08GA02

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor tiazidice, care acţionează prin inhibarea reabsorbţiei sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând astfel excreţia urinară şi având un efect antihipertensiv.

Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.

Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare direct asupra musculaturii netede vasculare.

Studiile de fază II şi III cu indapamidă administrată în monoterapie au demonstrat un efect antihipertensiv cu durata de 24 de ore. Acest efect a fost prezent la doze la care efectul diuretic a fost de intensitate mică.

Activitatea antihipertensivă a indapamidei este legată de îmbunătăţirea complianţei arteriale şi de reducerea rezistenţei arteriolare şi periferice totale.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

După o anumită doză, diureticele tiazidice şi înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, doza nu trebuie crescută.

De asemenea, s-a demonstrat că la pacienţii cu hipertensiune arterială, tratamentul pe termen scurt, mediu şi lung cu indapamidă:

- nu interferă cu metabolismul lipidic: trigliceridele, LDL-colesterolul şi HDL-colesterolul,

- nu interferă cu metabolismul glucidic, nici măcar la pacienţii diabetici hipertensivi.

La pacienţii cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică de amlodipină reduce semnificativ tensiunea arterială, atât în clinostatism cât şi în ortostatism, pe o perioadă de 24 de ore. Datorită instalării treptate a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării amlodipinei.

Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.

Fludexam nu a fost studiat din punct de vedere al morbidităţii şi mortalităţii.

Pentru amlodipină, un studiu dublu-orb randomizat, pentru investigarea morbidităţii şi mortalităţii, denumit Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi

Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial -

ALLHAT), a fost efectuat pentru a compara medicamente mai noi, şi anume amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei) ca tratamente de primă linie, cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată.

A fost randomizat un număr total de 33357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau mai mare, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni anterior înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică documentată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul înrolării (21,9%).

Criteriul de evaluare finală principal al studiului a fost combinat, incluzând boală coronariană letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel tratat cu clortalidonă nu au existat diferenţe semnificative privind criteriul de evaluare finală principal: RR (risc relativ) 0,98, IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. În ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (parte componentă a criteriului de evaluare cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%; RR 1,38; IÎ 95% [1,25-1,52]; p<0,001). Cu toate acestea, nu au existat diferenţe semnificative privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel tratat cu clortalidonă: RR 0,96; IÎ 95% [0,89-1,02]; p=0,20.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea Fludexam la copii și adolescenți.

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Fludexam la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Administrarea concomitentă a indapamidei şi amlodipinei nu modifică proprietăţile farmacocinetice ale acestora comparativ cu administrarea separată.

Indapamida 1,5 mg se prezintă sub forma unei doze cu eliberare prelungită, bazată pe un sistem matriceal în care substanţa activă este dispersată într-un vehicul ce permite eliberarea susţinută a indapamidei.

Cantitatea de indapamidă eliberată este absorbită rapid şi în totalitate la nivelul tractului gastro-intestinal. Alimentele cresc uşor viteza de absorbţie, dar nu influenţează cantitatea de substanţă activă absorbită.

Concentraţia plasmatică maximă după administrare în doză unică se atinge la aproximativ 12 ore de la ingestie, administrarea repetată limitând variaţiile concentraţiilor plasmatice între 2 prize. Există variabilitate intra-individuală.

Legarea de proteinele plasmatice a indapamidei este de 79%.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).

Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 7 zile.

Administrarea repetată nu determină acumularea medicamentului.

Eliminarea este în principal pe cale urinară (70% din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.

Pacienţi cu grad mare de risc

La pacienţii cu insuficienţă renală, parametrii farmacocinetici nu sunt modificaţi.

Amlodipina se prezintă sub forma unei doze cu eliberare imediată.

Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, cu concentraţii plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv la nivel hepatic în metaboliţi inactivi şi excretată pe cale urinară în proporţie de 10% ca amlodipină nemodificată şi 60% sub formă de metaboliţi.

Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică

Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Clearance-ul amlodipinei este mai scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică, având ca rezultat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit şi o creştere de aproximativ 40-60% a ASC.

Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterile ASC şi timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă au fost cele anticipate pentru categoria de vârstă studiată.

Fludexam nu a fost studiat în studii pre-clinice.

Cele mai mari doze administrate oral la diverse specii de animale (de 40 - 8000 ori mai mari decât doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Principalele simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi anume bradipnee şi vasodilataţie periferică.

Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale indapamidei au fost negative.

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect embriotoxic sau teratogen la șobolan, șoarece sau iepure.

Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau femelele de şobolan.

Studiile privind funcţia de reproducere la şobolani şi şoareci au evidenţiat întârzirea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea supravieţuirii puilor, la doze de aproximativ 50 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

La şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi trataţi 64 zile şi femele tratate 14 zile anterior împerecherii) la doze de până la 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om de 10 mg, exprimată în mg/m2) nu s-a evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în care masculii au primit amlodipină besilat timp de 30 zile, în doze comparabile cu doza la om exprimată în mg/kg, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară, precum şi scăderi ale densităţii spermei, ale numărului de spermatozoizi maturi şi ale celulelor Sertoli.

Carcinogeneză, mutageneză

La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină pe cale orală timp de doi ani, la concentraţii echivalente cu o doză zilnică de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză (la şoareci, similară cu, iar la şobolani de două ori mai mare* decât doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, exprimată în mg/m2) a fost apropiată de doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi de doza maximă tolerată la şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau cromozomilor.

*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg

Hipromeloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Povidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hidrogenfosfat de calciu dihidrat

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Amidon pregelatinizat de porumb

Glicerol

Hipromeloză

Macrogol 6000

Stearat de magneziu

Dioxid de titan

Hipromeloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Povidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hidrogenfosfat de calciu dihidrat

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Amidon pregelatinizat de porumb

Glicerol

Hipromeloză

Oxid de fer roşu (E172)

Macrogol 6000

Stearat de magneziu

Dioxid de titan

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Blistere PVC/Aluminiu: 1x15 (15) comprimate, 2x15 (30) comprimate, 4x15 (60) comprimate, 6x15 (90) comprimate

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate prevăzute cu capac din polipropilenă cu filet pentru evidenţierea deschiderii: 1x100 (100) comprimate, 5x100 (500) comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex

Franţa

6127/2014/01 - ambalaj cu 1x15 (15) comprimate cu eliberare modificată 6127/2014/02 - ambalaj cu 2x15 (30) comprimate cu eliberare modificată 6127/2014/03 - ambalaj cu 4x15 (60) comprimate cu eliberare modificată 6127/2014/04 - ambalaj cu 6x15 (90) comprimate cu eliberare modificată 6127/2014/05 - flacon cu 1x100 (100) comprimate cu eliberare modificată 6127/2014/06 - flacon cu 5x100 (500) comprimate cu eliberare modificată 6128/2014/01 - ambalaj cu 1x15 (15) comprimate cu eliberare modificată 6128/2014/02 - ambalaj cu 2x15 (30) comprimate cu eliberare modificată 6128/2014/03 - ambalaj cu 4x15 (60) comprimate cu eliberare modificată 6128/2014/04 - ambalaj cu 6x15 (90) comprimate cu eliberare modificată 6128/2014/05 - flacon cu 1x100 (100) comprimate cu eliberare modificată 6128/2014/06 - flacon cu 5x100 (500) comprimate cu eliberare modificată

Data primei autorizări: Ianuarie 2014

Martie 2018