FLUCONAZOL AUROBINDO 150mg capsule prospect medicament

Fluconazol Aurobindo 50 mg capsule

Fluconazol Aurobindo 100 mg capsule

Fluconazol Aurobindo 150 mg capsule

<Fluconazol Aurobindo 50 mg capsule>

Fiecare capsulă conţine fluconazol 50 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză 50,56 mg/capsulă <Fluconazol Aurobindo 100 mg capsule>

Fiecare capsulă conţine fluconazol 100 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză 101,12 mg/capsulă <Fluconazol Aurobindo 150 mg capsule>

Fiecare capsulă conţine fluconazol 150 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză 151,68 mg/capsulă

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsulă <Fluconazol Aurobindo 50 mg capsule>

Capsulă mărimea '4”, umplută cu pulbere de culoare albă până la aproape albă şi inscripţionată cu cerneală galbenă cu 'E” pe capacul opac de culoare albă până la aproape albă şi cu '95” pe corpul opac de culoare albă până la aproape albă.

<Fluconazol Aurobindo 100 mg capsule>

Capsulă mărimea '2”, umplută cu pulbere de culoare albă până la aproape albă şi inscripţionată cu cerneală galbenă cu 'E” pe capacul opac de culoare albă până la aproape albă şi cu '96” pe corpul opac de culoare albă până la aproape albă.

<Fluconazol Aurobindo 150 mg capsule>

Capsulă mărimea '1”, umplută cu pulbere de culoare albă până la aproape albă şi inscripţionată cu cerneală galbenă cu 'E” pe capacul opac de culoare albă până la aproape albă şi cu '97” pe corpul opac de culoare albă până la aproape albă.

Fluconazol Aurobindo este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice (vezi pct. 5.1).

Fluconazol Aurobindo este indicat la adulţi pentru tratamentul:

- Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).

- Coccidioidomicozei (vezi pct. 4.4).

- Candidozei invazive.

- Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, esofagiene, candiduriei şi candidozei cutaneomucoase cronice.

- Candidozei orale atrofice cronice (stomatită indusă de proteza dentară) dacă igiena dentară sau tratamentul local sunt insuficiente.

- Candidozei vaginale, acute sau recurente, când tratamentul local nu este indicat.

- Balanitei candidozice când tratamentul local nu este indicat.

- Dermatomicozelor incluzând tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor şi infecţii cutanate cu Candida, când este indicat tratamentul sistemic.

- Tinea unguinium (onicomicoză) când alte medicamente nu sunt indicate.

Fluconazol Aurobindo este indicat la adulţi pentru prevenirea:

- Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie.

- Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacienţii infectați cu HIV, care prezintă risc crescut de recădere.

- Reducerea incidenţei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an)

- Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu netropenie prelungită (precum pacienţii cu neoplazii hematologice aflaţi în tratament cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).

Fluconazol Aurobindo este indicat la nou-născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani:

Fluconazol Aurobindo este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiană, esofagiană), candidozei invazive, meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la pacienţii imunodeprimaţi. Fluconazol Aurobindo poate fi utilizat ca tratament de menţinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere (vezi pct. 4.4).

Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totuşi, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.

Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor antimicotice.

Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul infecţiilor care necesită administrarea unor doze repetate trebuie continuat până în momentul în care parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică activă a fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

Criptococoză - Tratamentul meningitei Doza de În general, cel puţin 6-8 criptococice. încărcare: 400 mg săptămâni. în Ziua 1. În infecţiile ce pot pune viaţa Doza ulterioară: în pericol, doza zilnică poate 200 mg - 400 mg fi crescută la 800 mg. pe zi - Terapie de întreţinere 200 mg pe zi Nelimitată, utilizând o doză pentru prevenirea de 200 mg pe zi recăderilor în meningita criptococică la pacienţii care prezintă risc crescut de recădere.

Coccidioidomicoză 200 mg - 400 mg 11 luni până la 24 de luni sau mai mult, în funcţie de pacient. Se pot administra doze de 800 mg pe zi, în cazul anumitor infecţii şi, în special, în afecţiunile meningiene.

Candidoză invazivă Doza de În general, durata încărcare: 800 mg recomandată pentru în Ziua 1. tratamentul candidemiei este Doza ulterioară: de 2 săptămâni după primul 400 mg pe zi rezultat negativ al culturilor de sânge şi după dispariţia semnelor şi simptomelor de candidemie.

Tratamentul - Candidoză Doza de 7 până la 21 zile (până la candidozelor orofaringiană încărcare: 200 mg remisia candidozei mucoaselor - 400 mg în Ziua orofaringiene). Tratamentul 1. poate fi continuat perioade de Doza ulterioară: timp mai lungi la pacienţii cu 100 mg până la imunitate sever compromisă.

200 mg pe zi

- Candidoză esofagiană Doza de 14 până la 30 zile, (până la încărcare: 200 mg remisia candidozei - 400 mg în Ziua esofagiene). Tratamentul 1. poate fi continuat perioade de Doza ulterioară: timp mai lungi la pacienţii cu 100 mg - 200 mg imunitate sever compromisă.

pe zi

- Candidurie 200 mg - 400 mg 7 până la 21 zile. pe zi Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacienţii cu imunitate sever compromisă.

- Candidoză atrofică 50 mg pe zi 14 zile cronică - Candidoză 50 mg - 100 mg Maximum 28 de zile. cutaneomucoasă cronică pe zi Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi, în funcţie de severitatea infecţiei cât şi de deprimarea imunitară şi infecţia de fond.

Prevenirea - Candidoza 100 mg - 200 mg Nelimitată la pacienţii cu recidivelor orofaringiană pe zi sau 200 mg deprimare imunitară cronică candidozei de 3 ori pe mucoaselor la săptămână pacienţii cu SIDA, care prezintă risc crescut de recădere - Candidoza esofagiană 100 mg - 200 mg Nelimitată la pacienţii cu pe zi sau 200 mg deprimare imunitară cronică de 3 ori pe săptămână

Candidoza genitală - Candidoza vaginală 150 mg Doză unică acută - Balanita candidozică - Tratamentul şi 150 mg din 3 în 3 Doză de întreţinere: 6 luni.

profilaxia candidozei zile, în total 3 vaginale recurente (4 doze (ziua 1, 4, şi sau mai multe episoade 7) urmate de o pe an) doză săptămânală de întreţinere de 150 mg

Dermatomicoze - tinea pedis, 150 mg o dată pe 2 până la 4 săptămâni; în - tinea corporis, săptămână sau 50 cazul tinea pedis tratamentul - tinea cruris, mg o dată pe zi poate dura până la 6 - infecţii cu candida săptămâni.

- tinea versicolor 300 mg - 400 mg 1 până la 3 săptămâni o dată pe săptămână 50 mg o dată pe zi Durata tratamentului: 2 până la 4 săptămâni - tinea unguium 150 mg o dată pe Tratamentul trebuie continuat (onicomicoză) săptămână până când unghia infectată este înlocuită (până când creşte unghia neinfectată).

Creşterea unghiilor de la mâini şi de la picioare are loc în mod normal în 3 până la 6 luni, respectiv, în 6 până la 12 luni. Totuşi, viteza de creştere poate varia mult interindividual şi în funcţie de vârstă. După succesul tratamentului în infecţiile cronice de lungă durată, este posibil ca uneori unghiile să rămână desfigurate.

Prevenirea 200 mg - 400 mg Tratamentul trebuie început infecţiilor cu la câteva zile înainte de

Candida la pacienţii debutul aşteptat al cu netropenie neutropeniei şi continuat prelungită timp de 7 zile după recuperarea din neutropenie după ce numărul neutrofilelor creşte peste 1000 celule pe mm .

Dozele se vor ajusta după funcţia renală (vezi pct. “Pacienţi cu insuficienţă renală”).

Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.

La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se administrează doze repetate de fluconazol, poate fi administrată doza iniţială de încărcare de 50 mg până la 400 mg, bazată pe doza zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele zilnice, conform indicaţiilor terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel:

Clearance-ul creatininei Procentul din doza recomandată (ml/min) > 50 100% ≤ 50 (pacienţi care nu efectuează dializă) 50%

Pacienţii care efectuează dializă 100% după fiecare şedinţă de dializă

În cazul pacienţilor care efectuează dializă regulat, se administrează 100% din doza recomandată după fiecare şedintă de dializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse, corespunzătoare clearance-ului creatininei.

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.

Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.

Pentru copiii şi adolescenţii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. 'Pacienţi cu insuficienţă renală”. Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (pentru “Nou-născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos).

Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):

Indicaţie terapeutică Doza Recomandări

- Candidozele mucoaselor Doza iniţială: 6 mg/kg În prima zi, se poate

Doza ulterioară: 3 mg/kg pe administra doza iniţială zi pentru a atinge mai repede starea de echilibru

- Candidoza invazivă Doza: 6 - 12 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea

- Meningita criptococică afecţiunii

- tratament de menţinere pentru Doza: 6 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea prevenirea recidivelor meningitei afecţiunii criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere

- Prevenirea infecţiilor cu Candida la Doza: 3 - 12 mg/kg pe zi În funcţie de gradul şi durata pacienţii imunodeprimaţi neutropeniei induse (a se vedea dozele recomandate pentru adulţi)

Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani):

În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii, faţă de adulţi. Doze de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund la doze de 3, 6 şi 12 mg/kg la copii şi duc la o expunere sistemică comparabilă.

Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite în indicaţia candidoză genitală.

Datele privind siguranţa disponibile în prezent pentru alte indicaţii la copii şi adolescenţi sunt prezentate la pct. 4.8. Dacă este absolut necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.

Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):

Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care susţin această schemă terapeutică la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).

Grup de vârstă Doza Recomandări

Nou-născuţi la termen (0 până la 14 Doza administrată este Nu trebuie depăşită doza zile) aceeaşi ca în cazul sugarilor, maximă de 12 mg/kg la copiilor mici şi copiilor, interval de 72 de ore exprimată în mg/kg, la interval de 72 de ore

Nou-născuţi la termen (15 până la 27 Doza administrată este Nu trebuie depăşită doza de zile) aceeaşi ca în cazul sugarilor, maximă de 12 mg/kg la copiilor mici şi copiilor, interval de 48 de ore exprimată în mg/kg, la interval de 48 de ore

Fluconazol Aurobindo se poate administra atât pe cale orală, cât şi în perfuzie intravenoasă, alegerea căii de administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasă la calea de administrare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.

Capsulele trebuie înghiţite întregi şi pot fi administrate independent de momentul meselor.

- Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii medicamentului enumerați la pct. 6.1. Administrarea concomitentă de terfenadină este contraindicată la pacienţii cărora li se administrează doze repetate de fluconazol de 400 mg sau mai mari pe zi, conform rezultatelor unui studiu efectuat cu doze repetate privind interacţiunile.

- Administrarea concomitentă a altor medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT şi care se metabolizează prin intermediul izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, cum sunt: cisapridă, astemizol, pimozidă, chinidină şi eritromicină, este contraindicată la pacienţii cărora li se administrează fluconazol (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Tinea capitis

S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstrat că nu este superior griseofulvinei, iar rata globală de succes a fost sub 20%. Prin urmare,

Fluconazol Aurobindo nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.

Criptococoză

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte localizări (de exemplu criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Micoze endemice profunde

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Aparatul renal

Fluconazol Aurobindo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).

Sistemul hepato-biliar

Fluconazol Aurobindo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.

Tratamentul cu Fluconazol Aurobindo a fost asociat cu cazuri rare de toxicitate hepatică gravă, uneori letală, în special la pacienţi cu afecţiuni preexistente grave. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacienţilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost reversibilă la întreruperea tratamentului.

Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol trebuie să fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai grave. Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice mai grave (astenie severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.

Aparat cardiovascular

Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea electrocardiografică a intervalului QT. În cadrul activităţii de supraveghere după punerea pe piaţă, au fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsadă a vârfurilor la pacienţi cărora li s-a administrat Fluconazol Aurobindo. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave, cu factori multipli de risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre eletrolitice şi medicaţie concomitentă cu potenţial iatrogen.

La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă administrarea cu prudenţă a medicamentului Fluconazol Aurobindo. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care alungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Halofantrină

S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul

QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină (vezi pct. 4.5).

Reacţii adverse cutanate

În timpul tratamentului cu fluconazol, unii pacienţi au dezvoltat rar reacţii cutanate exfoliative, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă mai crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitorie atribuită fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe tratamentul cu fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie cutanată tranzitorie, vor fi monitorizaţi cu atenţie şi în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi întrerupt.

Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).

Citocromul P450

Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este, de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor tratați cu Fluconazol

Aurobindo concomitent cu medicamente cu indice terapeutic îngust metabolizate pe calea CYP2C9,

CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină, pacienţii trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).

Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Ketoconazolul este cunoscut că determină insuficiență suprarenală, și această atenționare poate fi, cu toate că rar, valabilă și pentru fluconazol.

Insuficiența suprarenală legată de tratamentul concomitent cu prednison este descrisă la pct. 4.5.

Efectele altor medicamente asupra fluconazolului

Este contraindicată utilizarea concomitentă cu următoarele alte medicamente

S-au raportat evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor, la pacienţii cărora li s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă. Un studiu controlat a arătat că administrarea concomitentă a dozei de fluconazol 200 mg o dată pe zi cu doza de cisapridă 20 mg de patru ori pe zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de cisapridă şi prelungirea intervalului QT.

Tratamentul concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Din cauza apariţiei de aritmii cardiace grave, secundare prelungirii intervalului QTc, la pacienţii cărora li s-au administrat antimicotice de tip azoli concomitent cu terfenadină s-au efectuat studii de interacţiune.

Un studiu efectuat cu o doză zilnică de fluconazol 200 mg , nu a demonstrat o prelungire a intervalului QTc. Un alt studiu efectuat cu doze zilnice de fluconazol 400 mg şi 800 mg a demonstrat că fluconazolul, administrat în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de terfenadină în cazul administrării concomitente. Administrarea de fluconazol în doze de 400 mg sau mai mari concomitent cu terfenadină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi cu terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.

Astemizol

Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate reduce clearance-ul astemizolului.

Concentraţiile plasmatice crescute de astemizol rezultate pot duce la prelungirea intervalului QT şi la cazuri rare de torsada vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pimozidă

Deşi nu a fost studiată in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Concentraţiile plasmatice crescute de pimozidă pot determina prelungirea intervalului QT şi cazuri rare de torsada vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Chinidină

Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Eritromicină

Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate duce la moarte subită de etiologie cardiacă.

Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu următoarele alte medicamente

Halofantrină

Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, din cauza efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate duce la moarte subită de etiologie cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de fluconazol cu amiodaronă poate crește prelungirea intervalului QT. De aceea, este necesară atenție atunci când aceste două medicamente sunt administrate concomitent, mai ales în cazul utilizării de doze mari de fluconazol.

Utilizarea concomitentă cu următoarele alte medicamenteimpune măsuri de precauţie şi ajustarea dozei

Efectele altor medicamente asupra fluconazolului

Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o reducere cu 25% a ASC şi un timp de înjumătăţire plasmatică a fluconazolului cu 20% mai scurt. La pacienţii cărora li se administrează concomitent rifampicină trebuie luată în considerare o creştere a dozei de fluconazol.

Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.

Hidroclorotiazidă

Într-un studiu de interacțiune farmacocinetică, s-a observat creșterea concentrației plasmatice a hidroclorotiazidei cu 40% la voluntarii tratați concomitent cu fluconazol și doze repetate de hidroclorotiazidă. Un efect de aceeași amploare nu necesită modificarea dozei de fluconazol la pacienții tratați concomitent cu diuretice.

Efectele fluconazolului asupra altor medicamente

Fluconazolul este un inhibitor puternic al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor moderat al activităţii CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de interacţiunile observate/documentate şi menţionate mai jos, există un risc de creştere a concentraţiilor plasmatice ale altor substanțe metabolizate pe calea enzimelor CYP2C9, CYP2C19 şi

CYP3A4, în cazul administrării concomitente cu fluconazol. Prin urmare, este necesară precauţie în cazul administrării concomitente, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Efectul inhibitor enzimatic al fluconazolului persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului cu fluconazol, din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică lung al fluconazolului (vezi pct. 4.3).

Alfentanil

În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale intravenoasă (20 μg/kg) la voluntari sănătoşi, ASC a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilină, nortriptilină

Fluconazolul creşte efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. 5-nortriptilina şi/sau S-amitriptilina pot fi măsurate la iniţierea tratamentului concomitent şi la o săptămână după aceea. Doza de amitriptilină/nortriptilină trebuie ajustată, dacă este necesar.

Amfotericină B

Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi imunocompetenți şi imunodeprimaţi a arătat următoarele rezultate: un mic efect antimicotic aditiv în cazul infecţiei sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi antagonismul celor două medicamente în cazul infecţiei sistemice cu A. fumigatus. Semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii nu este cunoscută.

Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarină. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut de până la două ori, probabil din cauza inhibării metabolizării warfarinei pe calea CYP2C9.

Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu anticoagulante de tip cumarinic sau indanedionă. Poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulant.

Benzodiazepine (cu acţiune de scură durată) adică midazolam, triazolam:

În urma administrării orale de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg cu midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică ale midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg cu triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică ale triazolamului. Dacă este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine, iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.

Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei şi s-a observat o creştere de 30% a concentraţiei plasmatice a carbamazepinei. Există riscul de apariţie a toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară ajustarea dozei de carbamazepină, în funcţie de măsurătorile concentraţie plasmatică/efect.

Blocante ale canalelor de calciu

Anumite blocante ale canalelor de calciu de tip derivaţi de dihidropiridină (nifedipină, isradipină, amlodipină şi felodipină) sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP3A4. Fluconazolul are potenţialul de a creşte expunerea sistemică la blocantele canalelor de calciu. Se recomandă monitorizarea frecventă pentru depistarea evenimentelor adverse.

Celecoxib

În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg), Cmax şi ASC pentru celecoxib au crescut cu 68% şi, respectiv 134%. Poate fi necesară reducerea la jumătate a dozei de celecoxib în cazul administrării concomitente cu fluconazol.

Ciclofosfamidă

Tratamentul concomitentcu ciclofosfamidă şi fluconazol determină o creştere a concentraţiei plasmatice de bilirubină şi a creatinină. Administrarea concomitentă poate fi efectuată avându-se în vedere riscul de creştere a concentraţiilor plasmatice de bilirubină şi creatinină.

Fentanil

A fost raportat un caz letal de intoxicație cu fentanil, determinat posibil de o interacţiune între fentanil şi fluconazol. În plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la voluntari sănătoşi. Concentraţiile plasmatice crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie.

Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil.

Riscul de miopatie şi rabdomioliză creşte în cazul administrării concomitente a fluconazol cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4, cum sunt atorvastatina şi simvastatina, sau pe calea izoenzimei CYP2C9, cum este fluvastatina. Dacă tratamentul concomitent este necesar, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi valorile creatininkinazei trebuie monitorizate. Administrarea inhibitorilor HMG-CoA reductazei trebuie întreruptă în caz de creştere semnificativă a valorilor creatininkinazei sau în cazul în care se diagnostichează sau suspicionează miopatie/rabdomioliză.

Medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)

Ciclosporină: fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină (2,7 mg/kg şi zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Administrarea concomitentă poate fi efectuată dacă se reduce doza de ciclosporină, în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.

Everolimus: deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus: fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Administrarea concomitentă poate fi efectuată dacă se ajustează doza de sirolimus, în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.

Tacrolimus: fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orală, deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţiile plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei de tacrolimus administrat oral, în funcţie de concentraţia plasmatică.

Losartan

Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul activ al acestuia (E-31 74), responsabil pentru majoritatea efectului antagonist la nivelul receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan. Tensiunea arterială a pacienţilor trebuie monitorizată în mod continuu.

Metadonă

Fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică de metadonă. Poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

Cmax şi ASC pentru flurbiprofen au crescut cu 23% şi, respectiv 81% în cazul administrării concomitente cu fluconazol, comparativ cu administrarea flurbiprofenului în monoterapie. În mod similar, Cmax şi ASC ale izomerului activ farmacologic [S-(+)-ibuprofen] au crescut cu 15% şi, respectiv 82% în cazul administrării concomitente de fluconazol cu ibuprofen racemic (400 mg), comparativ cu administrarea ibuprofenului racemic în monoterapie.

Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate creşte expunerea sistemică la alte medicamente

AINS metabolizate pe calea izoenzimei CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Se recomandă monitorizarea frecventă pentru depistarea evenimentelor adverse şi toxicităţii asociate AINS. Poate fi necesară ajustarea dozei de AINS.

Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă de doze repetate de fluconazol 200 mg cu doza de fenitoină 250 mg utilizată pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC şi cu 128% a C ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea 24 min intoxicaţiei cu fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.

Prednison

S-a raportat un caz în care un pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison a dezvoltat insuficienţă corticosuprarenală acută după întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durata de trei luni. Se presupune că întreruperea administrării fluconazolului a determinat o activitate accentuată a izoenzimei CYP3A4, ceea ce a dus la creşterea metabolizării prednisonului. Pacienţii cu tratament de lungă durată cu fluconazol administrat concomitent cu prednison trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea insuficienţei corticosuprarenale la încetarea administrării fluconazolului.

Fluconazolul creşte concentraţiile plasmatice de rifabutină, ducând la o creştere de până la 80% a ASC a rifabutinei. S-au raportat cazuri de uveită la pacienţii cărora li s-au administrat concomitent fluconazol şi rifabutină. În cazul tratamentului concomitent trebuie luate în considerare simptomele de toxicitate a rifabutinei.

Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi cu aproximativ 55% a C din cauza max inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei P. Nu s-a studiat interacţiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir.

S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică a sulfonilureelor (de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate concomitent pe cale orală la voluntari sănătoşi. Se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi reducerea adecvată a dozei de sulfoniluree în timpul administrării concomitente.

Într-un studiu de interacţiune controlat cu placebo, administrarea dozei de fluconazol 200 mg timp de 14 zile a determinat o scădere de 18% a vitezei medii de eliminare a teofilinei din plasmă. Pacienţii cărora li se administrează doze mari de teofilină sau care sunt expuşi din alte motive unui risc crescut de toxicitate a teofilinei trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor de toxicitate a teofilinei în timpul tratamentului concomitent cu fluconazol. Tratamentul trebuie modificat în cazul apariţiei semnelor de toxicitate.

Alcaloizi din Vinca

Deşi nu s-a studiat, fluconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi duce la neurotoxicitate, posibil ca urmare a unui efect inhibitor asupra activităţii izoenzimei CYP3A4.

Vitamină A

Pe baza unui raport de caz, la un pacient căruia i s-a administrat tratament concomitent cu acid all-trans-retinoic (o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol, au apărut reacţii adverse asociate SNC sub formă de hipertensiune intracraniană idiopatică, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Administrarea concomitentă poate fi efectuată, dar trebuie să se ţină cont de incidenţa reacţiilor adverse asociate SNC.

Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)

Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală (400 mg la interval de 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la interval de 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la interval de 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea C şi a ASCτ ale voriconazolului cu o medie de 57% (IÎ 90%: 20%, max 107%), respectiv 79% (IÎ 90%: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului, dacă voriconazolul se administrează după fluconazol.

Fluconazolul creşte Cmax şi ASC ale zidovudinei cu 84% şi, respectiv 74%, ca urmare a unei reduceri de aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrate oral. În mod similar, timpul de înjumătăţire plasmatică a zidovudinei a fost prelungit cu aproximativ 128%, în cazul administrării concomitente cu fluconazol. Pacienţii cărora li se administrează concomitent aceste medicamente trebuie monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor adverse asociate zidovudinei. Poate fi luată în considerare reducerea dozei de zidovudină.

Într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat, efectuat la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat efectul administrării orale a unei doze unice de azitromicină 1200 mg asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol şi azitromicină.

Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un contraceptiv oral combinat concomitent cu doze repetate de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra concentraţiilor plasmatice ale ambilor hormoni în studiul efectuat cu doza de fluconazol 50 mg, în timp ce în cazul administrării de doze repetate de fluconazil 200 mg pe zi, ASC ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin probabil ca administrarea repetată de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii contraceptivelor combinate orale.

Administrarea concomitentă cu ivacaftor, un potențiator regulator de conductibilitate fibroză cistică transmenbranară, a crescut expunerea ivacaftor de 3 ori iar hidroxymetil ivacaftor de 1,9 ori. Se recomandă reducerea dozei de ivacaftor la 150 mg o dată pe zi pentru pacienții care administrează concomitent inhibitori CYP3A, cum ar fi fluconazol și eritromicină.

Un studiu observațional a sugerat o creștere a riscului de avort spontan la femeile tratate cu fluconazol în primul trimestru de sarcină.

S-au raportat malformaţii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazie a urechilor, fontanelă anterioară gigantică, curbare a femurului şi sinostoză radiohumerală) la copiii ale căror mame au fost tratate timp de cel puţin trei luni cu doze mari de fluconazol (400-800 mg pe zi) pentru coccidioidomicoză. Relaţia dintre utilizarea fluconazolului şi aceste evenimente este neclară.

Studiile la animale au avidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Administrarea de fluconazol în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care este obligatoriu necesar.

Administrarea de fluconazol în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepţia infecţiilor cu potenţial letal.

Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii mai mici decât cele plasmatice.

Alăptarea poate fi continuată după administrarea unei doze unice de 200 mg sau a unei doze mai mici.

Alăptarea nu este recomandată după administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari.

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele Fluconazol Aurobindo asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu Fluconazol Aurobindo pot să apară ameţeli sau convulsii (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje, dacă aceste simptome apar.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături, creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii.

Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Fluconazol

Aurobindo, cu următoarea frecvenţă:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)

Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)

Foarte rare (< 1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin frecvente Rare organe

Tulburări Anemie Agranulocitoză, hematologice şi leucopenie, limfatice trombocitopenie, neutropenie

Tulburări ale Şoc anafilactic sistemului imunitar

Tulburări metabolice Scădere a apetitului Hipercolesterolemie, şi de nutriţie alimentar hipertrigliceridemie, hipokalemie

Tulburări psihice Somnolenţă, insomnie

Tulburări ale Cefalee Convulsii, parestezie, Tremor sistemului nervos ameţeli, disgeuzie

Tulburări acustice şi Vertij vestibulare

Tulburări cardiace Torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4), prelungire a intervalului QT (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastro- Durere abdominală, Constipaţie, intestinale vărsături, diaree, greaţă dispepsie, flatulenţă, xerostomie

Tulburări Creştere a valorilor serice Colestază (vezi pct. Insuficienţă hepatică hepatobiliare ale alanil aminotransferazei 4.4), icter (vezi pct. (vezi pct. 4.4), (vezi pct. 4.4), creştere a 4.4), creştere a necroză valorilor serice ale aspartat valorilor serice ale hepatocelulară (vezi aminotransferazei (vezi pct. bilirubinei (vezi pct. pct. 4.4), hepatită 4.4), creştere a valorilor 4.4) (vezi pct. 4.4), leziuni serice ale fosfatazei hepatocelulare (vezi alcaline (vezi pct. 4.4) pct. 4.4)

Afecţiuni cutanate şi Erupţii cutanate tranzitorii Erupţie iatrogenă Necroliză epidermică ale ţesutului (vezi pct. 4.4) *(vezi pct. 4.4), toxică, (vezi pct. 4.4), subcutanat urticarie (vezi pct. sindrom Stevens- 4.4), prurit, Johnson (vezi pct. transpiraţie 4.4), pustuloză abundentă exantematoasă acută generalizată (vezi pct.

4.4), dermatită exfoliativă, angioedem, edem facial, alopecie

Tulburări musculo- Mialgie scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi Oboseală, stare la locul de generală de rău, administrare astenie, febră

*Inclusiv Erupție medicamentoasă fixă

Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate pe parcursul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi sunt comparabile cu cele observate la adulţi, cu excepţia indicaţiei candidoză genitală.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro .

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

S-au raportat cazuri de supradozaj cu fluconazol şi s-au raportat în asociere halucinaţii şi comportament paranoid.

În caz de supradozaj, poate fi adecvat tratamentul simptomatic (cu măsuri suportive şi lavaj gastric, dacă este necesar).

Fluconazolul se elimină în proporţie mare în urină; diureza forţată, cu administrarea de volume mari de lichide, este probabil să crească viteza de eliminare. O şedinţă de hemodializă cu durata de trei ore reduce concentrațiile plasmatice cu aproximativ 50%.

Clasificare ATC

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi triazolici, codul ATC: J02AC01.

Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a fluconazolului. S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi, decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.

S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol, administrată timp de până la 28 de zile, nu modifică concentraţiile plasmatice ale testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile plasmatice ale steroizilor la femeile aflate la vârsta fertilă. Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun efect clinic semnificativ asupra concentraţiei plasmatice de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH la voluntarii sănătoşi de sex masculin. Studiile de interacţiune cu fenazonă arată că administrarea de doze unice sau repetate de fluconazol 50 mg nu afectează metabolizarea acesteia.

Sensibilitatea in vitro

In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor de Candida cele mai frecvente clinic (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă o gamă largă de sensibilitate, în timp ce C. krusei este rezistentă la fluconazol.

De asemenea, fluconazolul exercită activitate in vitro împotiva Cryptococcus neoformans şi

Cryptococcus Gattii, precum şi împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum şi Paracoccidioides brasiliensis.

Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi imperfectă între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai mică în cazul candidemiei. În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.

Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice.

Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra eficacităţii in vivo şi clinice.

Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida, altele decât Candida albicans, adesea rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente antifungice alternative.

Valori prag (conform EUCAST)

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi a răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -

Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul European pentru Testarea

Sensibilităţii Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-versiunea 2). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii, şi valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la om. Aceste valori prag sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Medicamentul Valori prag legate de specie (S</R>) Valori critice fără antimicotic A legătura cu specia S</R> Candida Candida Candida Candida Candida albicans glabrata krusei parapsilosis tropicalis

Fluconazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4

S = Sensibil, R = Rezistent

A = Valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu prezintă valori prag specifice.

- - = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.

IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.

Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi intravenoase.

După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice (biodisponibilitatea sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrarea intravenoasă. Absorbţia orală nu este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime în condiţii de repaus alimentar apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare.

Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza administrată. 90% din concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de administrare a unei dozei unice zilnice.

Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de doza zilnică, permite obţinerea unei concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru începând din ziua a 2-a.

Volumul aparent de distribuţie este aproximativ egal cu cel al apei totale din organism. Procentul de legare de proteinele plasmatice este mic (11-12%).

Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în salivă şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia fluconazolului în LCR este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.

La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare se obţin concentraţii mari de fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. În cazul administrării unei doze de fluconazol 50 mg o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 μg/g, iar la 7 zile de la întreruperea tratamentului concentraţia era încă 5,8 μg/g. În cazul administrării unei doze de fluconazol 150 mg o dată pe săptămână, concentraţia de fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 μg/g, iar la 7 zile de la a doua doză era încă 7,1 μg/g.

Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a dozei de fluconazol 150 mg o dată pe săptămână, a fost 4,05 μg/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 μg/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în unghii la 6 luni după încetarea tratamentului.

Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se elimină în urină sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor

CYP2C9 şi CYP3A4 (veti pct. 4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.

Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de ore. Calea principală de excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină sub formă nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi despre existenţa metaboliţilor circulanţi.

Timpul lung de înjumătăţire plasmatică reprezintă baza raţională pentru administrarea unei doze unice în cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii.

Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min), timpul de înjumătăţire plasmatică creşte de la 30 de ore la 98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializă şi într-o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.

S-au evaluat datele farmacocinetice pentru 113 pacienţi copii şi adolescenţi din 5 studii; 2 studii cu doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele provenite dintr-un studiu nu au putut fi interpretate din cauza modificărilor formei farmaceutice la un moment dat pe parcursul studiului. Au fost disponibile date suplimentare dintr-un studiu de tip tratament de ultimă instanță.

După administrarea a 2-8 mg/kg de fluconazol la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, pentru fiecare unitate de doză de 1 mg/kg s-a obţinut o ASC de aproximativ 38 μg*oră/ml.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost de aproximativ 880 ml/kg după administrarea de doze repetate. După administrarea unei doze unice, s-a obţinut un timp de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului mai mare, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu vârsta cuprinsă între 11 zile-11 luni.

Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ 950 ml/kg.

Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la studiile farmacocinetice efectuate la nou-născuţi prematuri. Vârsta medie la prima doză a fost de 24 ore (interval de 9-36 ore) şi greutatea medie la naştere a fost de 0,9 kg (interval de 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri, cu o vârstă medie a sarcinii de aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au finalizat studiul; s-au administrat maximum cinci perfuzii intravenoase a câte 6 mg/kg de fluconazol la interval de 72 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu (în ore) a fost de 74 (interval de 44-185) în ziua 1, scăzând în timp la o valoare medie de 53 (interval de 30-131) în ziua 7 şi la o valoare de 47 (interval de 27-68) în ziua 13.

Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (micrograme*oră/ml) a fost de 271 (interval de 173-385) în ziua 1, crescând până la o medie de 490 (interval de 292-734) în ziua 7 şi reducându-se până la o valoare medie de 360 (interval de 167-566) în ziua 13. Volumul de distribuţie (ml/kg) a fost de 1183 (interval de 1070-1470) în ziua 1, crescând în timp până la o valoare medie de 1184 (interval de 510-2130) în ziua 7 şi o valoare de 1328 (interval de 1040-1680) în ziua 13.

Date farmacocinetice la vârstnici

Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani sau peste s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi au urmat tratament concomitent cu diuretice. C a fost de1,54 μg/ml şi s-a atins după 1,3 ore de la maxadministrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg*oră /ml şi valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici sunt mai mari decât valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin.

Administrarea concomitentă a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau C . În plus, maxclearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regăseşte în formă nemodificată în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ului renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele obținute la voluntarii tineri. Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată cu funcţia renală redusă, caracteristică acestei grupe.

În studiile non-clinice efectele s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.

S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare orală, timp de 24 de luni, în doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 27 ori mai mari decât doza recomandată la om). Şobolanii masculi trataţi cu doze de 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.

Fluconazolul cu sau fără activare metabolică, a fost negative la testele pentru mutagenitate pe 4 germeni de Salmonella typhimurium, și în sistemul limfatic la șoareci L5178Y. Studiile in vivo citogenetice (pe cellule ale măduvei osoase murin, după administrare orală de fluconazol) și in vitro (limfocite umane expuse la fluconazole 1000 μg/ml) nu au demonstrate mateginități cromozomiale.

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în doze zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau administrare parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.

Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis şi osificare cranio-facială anormală.

La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat, iar la administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva femele, distocie şi prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au manifestat printr-o uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii nou-născuţilor. Efectele asupra parturiției la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor, specifică în funcţie de specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari.

Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Laurilsulfat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Dioxid de titan (E 171)

Laurilsulfat de sodiu

Gelatină

Shellac

Oxid galben de fer (E 172)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Fluconazol Aurobindo 50 mg, 100 mg şi 150 mg

Blister din PVC transparent /PVdC-Aluminiu

Mărimi de ambalaj: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 60, 90, 100 capsule

Numai pentru Fluconazol Aurobindo 50 mg şi 100 mg

Flacon din PEÎD închis cu capac din polipropilenă.

Mărimi de ambalaj: 30 şi 1000 capsule

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Aurobindo Pharma România SRL

Sos. Bucureşti-Ploieşti, nr. 42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2, Complex Băneasa

Business&Technology Park, sector 1, Bucureşti, România

10617/2018/01-19 10618/2018/01-19 10619/2018/01-17

Autorizare - Ianuarie 2012

Data reînnoirii autorizației - Februarie 2018

Noiembrie 2019