FLUCONAZOL BIOEEL 150mg capsule prospect medicament

FLUCONAZOL BIOEEL 150 mg capsule

Fiecarea capsulă conține 150 mg fluconazol.

Excipienți cu efect cunoscut: Ponceau 4R (E 124), Galben Sunset (E 110), p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsule

Capsule gelatinoase tari nr. 1, cu corp de culoare portocaliu opac şi cap de culoare albastru opac, conţinând o pulbere omogenă de culoare albă sau aproape albă.

FLUCONAZOL BIOEEL este indicat în tratamentul infecţiilor fungice descrise mai jos.

FLUCONAZOL BIOEEL este indicat la adulţi pentru tratamentul:

* Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).

* Coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4).

* Candidozei invazive.

* Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, esofagiene, candiduriei şi candidozei cronice cutaneomucoase.

* Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei datorate protezei dentare) dacă igiena dentară sau tratamentul local sunt insuficiente.

* Candidozei vaginale, acute sau recurente, când tratamentul local nu este indicat.

* Balanitei candidozice când tratamentul local nu este indicat.

* Dermatomicozelor incluzând tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor şi infecţii cutanate cu Candida, când este indicat tratamentul sistemic.

* Tinea unguinium (onicomicoză) când alte medicamente nu sunt indicate.

FLUCONAZOL BIOEEL este indicat la adulţi pentru prevenirea:

* Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie.

* Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacienţii cu SIDA, care prezintă risc crescut de recădere.

* Reducerea incidenţei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an)

* Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu neutropenie prelungită (precum pacienţii cu neoplazii hematologice aflaţi în tratament cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de celule stem hematopoietice ,vezi pct. 5.1).

FLUCONAZOL BIOEEL este indicat la nou-născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani:

FLUCONAZOL BIOEEL este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiană, esofagiană), candidozei invazive, meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la pacienţii imunodeprimaţi. FLUCONAZOL BIOEEL poate fi utilizat ca tratament de menţinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere (vezi pct.

4.4).

Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totuşi, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.

Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor antimicotice.

Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul infecţiilor care necesită administrarea de doze multiple se va continua până în momentul în care parametrii clinici sau testele de laborator arată că infecţia fungică activă a dispărut. O perioadă de tratament inadecvată poate duce la recidiva infecţiei active.

Indicaţii terapeutice Doze Durata tratamentului

Criptococoză - Tratamentul meningitei Doza de încărcare: 400 În general, cel puţin 6-criptococice. mg în Ziua 1. 8 săptămâni. În

Doza ulterioară: 200 mg - infecţiile ce pot pune 400 mg pe zi viaţa în pericol, doza zilnică poate fi crescută la 800 mg.

- Terapie de întreţinere 200 mg pe zi Nelimitată, utilizând o pentru prevenirea doză de 200 mg pe zi recăderilor în meningita criptococică la pacienţii care prezintă risc crescut de recădere.

Coccidioidomicoză 200 mg - 400 mg 11 luni până la 24 de luni sau mai mult, în funcţie de pacient. Se pot administra doze de 800 mg pe zi în cazul anumitor infecţii şi în special în afecţiunile meningiene.

Candidoză invazivă Doza de încărcare: 800 În general, durata mg în Ziua 1. recomandată pentru tratamentul

Doza ulterioară: 400 mg candidemiei este de 2 pe zi săptămâni după primul rezultat negativ al culturilor de sânge şi după dispariţia semnelor şi simptomelor de candidemie.

Tratamentul - Candidoză orofaringiană Doza de încărcare: 200 7 până la 21 zile (până candidozelor mg - 400 mg în Ziua 1. la remisia candidozei mucoaselor Doza ulterioară: 100 mg orofaringiene).

până la 200 mg pe zi Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacienţii cu imunitate sever compromisă.

- Candidoză esofagiană Doza de încărcare: 200 14 până la 30 zile, mg - 400 mg în Ziua 1. (până la remisia

Doza ulterioară: 100 mg - candidozei 200 mg pe zi esofagiene).

Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacienţii cu imunitate sever compromisă.

- Candidurie 200 mg - 400 mg pe zi 7 până la 21 zile.

Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacienţii cu imunitate sever compromisă.

- Candidoză cronică 50 mg pe zi 14 zile atrofică

- Candidoză cronică 50 mg - 100 mg pe zi Maximum 28 de zile.

cutaneomucoasă Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi în funcţie de severitatea infecţiei cât şi de deprimarea imunitară şi infecţia de fond.

Prevenirea - Candidoza orofaringiană 100 mg - 200 mg pe zi Nelimitată la pacienţii recidivelor sau 200 mg de 3 ori pe cu deprimare imunitară candidozei săptămână cronică mucoaselor la - Candidoza esofagiană 100 mg - 200 mg pe zi Nelimitată la pacienţii pacienţii cu SIDA, sau 200 mg de 3 ori pe cu deprimare imunitară care prezintă risc săptămână cronică crescut de recădere

Candidoza genitală - Candidoza vaginală acută 150 mg Doză unică

- Balanita candidozică

- Tratamentul şi profilaxia 150 mg din 3 în 3 zile, în Doză de întreţinere: 6 candidozei vaginale total 3 doze (ziua 1, 4, şi luni.

recurente (4 sau mai multe 7) urmate de o doză episoade pe an) săptămânală de întreţinere de 150 mg

Dermatomicoze - tinea pedis, 150 mg o dată pe 2 până la 4 săptămâni;

- tinea corporis, săptămână sau 50 mg o în cazul tinea pedis

- tinea cruris, dată pe zi tratamentul poate dura

- infecţii cu Candida până la 6 săptămâni.

- tinea versicolor 300 mg - 400 mg o dată 1 până la 3 săptămâni pe săptămână 50 mg o dată pe zi Durata tratamentului: 2 până la 4 săptămâni

- tinea unguium 150 mg o dată pe Tratamentul trebuie (onicomicoză) săptămână continuat până când unghia infectată este înlocuită (până când creşte unghia neinfectată). Creşterea unghiilor de la mâini şi de la picioare are loc în mod normal în 3 până la 6 luni, respectiv, în 6 până la 12 luni. Totuşi, viteza de creştere poate varia mult interindividual şi în funcţie de vârstă.

După succesul tratamentului în infecţiile cronice de lungă durată, este posibil ca uneori unghiile să rămână desfigurate.

Prevenirea 200 mg - 400 mg Tratamentul trebuie infecţiilor cu început la câteva zile

Candida la pacienţii înainte de debutul cu neutropenie aşteptat al neutropeniei prelungită şi continuat timp de 7 zile după recuperarea din neutropenie după ce numărul neutrofilelor creşte peste 1000 celule pe mm3.

Dozele se vor ajusta după funcţia renală (vezi pct. “Pacienţi cu insuficienţă renală”).

Nu sunt necesare modificări ale terapiei cu doză unică. La pacienţii cu insuficienţă renală (adulţi sau copii) care vor primi doze multiple de fluconazol, se va administra o doză iniţială de încărcare de 50 - 400 mg, bazată pe doza zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele zilnice, în funcţie de indicaţiile terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel:

Clearance-ul creatininei (ml/min) Procentul din doza recomandată > 50 100% ≤ 50 (nedializaţi) 50%

Pacienţii dializaţi regulat 100% după fiecare şedinţă de dializă

În cazul pacienţilor care efectuează dializă regulat, se administrează 100% din doza recomandată după fiecare şedintă de dializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse, corespunzătoare clearance-ului creatininei.

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.

Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.

Pentru copiii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. 'Pacienţi cu insuficienţă renală”.

Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (pentru “Nou-născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos).

Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):

Indicaţii terapeutice Doze Recomandări

- Candidozele mucoaselor Doza iniţială: 6 mg/kg În prima zi, se poate

Doza ulterioară: 3 mg/kg pe zi administra doza iniţială pentru a atinge mai repede starea de echilibru

- Candidoza invazivă Doza: 6 - 12 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea

- Meningita criptococică afecţiunii

- Tratament de menţinere Doza: 6 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea pentru prevenirea recidivelor afecţiunii meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere

- Prevenirea infecţiilor cu Doza: 3 - 12 mg/kg pe zi În funcţie de gradul şi durata

Candida la pacienţii neutropeniei induse (a se imunodeprimaţi vedea dozele recomandate pentru adulţi)

Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani):

În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii faţă de adulţi. Doze de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund la doze de 3, 6 şi 12 mg/kg la copii şi conduc la o expunere sistemică comparabilă.

Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite în indicaţia candidoză genitală. Datele privind siguranţa disponibile în prezent pentru alte indicaţii la copii şi adolescenţi sunt prezentate la pct.

4.8. Dacă este absolut necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.

Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):

Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care susţin această posologie la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).

Grup de vârstă Doza Recomandări

Nou-născuţi la termen (0 Doza administrată este Nu trebuie depăşită doza până la 14 zile) aceeaşi ca în cazul sugarilor, maximă de 12 mg/kg la copiilor mici şi copiilor, în fiecare 72 de ore mg/kg, la fiecare 72 de ore

Nou-născuţi la termen (15 Doza administrată este Nu trebuie depăşită doza până la 27 de zile) aceeaşi ca în cazul sugarilor, maximă de 12 mg/kg la copiilor mici şi copiilor, în fiecare 48 de ore mg/kg, la fiecare 48 de ore

FLUCONAZOL se poate administra atât pe cale orală, cât şi în perfuzie intravenoasă, alegerea căii de administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasă la calea de administrare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.

Capsulele trebuie înghiţite întregi şi independent de momentul meselor.

Hipersensibilitate la fluconazol, la altţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Este contraindicată administrarea concomitentă de terfenadină la pacienţii care sunt în tratament cu

FLUCONAZOL BIOEEL în doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza rezultatelor unui studiu de interacţiuni medicamentoase în care s-au folosit doze multiple.

Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, precum cisapridă, astemizol, pimozidă, chinidină, amiodaronă şi eritromicină la pacienţii aflaţi în tratament cu fluconazol (vezi pct.

4.4 şi pct. 4.5).

Tinea capitis

S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstrat că nu este superior griseofulvinei, iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%. Prin urmare, FLUCONAZOL BIOEEL nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.

Criptococoza

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte localizări (de exemplu criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Micoze endemice profunde

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Aparatul renal

FLUCONAZOL BIOEEL trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct.

4.2).

Insuficienţă corticosuprarenaliană

Este cunoscut faptul că, ketoconazol determină insuficienţă corticosuprarenaliană şi aceasta poate fi, de asemenea, deşi rareori, asociată la fluconazol. Insuficienţa corticosuprarenaliană în legătură cu tratamentul concomitent cu prednison este descrisă la pct. 4.5 “Efectul fluconazolului asupra altor medicamente”.

Sistemul hepato-biliar

FLUCONAZOL BIOEEL trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.

Tratamentul cu FLUCONAZOL BIOEEL a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori letală, în special la pacienţi cu afecţiuni de fond grave. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacienţilor.

Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost reversibilă la întreruperea tratamentului.

Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol trebuie să fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai grave.

Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice grave (astenie severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.

Aparatul cardio-vascular

Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea electrocardiografică a intervalului QT. În cadrul activităţii de supraveghere după punerea pe piaţă, au fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsadă a vârfurilor la pacienţi cărora li s-a administrat fluconazol. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave, cu factori multipli de risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice şi medicaţie concomitentă cu potenţial iatrogen.

La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă administrarea cu prudenţă a FLUCONAZOL BIOEEL . Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Halofantrină

S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul

QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină (vezi pct. 4.5).

Reacţii adverse cutanate

Unii pacienţi au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă mai crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitorie atribuită fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe tratamentul cu fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie cutanată tranzitorie, vor fi monitorizaţi cu atenţie şi în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi întrerupt.

Au fost raportate reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS).

Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).

Citocromul P450

Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este, de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament cuFLUCONAZOL BIOEEL , care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină, pacienţii trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).

Conţine p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216). Pot provoca reacţii alergice (chiar întârziate).

Conţine Ponceau 4R (E 124), Galben Sunset (E 110). Pot provoca reacţii alergice.

Candidoză:

Studiile au arătat o prevalență crescută a infecțiilor cu specii de Candida altele decât C. albicans.

Acestea sunt adesea rezistente în mod inerent (de exemplu, C. krusei și C. auris) sau prezintă sensibilitate redusă la fluconazol (C. glabrata). Asemenea infecții pot necesita tratament antifungic alternativ secundar eșecului terapeutic. Prin urmare, cei care prescriu sunt sfătuiți să ia în considerare prevalența rezistenței la fluconazol a diferitelor specii de Candida.

Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului

QTc. Tratamentul concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Terfenadină: S-au desfăşurat studii de interacţiune datorită apariţiei unor aritmii grave, secundare prelungirii intervalului QTc la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent utilizau terfenadină. Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a observat prelungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi 800 mg s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei.

Este contraindicată folosirea concomitentă de fluconazol, în doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct.

4.3), cu terfenadină. Administrarea concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.

Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-ului astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor.

Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de origine cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi pct.

4.3).

Amiodaronă: Administrarea concomitentă de fluconazol cu amiodaronă poate determina inhibarea metabolizării amiodaronei. Administrarea amiodaronei a fost asociată cu prelungirea intervalului QT.

Administrarea concomitentă de fluconazol şi amiodaronă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, datorită efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de origine cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).

Efectul altor medicamente asupra fluconazolului

Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a

ASC şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol. Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.

Hidroclorotiazidă: Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, administrarea concomitentă de doze multiple de hidroclorotiazidă la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat fluconazol a crescut cu 40% concentraţia plasmatică de fluconazol. Această creştere nu a necesitat ajustarea dozei de fluconazol la pacienţii trataţi concomitent cu diuretice.

Efectul fluconazolului asupra altor medicamente

Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice a altor compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9, CYPP2C19 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor asocieri iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi. Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului cu fluconazol datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al acestuia (vezi pct. 4.3).

Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale intravenoasă (20 g/kg) la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la începutul tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de amitriptilină/nortriptilină.

Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu Aspergillus fumigatus. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.

Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut de până la două ori, probabil datorită inhibării metabolizării warfarinei pe calea

CYP2C9.

Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu anticoagulante de tip cumarinic sau indanedionă. Poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulant.

Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu midazolam, triazolam: În urma administrării orale de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Dacă este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.

Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30% a concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară ajustarea dozei de carbamazepină în funcţie de valorile concentraţie/efect.

Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină, verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse.

Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg),

Cmax şi ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat cu fluconazol, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.

Ciclofosfamidă: Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei serice şi a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se acordă atenţie deosebită riscului de creştere a concentraţiilor bilirubinei serice şi a creatininei serice.

Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interacţiuni între fentanil şi fluconazol. În plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminării fentanilului la voluntari sănătoşi.

Concentraţii crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil.

Inhibitori de HMG CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de

HMG CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe calea

CYP2C9, precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată concentraţia de creatinkinază. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a creatinkinazei sau dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia miopatiei/rabdomiolizei.

Medicamente imunosupresoare (de exemplu. ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)

Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină (2,7 mg/kg şi zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.

Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza dacă se ajustează doza de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.

Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orală deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus în funcţie de concentraţia plasmatică.

Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74), principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.

Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei. Poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a Cmax şi ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic.

Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice a altor

AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară ajustarea dozelor AINS.

Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de 200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC24 şi cu 128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.

Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat insuficienţă acută corticosuprarenaliană la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni.

Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de insuficienţă corticosuprerenaliană.

Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost raportate cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a toxicităţii rifabutinei.

Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi aproximativ 55% a Cmax datorită inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei P.

Nu s-a studiat interacţiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir.

Sulfamide antidiabetice: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică a sulfamidelor antidiabetice orale (de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate concomitent, la voluntari sănătoşi.

În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.

Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a clearance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii trataţi cu doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină, trebuie supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu fluconazol. Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.

Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii, posibil prin inhibarea CYP3A4.

Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub forma pseudotumorii cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această asociere se poate utiliza dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC.

Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea Cmax şi a ASC a voriconazolului cu o medie de 57% (90% IÎ: 20%, 107%), respectiv 79% (90% IÎ: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă voriconazolul se administrează după fluconazol.

Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei, datorită unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală.

Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.

Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, încrucişat, triplu încrucişat la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol şi azitromicină.

Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi,

ASC ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin probabil ca administrări repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii contraceptivelor combinate orale.

Ivacaftor: Administrarea concomitentă cu ivacaftor, un potenţator al proteinei reglatoare a conductanţei transmembranare din fibroza chistică (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori şi la hidroximetilivacaftor (M1) de 1,9 ori. La pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori moderaţi ai CYP3A, cum sunt fluconazol şi eritromicină se recomandă reducerea dozei de ivacaftor la 150 mg, o dată pe zi.

Informațiile cu privire la riscurile produsului când este utilizat în timpul sarcinii trebuie modificate pentru a fi formulate după cum urmează:

Înainte de inițierea tratamentului, pacienta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt.

Înainte de a rămâne gravidă, se recomandă o perioadă de eliminare a medicamentului timp de 1 săptămână (corespunzând la 5-6 timpi de înjumătățire) după administrarea unei doze unice (vezi pct. 5.2).

Pentru ciclurile de tratament mai lungi, se poate lua în considerare folosirea metodelor contraceptive, după caz, la femeile aflate la vârstă fertilă, pe parcursul perioadei de tratament și timp de 1 săptămână după administrarea ultimei doze.

Studiile observaționale sugerează un risc crescut de avort spontan la femeile tratate cu fluconazol în timpul primului trimestru și/sau celui de-al doilea trimestru de sarcină comparativ cu femeile care nu au fost tratate cu fluconazol sau au fost tratate cu azoli topici în aceeași perioadă.

Datele provenite de la câteva mii de femei gravide tratate cu o doză cumulativă de fluconazol ≤ 150 mg, administrată în primul trimestru de sarcină, nu indică o creștere a riscului global de malformații la făt.

Într-un studiu de cohortă observațional de amploare, expunerea la fluconazol oral în primul trimestru de sarcină a fost asociată cu o ușoară creștere a riscului de malformații musculoscheletice, corespunzând cu aproximativ 1 caz suplimentar la 00 de femei tratate cu doze cumulative ≤ 450 mg, în comparație cu femei tratate cu azoli topici și cu aproximativ 4 cazuri suplimentare la 00 de femei tratate cu doze cumulative de peste 450 mg. Riscul relativ ajustat a fost de 1,29 (interval de încredere 95 % între 1,05 și 1,58) pentru 150 mg fluconazol administrat oral și de 1,98 (interval de încredere 95 % între 1,23 și 3,17) pentru doze de fluconazol de peste 450 mg.

Studiile epidemiologice disponibile privind malformațiile cardiace asociate cu utilizarea fluconazolului în timpul sarcinii oferă rezultate inconsecvente. Cu toate acestea, o metaanaliză efectuată pe 5 studii observaționale la care au participat câteva mii de femei gravide expuse la fluconazol în timpul primului trimestru de sarcină constată o creștere de 1,8-2 ori a riscului de malformații cardiace în comparație cu absența utilizării fluconazolului și/sau utilizarea azolilor topici.

Rapoartele de caz descriu un model de malformații la sugarii ale căror mame au primit fluconazolîn doză mare (400-800 mg/zi) în timpul sarcinii timp de 3 luni sau mai mult, în tratamentul coccidioidomicozei. Printre malformațiile observate la acești sugari se numără brahicefalia, displazia urechilor, fontanela anterioară gigantică, curbarea femurului și sinostoza radiohumerală. Relația cauzală dintre utilizarea fluconazolului și aceste malformații este incertă.

Folosirea fluconazolului în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care este obligatoriu necesar.

Folosirea fluconazolului în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepţia infecţiilor cu potenţial letal.

Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii mai mici decât cele plasmatice. Alăptarea poate fi continuată după administrarea unei doze unice de 200 mg sau a unei doze mai mici. Alăptarea nu este recomandată după administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari.

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele fluconazolului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu FLUCONAZOL BIOEEL pot să apară ameţeli sau convulsii (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje, dacă aceste simptome apar.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături, creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii.

Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu FLUCONAZOL

BIOEEL , cu următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Au fost raportate reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) în asociere cu tratamentul cu fluconazol (vezi pct. 4.4).

Aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin frecvente Rare organe

Tulburări Anemie Agranulocitoză, hematologice şi leucopenie, limfatice trombocitopenie, neutropenie

Tulburări ale Şoc anafilactic sistemului imunitar

Tulburări Scăderea apetitului Hipercolesterolemie, metabolice şi de alimentar hipertrigliceridemie, nutriţie hipokalemie

Tulburări psihice Somnolenţă, insomnie

Tulburări ale Cefalee Convulsii, parestezie, Tremor sistemului nervos ameţeli, disgeuzie

Tulburări acustice Vertij şi vestibulare

Tulburări cardiace Torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4), prelungirea intervalului QT (vezi pct.

4.4)

Tulburări Durere abdominală, Constipaţie, gastrointestinale vărsături, diaree, dispepsie, flatulenţă, greaţă uscăciunea gurii

Tulburări Creşterea valorilor Colestază (vezi pct. Insuficienţă hepatică hepatobiliare serice ale alanil 4.4), icter (vezi pct. (vezi pct. 4.4), necroză aminotransferazei 4.4), creşterea hepatocelulară (vezi pct.

(vezi pct. 4.4), valorilor serice ale 4.4), hepatită (vezi pct.

Creşterea valorilor bilirubinei (vezi pct. 4.4), leziuni serice ale aspartat 4.4) hepatocelulare (vezi pct.

aminotransferazei 4.4) (vezi pct. 4.4),

Creşterea valorilor serice ale fosfatazei alcaline (vezi pct.

4.4)

Afecţiuni cutanate Erupţii cutanate Erupţie iatrogenă* Necroliză epidermică şi ale ţesutului tranzitorii (vezi pct. (vezi pct. 4.4), toxică, (vezi pct. 4.4), subcutanat 4.4) urticarie (vezi pct. sindrom StevensJohnson 4.4), prurit, (vezi pct. 4.4), pustuloză transpiraţie exantematoasă acută abundentă generalizată (vezi pct.

4.4), dermatită exfoliativă, angioedem, edem facial, alopecie

Reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

Tulburări Mialgie musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale Oboseală, stare şi la locul de generală de rău, administrare astenie, febră

*inclusiv erupţie medicamentoasă fixă

Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate pe parcursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi sunt comparabile cu cele observate la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Au existat raportări privind supradozajul medicamentului FLUCONAZOL BIOEEL , fiind raportate halucinaţii şi comportament paranoid.

În caz de supradozaj, poate fi necesar tratament simptomatic (lavaj gastric şi tratament de susţinere a funcţiilor vitale, dacă este necesar).

Fluconazol se excretă în proporţie mare pe cale urinară. Eliminarea sa este favorizată de forţarea diurezei. O şedinţă de hemodializă de 3 ore determină scăderea cu aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice a medicamentului.

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, cod ATC: J02AC01.

Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a fluconazolului. S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.

S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu afectează concentraţiile plasmatice a testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile steroizilor la femeile de vârstă fertilă. Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun efect clinic semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH la voluntari sănătoşi de sex masculin. Studii de interacţiune cu antipirina arată că dozele unice sau multiple de 50 mg fluconazol nu afectează metabolizarea acesteia.

Sensibilitatea in vitro

In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai frecvente clinic de Candida (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă sensibilitate redusă la fluconazol, în timp ce C. krusei și C. auris sunt rezistente la fluconazol

Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans şi Cryptococcus gattii, precum şi împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis,

Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum şi Paracoccidioides brasiliensis.

Au existat raportări de superinfecție cu specii de Candida altele decât C. albicans, care adesea au în mod inerent sensibilitate redusă (C. glabrata) sau rezistență la fluconazol (de exemplu, C. krusei, C.

auris). Asemenea infecții pot necesita tratament antifungic alternativ.

Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi imperfectă între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai mică în cazul candidemiei. În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.

Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice.

Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra eficacităţii in vivo şi clinice.

Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida, altele decât C. albicans, adesea rezistente natural la fluconazol (de exemplu: Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita variante alternative de terapie antifungică.

Valori prag (conform EUCAST)

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi a răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -

Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii

Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-versiunea 2). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legătură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii, şi valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la om. Aceste valori prag sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Medicamentul Valori prag legate de specie (S≤/R>) Valori critice fără antimicotic legătură cu speciaA

S≤/R> Candida Candida Candida Candida Candida albicans glabrata krusei parapsilosis tropicalis

Fluconazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4

S = Sensibil, R = Rezistent

A = Valori prag fără legătură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu prezintă valori prag specifice.

- - = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.

IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.

Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei intravenoase.

După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice (biodisponibilitatea sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare intravenoasă. Absorbţia orală nu este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime în condiţii de repaus alimentar apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare.

Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza administrată. 90% din concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de administrare a unei dozei unice zilnice.

Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de doza zilnică, permite obţinerea unei concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru începând din ziua a 2-a.

Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare de proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).

Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în salivă şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia fluconazolului în LCR este aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.

La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare se obţin concentraţii crescute de fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La o doză de 50 mg o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 g/g, iar la 7 zile de la întreruperea tratamentului concentraţia era încă 5,8 g/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână, concentraţia de fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 g/g, iar la 7 zile de la a doua doză era încă 7,1 g/g.

Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a fost 4,05 g/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 g/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în unghii la 6 luni după încetarea tratamentului.

Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se elimină în urină sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor CYP2C9 şi

CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.

Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de ore. Calea principală de excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină sub formă nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi despre existenţa metaboliţilor circulanţi.

Timpul lung de înjumătăţire plasmatică reprezintă baza raţională pentru administrarea unei doze unice în cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii.

Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min) timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de ore la 98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializă şi într-o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.

Proprietăţi farmacocinetice la copii

Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi copii şi adolescenţi în 5 studii clinice; 2 studii cu doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia dintre studii nu au putut fi interpretate datorită unei modificări în cadrul formulării pe o parte din durata studiului.

Date suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat gratuit.

După administrarea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15 ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μgh/ml. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost de aproximativ 880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un timp de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu vârsta între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ 950 ml/kg.

Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou-născuţi prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar greutatea medie la naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o durată a gestaţiei de aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au fost administrate un număr maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la intervale de 72 ore. Tipul mediu de înjumătăţire plasmatică (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua 1, valoare care a scăzut în timp până la o medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv 47 (limite 27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub curbă (μg.h/ml) a fost 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292-734) în ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o valoare medie de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie (ml/kg) a fost 1183 (limite 1070-1470) în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite 510-2130) în ziua a 7-a şi 1328 (limite 1040-1680) în ziua a 13-a.

Date farmacocinetice la vârstnici

Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani sau peste s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi au urmat tratament concomitent cu diuretice. Cmax a fost de 1,54 µg/ml şi s-a atins după 1,3 ore de la administrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg.h/ml şi valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici sunt mai mari decât valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin.

Administrarea concomitentă a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau Cmax. În plus, clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regăseşte în formă nemodificată în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ul renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele pentru voluntarii tineri. Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată cu funcţia renală redusă caracteristică acestei grupe.

Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.

S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare orală, timp de 24 de luni în doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2-7 ori doza recomandată la om). Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.

Fluconazolul, cu sau fără activare metabolică, a prezentat rezultate negative în testele de mutagenitate cu 4 tulpini de Salmonella typhimurium şi în testul limfomului L5178Y la şoarece. Studii de citogeneză in vivo (celule de măduvă hematogenă de şoarece, în urma administrării orale de fluconazol) şi in vitro (limfocite umane expuse la fluconazol 1000 μg/ml) nu au evidenţiat mutaţii cromozomiale.

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în doze zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.

Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis şi osificare cranio-facială anormală.

La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat iar la administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva femele, distocie şi prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au manifestat printr-o uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii nou-născuţilor. Efectele asupra naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie de specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari. Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).

Celuloză microcristalină

Talc

Stearat de magneziu

Dioxid de titan (E 171)

Eritrozină (E 127)

Albastru Briliant FCF (E 133) p-Hidroxibenzoat de metil (E 218) p-Hidroxibenzoat de propil (E 216)

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Ponceau 4R (E 124)

Galben Sunset (E 110) p-Hidroxibenzoat de metil (E 218) p-Hidroxibenzoat de propil (E 216)

Gelatină

Nu este cazul.

4 ani

A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

Cutie cu un blister din PVC/Al care conţine o capsulă.

Fără cerințe speciale.

BIOEEL MANUFACTURING S.R.L.

Str. Bega nr. 5D, Târgu Mureș, jud. Mureș, România

13166/2020/01

Data primei autorizări: Aprilie 2020

Decembrie 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.