Prospect FLUCONAZOL SLAVIA 50mg capsule

Fluconazol Slavia 50 mg capsule

Fluconazol Slavia 150 mg capsule

Fluconazol Slavia 50 mg capsule

Fiecare capsulă conţine fluconazol 50 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216).

Fluconazol Slavia 150 mg capsule

Fiecare capsulă conţine fluconazol 150 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: Ponceau 4R (E 124), Sunset Yellow (E 110), p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Fluconazol Slavia 50 mg capsule

Capsule de mărimea 4, cu corp roz opac şi capac albastru opac conţinând o pulbere omogenă albă sau aproape albă.

Fluconazol Slavia 150 mg capsule

Capsule de mărimea 1, cu corp portocaliu opac şi capac albastru opac conţinând o pulbere omogenă albă sau aproape albă.

Fluconazol Slavia este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice (vezi pct. 5.1).

Fluconazol Slavia este indicat la adulţi pentru tratamentul:

* Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4);

* Coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4);

* Candidozei invazive;

* Candidozei mucoaselor, inclusiv cand1i dozei orofaringiene, esofagiene, candiduriei şi candidozei cronice cutaneomucoase;

* Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei asociate protezei dentare) dacă igiena dentară sau tratamentul local sunt insuficiente;

* Candidozei vaginale, acute sau recurente, când tratamentul local nu este indicat;

* Balanitei candidozice când tratamentul local nu este indicat;

* Dermatomicozelor incluzând tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor şi infecţii cutanate cu Candida, când este indicat tratamentul sistemic;

* Tinea unguium (onicomicoză) când alte medicamente nu sunt indicate.

Fluconazol Slavia este indicat la adulţi pentru prevenirea:

* Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie;

* Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacienţii cu SIDA, care prezintă risc crescut de recădere;

* Reducerea incidenţei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an);

* Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu neutropenie prelungită (precum pacienţii cu neoplazii hematologice aflaţi în tratament cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).

Fluconazol Slavia este indicat la nou-născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani:

Fluconazol Slavia este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiană, esofagiană), al candidozei invazive, al meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la pacienţii imunodeprimaţi. Fluconazol Slavia poate fi utilizat ca tratament de întreţinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere (vezi pct. 4.4). Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totuşi, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.

Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor antimicotice.

Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul infecţiilor care necesită administrarea unor doze multiple trebuie continuat până în momentul în care parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică activă a fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

Doza de încărcare:

În general, cel puţin 6-8

- 400 mg în Ziua 1.

săptămâni. În infecţiile

Tratamentulmeningiteicript Doza ulterioară: 200 potențial letale, doza zilnică ococice. mg - 400 mg, o dată poate fi crescută la 800 mg. pe zi.

Criptococoză - Terapie de întreţinere pentru prevenirea recăderilor în meningita Nelimitată, utilizând o doză de 200 mg, o dată pe zi criptococică la pacienţii 200 mg pe zi care prezintă risc crescut de recădere.

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului 11 - 24 de luni sau mai mult, în funcţie de pacient. Se pot administra 200 mg - 400 mg,

Coccidioidomicoză doze de 800 mg pe zi în o dată pe zi cazul anumitor localizări şi în special în caz de meningită.

În general, durata recomandată pentru

Doza de încărcare:

tratamentul candidemiei 800 mg în Ziua 1.

este de 2 săptămâni după

Candidoză invazivă Doza ulterioară:

primul rezultat negativ al 400 mg, o dată pe culturilor de sânge şi după zi dispariţia semnelor şi simptomelor de candidemie.

7 - 21 de zile (până la

Doza de încărcare:

remisia candidozei 200 mg - 400 mg orofaringiene). Tratamentul

- Candidoză în Ziua 1. Doza poate fi continuat perioade orofaringiană ulterioară: 100 mg de timp mai lungi la

- 200 mg, o dată pacienţii cu imunitate sever pe zi compromisă.

Tratament14 - 30 de zile (până la ul Doza de încărcare:

remisia candidozei candidozel 200 mg - 400 mg esofagiene). Tratamentul or - Candidoză în Ziua 1. Doza poate fi continuat perioade mucoaselo esofagiană ulterioară: 100 mg de timp mai lungi la r - 200 mg, o dată pacienţii cu imunitate sever pe zi compromisă.

7 - 21 de zile. Tratamentul poate fi continuat perioade 200 mg - 400 mg o

- Candidurie de timp mai lungi la dată pe zi pacienţii cu imunitate sever compromisă.

- Candidoză cronică 50 mg, o dată pe zi 14 zile atrofică

Maximum 28 de zile.

Tratamentul poate fi continuat perioade de timp

- Candidoză cronică 50 mg - 100 mg, o mai lungi dacă atât cutaneomucoasă dată pe zi severitatea infecţiei, cât şi deprimarea imunitară îl impun.

Prevenirea 100 mg - 200 mg,

Nelimitată la pacienţii cu recidivelor - Candidoză o dată pe zi sau deprimare imunitară candidozei orofaringiană 200 mg de 3 ori pe cronică.

mucoaselorla săptămână

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului pacienţii cu 100 mg - 200 mg,

SIDA, care o dată pe zi sau Nelimitată la pacienţii cu prezintă risc - Candidoză esofagiană 200 mg de 3 ori deprimare imunitară cronică.

crescut de pe săptămână recădere

- Candidoză vaginală acută 150 mg Doză unică

- Balanită candidozică 150 mg din 3 în 3

Candidoză - Tratamentul şi zile, în total 3 genitală profilaxia candidozei doze (ziua 1, 4, şi

Doză de întreţinere: 6 vaginale recurente (4 7) urmate de o luni.

sau mai multe episoade doză săptămânală pe an) de întreţinere de 150 mg

- Tinea pedis, 150 mg, o dată 2 - 4 săptămâni; în cazul

- Tinea corporis, pe săptămână sau tinea pedis tratamentul poate

- Tinea cruris, 50 mg, o dată pe dura până la 6 săptămâni.

- Infecţii cu candida zi

Dermatomicoze 300 mg - 400 mg, o dată pe 1 până la 3 săptămâni

- Tinea versicolor săptămână

Durata tratamentului: 2 - 4 50 mg, o dată pe zi săptămâni

Tratamentul trebuie continuat până când unghia infectată este înlocuită (până când creşte unghia neinfectată).

Creşterea unghiilor de la mâini şi de la picioare are loc în mod normal în 3 - 6 luni, respectiv, în 6 - 12 luni.

- Tinea unguium 150 mg, o dată

Totuşi, viteza de creştere (onicomicoză) pe săptămână poate varia mult interindividual şi în funcţie de vârstă. În pofida succesului terapeutic, în infecţiile cronice de lungă durată, este uneori posibil ca unghiile să nu-și mai recapete aspectul normal.

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

Tratamentul trebuie început cu câteva zile înainte de debutul aşteptat al

Prevenirea infecţiilor cu Candida la 200 mg - 400 mg, neutropeniei şi continuat timp pacienţii cu neutropenie prelungită o dată pe zi de 7 zile după recuperarea din neutropenie, respectiv după ce numărul neutrofilelor creşte peste 1000/mm3.

Dozele se vor ajusta ținând cont de funcţia renală (vezi pct. “Pacienţi cu insuficienţă renală”).

Fluconazol Slavia este excretat predominant pe cale urinară, ca substanţă activă nemodificată. Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.

La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se vor administra doze multiple de fluconazol, se va începe cu doza iniţială de încărcare de 50 mg - 400 mg, stabilită conform indicaţiilor terapeutice din tabel. După această doză iniţială de încărcare, dozele zilnice vor urma indicaţiile din tabel astfel:

Clearance-ul creatininei (mL/min) Procentul din doza recomandată > 50 100% < 50 (pacienţi care nu efectuează hemodializă) 50%

Pacienţii care efectuează hemodializă 100% după fiecare şedinţă de hemodializă

În cazul pacienţilor care efectuează hemodializă, se administrează 100% din doza recomandată, după fiecare şedință de hemodializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse, corespunzătoare clearance-ului creatininei.

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct.

4.8).

La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.

Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.

Pentru copiii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. 'Pacienţi cu insuficienţă renală”.

Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală (pentru “Nou- născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos).

Sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):

Indicaţii terapeutice Doza Recomandări

În prima zi, se poate administra

Doza iniţială: 6 mg/kg doza iniţială pentru a atinge mai

- Candidozele mucoaselor Doza ulterioară: 3 mg/kg, o repede concentrația plasmatică dată pe zi de echilibru

- Candidoza invazivă Doza: 6 - 12 mg/kg, o dată

În funcţie de severitatea afecţiunii

- Meningita criptococică pe zi

- Tratament de întreținere pentru prevenirea recidivelor

Doza: 6 mg/kg, o dată pe În funcţie de severitatea meningitei criptococice la copiii zi afecţiunii care prezintă risc crescut de recădere

În funcţie de gradul şi durata

- Prevenirea infecţiilor cu

Doza: 3 - 12 mg/kg, o neutropeniei induse (a se vedea

Candida la pacienţii dată pe zi dozele recomandate pentru imunodeprimaţi adulţi)

Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani):

În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii, faţă de adulţi. Doze de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund la doze de 3, 6 şi 12 mg/kg la copii şi conduc la o expunere sistemică comparabilă.

Pentru candidoza genitală, nu există date privind siguranţa şi eficacitatea administrării fluconazolului la copii şi adolescenţi. Datele privind siguranţa la copii şi adolescenţi, disponibile în prezent pentru alte indicaţii, sunt prezentate la pct. 4.8. Dacă este absolut necesar, în tratamentul candidozei genitale la adolescenţi trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.

Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):

Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care susţin această posologie la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).

Grupa de vârstă Doza Recomandări

Aceeaşi (în mg/kg) ca în cazul

Nou-născuţi la termen Nu trebuie depăşită doza maximă sugarilor şi copiilor, o dată la (0 - 14 zile) de 12 mg/kg la fiecare 72 de ore 72 de ore

Aceeaşi (în mg/kg) ca în cazul

Nou-născuţi la termen (15 Nu trebuie depăşită doza maximă sugarilor şi copiilor, o dată la

- 27 de zile) de 12 mg/kg la fiecare 48 de ore 48 de ore

Fluconazolul se poate administra atât pe cale orală (capsule, pulbere pentru suspensie orală şi sirop), cât şi în perfuzie intravenoasă (soluţie perfuzabilă), alegerea căii de administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasă, la calea de administrare orală (Fluconazol Slavia capsule) sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.

Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formă farmaceutică și concentrație în funcție de vârstă, greutate și doză. Capsula nu este o formă farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari și copii mici. Formele lichide orale disponibile de fluconazol sunt mai potrivite pentru această grupă de pacienți.

Capsulele de Fluconazol Slavia trebuie înghiţite întregi. Capsulele se pot administra indiferent de momentul meselor.

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Este contraindicată administrarea concomitentă de terfenadină la pacienţii care sunt în tratament cu Fluconazol Slavia în doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari (pe baza rezultatelor unui studiu de interacţiuni medicamentoase în care s-au folosit doze multiple). Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, precum cisapridă, astemizol, pimozidă, chinidină şi eritromicină la pacienţii aflaţi în tratament cu fluconazol (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Tinea capitis

S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstrat că nu este superior griseofulvinei, iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%.

Prin urmare, Fluconazol Slavia nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.

Criptococoza

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte localizări (de exemplu, criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Candidoza:

Studiile au arătat o prevalență crescută a infecțiilor cu specii de Candida altele decât C. albicans.

Acestea sunt adesea rezistente în mod inerent (de exemplu, C. krusei și C. auris) sau prezintă sensibilitate redusă la fluconazol (C. glabrata). Asemenea infecții pot necesita tratament antifungic alternativ secundar eșecului terapeutic. Prin urmare, cei care prescriu sunt sfătuiți să ia în considerare prevalența rezistenței la fluconazol a diferitelor specii de Candida.

Micoze endemice profunde

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Aparatul renal

Fluconazol Slavia trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă corticosuprarenaliană

Este cunoscut, ketoconazolul determină insuficienţă corticosuprarenaliană. Acest efect poate fi, rareori, întâlnit și în asociere cu fluconazolul.

Insuficienţa corticosuprarenaliană asociată cu tratamentul concomitent cu prednison este descrisă la pct. 4.5 ,,Efectul fluconazolului asupra altor medicamente”.

Sistemul hepato-biliar

Fluconazol Slavia trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.

Tratamentul cu fluconazol capsule a fost asociat în rare cazuri cu toxicitate hepatică severă, uneori letală, în special la pacienţi cu afecţiuni de fond grave. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacienţilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost reversibilă la întreruperea tratamentului.

Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol trebuie să fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor leziuni hepatice mai grave.

Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice grave (astenie severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.

Aparatul cardio-vascular

Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea electrocardiografică a intervalului QT. Fluconazolul determină prelungirea intervalului QT prin inhibarea potențialului canalelor de potasiu (Ikr). Prelungirea intervalului QT cauzată de alte medicamente (cum ar fi, amiodarona) poate fi amplificată prin inhibarea citocromului P450 (CYP) 3A4. În cadrul activității de supraveghere după punerea pe piaţă, au fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsadă a vârfurilor la pacienţi cărora li s-a administrat fluconazol capsule. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave, cu factori multipli de risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice şi medicaţie concomitentă cu potenţial iatrogen. Pacienții cu hipokaliemie și insuficiență cardiacă avansată prezintă un risc crescut de apariție a aritmiei ventriculare și torsada vârfurilor, ce pun viața în pericol.

La pacienţii cu afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă administrarea cu prudenţă a medicamentului Fluconazol Slavia. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Halofantrină

S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi halofantrină (vezi pct. 4.5).

Reacţii adverse cutanate

În rare cazuri, pacienţii au dezvoltat, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă mai crescută la reacţii cutanate severe, la multe medicamente. Dacă apare o erupţie cutanată tranzitorie, atribuită fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe tratamentul cu Fluconazol Slavia. Pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice care dezvoltă o erupţie cutanată tranzitorie vor fi monitorizaţi cu atenţie şi, în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu Fluconazol Slavia va fi întrerupt.

Au fost raportate reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS).

Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).

Citocromul P450

Fluconazolul este un inhibitor moderat al CYP2C9 şi al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament cu

Fluconazol Slavia, care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină, pacienţii trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).

Fluconazol Slavia capsule 50 mg

Conţine p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216) care pot provoca reacţii alergice (chiar întârziate).

Fluconazol Slavia capsule 150 mg

Conţine p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216) care pot provoca reacţii alergice (chiar întârziate).

Conţine Ponceau 4R (E 124), Sunset Yellow (E 110). Aceştia pot provoca reacţii alergice.

Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu Fluconazol Slavia şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Terfenadină: Din cauza apariţiei unor aritmii grave, secundare prelungirii intervalului QTc, la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent utilizau terfenadină, s-au efectuat mai multe studii de interacțiune farmacologică. Atunci când s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg, nu s-a observat prelungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu, în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi 800 mg, s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicată folosirea concomitentă de Fluconazol Slavia în doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3) și terfenadină.

Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia în doze zilnice mai mici de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.

Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-ului astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor.

Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de origine cardiacă. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, din cauza efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi halofantrină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de origine cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie.

Amiodaronă: Administrarea concomitentă de fluconazol cu amiodaronă poate determina prelungirea intervalului QT. Când este necesară, administrarea concomitentă de Fluconazol

Slavia şi amiodaronă trebuie făcută cu precauție, în special cu doze mari de fluconazol (800 mg).

Efectul altor medicamente asupra fluconazolului

Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a ASC şi cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de

Fluconazol Slavia.

Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.

Hidroclorotiazidă: Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, administrarea concomitentă de doze multiple de hidroclorotiazidă la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat fluconazol a crescut cu 40% concentraţia plasmatică de fluconazol. Un efect de această magnitudine nu ar trebui să necesite o schimbare a regimului de dozare a Fluconazol Slavia la pacienții cărora li se administrează concomitent diuretice.

Efectul fluconazolului asupra altor medicamente

Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimelor 2C9 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP).

Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice și al altor compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor asocieri, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi.

Efectul de inhibiție enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului, datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al acestuia (vezi pct. 4.3).

Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale intravenoasă (20 g/kg) la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi al nortriptilinei.

Trebuie luată în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la începutul tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de amitriptilină/nortriptilină.

Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi antagonizarea reciprocă a acţiunii în infecţia sistemică cu Aspergillus fumigatus. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.

Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut de până la două ori, probabil din cauza inhibării metabolizării warfarinei pe calea CYP2C9.

Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu anticoagulante de tip cumarinic sau indanedionă. Poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulant.

Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată) - de exemplu, midazolam, triazolam: În urma administrării orale de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Dacă este necesar un tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu

Fluconazol Slavia, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine, iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.

Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30% a concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei.

Poate fi necesară ajustarea dozei de carbamazepină coroborat cu concentrația sa plasmatică măsurată.

Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică la blocantele canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse.

Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg),

Cmax şi ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat cu Fluconazol Slavia, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.

Ciclofosfamidă: Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei serice şi a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrate concomitent cu condiția supravegherii din acest punct de vedere.

Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil asociat unei interacţiuni între fentanil şi fluconazol. De asemenea, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la voluntarii sănătoşi. Concentraţii crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil.

Inhibitori de HMG CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de

HMG CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe calea CYP2C9, precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată concentraţia de creatinkinază. Tratamentul cu inhibitori de

HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a creatinkinazei sau dacă este diagnosticată ori se suspicionează apariţia miopatiei/rabdomiolizei.

Ibrutinib: Inhibitorii moderați ai CYP3A4 cum ar fi, fluconazolul cresc concentrațiile plasmatice de ibrutinib și-i pot crește riscul de toxicitate. Dacă combinația nu poate fi evitată, pe durata utilizării inhibitorului, se reduce doza de ibrutinib la 280 mg administrate o dată pe zi (două capsule) și se asigură o monitorizare clinică atentă.

Ivacaftor: Administrarea concomitentă cu ivacaftor, un potenţator al proteinei reglatoare a conductanţei transmembranare din fibroza chistică (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori şi la hidroximetil- ivacaftor (M1) de 1,9 ori. La pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori moderaţi ai CYP3A, cum sunt fluconazolul şi eritromicina, se recomandă reducerea dozei de ivacaftor la 150 mg, o dată pe zi.

Olaparib: Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4, precum fluconazolul, cresc concentraţiile plasmatice de olaparib; nu este recomandată utilizarea concomitentă. Dacă nu poate fi evitată combinaţia, se limitează doza de olaparib la 200 mg, de două ori pe zi.

Medicamente imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)

Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină (2,7 mg/kg pe zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină coroborat cu concentraţia sa plasmatică măsurată.

Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza dacă se ajustează doza de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.

Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea de până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orală, deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţiile plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus, în funcţie de concentraţia plasmatică.

Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-3174), principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.

Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei. Poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a Cmax şi ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic.

Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea parametrilor farmacologici și ai altor AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu - naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară ajustarea dozelor AINS.

Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de 200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC24 şi cu 128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a acesteia.

Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat insuficienţă acută corticosuprarenaliană la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni. Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii

CYP3A4 şi creşterea metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării Fluconazol Slavia, pacienţii care urmează tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de insuficienţă corticosuprerenaliană.

Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a acesteia cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost raportate cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a toxicităţii rifabutinei.

Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi cu aproximativ 55% a Cmax din cauza inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4, precum şi a inhibării glicoproteinei P. Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir.

Sulfonilureice: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al sulfonilureicelor orale (de exemplu, clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate concomitent, la voluntari sănătoşi.

În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.

Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a clearance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii trataţi cu doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină, trebuie supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu Fluconazol Slavia. Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.

Tofacitinib: Expunerea la tofacitinib este crescută atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care au ca rezultat atât inhibarea moderată a CYP3A4, cât și inhibarea puternică a

CYP2C19 (de exemplu, fluconazol). Prin urmare, se recomandă reducerea dozei de tofacitinib la 5 mg o dată pe zi când este combinat cu astfel de medicamente.

Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii specifice, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din Vinca (de exemplu, vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii, posibil prin inhibarea CYP3A4.

Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC de tip hipertensiune intracraniană benignă, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această asociere se poate utiliza, dar trebuie avută în vedere posibilitatea apariției reacţiilor adverse la nivelul SNC.

Voriconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea Cmax şi a ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% IÎ: 20%, 107%), respectiv 79% (90% IÎ: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă acesta se administrează după Fluconazol Slavia.

Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei, din cauza unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală.

Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.

Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol şi azitromicină.

Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi, ASC ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin probabil ca administrările repetate de Fluconazol Slavia, la aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii contraceptivelor combinate orale.

Au fost raportate anomalii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazia urechilor, fontanelă anterioară gigantică, curbarea femurului şi sinostoză radiohumerală) la sugarii ai căror mame au fost tratate cu fluconazol în doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult, pentru coccidioidomicoze. Legătura dintre aceste anomalii şi tratamentul cu fluconazol este neclară.

Studiile la animale au avidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Datele de la câteva mii de femei gravide tratate cu o doză cumulativă de ≤ 150 mg de fluconazol, administrată în primul trimestru, nu demonstrează o creștere a riscului global al malformațiilor la făt. Într-un studiu observațional de cohortă de mari dimensiuni, expunerea la fluconazol oral în primul trimestru a fost asociată cu un risc ușor crescut al malformațiilor musculo-scheletice, care corespunde la aproximativ 1 caz suplimentar la 1000 de femei tratate cu doze cumulative ≤ 450 mg, comparativ cu femeile tratate topic cu azoli, și cu aproximativ 4 cazuri suplimentare la 1000 de femei tratate cu doze cumulative de peste 450 mg. Riscul relativ ajustat a fost de 1,29 (IÎ 95% 1,05 până la 1,58) pentru fluconazol oral 150 mg și 1,98 (IÎ 95% 1,23 până la 3,17) pentru doze de fluconazol de peste 450 mg.

Administrarea fluconazolului în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care este obligatoriu necesar.

Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii similare cu cele plasmatice (vezi pct. 5.2). Alăptarea poate fi continuată după administrarea unei doze unice de 150 mg. Alăptarea nu este recomandată după administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari. Beneficiile alăptării asupra sănătăţii şi dezvoltării trebuie apreciate în raport cu nevoia clinică de Fluconazol Slavia a mamei şi cu orice reacţii adverse potenţiale asupra copilului alăptat, provocate de Fluconazol Slavia sau de afecţiunea maternă de fond.

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele Fluconazol Slavia asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu Fluconazol Slavia pot să apară ameţeli sau convulsii (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje, dacă aceste simptome apar.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (≥1/100 şi <1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături, creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii.

Au fost raportate reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) în asociere cu tratamentul cu fluconazol (vezi pct. 4.4).

Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Fluconazol

Slavia, cu următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme şi Mai puţin Cu frecvenţă

Frecvente Rare organe frecvente necunoscută Agranulocitoză,

Tulburări hematologice leucopenie,

Anemie şi limfatice trombocitopenie, neutropenie

Tulburări ale Şoc anafilactic sistemului imunitar Scăderea Hipercolesterolemie

Tulburări metabolice apetitului , şi de nutriţie alimentar hipertrigliceridemie, hipokalemie Somnolenţă,

Tulburări psihice insomnie

Convulsi i,

Tulburări ale

Cefalee parestezie Tremor sistemului nervos , ameţeli, disgeuzie

Tulburări acustice şi Vertij vestibulare Torsada vârfurilor (vezi pct.

4.4),

Tulburări cardiace prelungirea intervalului

QT (vezi pct.

4.4)

Durere Constipaţie,

Tulburări abdominală, dispepsie, gastrointestinale vărsături, flatulenţă, diaree, greaţă xerostomie

Creşterea valorilor serice ale alanil

Colestază aminotransferaz Insuficienţă (vezi pct.

ei (vezi pct. hepatică (vezi pct. 4.4), icter 4.4), Creşterea 4.4), necroză (vezi pct.

valorilor serice hepatocelulară

Tulburări 4.4), (vezi pct. 4.4), hepatobiliare ale aspartat creşterea aminotransferaz hepatită (vezi pct. valorilor ei (vezi pct. 4.4), leziuni serice ale 4.4), Creşterea hepatocelulare (vezi bilirubinei valorilor serice pct. 4.4) (vezi pct. 4.4) ale fosfatazei alcaline (vezi pct. 4.4)

Necroliză epidermică toxică, (vezi pct. 4.4),

Erupţie sindrom Stevens- Reacţie la iatrogenă*

Johnson (vezi pct. medicament (vezi pct. 4.4),

Afecţiuni cutanate şi Erupţii cutanate 4.4), pustuloză însoţită de urticarie (vezi ale ţesutului tranzitorii (vezi exantematoasă eozinofilie şi pct. 4.4), subcutanat pct. 4.4) acută generalizată simptome prurit, (vezi pct. 4.4), sistemice transpiraţie dermatită (DRESS) abundentă exfoliativă, angioedem, edem facial, alopecie

Tulburări osteomusculare şi

Mialgie ale ţesutului conjunctiv Oboseală,

Tulburări generale şi stare generală la locul de de rău, administrare astenie, febră

*inclusiv erupţie medicamentoasă fixă

Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate pe parcursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi sunt comparabile cu cele observate la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România:

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

Există raportări privind supradozajul de fluconazol. Au fost raportate concomitent halucinaţii şi comportament paranoid.

În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric şi tratament de susţinere a funcţiilor vitale, dacă este necesar).

Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte probabil rata de eliminare. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01

Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului din fungi, mediată de citocromul P 450, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metilsteroli se corelează cu dispariția ulterioară a ergosterolului din membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a fluconazolului. S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.

S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu afectează concentraţiile plasmatice a testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile steroizilor la femeile de vârstă fertilă. Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg - 400 mg pe zi nu prezintă niciun efect clinic semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH la voluntari sănătoşi de sex masculin. Studiile de interacţiune cu antipirină arată că dozele unice sau multiple de 50 mg fluconazol nu afectează metabolizarea acesteia.

Sensibilitatea in vitro

In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor celor mai frecvente clinic de

Candida (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrataprezintă sensibilitate redusă la fluconazol, în timp ce C. Krusei și C. auris sunt rezistente la fluconazol.

Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans şi

Cryptococcus Gattii, precum şi împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis,

Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum şi Paracoccidioides brasiliensis.

Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi imperfectă, între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai mică în cazul candidemiei. În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.

Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice.

Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra eficacităţii in vivo şi clinice.

Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, care adesea au în mod inerent sensibilitate redusă (C. glabrata) sau rezistență la fluconazol (de exemplu, C.

krusei, C. auris). Aceste infecții pot necesita tratamente antifungice alternative.

Valori prag (conform EUCAST)

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD), a sensibilităţii in vitro şi a răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -

Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing/Comitetul European pentru Testarea

Sensibilităţii Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2020)-versiunea 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing,

Antifungal Agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs, Version 10.0, valid from 2020-02-04 ). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii, şi valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la om. Aceste valori prag sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Valori

Valori prag legate de specie (S</R>) critice

Medicamentul fără antimicotic legatură

Candida Candida Candida Candida Candida Candida cu speciaA albicans dubliniensis glabrata krusei parapsilosis tropicalis

S</R>

Fluconazol 2/4 2/4 0.001*/16 -- 2/4 2/4 2/4

S = Sensibil, R = Rezistent

A = Valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu prezintă valori prag specifice.

- - = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.

* = C. glabrata se află în categoria I. CMI împotriva C. glabrata trebuie interpretată ca rezistentă la peste 16 mg/L. Categoria sensibilă (≤ 0,001 mg/L) este pur și simplu pentru a evita clasificarea greșită a tulpinilor 'I” ca tulpini 'S”. I - Expunere sensibilă, crescută: un microorganism este clasificat ca expunere sensibilă, crescută atunci când există o probabilitate mare de succes terapeutic, deoarece expunerea la agent este crescută prin ajustarea regimului de dozare sau prin concentrația acestuia la locul infecției

Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi al celei intravenoase.

După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice (biodisponibilitatea sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare intravenoasă. Absorbţia orală nu este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime în condiţii de repaus alimentar apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare.

Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza administrată. 90% din concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de administrare a unei dozei unice zilnice. Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de doza zilnică, permite obţinerea unei concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru începând din ziua a 2-a.

Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare de proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).

Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în salivă şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia fluconazolului în LCR este aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.

La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare se obţin concentraţii crescute de fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La o doză de 50 mg o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 g/g, iar la 7 zile de la întreruperea tratamentului concentraţia era încă 5,8 g/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână, concentraţia de fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 g/g, iar la 7 zile de la a doua doză era încă 7,1 g/g.

Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a fost 4,05 g/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 g/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în unghii la 6 luni după încetarea tratamentului.

Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se elimină în urină sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimelor CYP2C9 şi

CYP3A4 (vezi pct. 4.5). De asemenea, fluconazolul este un inhibitor puternic al izoenzimei

CYP2C19.

Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de ore. Calea principală de excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină sub formă nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi despre existenţa metaboliţilor circulanţi.

Timpul lung de înjumătăţire plasmatică reprezintă justificarea pentru administrarea unei doze unice în cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii.

Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 mL/min) timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de ore la 98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializă şi într-o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.

Farmacocinetica în timpul alăptării

Un studiu de farmacocinetică la zece femei cu lactație, care au oprit temporar sau permanent alǎptarea, a evaluat concentraţiile de fluconazol din plasmă şi din lapte timp de 48 ore după o doză unică de 150 mg fluconazol. Fluconazolul a fost detectat în laptele matern într-o concentraţie medie de aproximativ 98% faţă de cea plasmatică. Media concentraţiei maxime din laptele matern a fost de 2,61 mg/L la 5,2 ore după administrarea dozei. Pe baza acestei valori, s-a estimat că doza zilnică de fluconazol ingerată de sugar din laptele matern (presupunând un consum mediu de lapte de 150 mL/kg şi zi) este de 0,39 mg/kg şi zi, adică aproximativ 40% din doza recomandată la nou-născut (vârsta < 2 săptămâni), respectiv 13% din doza recomandată la sugar, pentru candidoza mucoaselor.

Proprietăţi farmacocinetice la copii

Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi pediatrici în 5 studii clinice: 2 studii cu doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia dintre studii nu au putut fi interpretate datorită unei modificări în cadrul formulării pe o parte din durata studiului. Date suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat gratuit.

După administrarea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15 ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μgh/mL. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost de aproximativ 880 mL/kg după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un timp de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu vârsta între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ 950 mL/kg.

Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou-născuţi prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar greutatea medie la naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o durată a gestaţiei de aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au fost administrate un număr maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la intervale de 72 ore. Tipul mediu de înjumătăţire plasmatică (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua 1, valoare care a scăzut în timp până la o medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv 47 (limite 27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub curbă (ASC) (μg.h/mL) a fost 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292- 734) în ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o valoare medie de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie (ml/kg) a fost 1183 (limite 1070-1470) în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite 510-2130) în ziua a 7-a şi 1328 (limite 1040-1680) în ziua a 13-a.

Date farmacocinetice la vârstnici

Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani sau peste s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi au urmat tratament concomitent cu diuretice. Cmax a fost de 1,54 µg/mL şi s-a atins după 1,3 ore de la administrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg.h/mL şi valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici sunt mai mari decât valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin.

Administrarea concomitentă a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau Cmax. În plus, clearance-ul creatininei (74 mL/min), procentul de medicament care se regăseşte în formă nemodificată în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ul renal al fluconazolului (0,124 mL/min/kg) la persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele pentru voluntarii tineri.

Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată cu funcţia renală redusă caracteristică acestei grupe.

Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.

S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare orală, timp de 24 de luni în doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2-7 ori doza recomandată la om). Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.

Mutageneza

Fluconazolul, cu sau fără activare metabolică, a prezentat rezultate negative în testele de mutagenitate cu 4 tulpini de Salmonella typhimurium şi în testul limfomului L5178Y la şoarece.

Studii de citogeneză in vivo (celule de măduvă hematogenă de şoarece, în urma administrării orale de fluconazol) şi in vitro (limfocite umane expuse la fluconazol 1000 μg/mL) nu au evidenţiat mutaţii cromozomiale.

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în doze zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.

Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis şi osificare cranio-facială anormală.

La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat iar la administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva femele, distocie şi prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au manifestat printr-o uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii nou-născuţilor.

Efectele asupra naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie de specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari. Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).

Celuloză microcristalină

Talc

Stearat de magneziu.

Compoziţia capsulei:

[Capsula 50 mg]

Gelatină

Dioxid de titan (E 171) Eritrozină (E 127)

Brilliant Blue (E 133) p-Hidroxibenzoat de metil (E 218) p-Hidroxibenzoat de propil (E216)

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Eritrozină (E 127) p-Hidroxibenzoat de metil (E 218) p-Hidroxibenzoat de propil (E 216) [Capsula 150 mg] Capac:

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Eritrozină (E 127)

Brilliant Blue (E 133) p-Hidroxibenzoat de metil (E 218) p-Hidroxibenzoat de propil (E216)

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Ponceau 4R (E 124)

Sunset Yellow (E110) p-Hidroxibenzoat de metil (E 218) p-Hidroxibenzoat de propil (E 216)

Nu este cazul.

4 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

Fluconazol Slavia 50 mg capsule

Cutie cu un blister din PVC/Al conţinȃnd 7 capsule.

Fluconazol Slavia 150 mg capsule

Cutie cu un blister din PVC/Al conţinȃnd o capsulă

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Slavia Pharm S.R.L.

B-dul Theodor Pallady nr. 44C cod 032266, București, România

8460/2015/01 8461/2015/01

Reînnoirea autorizaţiei- Decembrie 2015

Martie 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.