FLUDARA ORAL 10mg comprimate filmate prospect medicament

Fludara oral 10 mg, comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine fosfat de fludarabină 10 mg.

Excipient: lactoză monohidrat 74,75 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare roz-portocaliu, în formă de capsulă, marcate pe o faţă cu 'LN” şi cu un hexagon pe cealaltă faţă

Tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu celule B (LLC) la pacienţii cu rezervă medulară suficientă.

Tratamentul de primă linie cu Fludara oral trebuie iniţiat numai la pacienţii cu boală avansată, stadiile

Rai III/IV (stadiul Binet C) sau stadiile Rai I/II (stadiul Binet A/B), şi care prezintă simptome ale bolii sau dovezi ale progresiei bolii.

Fludara oral se prescrie de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea terapiei antineoplazice.

Fludara oral poate fi administrat în condiţii de repaus alimentar sau împreună cu alimentele.

Comprimatele filmate trebuie înghiţite întregi, cu apă; nu trebuie mestecate şi nici sfărâmate.

Doza recomandată este de 40 mg fosfat de fludarabină/m2, administrată zilnic timp de 5 zile consecutiv, la fiecare 28 zile, pe cale orală. Această doză corespunde la de 1,6 ori doza recomandată i.v. de fosfat de fludarabină (25 mg/m2 şi zi).

Următorul tabel este un ghid pentru determinarea numărului de comprimate filmate de Fludara oral ce trebuie administrate:

Suprafaţa corporală (SC) Doza totală zilnică calculată în Nr. de comprimate (m2 ) funcţie de SC ( valori medii) filmate pe zi (doza zilnică ) 0,75-0,88 30-35 3 (30 mg) 0,89-1,13 36-45 4 (40 mg) 1,14-1,38 46-55 5 (50 mg) 1,39-1,63 56-65 6 (60 mg) 1,64-1,88 66-75 7 (70 mg) 1,89-2,13 76-85 8 (80 mg) 2,14-2,38 86-95 9 (90 mg) 2,39-2,50 96-100 10 (100 mg)

Durata tratamentului depinde de succesul acestuia şi de tolerabilitatea la medicament. Fludara oral trebuie administrat până la obţinerea celui mai bun răspuns terapeutic (remisiune completă sau parţială, de obicei 6 cicluri) şi apoi administrarea medicamentului trebuie întreruptă.

Pacienţii care urmează tratament cu Fludara trebuie atent supravegheaţi pentru urmărirea efectului şi a toxicităţii. Dozarea individuală trebuie ajustată cu atenţie în funcţie de toxicitatea hematologică.

Nu se recomandă ajustarea dozei pentru primul ciclu de tratament (cu excepţia pacienţilor cu insuficienţă renală - vezi 4.2).

Dacă la începutul unui alt ciclu, numărul celulelor sanguine este prea scăzut pentru administrarea dozei recomandate şi sunt dovezi de mielosupresie asociată tratamentului, ciclul următor de tratament trebuie amânat pentru momentul când numărul de granulocite este peste 1 x 109/l şi numărul trombocitelor este peste 100 x 109/l. Tratamentul poate fi amânat până la maximum două săptămâni.

Dacă numărul de granulocite şi trombocite nu s-a refăcut după o amânare de două săptămâni, doza trebuie redusă conform recomandării de ajustare a dozei din tabelul de mai jos:

Granulocite şi/sau trombocite Doza de fosfat de fludarabină ( 109/l) 0,5-1 50-100 30 mg/m2 şi zi 0,5 50 20 mg/m2 şi zi

Nu trebuie redusă doza dacă se constată o trombocitopenie indusă de boală.

Dacă un pacient nu răspunde la tratament după două cicluri şi toxicitatea hematologică este absentă sau mică, trebuie avută în vedere o ajustare atentă a dozei de fosfat de fludarabină în ciclurile următoare, în sensul creşterii acesteia.

Pacienţi cu insuficenţă renală sau hepatică

Doza trebuie ajustată pentru pacienţii cu disfuncţie renală. Dacă clearance-ul creatininei este între 30 şi 70 ml/min, doza trebuie redusă până la 50% şi monitorizarea atentă hematologică poate fi folosită la evaluarea toxicităţii (vezi pct 4.4).

Tratamentul cu Fludara oral este contraindicat dacă clearance-ul creatininei este 30 ml/min. (vezi 4.3)

Nu sunt disponibile date cu privire la folosirea Fludara la pacienţii cu insuficenţă hepatică. La acest grup de pacienţi Fludara trebuie administrat cu precauţie şi numai dacă beneficiile observate depăşesc riscurile potenţiale (vezi 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea Fludara oral la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.

Deoarece datele cu privire la utilizarea Fludara la persoanele în vârstă (75 ani) sunt limitate, trebuie manifestată precauţie în cazul acestor pacienţi.

La pacienţii peste 70 ani trebuie monitorizat clearance-ul creatininei (vezi 4.4).

Hipersensibilitate la fosfat de fludarabină sau la oricare dintre excipienţi.

Insuficienţă renală severă (clearance de creatinină < 30 ml/min).

Anemie hemolitică decompensată.

Sarcină şi alăptare.

Neurotoxicitatea

Când a fost utilizat în doze mari, în cadrul studiilor de determinare a intervalului terapeutic, efectuate la pacienţii cu leucemie acută, Fludara administrat intravenos, a fost asociat cu efecte neurologice severe, inclusiv orbire, comă şi deces. Această toxicitate severă la nivelul sistemului nervos central s-a manifestat la 21 până la 60 de zile de la ultima administrare şi a apărut la 36% dintre pacienţii trataţi intravenos cu doze de aproximativ patru ori mai mari (96 mg/m2 şi zi timp de 5-7 zile) decât doza recomandată pentru tratarea LLC. La pacienţii trataţi cu doze în intervalul de dozaj recomandat pentru

LLC, toxicitatea severă la nivelul sistemului nervos central a survenit rar (comă, convulsii şi agitaţie) sau mai puţin frecvent (confuzie). Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia reacţiilor adverse neurologice.

Conform raportărilor după punerea pe piaţă, neurotoxicitatea a survenit mai devreme sau mai târziu decât în studiile clinice.

Afectarea stării generale

La pacienţii cu stare generală alterată, Fludara trebuie administrată cu precauţie şi după o atentă evaluare a raportului risc/beneficiu. Acest lucru este valabil, în special, pentru pacienţii cu afectare severă a funcţiei medulare (trombocitopenie, anemie şi/sau granulocitopenie), imunodeficienţă sau cu antecedente de infecţii cu germeni oportunişti.

La pacienţii trataţi cu Fludara a fost raportată supresia severă a măduvei osoase, în special anemie, trombocitopenie şi neutropenie. Într-un studiu de fază I, la pacienţi adulţi cu tumori solide, timpul median de înregistrare a celor mai scăzute valori a fost de 13 zile (cu limite cuprinse între 3 şi 25 zile) pentru granulocite şi de 16 zile (limite 2-32 zile) pentru trombocite. Majoritatea pacienţilor prezentau afectare hematologică iniţială fie ca rezultat al bolii de bază, fie datorită terapiei mielosupresive anterioare. Este posibilă o mielosupresie cumulativă. În timp ce mielosupresia indusă de chimioterapie este frecvent reversibilă, administrarea de fosfat de fludarabină impune o monitorizare hematologică atentă.

Fludara este un antineoplazic puternic, cu posibile reacţii adverse toxice semnificative. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru detectarea semnelor de toxicitate hematologică şi non-hematologică. Se recomandă efectuarea periodică a hemoleucogramei pentru detectarea apariţiei anemiei, neutropeniei şi trombocitopeniei. La pacienţii adulţi, au fost raportate situaţii de hipoplazie sau aplazie medulară pentru toate cele trei linii celulare, cu pancitopenie, uneori cauzatoare de deces.

Durata citopeniei clinic semnificative în cazurile raportate a variat de la aproximativ 2 luni până la aproximativ 1 an. Aceste episoade au survenit atât la pacienţi trataţi, cât şi la cei netrataţi antertior.

Ca în cazul altor citotoxice, trebuie să se manifeste precauţie cu fosfatul de fludarabină atunci când se urmăreşte recoltarea de probe hematopoietice.

Progresia bolii

La pacienţii cu LLC, au fost raportate frecvent progresia bolii şi transformarea (de exemplu, sindrom

Richter).

Reacţii grefă-contra-gazdă asociate transfuziilor

După transfuzarea de sânge neiradiat la pacienţii trataţi cu Fludara au fost observate reacţii grefă-contra-gazdă (reacţie a limfocitelor imunocompetente transfuzate împotriva gazdei). Letalitatea, ca urmare a acestei reacţii, a fost raportată cu o frecvenţă crescută. Din acest motiv, pentru a reduce la minim riscul de reacţii grefă-contra-gazdă asociate transfuziilor, pacienţilor care necesită transfuzii de sânge şi care urmează sau au urmat tratament cu Fludara, trebuie să li se administreze numai sânge iradiat.

La unii pacienţi, a fost raportată o agravare sau exacerbare reversibilă a leziunilor neoplazice cutanate preexistente sau debutul unor cancere cutanate, în timpul sau după tratamentul cu Fludara.

Apariţia acestui sindrom a fost raportată la pacienţii cu încărcare tumorală mare. Deoarece Fludara poate induce un răspuns chiar în prima săptămână de tratament, sunt necesare precauţii eventual spitalizare la pacienţii cu risc de apariţie a acestei complicaţii.

Fenomene autoimune

Indiferent de existenţa sau nu a unor procese autoimune anterioare sau de statusul testului Coombs, în timpul sau după tratamentul cu Fludara au fost raportate fenomene autoimune (de exemplu, anemie hemolitică autoimună, trombocitopenie autoimună, pemfigus, sindrom Evans) ameninţătoare de viaţă şi, uneori, letale. Majoritatea pacienţilor la care apare anemie hemolitică dezvoltă recurenţa procesului hemolitic după reluarea tratamentului cu Fludara.

Pacienţii trataţi cu Fludara trebuie urmăriţi cu atenţie pentru detectarea semnelor de hemoliză.

În cazul apariţiei hemolizei se recomandă întreruperea tratamentului cu Fludara. Cele mai frecvente măsuri terapeutice pentru anemia hemolitică autoimună includ transfuziile de sânge (iradiat, vezi mai sus) şi administrarea de corticosteroizi.

Clearance-ul total al principalului metabolit plasmatic, 2F-ara-A, este corelat cu clearance-ul creatininei, ceea ce evidenţiază importanţa căii renale de excreţie pentru eliminarea compusului. La pacienţii cu funcţie renală redusă s-a înregistrat o expunere totală crescută (ASC pentru 2F-ara-A).

Datele clinice la pacienţi cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 70 ml/min) sunt insuficiente.

Fludara trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 70 ml/min) doza trebuie redusă cu până la 50%, iar pacienţii trebuie urmăriţi cu atenţie. Tratamentul cu Fludara este contraindicat în cazul în care clearance-ul creatininei este < 30 ml/min.

Deoarece datele referitoare la utilizarea Fludara la pacienţii vârstnici (> 75 ani) sunt insuficiente, sunt necesare precauţii în cazul administrării Fludara la aceşti pacienţi.

Contracepţie

Femeile aflate în perioada fertilă şi bărbaţii fertili trebuie să utilizeze măsuri contraceptive pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea acestuia.

Vaccinarea

În timpul şi după tratamentul cu Fludara trebuie evitată vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii.

Opţiuni de reluare a tratamentului după terapia iniţială cu Fludara.

La pacienţii care nu răspund la Fludara, trebuie evitată trecerea de la tratamentul iniţial cu Fludara la clorambucil, deoarece majoritatea pacienţilor rezistenţi la Fludara s-au dovedit a fi rezistenţi şi la clorambucil.

Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Într-un studiu clinic care a utilizat Fludara în asociere cu pentostatin (deoxicoformicină) în tratamentul

LLC, s-a înregistrat o incidenţă inacceptabil de mare a toxicităţii pulmonare. Din acest motiv, nu se recomandă utilizarea Fludara în asociere cu pentostatin.

Dipiridamolul şi alţi inhibitori ai recaptării adenozinei pot reduce eficacitatea terapeutică a Fludara.

Studiile clinice şi experimentele in vitro au indicat faptul că utilizarea Fludara în asociere cu citarabina poate creşte concentraţia intracelulară maximă şi expunerea intracelulară la Ara-CTP (metabolitul activ al citarabinei) în celulele leucemice. Concentraţiile plasmatice de Ara-C şi rata de eliminare a

Ara-C nu au fost influenţate.

Într-un studiu clinic, parametrii farmacocinetici după administrarea orală nu au fost influenţaţi semnificativ de ingestia concomitentă de alimente.

Fludara nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să prevină apariţia unei sarcini şi să informeze medicul curant imediat ce acest lucru se întâmplă.

Experienţa foarte limitată la om susţine datele de embriotoxicitate din studiile efectuate la animale, care demonstrează un potenţial embriotoxic şi/sau teratogen, la dozele terapeutice. Datele preclinice obţinute în urma studiilor la şobolani au demonstrat că fosfatul de fludarabină şi/sau metaboliţii săi trec bariera feto-placentară.

Nu se ştie dacă acest medicament se excretă în laptele matern.

Totuşi, există dovezi, din datele preclinice, că fosfatul de fludarabină şi/sau metaboliţii trec din sângele matern în lapte. Prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Fludara.

Fludara poate reduce capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece poate induce fatigabilitate, stare de slăbiciune, tulburări de vedere, convulsii, agitaţie.

Pe baza experienţei în utilizarea Fludara, cele mai frecvente reacţii adverse includ mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie şi anemie), infecţii, inclusiv pneumonii, tuse, febră, astenie fizică, stare de slăbiciune, greţuri, vărsături şi diaree. Alte reacţii adverse frecvent raportate includ frisoane, edeme, stare generală de rău, neuropatie periferică, tulburări de vedere, anorexie, mucozită, stomatită şi erupţii cutanate. La pacienţii trataţi cu Fludara au survenit infecţii severe cu germeni oportunişti. Au fost raportate cazuri de deces datorită reacţiilor adverse severe.

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Frecvenţele se bazează pe datele obţinute din studii clinice, indiferent de legătura cauzală cu Fludara. Reacţiile adverse rare au fost identificate, în principal, în experienţa după punerea pe piaţă.

Clasificare Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare

MedDRA pe 1/10 ≥ 1/100 - <1/10 ≥ 1/1000 - <1/100 1/10000 - aparate <1/1000 sisteme şi organe

Clasificare Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare

MedDRA pe 1/10 ≥ 1/100 - <1/10 ≥ 1/1000 - <1/100 1/10000 - aparate <1/1000 sisteme şi organe

Infecţii şi Infecţii/Infecţii Afecţiuni infestări oportuniste limfoprolifera(cum sunt tive (asociate reactivarea VEB) virusurilor latente, de exemplu virusul

Herpes zoster, virusul

Epstein-Barr, leucoencefalopatia multifocală progresivă)

Pneumonie

Tumori Sindrom mielodisplazic benigne, şi leucemie mieloidă maligne şi acută (asociate nespecificate tratamentului anterior, (incluzând concomitent sau ulterior chisturi şi cu agenţi alchilanţi sau polipi) radioterapiei)*

Tulburări Neutropenie, Mielosupresie hematologice Anemie, şi limfatice Trombocitopenie

Tulburări ale Tulburări autoimune sistemului (incluzând anemie imunitar hemolitică autoimună, purpură trombocitopenică, pemfigus, sindrom

Evan, hemofilie dobândită)

Tulburări Anorexie Sindrom de liză metabolice şi tumorală de nutriţie (incluzând insuficienţă renală, hiperpotasemie, acidoză metabolică, hematurie, cristalurie cu uraţi, hiperuricemie, hiperfosfatemie, hipocalcemie)

Tulburări ale Neuropatie periferică Confuzie Agitaţie, sistemului Convulsii, nervos Comă

Clasificare Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare

MedDRA pe 1/10 ≥ 1/100 - <1/10 ≥ 1/1000 - <1/100 1/10000 - aparate <1/1000 sisteme şi organe

Tulburări Tulburări de vedere Nevrită oculare optică,

Neuropatie optică,

Cecitate

Tulburări Insuficienţă cardiace cardiacă,

Aritmii

Tulburări Tuse Toxicitate respiratorii, pulmonară toracice şi (incluzând dispnee, mediastinale fibroză pulmonară, pneumonită)

Tulburări Greţuri, Stomatită Hemoragii gastro- gastro- Vărsături, intestinale, valori intestinale Diaree anormale ale enzimelor pancreatice

Tulburări Valori anormale ale hepatobiliare enzimelor hepatice

Afecţiuni Erupţii cutanate Cancer cutanate şi ale tranzitorii cutanat, ţesutului Sindrom subcutanat Stevens-

Johnson,

Necroliza epidermică toxică (de tip

Lyell)

Tulburări Cistită renale şi ale hemoragică căilor urinare

Tulburări Febră, Frisoane, generale şi la Astenie fizică, Stare generală de rău, nivelul locului Stare de slăbiciune Edeme, de Mucozită administrare

* Monoterapia cu Fludara nu a fost asociată cu un risc crescut de apariţie a sindromului mielodisplazic/leucemiei mieloide acute.

Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru descrierea unei anumite reacţii. Nu sunt menţionate sinonimele sau afecţiunile asemănătoare, dar acestea trebuie luate de asemenea în considerare.

Dozele mari de Fludara administrate intravenos au fost asociate cu toxicitate ireversibilă la nivelul sistemului nervos central, caracterizată prin cecitate tardivă, comă şi deces. Dozele mari se asociază, de asemenea, cu trombocitopenie şi neutropenie severe, datorate supresiei medulare.

Nu se cunoaşte nici un antidot specific pentru supradozajul cu Fludara. Tratamentul constă în întreruperea administrării şi terapie de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01BB05

Fludara conţine fosfat de fludarabină, un analog nucleotidic fluorurat al substanţei antivirale vidarabină, 9-ß-D-arabinofuranoziladenină (ara-A), care este relativ rezistent la deaminarea prin adenozin deaminază.

Fosfatul de fludarabina este rapid defosforilat la 2F-ara-A, care este preluată de celule şi apoi fosforilată intracelular de către deoxicitidin kinază la compusul activ trifosfat, 2F-ara-ATP. S-a demonstrat că acest metabolit inhibă ribonucleotid reductaza, ADN polimeraza ,  şi , ADN primaza şi ADN ligaza, inhibând astfel sinteza ADN-ului. În plus, se produce inhibarea parţială a

ARN polimerazei II şi, în consecinţă, reducerea sintezei proteice.

În timp ce unele aspecte ale mecanismului de acţiune al 2F-ara-ATP sunt încă necunoscute, se presupune că efectele asupra ADN, ARN şi sintezei proteice contribuie împreună la inhibarea creşterii celulare, elementul dominant fiind reprezentat de inhibarea sintezei ADN-ului. În plus, studiile in vitro au demonstrat că expunerea limfocitelor din LLC la 2F-ara-A declanşează o fragmentare extensivă a

ADN-ului şi moarte celulară caracteristică apoptozei.

Farmacocinetica fludarabinei (2F-ara-A) a fost evaluată după administrarea intravenoasă prin injectare rapidă în bolus, perfuzie de scurtă durată şi perfuzie continuă, ca şi după administrarea orală de fosfat de fludarabină (Fludara, 2F-ara-AMP).

Nu a fost stabilită o corelaţie clară între farmacocinetica 2F-ara-A şi eficacitatea tratamentului la pacienţii oncologici. Totuşi, apariţia neutropeniei şi modificările hematocritului indică faptul că citotoxicitatea fludarabinei fosfat inhibă hematopoieza într-o manieră dependentă de doză.

Distribuţie şi metabolizare 2F-ara-AMP este un pro-medicament hidrosolubil al fludarabinei (2F-ara-A), care este defosforilat rapid şi cantitativ în organismul uman, la nucleozidul 2F-ara-A. Un alt metabolit, 2F-ara-hipoxantina, care reprezintă metabolitul principal la câine, a fost observat la om numai într-un procent minor.

După perfuzia în 30 minute a unei singure doze de 2F-ara-AMP de 25 mg/m2 la pacienţii cu LLC, 2F-ara-A a atins o medie a concentraţiilor plasmatice maxime de 3,5-3,7 µM, la sfârşitul perfuziei.

Concentraţiile corespunzătoare ale 2F-ara-A după a cincea doză au demonstrat o acumulare moderată, cu o medie a concentraţiilor plasmatice maxime de 4,4-4,8 µM la sfârşitul perfuziei. Pe durata unei scheme de administrare de 5 zile, concentraţia plasmatică a 2F-ara-A a crescut de aproximativ 2 ori.

Acumularea 2F-ara-A după mai multe cicluri de tratament poate fi exclusă. Concentraţiile plasmatice postmaximale au scăzut în trei etape, cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 5 minute, un timp de înjumătăţire plasmatică intermediar de 1-2 ore şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 20 ore.

O comparaţie între studii a farmacocineticii 2F-ara-A a indicat un clearance (CL) plasmatic total mediu de 79 ± 40 ml/min şi m² (2,2 ml/min şi kg) şi un volum mediu de distribuţie (Vss) de 83 ±55 l/m² (2,4 l/kg). Datele au indicat o variabilitate individuală importantă. După administrarea i.v. şi orală de fosfat de fludarabină, concentraţiile plasmatice ale 2F-ara-A şi ariile de sub curbele concentraţie plasmatică în funcţie de timp au crescut liniar cu doza, în timp ce timpii de înjumătăţire, clearance-ul plasmatic şi volumele de distribuţie au rămas constante, independent de doză, indicând un comportament liniar cu doza.

După dozele de fosfat de fludarabină administrate pe cale orală, concentaţiile plasmatice maxime de 2F-ara-A au atins aproximativ 20-30% din concentaţiile corespunzătoare injectării intravenoase, la sfârşitul perfuziei, şi au apărut la 1-2 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea sistemică a 2F-ara-A a fost între 50-65% după doze unice şi repetate şi a fost similară după ingerarea unei soluţii sau a unui comprimat filmat cu eliberare imediată. După administrarea dozei orale de 2F-ara-AMP concomitent cu ingestia de alimente, s-a observat o uşoară creştere (<10%) a biodisponibilităţii sistemice (ASC), o scădere uşoară a concentaţiilor plasmatice maxime (Cmax) ale 2F-ara-A şi un timp întârziat de apariţia a Cmax; timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu au fost afectaţi.

Eliminarea 2F-ara-A se realizează, în principal, prin excreţie renală. 40-60% din doza administrată i.v. a fost excretată urinar. Studiile la animale de laborator cu ³H-2F-ara-AMP privind echilibrul de masă au demonstrat o recuperare completă a substanţelor radiomarcate în urină.

Persoanele cu funcţie renală afectată au prezentat o reducere a clearance-ului total al substanţei din organism, indicând necesitatea reducerii dozei. Studiile in vitro cu proteine plasmatice umane nu au indicat o tendinţă pronunţată a 2F-ara-A privind legarea de proteine.

Farmacocinetica celulară a trifosfatului de fludarabină 2F-ara-A este transportată activ în celulele leucemice, unde este refosforilată la compusul monofosfat şi, ulterior, di- şi trifosfat. Compusul trifosfat 2F-ara-ATP reprezintă metabolitul intracelular principal şi singurul metabolit cunoscut a avea activitate citotoxică. Concentraţiile maxime ale 2F-ara-ATP în limfocitele leucemice ale pacienţilor cu LLC au fost observate în medie după 4 ore şi au prezentat o variaţie considerabilă, cu o medie a concentraţiei maxime de aproximativ 20 µM. Concentraţiile de 2F-ara-ATP în celulele leucemice au fost întotdeauna considerabil mai mari decât concentraţiile maxime de 2F-ara-A în plasmă, indicând o acumulare în zonele-ţintă. Incubarea in vitro a limfocitelor leucemice a demonstrat o relaţie liniară între expunerea extracelulară la 2F-ara-A (rezultatul concentraţiei de 2F-ara-A şi a duratei de incubare) şi concentraţia intracelulară de 2F-ara-ATP.

Eliminarea 2F-ara-ATP din celulele ţintă a avut timpi de înjumătăţire medii de 15 şi 23 ore.

În studiile de toxicitate acută, dozele unice de fosfat de fludarabină au determinat simptome de intoxicaţie severă sau deces la doze de aproximativ două ori mai mari decât cele terapeutice. Aşa cum era de aşteptat pentru un citotoxic, au fost afectate măduva osoasă, organele limfoide, mucoasa gastro-intestinală, rinichii şi testiculele. Pacienţii au prezentat reacţii adverse la doze apropiate de doza terapeutică recomandată (grad 3-4) şi au inclus neurotoxicitate severă, parţial cu rezultat letal (vezi pct. 4.9).

Studiile de toxicitate sistemică după administrarea repetată de fosfat de fludarabină au demonstrat, de asemenea, peste o doză prag, efectele anticipate asupra ţesuturilor cu proliferare rapidă. Severitatea manifestărilor morfologice a crescut cu doza şi cu durata administrării, iar modificările observate au fost considerate, în general, reversibile. În principiu, experienţa existentă privind utilizarea terapeutică a Fludara indică un profil toxicologic comparabil la om, deşi la pacienţi au fost observate reacţii adverse suplimentare, cum este neurotoxicitatea (vezi pct. 4.8).

Embriotoxicitate

Rezultatele studiilor de embriotoxicitate prin administrare i.v. la şobolan şi iepure au indicat un potenţial teratogen al fosfatului de fludarabină manifestat prin malformaţii scheletice, scăderea greutăţii fătului şi pierderii post-implant. Având în vedere intervalul de siguranţă mic între dozele teratogene la animal şi doza terapeutică la om şi prin analogie cu alţi antimetaboliţi care se presupune că interferă cu procesul de diferenţiere, utilizarea terapeutică a Fludara se asociază cu un risc semnificativ de efecte teratogene la om (vezi pct. 4.6).

Potenţial genotoxic, tumorigenitate

S-a demonstrat că fosfatul de fludarabina produce leziuni ale ADN-ului printr-un test de transfer al cromatidelor-surori, că induce aberaţii cromozomiale într-un studiu citogenetic in vitro şi că amplifică frecvenţa micronucleilor într-un test in vivo asupra micronucleilor la şoarece, dar studiile de mutaţie genică şi testul dominant letal la masculii de şoarece au fost negative. Aşadar, potenţialul mutagen a fost demonstrat în celule somatice dar nu a putut fi demonstrat în celule germinale.

Activitatea cunoscută a fosfatului de fludarabină la nivelul ADN-ului şi rezultatele testului de mutagenicitate reprezintă baza suspicionării unui potenţial tumorigenic al acestui agent. Nu au fost efectuate studii la animal care să fi abordat direct problema tumorigenităţii deoarece suspiciunea unui risc crescut de tumori secundare datorate terapiei cu Fludara poate fi verificată exclusiv prin date epidemiologice.

Tolerabilitatea locală

Conform rezultatelor obţinute din experimentele la animal după administrarea intravenoasă de fosfat de fludarabină, nu este de aşteptat un efect iritativ local semnificativ la locul de injectare. Chiar în cazul injectării incorecte, nu au fost observate fenomene iritative locale relevante după administrarea paravenoasă, intraarterială şi intramusculară a unei soluţii apoase conţinând 7,5 mg fosfat de fludarabină/ml.

Similaritatea naturii leziunilor observate la nivelul tractului gastro-intestinal după administrarea intravenoasă sau intragastrică în experimentele la animal susţine presupunerea că enterita indusă de fosfatul de fludarabină reprezintă un efect sistemic.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Talc

Dioxid de titan (E 171)

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E 172)

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

Cutie cu un flacon din polietilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 3 blistere din Al/Al a câte 5 comprimate filmate

Cutie cu un flacon din polietilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 4 blistere din Al/Al a câte 5 comprimate filmate

Comprimatele nu trebuie manipulate de femeile gravide din personalul medical.

Trebuie respectate procedurile de manipulare şi eliminare corectă a medicamentului. Acestea trebuie să se conformeze recomandărilor pentru medicamentele citotoxice.

GENZYME EUROPE B.V.

Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam, Olanda

1229/2008/01-02

Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2008

Mai, 2020