FLUDARABINA TEVA 25mg / ml pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Fludarabina Teva 25 mg/ml pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Un flacon conține fosfat de fludarabină 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă sau aproape albă.

Fludarabina Teva este indicată în tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC) cu celule B la pacienţii cu rezerve suficiente ale măduvei osoase.

Ca tratament de primă linie, Fludarabina Teva trebuie administrată doar pacienţiilor în stadii avansate,

Stadiul Rai III/IV (Stadiul C Binet) sau Stadiul Rai III/IV (Stadiul AB Binet) când pacientul prezintă simptomele asociate bolii sau la pacienţii la care boala a progresat.

Doza de Fludarabina Teva recomandată este de 25 mg/m2 zilnic, administrată i.v. timp de 5 zile consecutiv la fiecare 28 de zile. Conţinutul fiecărui flacon trebuie dizolvat în 2 ml apă pentru preparate injectabile.

Fiecare ml de soluţie reconstituită conţine 25 mg fosfat de fludarabină.

Cantitatea necesară de soluţie reconstituită (calculată în funcţie de suprafaţa corporală) va fi extrasă în seringă. Pentru administrarea i.v în bolus această cantitate trebuie diluată în 10 ml de clorură de sodiu 0,9 %. Alternativ doza necesară aspirată în seringă poate fi diluată cu 100 ml soluţie clorură de sodiu 0,9 % şi perfuzată în aproximativ 30 de minute (vezi pct. 6.6).

Durata optimă a tratamentului nu a fost pe deplin stabilită, ea depinde de eficacitatea tratamentului şi tolerabilitatea tratamentului. Se recomandă administrarea fosfatului de fludarabină până la obţinerea rezultatului aşteptat (remisiune completă sau parţială, de obicei 6 cicluri).

Nu există date clinice cu privire la administrarea fosfatului de fludarabină la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La acest grup de pacienţi, Fludarabina Teva trebuie administrată cu precauţie şi numai dacă beneficiul depăşeste riscul.

Dozele trebuie ajustate pentru pacienţii cu funcţie renală redusă. Dacă clearance-ul este între 30 si 70 ml/min, doza trebuie redusă la jumatate şi trebuie atent monitorizaţi parametrii hematologici astfel încât să se evalueze toxicitatea. Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.4. Administrarea de

Fludarabina Teva este contraindicată (vezi pct. 4.3) la un clearance al creatininei < 30 ml/min (vezi pct. 4.3).

Fosfatul de fludarabină nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Deoarece sunt disponibile date limitate privind utilizarea fosfatului de fludarabină la persoanele vârstnice ( >75 ani) fosfatul de fludarabină trebuie administrat cu precauție la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4.)

Fludarabina Teva trebuie administrată sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapiei.

Administrarea trebuie făcută strict intravenos. Deşi nu au fost raportate reacţii locale severe la administrarea paravenoasă, aceasta trebuie evitată.

* Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 ;

* Insuficiență renală cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min ;

* Anemie hemolitică decompensată ;

* Sarcină și alăptare.

În timpul tratamentului cu doze mari de fosfat de fludarabină s-au observat efecte neurologice severe incluzând orbire, comă şi deces. Simptomele au apărut după 21-60 de zile de la ultima doză. Această toxicitate la nivelul sistemului nervos central a apărut la 36% dintre pacienţii trataţi cu doze de 4 ori mai mari (96 mg/m2 şi zi timp de 5-7 zile) decât doza recomandată în tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC). La pacienţii trataţi cu dozele recomandate pentru LLC au apărut rar reacţii adverse severe la nivelul sistemului nervos central (comă, crize convulsive şi agitaţie) sau mai puţin frecvente (confuzie) (vezi pct. 4.8).

În experienţa postcomericializare, apariţia neurotoxicităţii a fost raportată mai devreme sau mai târziu decât în studiile clinice. Nu se cunoaste efectul tratamentului îndelungat cu fosfat de fludarabină asupra sistemului nervos central. Totuşi, în anumite studii clinice, pacienţii au tolerat dozele recomandate pe durate de tratament relativ lungi, uneori chiar timp de 26 de cicluri.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru semne de reacții adverse neurologice.

Stare generală alterată

Fludarabina Teva trebuie administrată cu precauţie şi după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc la pacienţii cu stare generală de sănătate alterată. Aceste reguli se aplică mai ales în cazul pacienţilor care prezintă insuficienţă medulară severă (trombocitopenie, anemie şi/sau granulocitopenie) la pacienţii cu imunodeficienţă sau la cei cu infecţii ”oportuniste” în antecedente.

La pacienţii trataţi cu fosfat de fludarabină au fost raportate mielosupresie severă, anemie marcantă, trombocitopenie şi neutropenie.

Într-un studiu de fază I la pacienţii cu tumori solide, perioada medie de atingere a deprimării maxime a funcţiei hematopoetice a fost de 13 zile (3-25 zile) pentru granulocite, iar pentru trombocite de 16 zile (2-32 zile). Majoritatea pacienţilor au avut funcţia hematologică afectată la includerea în studiu, fie de la o boală asociată, fie de la un tratament anterior mielosupresiv. Se poate produce mielosupresie cumulativă. Chiar dacă mielosupresia indusă de chimioterapie este adeseori reversibilă, administrarea fludarabinei necesită monitorizarea atentă a parametrilor hematologici.

Fludarabina Teva este un antineoplazic puternic cu un potenţial mare de inducere a reacţiilor adverse.

La pacienţii trataţi trebuie atent urmărit orice simptom al toxicităţilor hematologice şi non-hematologice. Se recomandă ca hemoleucograma cu formulă leucocitară să fie efectuată periodic pentru a preveni apariţia anemiei, neutropeniei şi trombocitopeniei.

La pacienţii adulţi au fost raportate câteva cazuri de hipoplazie medulară sau aplazie ce au dus la pancitopenie şi uneori la deces. Durata citopeniei semnificative clinic la cazurile raportate a variat de la 2 luni la aproximativ 1 an. Aceste episoade au apărut atât la pacienţii anterior trataţi, cât şi la cei netrataţi.

Similar altor citostatice, se impune precauţie la administrarea fosfatului de fludarabină, când este necesară prelevarea de celule stem hematopoietice.

Transfuzia sanguină și reacția ”grefă contra gazdă”

O reacţie posttransfuzională, grefă contra gazdă (reacţie determinată de transfuzia limfocitelor imunocompetente la gazdă) a fost observată după transfuzia de sânge neiradiat la pacienţii trataţi cu fosfat de fludarabină.

A fost raportată frecvent o evoluţie letală a acestui simptom. De aceea, pentru a minimiza acest risc, pacienţii care au nevoie de transfuzii de sânge şi care au fost trataţi sau sunt trataţi cu fosfat de fludarabină trebuie să primească doar sânge iradiat.

Leziuni neoplazice cutanate

În timpul şi după tratamentul cu fosfat de fludarabină a fost raportată o agravare (înrăutăţire) sau extindere a unei leziuni dermatologice canceroase preexistente.

Sindromul de liză tumorală asociat cu tratamentul cu fosfat de fludarabină a fost raportat la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică cu masă tumorală mare. Deoarece fosfatul de fludarabină determină apariţia răspunsului terapeutic chiar din prima săptămână de tratament, o atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor cu risc de apariţie a acestui sindrom.

Tulburări autoimune

În timpul şi după tratamentul cu fosfat de fludarabină au fost raportate fenomene autoimune care pun în pericol viața sau chiar letale (de exemplu: anemia hemolitică autoimună, trombocitopenia autoimună, purpura trombocitopenică, pemfigusul, sindromul Evans) independente de alte boli autoimune în antecedente sau de rezultatul testului Coombs (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienţilor cu anemie hemolitică, acesta a recidivat la readministrarea fosfatului de fludarabină. La pacienţii trataţi cu Fludarabina Teva trebuie urmărit atent orice semn de hemoliză. În caz de hemoliză, tratamentul cu Fludarabina Teva trebuie întrerupt.

Tratamentul uzual al anemiei hemolitice autoimune constă în transfuzie sanguină (cu sânge iradiat, a se vedea mai sus) şi administrare de corticosteroizi.

Clearance-ul total al principalului metabolit, 2-F-ara-A este direct proporţional cu clearance-ul creatininei indicând excreţia renală ca fiind principala cale de eliminare a produsului. Aria de sub curbă (ASC) a 2-F-ara-A este crescută la pacienţii cu funcţia renală afectată. Datele clinice la pacienţii cu insuficienţă renală (clerance-ul creatininei < 70ml/min) sunt limitate. Fludarabina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficiență renală moderată (clereance-ul creatininei între 30 şi 70 ml/min), doza trebuie redusă până la 50 %, iar pacientul trebuie atent monitorizat (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu fludarabină este contraindicat dacă clereance-ul creatininei <30 ml/min (vezi pct. 4.3).

Administrarea fosfatului de fludarabină se va face cu precauţie la persoanele în vârstă (>75 ani), datele clinice fiind limitate la această categorie de pacienţi. La pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, clereance-ul creatininei trebuie măsurat înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.2).

La copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu există date clinice privind utilizarea fludarabinei, de aceea la aceştia tratamentul cu fludarabină nu este recomandat.

Trebuie evitată folosirea vaccinurilor vii atenuate în timpul şi imediat după oprirea tratamentului cu

Fludarabina Teva.

Opţiuni de tratament, după terapie iniţială cu fludarabină

Se va evita trecerea pacienţilor care nu au răspuns la tratamentul cu fludarabină la terapia cu clorambucil, deoarece rezistenţa la fludarabină, presupune acelaşi răspuns şi la clorambucil.

Fiecare flacon cu fludarabină 50 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe ml, adică practic “nu conține sodiu”.

În timpul unui studiu clinic folosind fludarabină în asociere cu pentostatin (deoxicoformicin) pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice refractare s-a observat o incidenţă crescută a toxicităţii pulmonare letale. De aceea, nu se recomandă asocierea fludarabinei cu pentostatin.

Dipiridamol şi alţi inhibitori ai recaptării adenozinei pot scădea eficacitatea fludarabinei.

Studiile clinice şi experimentale in vitro efectuate pe culturi de celule tumorale au arătat, pe durata utilizării fludarabinei în combinaţie cu citarabina, creşterea concentraţiei maxime şi a expunerii intracelulare pentru citarabina-trifosfat (metabolitul activ al citarabinei) în celulele leucemice.

Concentraţiile plasmatice ale citarabinei şi rata de eliminare a citarabin-trifosfat nu au fost modificate.

Datele preclinice la şobolani au demonstrat transferul fludarabinei şi/sau metaboliţilor săi prin placentă. Rezultatele studiilor privind toxicitatea embrionară la administrarea intravenoasă la şobolani şi iepuri au indicat un potenţial embrionar letal şi teratogenic la doze terapeutice (vezi pct. 5.3).

Sunt disponibile date foarte limitate privind utilizarea fludarabinei în primul trimestru de sarcină.

Fludarabina Teva nu trebuie utilizată pe durata sarcinii, ci numai dacă este absolut necesară (de exemplu în cazuri în care viaţa este pusă în pericol, nu este disponibil tratament alternativ mai sigur fără a compromite beneficiul terapeutic, tratamentul nu poate fi evitat). Acest medicament este potenţial nociv fătului (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3). Medicii pot lua în considerare prescrierea fludarabinei numai dacă beneficiile potenţiale justifică riscul potenţial asupra fătului.

Contracepția

Femeilor cu potenţial fertil trebuie să li se aducă la cunoştinţă riscul potenţial asupra fătului.

În timpul tratamentului şi 6 luni după încetarea acestuia, femeile şi barbaţii aflaţi în perioada fertilă, trebuie să folosească metode contraceptive (vezi pct. 4.4).

Nu se ştie dacă medicamentul sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern. Totuşi, studiile preclinice au demonstrat că fludarabina şi/sau metaboliţii săi trec din sângele matern în lapte.

Datorită riscului potenţial de reacţii adverse grave la administrarea fludarabinei la copii alăptaţi la sân, fludarabina este contraindicată la mamele care alăptează.

Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Fludarabina Teva poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită reacţiilor adverse observate: oboseală, stare de slăbiciune, agitaţie, confuzie, convulsii şi tulburări vizuale.

Cele mai frecvente reacţii adverse includ mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie şi anemie), infecţii, inclusiv pneumonie, tuse, febră, astenie, stare de slăbiciune, greţuri, vărsături şi diaree. Alte reacţii adverse frecvent raportate includ stomatită, mucozită, stare generală de rău, anorexie, edeme, frisoane, neuropatie periferică, tulburări de vedere, şi erupţii cutanate.

La pacienţii trataţi cu fosfat de fludarabină au survenit infecţii severe cu germeni oportunişti. Au fost raportate cazuri de deces din cauza reacţiilor adverse severe.

Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse conform clasificării MedDRA pe aparate sisteme şi organe.

Frecvenţele se bazează pe datele obţinute din studii clinice, indiferent de legătura cauzală cu fludarabina. Reacţiile adverse rare au fost identificate, în principal, în experienţa după punerea pe piaţă.

Clasificare Foarte Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă

MedDRA pe frecvente ≥ 1/100 - frecvente ≥1/10000 - necunoscutaparate ≥1/10 <1/10 ≥ 1/1000 - <1/1000 ă sisteme şi <1/100 organe

Infecţii şi Infecţii/Infecţii Afecţiuni infestări oportuniste limfoprolifer(cum sunt ative reactivarea (asociate virusurilor VEB) latente, de exemplu leucoencefalopatia multifocală progresivă, virusul Herpes zoster, virusul

Epstein-Barr )

Pneumonie

Tumori Sindrom benigne, mielodisplazic maligne şi şi leucemie nespecificate mieloidă acută (incluzând (asociate chisturi şi tratamentului polipi) anterior, concomitent sau ulterior cu agenţi alchilanţi, inhibitori ai topoizomerazei sau radioterapiei)*

Tulburări Neutropenie, Mielosupresie hematologice anemie, şi limfatice trombocitopenie

Tulburări ale Tulburări sistemului autoimune imunitar (incluzând anemie hemolitică autoimună, purpură trombocitopenică, pemfigus, sindrom Evan, hemofilie dobândită)

Tulburări Anorexie Sindrom de metabolice şi liză tumorală de nutriţie (incluzând insuficienţă renală, hiperpotasemie, acidoză metabolică, hematurie, cristalurie cu uraţi, hiperuricemie, hiperfosfatemi e, hipocalcemie)

Tulburări ale Neuropatie Confuzie Agitaţie, Hemoragie sistemului periferică convulsii, cerebrală nervos comă

Tulburări Tulburări de Cecitate, oculare vedere nevrită optică, neuropatie optică

Tulburări Insuficienţă cardiace cardiacă, aritmii

Tulburări Tuse Toxicitate Hemoragie respiratorii, pulmonară pulmonară toracice şi (incluzând mediastinale dispnee, fibroză pulmonară, pneumonită)

Tulburări Greţuri, Stomatită Hemoragii gastro- vărsături, gastro-intestinale diaree intestinale, valori anormale ale enzimelor pancreatice

Tulburări Valori hepatobiliare anormale ale enzimelor hepatice

Afecţiuni Erupţii Cancer cutanate şi ale cutanate cutanat, ţesutului tranzitorii Sindrom subcutanat Stevens-

Johnson, necroliză epidermică toxică (de tip

Lyell)

Tulburări Cistită renale şi ale hemoragică căilor urinare

Tulburări Febră, Edeme, generale şi la fatigabilitate, mucozită, nivelul locului stare de frisoane, de slăbiciune stare generală administrare de rău

Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru descrierea unei anumite reacţii. Nu sunt menţionate sinonimele sau afecţiunile asemănătoare, dar acestea trebuie luate de asemenea în considerare.

În fiecare grupă de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Doze mari de fosfat de fludarabină au fost asociate cu o toxicitate ireversibilă la nivelul sistemului nervos central caracterizată prin orbire întârziată, comă şi deces. De asemenea, dozele mari de fosfat de fludarabină sunt asociate cu trombocitopenie şi neutropenie severă determinată de mielosupresie.

Nu există nici un antidot specific pentru supradozajul acestui medicament. Tratamentul constă în întreruperea administrării fosfatului de fludarabină şi administrarea terapiei de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01BB05.

Fludarabina Teva conţine fosfat de fludarabină, un analog nucleotid fluorinat al vidarabinei, 9-β-D-arabinofuranoziladenină (ara-A) care este relativ rezistent la deaminarea de către adenozin-deaminază.

Fosfatul de fludarabină este rapid defosforilat la 2F-ara-A care trece în celule, unde este fosforilat la 2F-ara-ATP (trifosfatul activ) de către deoxicitidinkinază. S-a dovedit că acest metabolit inhibă sinteza

ADN prin inhibarea ribonucleotid-reductazei, ADN-polimerazei α/δ şi ε, ADN primazei şi ADN ligazei. În plus, fludarabina inhibă ARN polimeraza II şi, în consecinţă, reduce sinteza proteică.

Deşi mecanismul de acţiune al 2F-ara-ATP nu este încă elucidat, se presupune că efectele asupra

ADN, ARN şi asupra sintezei proteice contribuie la inhibarea creşterii celulare având ca factor dominant inhibarea sintezei ADN. În plus, studiile in vitro au arătat că expunerea limfocitelor LLC la 2F-ara-A conduce la fragmentarea extinsă a ADN şi la moarte celulară, caracterisitice apoptozei.

Într-un studiu clinic de fază III la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică cu celule B netratată, s-au comparat fosfatul de fludarabină şi clorambucilul (40 mg/m2 timp de 4 săptămâni) la 195, respectiv 199 pacienţi. Au fost obţinute rate de răspuns global şi rate de răspuns complet statistic semnificativ mai mari după tratamentul de primă linie, pentru fosfatul de fludarabină comparativ cu clorambucil (61,1% comparativ cu 37,6%, respectiv 14,9% comparativ cu 3,4%); s-au obţinut o durată de răspuns la tratament şi un timp până la progresia bolii semnificativ statistic mai lungi la pacienţii trataţi cu fosfatul de fludarabină (61,1% comparativ cu 37,6% , respectiv 14,9% comparativ cu 3,4%).

Media de supravieţuire la cele două grupuri a fost de 56,1 luni pentru fosfatul de fludarabină şi 55,1 luni pentru clorambucil, iar statusul de performanţă a prezentat diferenţe nesemnificative.

Toxicităţile celor două medicamente au fost comparabile (89,7% pentru fosfatul de fludarabină şi 89,9% pentru clorambucil). Deşi nu s-au înregistrat diferenţe semnificative în cazul toxicităţilor hematologice ale celor două produse, totuşi efecte toxice asupra leucocitelor (p=0,0054) şi asupra limfocitelor (p=0,0240) au fost raportate la o mare parte dintre pacienţii trataţi cu fosfatul de fludarabină. Proporţia de pacienţi care au prezentat greaţă, vomă şi diaree a fost mai mică în cazul fosfatul de fludarabină decât în cazul clorambucilului (p< 0,0001, p<0,0001, respectiv, p<0,0489). De asemenea, efectele hepatotoxice au fost raportate într-o proporţie semnificativ mai mică în grupul fosfatului de fludarabină (p=0,00487) decât în grupul clorambucilului.

Pacienţii care au răspuns iniţial la fosfatul de fludarabină, au şansa de a răspunde din nou la monoterapia cu fosfatul de fludarabină.

Un studiu clinic randomizat fosfatul de fludarabină versus ciclofosfamidă, adriamicină şi prednisolon (CAP) efectuat la 208 pacienţi cu leucemie limfocitară cronică, stadiul Binet B sau C a arătat următoarele rezultate la un subgrup de 103 pacienţi anterior trataţi: ratele de răspuns global şi ratele de răspuns complet au fost mai mari în cazul fosfatul de fludarabină comparativ cu CAP (45% comparativ cu 26% , respectiv, 13% comparativ cu 6%); durata de răspuns şi supravieţuirea totală au fost similare pentru fosfatul de fludarabină şi CAP. Pe perioada celor 6 luni de tratament, numărul de decese înregistrat a fost de 9 în cazul fosfatului de fludarabină şi 4 în cazul CAP.

Analizele ulterioare, care au utilizat datele din primele 6 luni după începerea tratamentului, au arătat o diferenţă între curbele de supravieţuire ale fosfatului de fludarabină şi CAP, în favoarea CAP în cadrul subgrupului de pacienţi cu leucemie limfocitară cronică stadiul Binet C anterior trataţi.

* Farmacocinetica plasmatică şi urinară a fludarabinei (2-F-ara-A)

Proprietăţile farmacocinetice ale fludarabinei (2F-ara-A) au fost studiate atât după administrarea intravenoasă în bolus şi perfuzarea pe durată scurtă, cât şi după administrarea în perfuzie continuă a fosfatului de fludarabină (2F-ara-AMP).

2F-ara-AMP este un promedicament hidrosolubil, care în organismul uman este rapid şi complet defosforilat la fludarabină nucleozid (2F-ara-A). După administrarea în perfuzie a unei doze unice de 25mg/m2 2F-ara-AMP timp de 30 de minute, 2F-ara-A atinge o concentraţie plasmatică maximă de 3,5-3,7 µM la terminarea administrării. După a cincea doză, concentraţiile 2F-ara-A au arătat o acumulare moderată atingând valorile de 4,4-4,8 µM la sfîrşitul perfuzării. În timpul tratamentului de 5 zile, concentraţiile plasmatice ale 2F-ara-A au crescut de aproximativ două ori. O acumulare a 2F-ara-A după mai multe cicluri de tratament poate fi exclusă.

După atingerea concentraţiei plasmatice maxime, concentraţiile descresc trifazic, cu un timp de injumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 5 minute, un timp de înjumătăţire plasmatică intermediar de 1-2 ore şi un timp de înjumătăţire prin eliminare de aproximativ 20 ore.

O comparaţie între studiile de farmacocinetică ale 2F-ara-A au arătat o medie a clerance-ului plasmatic total (CL) de 79 + 40ml/min/m2 (2,2 + 1,2 ml/min/kg) şi un volum mediu de distribuţie (Vss) de 83 + 55 l/m2 (2,4 + 1,6 l/kg). S-a observat o mare variabilitate interindividuală.

Concentraţiile plasmatice ale 2F-ara-A şi ariile de sub curbă cresc într-un mod liniar cu doza, în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatic, clerance-ul şi volumul de distribuţie rămân constante independent de doză, indicând o farmacocinetică liniară a dozei.

Apariţia neutropeniei şi modificările hematocritului indică faptul că toxicitatea fosfatului de fludarabină asupra hematopoezei este dependentă de doză.

Fludarabina se elimină preponderent pe cale renală, 40-60% din doza administrată fiind eliminată prin urină.

Studii la animale efectuate cu fludarabină marcată, 3H-2F-araAMP, au arătat ca substanţa marcată radioactiv se excretă total în urină.

Un alt metabolit, 2F-ara-hipoxantina, care este metabolitul principal la câine, a fost găsit în cantităţi mici la om.

La pacienţii cu funcţia renală alterată s-a observat o reducere a clerance-ului total, indicând necesitatea reducerii dozei. Studiile in vitro nu au evidenţiat o legare în proporţie mai mare de proteinele plasmatice umane a 2F-ara-A.

* Farmacocinetica celulară a trifosfatului de fludarabină 2F-ara-A este transportat activ în celulele leucemice, unde este refosforilată la monofosfat şi, apoi, la di- şi trifosfat. Trifosfatul 2F-ara-ATP este metabolitul intracelular principal şi singurul metabolit care prezintă activitate citotoxică.

Concentraţiile maxime ale 2F-ara-ATP în limfocitele leucemice la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică au fost observate în medie la 4 ore şi au arătat o mare variabilitate, cu o concentraţie plasmatică medie de aproximativ 20µM.

Concentraţiile 2F-ara-ATP la nivelul celulelor leucemice au fost întotdeauna considerabil mai mari decât concentraţiile plasmatice, acest lucru indicând o acumulare la locurile ţintă.

Incubarea in vitro a limfocitelor leucemice a arătat o relaţie liniară între expunerea extracelulară la 2F-ara-A (funcţie de concentraţia 2F-ara-A şi perioada de incubare) şi creşterea concentraţiei intracelulare a 2F-ara-A. Eliminarea 2F-ara-ATP din celulele ţintă se face cu un timp de injumătăţire de 15 si 23 de ore.

Nu s-a dovedit că există o corelaţie între farmacocinetica 2F-ara-A şi eficacitatea tratamentului.

În timpul studiilor de toxicitate acută cu doză unică, fosfatul de fludarabină a produs intoxicaţii severe şi deces, la doze de 100 de ori mai mari decât doza terapeutică. Au fost afectate, ca în cazul oricărui compus citotoxic, măduva osoasă, organele limfatice, mucoasa gastro-intestinală, rinichii şi organele genitale masculine. Au fost observate reacţii adverse severe la doze apropiate de cele terapeutice (de 3-4 ori mai mari), inclusiv neurotoxicitate severă care a avut în unele cazuri o evoluţie letală (vezi pct.

4.9).

Studii de toxicitate sistemică cu doze repetate, au arătat aceleaşi efecte asupra ţesuturilor cu proliferare rapidă, la doze mai mari decât doza minimă. Severitatea manifestărilor morfologice creşte în funcţie de doză şi de perioada de expunere la medicament, dar modificările sunt în general reversibile.

Deşi experienţa terapeutică a fludarabinei a arătat un profil toxicologic la om comparabil cu cel de la animale, totuşi la om s-au observat în plus câteva reacţii adverse cum ar fi neurotoxicitatea (vezi pct.

4.4 şi 4.8).

Studiile de embriotoxicitate au arătat că fosfatul de fludarabină are efect teratogen la animale.

Având în vedere atât diferenţele mici între dozele teratogene la animale şi dozele terapeutice umane cât şi analogia cu alţi antimetaboliţi care se presupune că interferă cu procesul de diferenţiere celulară, utilizarea fludarabinei prezintă un risc crescut de efecte teratogene la om (vezi pct. 4.6).

In vitro, fosfatul de fludarabină a produs aberaţii cromozomiale în timpul testelor citogenetice. De asemenea, fosfatul de fludarabină a determinat modificări ale ADN-ului în timpul testelor de schimb al cromatidei surori.

Testele micronucleilor, in vivo la şoarece, au arătat că fosfatul de fludarabină a crescut concentraţiile micronucleilor. Totuşi, testele de mutagenitate şi testele asupra celulelor germinale testiculare la şoarece au avut rezultate negative. Deşi potenţialul mutagenic a fost demonstrat în celulele somatice, în celulele germinative nu a fost demonstrat.

Acţiunea cunoscută a fludarabinei la nivelul ADN-ului precum şi rezultatele testelor de mutagenitate stau la baza explicării potenţialului tumorigen al fludarabinei. Niciun studiu non-clinic privind potentialul tumorigen al fludarabinei nu a fost efectuat, de aceea riscul de apariţie al tumorilor secundare în timpul tratamentului cu fludarabină poate fi exclusiv verificat din datele epidemiologice.

În timpul studiilor non-clinice, la administrarea intravenoasă, nu a apărut nicio iritaţie locală severă.

Chiar în cazuri de injectare accidentală paravenoasă, intraarterial şi intramuscular, a unei soluţii apoase conţinând 7,5 mg fosfat de fludarabină/ml, nu a apărut nici o iritaţie locală.

Manitol

Hidroxid de sodiu 1N (pentru ajustarea pH-ului).

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Medicamentul ambalat pentru comercializare: 4 ani

Soluția reconstituită: A se utiliza imediat după preparare.

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire vezi pct. 6.3.

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră cu capacitate 5 ml, cu dop de cauciuc bromobutilic şi capac metalic (aluminiu), cu disc de polipropilenă.

Fiecare flacon conţine 50 mg fosfat de fludarabină sub formă de pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.

Fludarabina Teva trebuie preparată pentru utilizare parenterală prin adăugare în condiţii aseptice de apă sterilă pentru preparate injectabile. Când se reconstituie cu 2 ml de apă pentru preparate injectabile, pulberea trebuie să se dizolve complet în 15 secunde sau mai puţin. Fiecare ml de soluţie reconstituită va conţine 25 mg fosfat de fludarabină, manitol, şi hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului la 7,7. Pentru produsul finit pH-ul variază de la 7,2 - 8,2.

Doza recomandată (calculată în funcţie de suprafaţa corporală a fiecărui pacient) va fi extrasă în seringă.

Pentru administrarea intravenoasă în bolus, această doză va fi apoi diluată cu 10 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9%. Pentru administrarea în perfuzie, doza recomandată va fi diluată cu 100 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi administrată în aproximativ 30 de minute.

Fosfatul de fludarabină nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Verificare înainte de utilizare

Soluţia reconstituită este limpede şi incoloră. Soluţia reconstituită trebuie verificată vizual înainte de utilizare. Pot fi utilizate numai soluţiile limpezi, fără particule. Fludarabina Teva nu trebuie utilizată dacă recipientul de ambalare este defect.

Măsuri de protecţie

Femeile gravide din personal nu trebuie să manevreze acest medicament.

Procedurile pentru utilizare în siguranţă trebuie urmate în concordanţă cu cerinţele locale pentru medicamente citotoxice. Trebuie prudenţă în administrarea şi prepararea soluţiei de Fludarabina Teva.

Utilizarea mănuşilor de latex şi ochelarilor de protecţie este recomandată pentru a evita expunerea în caz de spargere a flaconului sau alte scurgeri accidentale.

Dacă soluţia vine în contact cu pielea sau cu membranele mucoase, zona afectată trebuie bine spălată cu apă şi săpun. În eventualitatea contactului cu ochii, clătiţi-i atent cu o cantitate mare de apă. Trebuie evitată expunerea prin inhalare.

Acest medicament este pentru o singură administrare.

Orice cantitate de produs neutilizată sau deşeu trebuie distrus conform procedurilor locale pentru medicamentele citotoxice.

TEVA B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Olanda

11989/2019/01

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2019

Iunie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .