FLUCONAZOL KABI 2mg / ml soluție perfuzabilă prospect medicament

Fluconazol Kabi 2 mg/ml soluţie perfuzabilă

Fiecare 50 ml soluţie perfuzabilă conţin fluconazol 100 mg.

Fiecare 100 ml soluţie perfuzabilă conţin fluconazol 200 mg.

Fiecare 200 ml soluţie perfuzabilă conţin fluconazol 400 mg.

Fiecare ml conţine fluconazol 2 mg.

Fiecare ml conţine clorură de sodiu 9 mg (echivalent cu 0,154 mmoli de sodiu) (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile, cu pH cuprins între 4,0 și 8,0 și osmolalitate de aproximativ 308 mOsmol/kg.

Fluconazol Kabi este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice (vezi pct. 5.1).

Fluconazol Kabi este indicat la adulţi pentru tratamentul:

* Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).

* Coccidioidomicozei (vezi pct. 4.4).

* Candidozei invazive.

* Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, candidozei esofagiene, candiduriei şi candidozei cronice cutaneomucoase.

* Candidozei cronice orale atrofice (stomatită determinată de proteze dentare) dacă igiena dentară sau tratamentul local sunt insuficiente.

Fluconazol Kabi este indicat la adulţi pentru profilaxia:

* Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc crescut de recidivă.

* Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacienţii infectaţi cu HIV, care prezintă risc crescut de recădere.

* Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu neutropenie prelungită (precum, pacienţii cu neoplazii hematologice aflaţi în tratament cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).

Fluconazol Kabi este indicat la nou-născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani:

Fluconazol Kabi este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiană, esofagiană), candidozei invazive, meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la pacienţii imunodeprimaţi. Fluconazol Kabi poate fi utilizat ca tratament de menţinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere (vezi pct. 4.4).

Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totuşi, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.

Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor antimicotice.

Doza trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul infecţiilor care necesită administrarea unor doze repetate trebuie continuat până în momentul în care parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică activă a fost oprită.

O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recurenţa infecţiei active.

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

Criptococoză - Tratamentul meningitei Doza de încărcare: În general, cel puţin 6-8 criptococice 400 mg în Ziua 1. săptămâni.

Doza ulterioară: 200 În infecţiile grave, doza mg - 400 mg o zilnică poate fi crescută la singură dată pe zi 800 mg.

- Tratament de întreţinere 200 mg o singură Nelimitată, la o doză de pentru prevenirea dată pe zi 200 mg pe zi recăderilor în meningita criptococică la pacienţii care prezintă risc crescut de recădere.

Coccidioidomicoză 200 mg - 400 mg o 11 luni până la 24 de luni singură dată pe zi sau mai mult, în funcţie de pacient. Se pot administra doze de 800 mg pe zi, în cazul anumitor infecţii şi în special în afecţiuni meningiene.

Candidoză invazivă Doza de încărcare: În general, durata 800 mg în Ziua 1. recomandată pentru

Doza ulterioară: 400 tratamentul candidemiei mg o singură dată pe este de 2 săptămâni după zi primul rezultat negativ al culturilor de sânge şi după dispariţia semnelor şi simptomelor de candidemie.

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

Tratamentul - Candidoză orofaringiană Doza de încărcare: 7 până la 21 de zile (până candidozelor 200 mg până la 400 la remisiunea candidozei mucoaselor mg în Ziua 1. orofaringiene).

Doza ulterioară: 100 Tratamentul poate fi mg - 200 mg o continuat perioade de timp singură dată pe zi mai lungi la pacienţii cu imunitate sever compromisă.

- Candidoză esofagiană Doza de încărcare: 14 până la 30 zile (până la 200 mg până la 400 remisiunea candidozei mg în Ziua 1. esofagiene). Tratamentul

Doza ulterioară: 100 poate fi continuat perioade mg - 200 mg o de timp mai lungi la singură dată pe zi pacienţii cu imunitate sever compromisă.

- Candidurie 200 mg - 400 mg o 7 până la 21 zile.

singură dată pe zi Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacienţii cu imunitate sever compromisă.

- Candidoză cronică 50 mg o singură dată 14 zile atrofică pe zi - Candidoză cronică 50 mg - 100 mg o Până la 28 de zile.

cutaneomucoasă singură dată pe zi Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi în funcţie de severitatea infecţiei, cât şi de deprimarea imunitară şi infecţia de fond.

Prevenirea - Candidoză orofaringiană 100 mg - 200 mg o Nelimitată la pacienţii cu recidivelor singură dată pe zi sau deprimare imunitară candidozei 200 mg de 3 ori pe cronică mucoaselor la săptămână pacienţii infectaţi cu

HIV, care prezintă risc crescut de recădere - Candidoză esofagiană 100 mg - 200 mg o Nelimitată la pacienţii cu singură dată pe zi sau deprimare imunitară 200 mg de 3 ori pe cronică săptămână

Profilaxia infecţiilor 200 mg - 400 mg o Tratamentul trebuie cu Candida singură dată pe zi început cu câteva zile înainte de debutul aşteptat al neutropeniei şi continuat timp de 7 zile după recuperarea din neutropenie, după ce numărul neutrofilelor creşte peste 1000 celule pe mm3.

Dozele trebuie ajustate după funcţia renală (vezi pct. “Pacienţi cu insuficienţă renală”).

Fluconazol este excretat în urină predominant sub formă de substanţă activă nemodificată. Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică. La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) cărora li se administrează doze repetate de fluconazol, trebuie administrată o doză iniţială de 50 mg până la 400 mg, în funcţie de doza zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele zilnice (conform indicaţiilor terapeutice), vor urma indicaţiile din tabel:

Clearance-ul creatininei (ml/min) Procentul din doza recomandată >50 100% ≤50 (pacienţi care nu efectuează hemodializă) 50%

Pacienţi care efectuează hemodializă 100% după fiecare şedinţă de hemodializă

În cazul pacienţilor care efectuează hemodializă, se administrează 100% din doza recomandată după fiecare şedinţă de hemodializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse, corespunzătoare clearance-ului creatininei.

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.

Ca şi în cazul altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi micologic. Fluconazol Kabi se administrează sub formă de doză unică, o dată pe zi.

Pentru copii şi adolescenţii cu afecţiuni renale, a se vedea dozele recomandate la pct. “Pacienţi cu insuficienţă renală”. Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (pentru “Nou-născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară, a se vedea mai jos).

Sugari, copii mici şi copii (cu vârsta cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):

Indicaţie terapeutică Doze Recomandări

- Candidoza mucoaselor Doza iniţială: 6 mg/kg În prima zi, se poate

Doza ulterioară: 3 mg/kg o singură administra doza iniţială dată pe zi pentru a atinge mai repede starea de echilibru

- Candidoza invazivă Doza: 6-12 mg/kg o singură dată pe În funcţie de severitatea

- Meningita criptococică zi afecţiunii

- Tratament de întreţinere Doza: 6 mg/kg o singură dată pe zi În funcţie de severitatea pentru prevenirea afecţiunii recidivelor meningitei criptococice, la copiii care prezintă risc crescut de recădere

- Profilaxia infecţiilor cu Doza: 3-12 mg/kg o singură dată pe În funcţie de gradul şi durata

Candida la pacienţii zi neutropeniei induse (a se imunodeprimaţi vedea dozele recomandate pentru adulţi)

Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani):

În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii faţă de adulţi. Dozele de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund unor doze de 3, 6 şi 12 mg/kg la copii, determinând o expunere sistemică comparabilă.

Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):

Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi.

Există un număr mic de date farmacocinetice care susţin această posologie la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).

Grup de vârstă Doză Recomandări

Nou-născuţi la termen (0 Doza administrată este aceeaşi ca în Nu trebuie depăşită doza până la 14 zile) cazul sugarilor, copiilor mici şi maximă de 12 mg/kg, la copiilor, fiind exprimată în mg/kg, interval de 72 de ore.

la interval de 72 de ore.

Nou-născuţi la termen (15 Doza administrată este aceeaşi ca în Nu trebuie depăşită doza până la 27 de zile) cazul sugarilor, copiilor mici şi maximă de 12 mg/kg, la copiilor, fiind exprimată în mg/kg, interval de 48 de ore.

la interval de 48 de ore.

Fluconazolul se poate administra atât pe cale orală, cât şi în perfuzie intravenoasă, alegerea căii de administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasă la calea de administrare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.

Perfuzia intravenoasă trebuie administrată cu o viteză care să nu depăşească 10 ml/minut. Fluconazol

Kabi este formulat în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fiecare 200 mg fluconazol (flacon a 100 ml) conţinând câte 15 mmoli Na+ şi 15 mmoli Cl-. Deoarece Fluconazol Kabi este disponibil sub formă de soluţie diluată de clorură de sodiu, la pacienţii cu restricţie de sodiu sau lichide trebuie luat în considerare acest fapt, atunci când se stabileşte viteza de administrare a soluţiei.

Pentru instrucţiuni cu privire la diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la compuși azolici înrudiți.

Este contraindicată administrarea concomitentă de terfenadină pacienţilor care urmează tratament cu

Fluconazol Kabi utilizat în doze repetate de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza unui studiu de interacţiuni medicamentoase în care s-au administrat doze repetate.

Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente despre care se ştie că determină prelungirea intervalului QT şi sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, cum sunt cisapridă, astemizol, pimozidă, chinidină şi eritromicină, pacienţilor aflaţi în tratament cu fluconazol (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Tinea capitis

S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstrat a nu fi superior griseofulvinei, iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%. Prin urmare, Fluconazol Kabi nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.

Criptococoză

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte localizări (de exemplu, criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Micoze endemice profunde

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Aparatul renal

Fluconazol Kabi trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).

Insuficiență corticosuprarenală

Este cunoscut faptul că ketoconazolul determină insuficiență corticosuprarenală iar acest lucru, deși rar observat, se poate aplica, de asemenea, fluconazolului.

Insuficiența corticosuprarenală asociată tratamentului concomitent cu prednison este descrisă la pct.

4.5 “Efectul fluconazolului asupra altor medicamente”.

Sistemul hepatobiliar

Fluconazol Kabi trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu disfuncţie hepatică.

Fluconazol a fost asociat cu cazuri rare de toxicitate hepatică severă, uneori letală, în special la pacienţi cu afecţiuni preexistente grave. În cazuri de hepatotoxicitate asociată tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacienţilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost reversibilă la întreruperea tratamentului.

Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol trebuie să fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai grave. Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice grave (astenie severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Tratamentul cu fluconazol trebuie întrerupt imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.

Aparatul cardiovascular

Unii derivaţi azolici, inclusiv fluconazol, au fost asociaţi cu prelungirea intervalului QT, pe electrocardiogramă. Fluconazol determină prelungirea intervalului QT prin inhibarea curentului

Canalului de Potasiu Rectificator (Kir). Prelungirea intervalului QT determinată de alte medicamente (cum ar fi amiodarona) poate fi crescută prin inhibarea izoenzimei 3A4 a citocromului P450 (CYP). În cadrul activităţii de supraveghere după punerea pe piaţă, au fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsada vârfurilor la pacienţi cărora li s-a administrat fluconazol.

Aceste raportări au inclus pacienţi cu afecţiuni grave, cu factori multipli de risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice şi tratament concomitent cu potenţial iatrogen. Pacienții cu hipopotasemie și insuficiență cardiacă avansată prezintă un risc crescut de apariție al aritmiei ventriculare grave și al torsadei vârfurilor.

Fluconazol Kabi trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu afecţiuni cu potenţial pro-aritmic. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP3A4 a citrocromului P450 (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Halofantrină

S-a demonstrat că halofantrina administrată în doze terapeutice recomandate prelungeşte intervalul

QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină (vezi pct. 4.5).

Reacţii adverse cutanate

Pacienţii au dezvoltat rar reacţii cutanate exfoliative, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică, în timpul tratamentului cu fluconazol. Au fost raportate reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă mai crescută de a dezvolta reacţii cutanate severe la mai multe medicamente. Dacă apare o erupţie cutanată tranzitorie, considerată a fi în legătură cu tratamentul cu fluconazol, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, tratamentul trebuie oprit. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau infecţii sistemice dezvoltă erupţie cutanată tranzitorie, aceştia trebuie monitorizaţi strict iar tratamentul cu fluconazol trebuie întrerupt dacă apar leziuni cutanate buloase sau eritem polimorf.

Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).

Citocromul P450

Fluconazolul este un inhibitor moderat al CYP2C9 şi al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al CYP2C19. Pacienţii trataţi cu Fluconazol Kabi, care sunt trataţi concomitent şi cu medicamente cu indice terapeutic îngust, metabolizate prin intermediul CYP2C9, CYP2C19 şi

CYP3A4, trebuie monitorizaţi (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină pacienţii necesită monitorizare strictă (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Candidoză

Studiile au arătat o prevalență crescută a infecțiilor cu specii de Candida altele decât C. albicans.

Acestea sunt adesea rezistente în mod inerent (de exemplu, C. krusei și C. auris) sau prezintă sensibilitate redusă la fluconazol (C. glabrata). Asemenea infecții pot necesita tratament antifungic alternativ secundar eșecului terapeutic. Prin urmare, cei care prescriu sunt sfătuiți să ia în considerare prevalența rezistenței la fluconazol a diferitelor specii de Candida.

Acest medicament conține sodiu 88,5 mg per 25 ml, echivalent cu 4,4% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Doza maximă zilnică din acest medicament este echivalentă cu 71% din doza maximă zilnică recomandată de OMS pentru sodiu.

Fluconazol Kabi este considerat ca având un conținut ridicat de sodiu. Acest lucru trebuie luat în considerare în special atunci când este administrat pacienților care urmează un regim alimentar cu conținut scăzut de sodiu.

Administrarea concomitentă a următoarelor medicamente este contraindicată

Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă 20 mg de patru ori pe zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului

QTc. Tratamentul concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Terfenadină: S-au efectuat studii de interacţiune ca urmare a apariţiei unor aritmii cardiace grave, consecutive prelungirii intervalului QTc la pacienţii tratați cu azoli antifungici şi concomitent utilizau terfenadină. Într-un studiu, în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg, nu s-a observat prelungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu, în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi 800 mg, s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicată administrarea concomitentă de fluconazol, în doze de 400 mg pe zi sau mai mari (vezi pct. 4.3), cu terfenadină. Administrarea concomitentă a fluconazolului în doze zilnice mai mici de 400 mg şi a terfenadinei trebuie monitorizată cu atenţie.

Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-ului astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor.

Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de etiologie cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a următoarelor medicamente nu este recomandată

Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, pe baza efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de etiologie cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a umătoarelor medicamente necesită prudență

Amiodaronă: Administrarea concomitentă de fluconazol și amiodaronă poate determina prelungirea intervalului QT. Trebuie să se acorde prudență dacă este necesară administrarea concomitentă de fluconazol și amiodaronă, mai ales în cazul unor doze mari de fluconazol (800 mg).

Administrarea concomitentă a următoarelor medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor

Efectul altor medicamente asupra fluconazolului

Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a ASC şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului concomitent trebuie luată în considerare o creştere a dozei de fluconazol.

Studiile de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.

Hidroclorotiazidă: Într-un studiu de interacțiune farmacocinetică, utilizarea concomitentă de doze repetate de hidroclorotiazidă la voluntari sănătoși cărora li s-a administrat fluconazol, a dus la creșterea concentrației plasmatice a fluconazolului cu 40%. Un efect cu această amploare nu ar trebui să necesite modificarea dozelor de fluconazol la pacienții tratați concomitent cu diuretice.

Efectul fluconazolului asupra altor medicamente

Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimelor 2C9 și 3A4 ale citocromului P450 (CYP).

Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice a altor compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul acestor utilizări concomitente, iar pacienţii trebuie monitorizaţi atent. Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului cu fluconazol, din cauza timpului lung de înjumătăţire plasmatică al acestuia (vezi pct. 4.3).

Abrocitinib: Fluconazol (inhibitor al CYP2C19, 2C9, 3A4) a crescut expunerea la fracția activă a abrocitinib cu 155%. Dacă este administrat concomitent cu fluconazol, ajustați doza de abrocitinib așa cum este indicat în informațiile de prescriere ale abrocitinib.

Alfentanil: În timpul utilizării concomitente de fluconazol (400 mg) cu alfentanil administrat pe cale intravenoasă (20 μg/kg) la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil din cauza inhibării CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-aminotriptilinei la începutul tratamentului concomitent şi, apoi, după o săptămână. Doza de amitriptilină/nortriptilină trebuie ajustată, dacă este necesar.

Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu Aspergillus fumigatus. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.

Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii cărora li s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarină. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut de până la două ori, probabil datorită inhibării metabolizării warfarinei pe calea

CYP2C9. Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu anticoagulante de tip cumarinic sau indandionă, concomitent cu fluconazol. Poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulant.

Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu midazolam, triazolam: În urma administrării orale de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică a midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică a triazolamului.

Au fost observate efecte potenţate şi prelungite ale triazolamului în tratamentul concomitent cu fluconazol. Dacă este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine, iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.

Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30% a concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei.

Poate fi necesară ajustarea dozei de carbamazepină în funcţie de valorile concentraţie/efect.

Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină, verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică la blocantele canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse.

Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg zilnic) şi celecoxib (200 mg),

Cmax şi ASC ale celecoxibului au crescut cu 68%, respectiv 134%. În cazul tratamentului concomitent cu fluconazol poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.

Ciclofosfamidă: Tratamentul concomitent cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei serice şi creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrate concomitent dacă se acordă o atenţie deosebită riscului de creştere a concentraţiilor bilirubinei serice şi creatininei serice.

Fentanil: A fost raportat un caz letal de intoxicare cu fentanil, determinat posibil de o interacţiune între fentanil şi fluconazol. În plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminării fentanilului la voluntari sănătoşi. Concentraţii plasmatice crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru potenţialul risc de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil.

Inhibitori de HMG-CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de

HMG CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe calea CYP2C9, precum fluvastatină (metabolismul hepatic al statinei este scăzut), creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei (doză-dependent). Dacă tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată concentraţia de creatinkinază. Tratamentul cu inhibitori de HMG-CoA reductază trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a creatinkinazei sau dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia miopatiei/rabdomiolizei. Reducerea dozei de inhibitori de HMG-CoA reductază poate fi necesară conform informațiilor de prescriere ale statinelor.

Ibrutinib: Inhibitorii moderați de CYP3A4, precum fluconazol, cresc concentrația plasmatică a ibrutinibului și riscul de apariție a toxicității. Dacă această asociere nu poate fi evitată, doza de ibrutinib trebuie redusă la 280 mg, o dată pe zi (două capsule), pe durata utilizării inhibitorului și trebuie asigurată monitorizarea clinică atentă.

Ivacaftor (singur sau combinat cu medicamente din aceeași clasă terapeutică): Administrarea concomitentă de ivacaftor, un potențator al reglatorului conductanței transmembranare în fibroza chistică (CFTR), a dus la creșterea de 3 ori a expunerii la acesta și la creșterea de 1,9 ori a expunerii la hidroximetil-ivacaftor (M1). Scăderea dozei de ivacaftor (administrat singur sau combinat) este necesară conform informațiilor de prescriere ale ivacaftor (utilizat singur sau combinat).

Olaparib: Inhibitorii moderați de CYP3A4, precum fluconazol, cresc concentrația plasmatică a olaparibului; administrarea concomitentă nu este recomandată. În cazul în care această administrare concomitentă nu poate fi evitată, doza de olaparib trebuie limitată la 200 mg de două ori pe zi.

Medicamente imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)

Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină (2,7 mg/kg şi zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această administrare concomitentă se poate utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină, în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.

Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această administrare concomitentă se poate utiliza dacă se ajustează doza de sirolimus, în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.

Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orală, deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYP3A4 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei administrate oral de tacrolimus, în funcţie de concentraţia plasmatică.

Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-3174), care este responsabil pentru cea mai mare parte a acţiunii de antagonizare la nivelul receptorilor angiotensinei

II, care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.

Lurasidonă: Inhibitorii moderați ai CYP3A4 cum este fluconazolul, pot crește concentrația plasmatică a lurasidonei. Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, se reduce doza de lurasidonă conform informațiilor de prescriere ale lurasidonei.

Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a metadonei. Poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax şi ASC ale flurbiprofenului, comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a Cmax şi

ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen], comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic.

Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice la alte

AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu, naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac).

Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară ajustarea dozelor de AINS.

Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de 200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC24 şi cu 128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a acesteia.

Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat insuficienţă acută corticosuprarenală la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni.

Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de insuficienţă corticosuprarenală.

Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost raportate cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a toxicităţii rifabutinei.

Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi aproximativ 55% a Cmax pe baza inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei

P. Nu s-a studiat interacţiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir.

Derivaţi de sulfoniluree: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al sulfonilureicelor orale (de exemplu, clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate concomitent, la voluntari sănătoşi. În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.

Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea de fluconazol 200 mg timp de 14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a cleareance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii trataţi cu doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină, trebuie supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu fluconazol. Tratamentul trebuie modificat corespunzător, dacă apar semne de toxicitate.

Tofacitinib: Expunerea la tofacitinib este crescută atunci când tofacitinibul este administrat concomitent cu medicamente care au ca rezultat atât inhibarea moderată a CYP3A4, cât și inhibarea puternică a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol). Prin urmare, se recomandă reducerea dozei de tofacitinib la 5 mg o dată pe zi când este combinat cu aceste medicamente.

Tolvaptan: Expunerea la tolvaptan este crescută în mod semnificativ (ASC cu 200%; Cmax cu 80%) atunci când tolvaptan, un substrat CYP3A4, este administrat concomitent cu fluconazol, un inhibitor moderat CYP3A4, cu riscul de creștere semnificativă a apariției reacțiilor adverse, în special diureză semnificativă, deshidratare și insuficiență renală. În cazul administrării concomitente, doza de tolvaptan trebuie redusă conform recomandărilor din informațiile de prescriere ale tolvaptan, iar pacientul trebuie monitorizat frecvent pentru observarea apariției oricăror reacții adverse asociate cu administrarea de tolvaptan.

Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din Vinca (de exemplu, vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii, posibil prin inhibarea CYP3A4.

Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub forma hipertensiunii intracraniene idiopatice, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol.

Această administrare concomitentă se poate utiliza, dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC.

Voriconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală (400 mg la interval de 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la interval de 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la interval de 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea Cmax şi ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (IÎ 90%: 20%, 107%), respectiv 79% (IÎ 90%: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului, dacă voriconazolul se administrează după fluconazol.

Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei, din cauza unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală. Tratamentul concomitent cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.

Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat, la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol şi azitromicină.

Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un contraceptiv oral combinat concomitent cu doze repetate de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra concentraţiilor ambilor hormoni în studiul efectuat cu doza de 50 mg fluconazol, în timp ce la doze de 200 mg/zi, ASC ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin probabil ca administrările repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii contraceptivelor combinate orale.

Înainte de inițierea tratamentului, pacienta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt.

Înainte de a rămâne gravidă, se recomandă o perioadă de eliminare a medicamentului timp de 1 săptămână (corespunzând la 5-6 timpi de înjumătățire) după administrarea unei doze unice (vezi pct.

5.2).

Pentru ciclurile de tratament mai lungi, se poate lua în considerare folosirea metodelor contraceptive, după caz, la femeile aflate la vârstă fertilă, pe parcursul perioadei de tratament și timp de 1 săptămână după administrarea ultimei doze.

Studiile observaționale sugerează un risc crescut de avort spontan la femeile tratate cu fluconazol în timpul primului trimestru și/sau celui de-al doilea trimestru de sarcină, comparativ cu femeile care nu au fost tratate cu fluconazol sau au fost tratate cu azoli topici în aceeași perioadă.

Datele de la câteva mii de femei gravide tratate cu o doză cumulativă de ≤ 150 mg fluconazol, administrată în primul trimestru, nu demonstrează o creștere a riscului global al malformațiilor la făt.

Într-un studiu observațional de cohortă de mari dimensiuni, expunerea la fluconazol oral în primul trimestru a fost asociată cu un risc ușor crescut al malformațiilor musculo-scheletice, care corespunde la aproximativ 1 caz suplimentar la 1000 de femei tratate cu doze cumulative ≤ 450 mg, comparativ cu femeile tratate topic cu azoli, și cu aproximativ 4 cazuri suplimentare la 1000 de femei tratate cu doze cumulative de peste 450 mg. Riscul relativ ajustat a fost de 1,29 (IÎ 95% 1,05 până la 1,58) pentru fluconazol oral 150 mg și 1,98 (IÎ 95% 1,23 până la 3,17) pentru doze de fluconazol de peste 450 mg.

Studiile epidemiologice disponibile privind malformațiile cardiace asociate cu utilizarea fluconazolului în timpul sarcinii oferă rezultate inconsecvente. Cu toate acestea, o metaanaliză efectuată pe 5 studii observaționale la care au participat câteva mii de femei gravide expuse la fluconazol în timpul primului trimestru de sarcină constată o creștere de 1,8-2 ori a riscului de malformații cardiace în comparație cu absența utilizării fluconazolului și/sau utilizarea azolilor topici.

Rapoartele de caz descriu un model de malformații la sugarii ale căror mame au primit fluconazol în doză mare (400-800 mg/zi) în timpul sarcinii timp de 3 luni sau mai mult, în tratamentul coccidioidomicozei. Printre malformațiile observate la acești sugari se numără brahicefalia, displazia urechilor, fontanela anterioară gigantică, curbarea femurului și sinostoza radiohumerală. Relația cauzală dintre utilizarea fluconazolului și aceste malformații este incertă.

Tratamentul cu fluconazol în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitat, cu excepţia situaţiilor în care este absolut necesar.

Administrarea fluconazolului în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepţia infecţiilor cu potenţial letal.

Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii asemănătoare celor plasmatice (vezi pct. 5.2). Alăptarea poate fi continuată după administrarea unei doze unice de fluconazol de 150 mg.

Alăptarea nu este recomandată după administrarea de doze repetate sau după utilizarea unor doze mari de fluconazol. Dezvoltarea copilului și beneficiile asupra sănătății pe care le oferă alăptarea trebuie luate în considerare împreună cu nevoia clinică a mamei privind administrare de Fluconazol Kabi și orice reacție adversă potențială asupra copilului alăptat cauzată de Fluconazol Kabi sau de afecțiunea maternă preexistentă.

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele fluconazol asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu Fluconazol

Kabi pot să apară ameţeli sau convulsii (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje, dacă apar oricare dintre aceste simptome.

Reacția la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) a fost raportată în asociere cu tratamentul cu fluconazol (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (≥1/100 până la <1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături, creştere a valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii.

Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu fluconazol, cu următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme şi Cu frecvență

Frecvente Mai puţin frecvente Rare organe necunoscută

Tulburări Anemie Agranulocitoză, hematologice şi leucopenie, limfatice trombocitopenie, neutropenie

Tulburări ale Anafilaxie sistemului imunitar

Tulburări Scădere a apetitului Hipercolesterolemie, metabolice şi de alimentar hipertrigliceridemie, nutriţie hipokaliemie

Tulburări psihice Somnolenţă, insomnie

Tulburări ale Cefalee Convulsii, parestezie, Tremor sistemului nervos ameţeli, disgeuzie

Tulburări acustice Vertij şi vestibulare

Tulburări cardiace Torsada vârfurilor (a se vedea pct. 4.4), prelungirea intervalului QT (a se vedea pct. 4.4)

Tulburări Durere abdominală, Constipaţie, gastrointestinale vărsături, diaree, dispepsie, flatulenţă, greaţă xerostomie

Tulburări Creştere a valorilor Colestază (a se vedea Insuficienţă hepatică hepatobiliare serice ale alanil pct. 4.4), icter (a se (a se vedea pct. 4.4), aminotransferazei (a vedea pct. 4.4), necroză se vedea pct. 4.4), creşterea valorilor hepatocelulară (a se creştere a valorilor serice ale bilirubinei vedea pct. 4.4), serice ale aspartat (a se vedea pct. 4.4) hepatită (a se vedea

Aparate, sisteme şi Cu frecvență

Frecvente Mai puţin frecvente Rare organe necunoscută aminotrasferazei (a se pct. 4.4), leziuni vedea pct. 4.4), hepatocelulare (a se creştere a valorilor vedea pct. 4.4) serice ale fosfatazei alcaline (a se vedea pct. 4.4)

Afecţiuni cutanate şi Erupţii cutanate Erupţie indusă de Necroliză epidermică Reacție la ale ţesutului tranzitorii (a se vedea medicament*(a se toxică (a se vedea medicament cu subcutanat pct. 4.4) vedea pct. 4.4), pct. 4.4), sindrom eozinofilie și urticarie (a se vedea Stevens-Johnson (a simptome sistemice pct. 4.4), prurit, se vedea pct. 4.4), (DRESS) transpiraţie pustuloză abundentă exantematoasă acută generalizată (a se vedea pct. 4.4), dermatită exfoliativă, angioedem, edem facial, alopecie

Tulburări musculo- Mialgie scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale Oboseală, stare şi la locul de generală de rău, administrare astenie, febră

* inclusiv Erupție medicamentoasă fixă

Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate pe parcursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi sunt comparabile cu cele observate la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Au existat raportări privind supradozajul cu fluconazol. Au fost raportate concomitent halucinaţii şi comportament paranoid.

În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (cu măsuri de susţinere a funcţiilor vitale şi lavaj gastric, dacă este necesar).

Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte probabil rata de eliminare. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.

Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01.

Fluconazolul este un medicament antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a fluconazolului. S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P450 decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P450 de la mamifere.

S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu afectează concentraţiile plasmatice ale testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile steroizilor la femeile de vârstă fertilă. Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun efect clinic semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH la voluntari sănătoşi de sex masculin. Studii de interacţiune cu antipirina arată că dozele unice sau repetate de 50 mg fluconazol nu afectează metabolizarea acesteia.

Sensibilitatea in vitro

In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor frecvente clinic de Candida (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă sensibilitate redusă la fluconazol, în timp ce C. krusei și C. auris sunt rezistente la fluconazol. CMI și valoarea limită epidemiologică (ECOFF) a fluconazolului pentru C. guilliermondii sunt mai mari decât pentru C.

albicans.

Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans şi

Cryptococcus gattii, precum şi împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum şi Paracoccidioides brasiliensis.

Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi imperfectă între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai mică în cazul candidemiei. În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.

Mecanism(e) de rezistenţă

Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice.

Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra eficacităţii in vivo şi clinice.

La speciile de Candida de obicei sensibile, cel mai frecvent întâlnit mecanism de dezvoltare a rezistenței implică enzimele țintă ale azolilor, responsabile pentru biosinteza ergosterolului. Rezistența poate fi determinată de o mutație, producție crescută a unei enzime, mecanisme de eflux a medicamentului sau de dezvoltarea căilor compensatorii.

Au existat raportări de suprainfecţie cu specii de Candida altele decât C. albicans, care adesea au în mod inerent sensibilitate redusă (C. glabrata) sau rezistență la fluconazol (de exemplu, C. krusei, C.

auris). Asemenea infecții pot necesita tratament antifungic alternativ. Mecanismele de rezistenţă nu au fost complet elucidate la unele specii de Candida rezistente în mod intrinsec (C. krusei) sau emergent (C. auris).

Valori critice (conform EUCAST)

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi a răspunsului clinic, EUCAST-AFST (Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene

- Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2020)-versiunea 3; Comitetul

European pentru Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene, Agenți Antimicotici, tabelul Valorilor critice pentru interpretarea CMI, Versiunea 10.0, valabil din 2020-02-04). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii şi valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la om. Aceste valori prag sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Medicamentul Valori prag legate de specie (S≤/R>[mg/l]) Valori prag antimicotic fără legătură cu speciaA (S≤/R>[mg/l]) Candida Candida Candida Candida Candida Candida albicans dublinien- glabrata krusei parapsi- tropica-sis losis lis

Fluconazol 2/4 2/4 0,001*/ -- 2/4 2/4 2/4

S = Sensibil, R = Rezistent

A = Valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu prezintă valori prag specifice.

- - = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.

* = În totalitate, C. glabrata se află în categoria I. CMI pentru C. glabrata trebuie interpretate ca fiind rezistente la peste 16 mg/l. Categoria sensibilă (≤0,001 mg/l) este pur și simplu pentru a evita clasificarea greșită a tulpinilor 'I” ca tulpini 'S”. I - Sensibil, expunere crescută: un microorganism este clasificat ca fiind Sensibil cu expunere crescută, atunci când există o probabilitate mare de succes terapeutic, deoarece expunerea la medicament este crescută prin ajustarea dozelor sau prin concentrația acestuia la locul infecției.

Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare după administrare intravenoasă sau administrare orală.

După administrare orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice (şi biodisponibilitatea sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare intravenoasă. Absorbţia orală nu este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime în condiţii de repaus alimentar apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare.

Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza administrată. 90% din concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de administrare a unei doze unice zilnice.

Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de doza zilnică, permite obţinerea unei concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru începând din ziua a 2-a.

Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Legarea de proteinele plasmatice se face în procent mic (11% -12%).

Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în salivă şi spută sunt comparabile cu concentraţiile plasmatice. La pacienţii cu meningită fungică, concentraţiile de fluconazol în lichidul cefalorahidian (LCR) reprezintă aproximativ 80% din concentraţiile plasmatice corespunzătoare.

La nivel cutanat, în stratul cornos, epiderm-derm şi în glandele sudoripare, se ating concentraţii de fluconazol mai mari decât cele plasmatice. Fluconazolul se acumulează la nivelul stratului cornos. La o doză de 50 mg o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 μg/g, iar la 7 zile de la întreruperea tratamentului concentraţia era încă 5,8 μg/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână, concentraţia de fluconazol la nivelul stratului cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 μg /g, iar la 7 zile de la a doua doză era încă 7,1 μg /g.

Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a fost de 4,05 μg/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 μg/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în unghii la 6 luni după încetarea tratamentului.

Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se elimină în urină sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimelor

CYP2C9 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5). De asemenea, fluconazolul este un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C19.

Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de ore. Calea principală de excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină sub formă nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi despre existenţa metaboliţilor circulanţi.

Timpul lung de înjumătăţire plasmatică reprezintă baza raţională pentru administrarea unei doze unice în cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii.

Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min) timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de ore la 98 de ore. Prin urmare, este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializă şi într-o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică de fluconazol cu aproximativ 50%.

Farmacocinetica în timpul alăptării

Un studiu privind farmacocinetica, desfășurat cu zece femei aflate în perioada de lactație care au oprit temporar sau permanent alăptarea sugarilor lor, a evaluat concentrațiile plasmatice și în laptele matern ale fluconazolului pentru o perioadă de 48 de ore, după administrarea unei doze de 150 mg de fluconazol. Fluconazolul a fost detectat în laptele matern la o concentrație medie de aproximativ 98% față de concentrația plasmatică maternă. Valoarea medie maximă a concentrației fluconazolului în laptele matern a fost de 2,61 mg/l la 5,2 ore de la administrarea dozei. Doza zilnică estimativă de fluconazol la sugar, provenită din laptele matern (ținând cont de un consum mediu de lapte matern de 150 ml/kg și zi) în funcție de valoarea medie maximă a concentrației de fluconazol în laptele matern, este de 0,39 mg/kg și zi, reprezentând aproximativ 40% din doza recomandată la nou-născuți (<2 săptămâni de viață) sau 13% din doza recomandată la sugari în cazul candidozei mucoaselor.

Farmacocinetica la copii

Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 copii şi adolescenţi în 5 studii clinice: 2 studii cu doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia dintre studii nu au putut fi interpretate din cauza unei modificări a căii de formulare în timpul studiului. Date suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat gratuit.

După administrarea a 2-8 mg/kg fluconazol la copii cu vârstele între 9 luni şi 15 ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μg*h/ml. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost de aproximativ 880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un timp de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu vârsta între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ 950 ml/kg.

Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou-născuţi prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar greutatea medie la naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o durată a gestaţiei de aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au fost administrate un număr maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la intervale de 72 ore. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua 1, valoare care a scăzut în timp până la o medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv 47 (limite 27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție d timp (μg x oră/ml) a fost de 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292-734) în ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o valoare medie de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie (ml/kg) a fost de 1183 (limite 1070-1470) în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite 510-2130) în ziua a 7-a şi 1328 (limite 1040-1680) în ziua a 13-a.

Farmacocinetica la vârstnici

Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani sau peste s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi au primit tratament concomitent cu diuretice. Cmax a fost de 1,54 μg/ml şi s-a atins după 1,3 ore de la administrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg*oră/ml şi valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici sunt mai mari decât valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin.

Administrarea concomitentă a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau Cmax. În plus, clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regăseşte în formă nemodificată în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ul renal al fluconazolului (0,124 ml/min şi kg) la persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele pentru voluntarii tineri. Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată cu funcţia renală redusă caracteristică acestei grupe.

Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.

Fluconazolul nu a prezentat potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare orală, timp de 24 de luni, în doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2-7 ori doza recomandată la om).

Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.

Fluconazolul, cu sau fără activare metabolică, nu a prezentat potențial mutagen în cadrul testelor efectuate cu 4 tulpini de Salmonella typhimurium și pe țesutul limfomului de şoarece L5178Y. Studiile citogenetice in vitro (cu celule ale măduvei osoase murine, ulterior administrării orale de fluconazol) și in vitro (cu limfocite umane expuse la fluconazol la 1000 μg/ml) nu au evidențiat nicio dovadă de mutații cromozomiale.

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în doze zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.

Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis şi osificare cranio-facială anormală.

La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat, iar la administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva femele, distocie şi prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au manifestat printr-o uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii nou-născuţilor. Aceste efectele asupra naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie de specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari. Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric sau hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacoane din PEJD (KabiPac): 3 ani

Pungi din poliolefină (freeflex): 2 ani

Medicamentul trebuie utilizat imediat.

Nu este necesară diluarea înainte de administrare.

Pentru medicamentul diluat, stabilitatea chimică şi fizică au fost demonstrate pentru 24 ore la 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de administrare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la 2°C-8°C.

Pungă din poliolefină (freeflex): A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela.

Flacon din PEJD (KabiPac): A nu se congela.

Pentru condiţiile de păstrare după diluarea sau deschiderea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Soluţia perfuzabilă este prezentată în flacoane din PEJD (KabiPac) sau în pungi din poliolefină (freeflex).

Cutii cu 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 sau 60 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 50 ml (fluconazol 100 mg)

Cutii cu 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 sau 60 pungi din poliolefină (freeflex) a câte 50 ml (fluconazol 100 mg)

Cutii cu 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 sau 60 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 100 ml (fluconazol 200 mg)

Cutii cu 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 sau 60 pungi din poliolefină (freeflex) a câte 100 ml (fluconazol 200 mg)

Cutii cu 1, 10, 20, 25, 30 sau 40 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 200 ml (fluconazol 400 mg)

Cutii cu 1, 10, 20, 25, 30 sau 40 pungi din poliolefină (freeflex) a câte 200 ml (fluconazol 400 mg)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Soluţia trebuie controlată vizual înainte de utilizare şi trebuie folosite numai soluţiile limpezi, fără particule. A nu se folosi dacă flaconul/punga este deteriorat(ă).

Soluţia perfuzabilă de fluconazol este compatibilă cu următoarele soluţii perfuzabile:

- Glucoză 20% soluţie perfuzabilă

- Soluţie Ringer

- Soluţie Ringer lactat

- Clorură de potasiu în soluţie de glucoză 5%

- Bicarbonat de sodiu 4,2 % soluţie perfuzabilă

- Clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie perfuzabilă

Fluconazolul poate fi perfuzat printr-o cale de abord venos preexistentă, cu una din soluţiile perfuzabile menţionate mai sus. Cu toate că nu s-au observat incompatibilităţi specifice, nu se recomandă amestecarea în perfuzie cu alte medicamente.

Soluţia perfuzabilă este pentru o singură utilizare. După utilizare, a se elimina flaconul/punga şi orice cantitate de soluţie rămasă.

Diluarea trebuie efectuată în condiţii aseptice. Înainte de administrare, soluţia trebuie controlată vizual pentru a observa eventualele particule vizibile sau modificări ale culorii. Soluţia trebuie utilizată numai dacă este limpede şi lipsită de particule vizibile.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

FRESENIUS KABI ROMANIA SRL

Strada Henri Coandă, Nr. 2,

Oraş Ghimbav, Judeţ Braşov,

România

11339/2019/01-44

Data primei autorizări: mai 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizației: ianuarie 2019

Aprilie 2024