Prospect FENITOINA SODICA ACCORD 50mg / ml soluție injectabilă/perfuzabilă

Fenitoină sodică Accord 50 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

Fiecare fiolă de 5 ml conţine fenitoină sodică 250 mg (50 mg/ml).

Fiecare 5 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă conțin și etanol 96% 406 mg și sodiu 21,6 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Soluţie limpede, incoloră, sterilă, fără particule vizibile și cu pH cuprins între 11,5 și 12,1.

Fenitoină sodică Accord este utilizat pentru a controla status epilepticus de tip tonico-clonic (grand mal) și pentru prevenția și tratamentul convulsiilor care apar în timpul sau după intervenţiile neurochirurgicale și/sau în urma leziunilor craniene severe.

De asemenea, este indicat pentru tratamentul aritmiilor ventriculare care pot pune viaţa în pericol sau al aritmiilor apărute din cauza intoxicației digitalice, atunci când acestea nu au răspuns la alte tratamente antiaritmice disponibile sau când nu pot fi utilizate alte substanțe antiaritmice.

Înainte de administrare, medicamentele pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual pentru observarea particulelor materiale şi a modificărilor de culoare a soluţiei, oricând soluţia şi recipientul permit aceasta. Fenitoină sodică Accord poate fi administrat parenteral dacă soluția nu este tulbure și nu prezintă precipitat. Dacă medicamentul a fost păstrat la frigider sau congelator, se poate forma un precipitat; acesta se va dizolva dacă soluţia este lăsată la temperatura camerei. Medicamentul poate fi utilizat ulterior. Trebuie administrată doar soluţia limpede.

Există o marjă relativ mică între efectul terapeutic complet și dozele cu toxicitate minimă ale acestui medicament. Controlul optim, fără semne clinice de toxicitate, apare cel mai frecvent la concentrații plasmatice cuprinse între 10 și 20 mg/l (40-80 micromoli/l).

Din cauza riscului de toxicitate locală, Fenitoină sodică Accord trebuie injectat lent direct într-o venă mare, printr-un ac de calibru mare sau cateter intravenos.

Fiecare injecție sau perfuzie intravenoasă cu Fenitoină sodică Accord trebuie precedată și urmată de o injecție cu soluție salină sterilă, prin același ac sau cateter, pentru a evita iritarea venelor locale din cauza alcalinității soluției și trebuie evitată injecția subcutanată sau peri-venoasă. (Vezi pct. 4.4

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare, Toxicitate locală (inclusiv Sindromul mănușii purpurii)).

Pentru administrarea în perfuzie, fenitoina cu utilizare parenterală trebuie diluată în 50-100 ml de soluție salină izotonă, astfel încât concentrația finală de fenitoină în soluție să nu depășească 10 mg/ml. Administrarea trebuie să înceapă imediat după ce amestecul a fost pregătit şi trebuie să fie finalizată în decurs de o oră (amestecul pentru perfuzie nu trebuie păstrat la frigider). La nivelul liniei de perfuzare trebuie utilizat un filtru (0,22-0,50 microni).

Soluția diluată poate fi utilizată dacă nu este tulbure și nu prezintă precipitat.

Este esențială monitorizarea continuă a ECG, tensiunii arteriale, statusului neurologic şi concentraţiei plasmatice de fenitoină. Trebuie să fie disponibile facilităţi de resuscitare cardiacă. Pacientul trebuie monitorizat pentru semne de deprimare respiratorie. Dacă administrarea intravenoasă de Fenitoină sodică Accord nu oprește convulsiile, trebuie luată în considerare utilizarea altor măsuri, inclusiv anestezie generală.

Fenitoină sodică Accord conține fenitoină sodică. Deși doza de 100 mg de fenitoină sodică este echivalentă cu doza de 92 mg fenitoină bazată pe greutate moleculară, această echivalență moleculari nu este în mod necesar similară din punct de vedere biologic. Prin urmare, medicii trebuie să ia măsuri de precauție în acele situații în care este necesară modificarea formei farmaceutice și este recomandată monitorizarea concentrației plasmatice de fenitoină.

La un pacient cu activitate convulsivă continuă, în comparație cu convulsiile rapide recurente, adică crizele convulsive, care apar mai frecvent, înainte de administrarea de Fenitoină sodică Accord, se recomandă injectarea de diazepam intravenos sau a unui barbituric cu acțiune rapidă datorită debutului rapid al acțiunii.

După utilizarea diazepamului, la pacienții cu activitate convulsivă continuă și pentru tratamentul inițial al crizelor convulsive, o doză de încărcare de Fenitoină sodică Accord de 10-15 mg/kg trebuie injectată lent intravenos, cu o viteză ce nu trebuie să depășească 50 mg pe minut la adulți (acest lucru va necesita aproximativ 20 de minute pentru un pacient cu greutatea de 70 kg). Doza de încărcare trebuie urmată de administrarea de doze de întreținere de 100 mg pe cale orală sau intravenos, la interval de 6 până la 8 ore.

Conform constatărilor recente, la nou-născuţi s-a observat că absorbţia fenitoinei este inconstantă după administrarea orală, dar după injectarea intravenoasă a unei doze de încărcare de 15-20 mg/kg, concentraţiile plasmatice ale fenitoinei vor fi, de obicei, în limitele terapeutice general acceptate (10-20 mg/l).

Medicamentul trebuie injectat lent intravenos cu o viteză de 1-3 mg/kg şi minut.

Determinarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei este recomandată atunci când se utilizează

Fenitoină sodică Accord în tratamentul statusului epileptic și în stabilirea ulterioară a dozei de întreținere. Concentraţia plasmatică eficace din punct de vedere clinic este de obicei de 10-20 mg/l, deși unele cazuri de convulsii tonico-clonice pot fi controlate cu valori mai reduse ale concentraţiei plasmatice a fenitoinei.

În tratamentul status epileptius nu trebuie utilizată administrarea intramusculară deoarece obținerea concentrațiilor plasmatice maxime poate dura până la 24 ore.

Utilizarea în aritmii cardiace:

Se administrează intravenos o doză inițială de 3,5-5 mg/kg corp și se mai repetă o dată, dacă este necesar. Soluția trebuie injectată intravenos lent, cu o viteză constantă, care nu trebuie să depășească 1 ml (50 mg) pe minut.

Alte afecțiuni clinice:

Nu se poate stabili o schemă terapeutică universal valabilă.

Calea de administrare preferată este cea intravenoasă.

Doza și intervalul dintre administrarea dozelor vor fi stabilite în funcție de necesarul fiecărui pacient.

Trebuie luați în considerare factori precum terapie antiepileptică anterioară, controlul convulsiilor, vârsta şi condiţia medicală generală. Deși fenitoina are o absorbție lentă atunci când se administrează intramuscular, în anumite condiţii, utilizarea acestui mod de administrare poate fi adecvată. Când administrarea intramusculară pe termen scurt este necesară pentru un pacient stabilizat anterior prin administrarea pe cale orală, ajustările compensatorii ale dozei sunt esențiale pentru menținerea concentraţiilor plasmatice terapeutice. Pentru menținerea acestor concentraţii plasmatice este necesară administrararea intramusculară a unei doze cu 50% mai mare decât doza utilizată pe cale orală. La revenirea la administrarea orală, doza trebuie redusă la 50% din doza inițială utilizată oral, pentru aceeași perioadă de timp în care pacientului i s-a administrat intramuscular fenitoină, pentru a preveni concentrațiile plasmatice excesive induse de eliberarea continuă din țesuturile intramusculare.

Neurochirurgie:

La un pacient care nu a utilizat anterior medicamentul, doza de Fenitoină sodică Accord de 100-200 mg (2-4 ml) poate fi administrată parenteral sau pe cale intramusculară, la interval de aproximativ 4 ore, profilactic în timpul neurochirurgiei și în continuare în perioada postoperatorie timp de 48-72 ore.

Doza trebuie apoi redusă la o doză de întreținere de 300 mg și ajustată în funcție de estimările concentraţiei plasmatice.

Dacă pacientul necesită administrarea intramusculară de Fenitoină sodică Accord timp de mai mult de o săptămână, trebuie luate în considerare căi de administrare alternative, cum ar fi intubarea gastrică.

Pentru perioade mai scurte de o săptămână, pacientului trecut de la administrarea intramusculară trebuie să i se administreze o jumătate din doza inițială utilizată oral, pentru aceeași perioadă de timp în care pacientul a fost tratat cu Fenitoină sodică Accord intramuscular.

Măsurarea concentraţiilor plasmatice este importantă ca ghid pentru o ajustare adecvată a dozei.

Pacienții cu afecțiuni renale sau hepatice:

Vezi pct. 4.4.

Clearance-ul fenitoinei poate fi scăzut la pacienții vârstnici, iar administrarea de doze mai mici sau mai puţin frecventă poate fi necesară (vezi pct. 5.2 - Grupe speciale de pacienţi - Vârsta). Cu toate acestea, comparativ cu adulţii, complicaţiile pot să apară mai uşor la vârstnici.

S-a demonstrat că adolescenții și copiii tind să metabolizeze fenitoina mai repede decât adulții. Acest aspect trebuie avut în vedere atunci când se stabilesc schemele terapeutice; monitorizarea concentraţiilor plasmatice este benefică în aceste cazuri.

Nou-născuți:

Conform constatărilor recente, la nou-născuţi s-a observat că absorbţia fenitoinei este inconstantă după administrarea orală, dar după injectarea intravenoasă a unei doze de încărcare de 15-20 mg/kg, concentraţiile plasmatice ale fenitoinei vor fi, de obicei, în limitele terapeutice general acceptate (10-20 mg/l).

Medicamentul trebuie injectat intravenos, lent, cu o viteză de 1-3 mg/kg şi minut.

Pentru administrare parenterală

Fenitoină sodică Accord este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate la fenitoină, la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 sau la alte hidantoine. Trebuie evitată administrarea intra-arterială, având în vedere pH-ul ridicat al medicamentului.

Din cauza efectului asupra automatismului ventricular, fenitoina este contraindicată în bradicardia sinusală, bloc sino-atrial şi bloc A-V de gradul al doilea şi al treilea precum şi la pacienţii cu sindrom

Adams-Stokes.

Administrarea concomitentă de fenitoină și delavirdină este contraindicată din cauza potenţialului de pierdere a răspunsului virologic şi din cauza posibilei rezistenţe la delavirdină sau la clasa de inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei.

La adulți, administrarea intravenoasă nu trebuie efectuată cu o viteză mai mare de 50 mg pe minut. La nou-născuți, medicamentul trebuie administrat cu o viteză de 1-3 mg/kg şi minut.

Fenitoina nu este eficace pentru crize de tip absență (petit mal). În cazul în care sunt prezente împreună crize tonico-clonice (grand mal) şi crize de tip absență (petit mal), este necesară terapie combinată.

Fenitoina nu este indicată pentru convulsiile induse de hipoglicemie sau alte cauze metabolice.

Cele mai notabile semnele de toxicitate asociate cu utilizarea intravenoasă a acestui medicament sunt colapsul cardiovascular şi/sau deprimarea sistemului nervos central. În cazul în care medicamentul este administrat prea repede sau în exces, au fost raportate reacţii cardiotoxice severe şi decese din cauza deprimării atrio-ventriculare şi fibrilaţiei ventriculare, stop respirator şi convulsii tonice, în special la pacienţii vârstnici sau grav bolnavi.

Hipotensiunea arterială apare, de obicei, atunci când medicamentul este administrat rapid pe cale intravenoasă. Iritaţia şi inflamaţia țesuturilor moi au apărut la locul de injectare, cu şi fără extravazarea fenitoinei administrate intravenos. Iritarea țesutului moale poate varia de la ușoară sensibilitate la necroză extinsă, descuamare şi în cazuri rare, a dus la amputare. Injecţia subcutanată sau perivasculară trebuie evitată din cauza naturii foarte alcaline a soluției.

Fenitoina cu administrare intravenoasă trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu hipotensiune arterială și insuficiență miocardiacă severă.

În tratamentul status epilepticus nu este recomandată administrarea intramusculară, din cauza absorbției lente. Prin această metodă nu se pot obține rapid concentrații plasmatice terapeutice.

Fenitoina poate precipita sau agrava crizele de tip absență şi crizele mioclonice.

Administrarea medicamentelor antiepileptice nu trebuie întreruptă brusc, din cauza posibilității de creștere a frecvenței convulsiilor, inclusiv status epilepticus. În cazul în care, după părerea medicului, este necesară reducerea dozelor, întreruperea terapiei sau înlocuirea cu un alt medicament antiepileptic, acestea trebuie efectuate treptat. Cu toate acestea, în cazul unei reacţii alergice sau de hipersensibilitate, înlocuirea rapidă cu un tratament alternativ poate fi necesară. În acest caz, tratamentul alternativ trebuie să fie cu un medicament antiepileptic care nu aparține clasei chimice hidantoine.

Consumul acut de alcool etilic poate crește concentrațiile plasmatice ale fenitoinei, în timp ce abuzul cronic de alcool etilic poate scădea concentrațiile plasmatice.

Nu trebuie utilizate preparate din plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) în timpul administrării fenitoinei, din cauza riscului scăderii concentraţiilor plasmatice şi a efectelor clinice ale fenitoinei (vezi pct. 4.5).

Fenitoina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este metabolizată în proporţie mare de către ficat.

De aceea, pentru a preveni acumularea și toxicitatea, poate fi necesară reducerea dozelor de întreținere la pacienții cu funcție hepatică afectată. În situațiile în care este redusă legarea de proteine, de exemplu în caz de uremie, concentraţiile plasmatice totale de fenitoină vor fi reduse în consecință. Cu toate acestea, concentrația plasmatică de medicament liber farmacologic activ este puţin probabil să fie modificată. Prin urmare, în aceste circumstanțe, controlul terapeutic poate fi realizat cu valori ale concentraţiilor plasmatice de fenitoină sub limitele normale de 10-20 mg/l. Doza nu trebuie să depăşească doza minimă necesară pentru controlul convulsiilor.

Din cauza unui procent crescut de fenitoină liberă, la pacienţii cu boală renală sau hepatică, sau la cei cu hipoalbuminemie, interpretarea concentraţiei plasmatice totale de fenitoină trebuie făcută cu precauţie. Concentraţia plasmatică de fenitoină liberă poate fi crescută la pacienţii cu hiperbilirubinemie. La acești pacienți, monitorizarea concentrației plasmatice de fenitoină liberă poate fi mai utilă.

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo, în care s-au administrat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca fenitoina să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de pacienți) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Au fost raportate reacții cardiotoxice severe şi decese din cauza deprimării atrio-ventriculare şi fibrilaţiei ventriculare. Complicațiile severe sunt cel mai des întâlnite la pacienţii vârstnici sau grav bolnavi.

Toxicitate locală (inclusiv Sindromul mănușii purpurii):

Iritaţia şi inflamaţia țesuturilor moi au apărut la locul de injectare, cu şi fără extravazarea fenitoinei administrate intravenos.

Edemul și modificările de culoare la nivelul locului de injectare şi durerea apărută distal față de locul de administrare (manifestări descrise ca 'Sindromul mănușii purpurii”) au fost raportate ca urmare a injecţiei intravenoase periferice cu fenitoină. Iritarea țesutului moale poate varia de la ușoară sensibilitate la necroză extinsă şi descuamare a pielii. Sindromul se poate dezvolta la mai multe zile după injecție. Deşi ameliorarea simptomelor poate fi spontană, necroza pielii şi ischemia la nivelul membrelor au avut loc şi au fost necesare intervenţii ca fasciotomii, grefe de piele, şi, în cazuri rare, amputare.

Administrarea inadecvată, inclusiv injecţia subcutanată sau perivasculară trebuie evitată.

Administrarea intramusculară a fenitoinei a determinat apariția durerii, necrozei și formarea de abcese la locul de injectare (vezi pct. 4.2).

Sindrom de hipersensibilitate/reacție la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (HSS/DRESS)

Sindromul de hipersensibilitate (HSS) sau reacţia la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) au fost raportate la pacienţii tratați cu medicamente anticonvulsivante, inclusiv fenitoină.

Unele dintre aceste evenimente au fost letale sau au pus viaţa în pericol.

HSS/DRESS se prezintă de obicei, deşi nu exclusiv, cu febră, erupţii cutanate şi/sau limfadenopatie, în asociere cu implicarea altor sisteme și organe, cu manifestări cum sunt hepatită, nefrită, modificări ale parametrilor hematologici, miocardită, miozită sau pneumopatie. Simptomele inițiale pot semăna cu o infecţie virală acută. Alte manifestari frecvente includ artralgii, icter, hepatomegalie, leucocitoză și eozinofilie. Mecanismul nu este cunoscut. Intervalul dintre prima expunere la medicament şi debutul simptomatologiei este de obicei de 2-4 săptămâni, dar, la persoanele care utilizează anticonvulsivante, a fost raportat și după 3 sau mai multe luni. În cazul în care apar astfel de semne şi simptome, pacientul trebuie evaluat imediat. Administrarea de fenitoină trebuie întreruptă în cazul în care nu poate fi stabilită o altă cauză a semnelor şi simptomelor.

Pacienții cu risc crescut de a dezvolta HSS/DRESS includ pacienţii aparținând rasei negre, pacienţii care au manifestat acest sindrom în trecut (în cazul administrării de fenitoină sau a altui medicament anticonvulsivant), pacienţii cu istoric familial pentru acest sindrom şi pacienţi cu imunosupresie.

Sindromul este mai sever la persoanele sensibilizate anterior.

Reacţii cutanate grave:

La utilizarea fenitoinei s-au raportat reacţii cutanate care pot pune viaţa în pericol, de tip sindrom

Stevens-Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET). Deși reacțiile cutanate grave pot să apară fără manifestări premonitorii, pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la semnele şi simptomele

HSS/DRESS (vezi pct. 4.4 - HSS/DRESS) și apariției erupției cutanate şi trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia reacţiilor cutanate. Pacienţii trebuie să ceară imediat sfatul medicului dacă observă semne şi simptome sugestive. Cel mai mare risc de apariţie a SJS şi NET se înregistrează în primele săptămâni de tratament.

La apariţia semnelor sau simptomelor de SJS şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor) tratamentul cu fenitoină trebuie întrerupt. Cele mai bune rezultate în abordarea terapeutică a SJS şi NET sunt date de diagnosticul precoce şi întreruperea imediată a oricărui tratament suspectat. Prognosticul este cu atât mai bun cu cât oprirea tratamentului este mai precoce. Dacă pacientul a dezvoltat SJS sau NET în cursul tratamentului cu fenitoină, fenitoina nu trebuie să mai fie administrată niciodată acelui pacient.

În cazul în care erupţia cutanată este mai ușoară (rujeoliformă sau scarlatiniformă), tratamentul poate fi reluat după ce erupţia cutanată a dispărut complet. În cazul în care erupţia cutanată apare din nou după reluarea tratamentului, continuarea tratamentului cu fenitoină este contraindicată. Riscul de reacţii cutanate grave şi alte reacţii de hipersensibilitate la fenitoină poate fi mai mare la pacienţii aparținând rasei negre.

Studiile efectuate la pacienţii de origine chineză au demonstrat o asociere marcată între riscul de a dezvolta SJS/NET şi prezenţa HLA-B*1502, o variantă alelică moştenită a genei HLA-B, la pacienţii care utilizează carbamazepină. Dovezi limitate sugerează că HLA-B*1502 poate fi un factor de risc pentru dezvoltarea SJS/NET la pacienţii de origine asiatică (în special populațiile Han chineză şi Thai) care utilizează medicamente asociate cu inducerea SJS/NET, inclusiv fenitoină. La pacienții HLA-

B*1502 pozitivi, atunci când există alternative terapeutice disponibile, trebuie să se evite utilizarea medicamentelor asociate cu inducerea SJS/NET, inclusiv fenitoină.

Rapoartele din literatura de specialitate sugerează că o combinaţie între terapia cu fenitoină, iradierea craniană şi reducerea treptată a utilizării corticosteroizilor poate fi asociată cu dezvoltarea eritemului polimorf și/sau SJS și/sau NET.

Ficatul este principalul loc de metabolizare a fenitoinei.

Au fost raportate hepatită toxică și afectare a ficatului, care pot fi letale, în cazuri rare.

Au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate acută, inclusiv cazuri rare de insuficienţă hepatică acută, în cazul administrării de fenitoină. Aceste incidente apar de obicei în primele 2 luni de tratament şi pot fi asociate cu HSS/DRESS (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare-

HSS/DRESS).

Pacienţii cu funcţie hepatică afectată, pacienţii vârstnici sau cei grav bolnavi pot prezenta semne precoce de toxicitate.

Evoluţia clinică a hepatotoxicităţii acute determinată de fenitoină variază de la recuperare promptă la rezultate letale. La pacienţii care prezintă hepatotoxicitate acută, utilizarea de fenitoină trebuie întreruptă imediat și nu trebuie reluată administrarea.

Riscul de hepatotoxicitate şi alte reacţii de hipersensibilitate la fenitoină poate fi mai mare la pacienţii aparținând rasei negre.

Sistem hematopoietic:

Complicații hematopoietice, unele letale, au fost raportate ocazional în asociere cu administrarea de fenitoină. Acestea au inclus trombocitopenie, leucopenie, granulocitopenie, agranulocitoză și pancitopenie, cu sau fără supresie a măduvei osoase.

Efecte asupra sistemului nervos central:

Concentrațiile plasmatice de fenitoină susţinute la valori peste intervalul optim pot produce stări confuzionale numite 'delir”, 'psihoză” sau 'encefalopatie” sau, rareori, disfuncţie cerebeloasă ireversibilă și/sau atrofie cerebeloasă. În consecinţă, la primul semn de toxicitate acută, este recomandată determinarea concentrațiilor plasmatice de medicament. Reducerea dozei de fenitoină este indicată în cazul în care concentrațiile plasmatice sunt excesive; dacă simptomele persistă, se recomandă oprirea terapiei cu fenitoină.

Efect metabolic:

Fenitoina poate influența metabolismul glucozei şi poate inhiba eliberarea de insulină.

A fost raportată hiperglicemie. Se recomandă prudenţă atunci când se tratează pacienţii cu diabet zaharat.

Având în vedere rapoartele izolate care asociază administrarea de fenitoină cu agravarea porfiriei, este necesară prudenţă în utilizarea acestui medicament la pacienţii diagnosticați cu această boală.

Au existat rapoarte de hiperparatiroidism secundar, asociate cu utilizarea de fenitoină.

Pentru a obține ajustarea optimă a dozei, pot fi necesare determinări ale concentrațiilor plasmatice de fenitoină .

Acest medicament conţine un număr de excipienţi cu acţiune sau efect cunoscut:

- Propilenglicol (poate provoca simptome asemănătoare consumului de alcool)

- Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per pe fiolă, adicǎ practic 'nu conţine sodiu”.

- Acest medicament conține etanol (alcool) 10% vol, adică până la 406 mg per fiolă, echivalent cu 10 ml bere, 4,17 ml vin per fiolă. Acest lucru este nociv pentru persoanele cu alcoolism și trebuie luat în considerare la gravide sau femei care alăptează, la copii și grupuri cu risc crescut, cum ar fi pacienții cu afecțiuni hepatice sau epilepsie.

Fenitoina se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice și este predispusă la deplasări competitive. Fenitoina este metabolizată de enzimele CYP2C9 și CYP2C19 din citocromul hepatic (CYP) P450 și este în mod special susceptibilă la interacțiunile cu medicamentele cu efecte inhibitoare, deoarece prezintă metabolizare saturabilă. Inhibarea metabolizării poate produce creșteri semnificative ale concentrațiilor plasmatice de fenitoină circulantă și poate crește riscul de toxicitate la medicament.

Fenitoina este un inductor puternic al enzimelor hepatice care metabolizează medicamentele și poate reduce concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de aceste enzime.

Există multe medicamente care pot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei, iar fenitoina poate modifica la rândul ei concentraţiile plasmatice ale altor medicamente. Dacă se suspectează interacţiuni, se recomandă determinarea valorilor concentrației plasmatice de fenitoină.

Cele mai frecvente interacțiuni medicamentoase sunt prezentate mai jos.

Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice ale fenitoinei

Tabelul 1 prezintă clasele de substanțe active care pot crește, potențial, concentrațiile plasmatice ale fenitoinei.

Tabelul 1 Substanțe active care pot crește concentrațiile plasmatice ale fenitoinei

Clasele de substanțe active Substanțele active din fiecare clasă (cum ar fi)

Alcool etilic (consum acut)

Analgezice/Medicamente antiinflamatoare azapropazonă fenilbutazonă salicilați

Anestezice halotan

Medicamentele antibacteriene cloramfenicol eritromicină izoniazidă sulfadiazină sulfametazol sulfametoxazol-trimetoprim sulfafenazol sulfisoxazol sulfonamide

Anticonvulsivante felbamat oxcarbazepină valproat de sodiu succinimide topiramat

Medicamente antifungice amfotericină B fluconazol itraconazol ketoconazol miconazol voriconazol

Medicamente antineoplazice fluorouracil capecitabină

Benzodiazepine/Medicamente psihotrope clordiazepoxid diazepam disulfiram metilfenidat trazodonă viloxazină

Blocante ale canalelor de calciu/Medicamente amiodaronă cardiovasculare dicumarol diltiazem nifedipină ticlopidină

Antagoniști H2 cimetidină

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei fluvastatină

Hormoni estrogeni

Medicamente imunosupresoare tacrolimus

Medicamente hipoglicemiante orale tolbutamidă

Inhibitori ai pompei de protoni omeprazol

Inhibitori ai recaptării serotoninei fluoxetină fluvoxamină sertralină

Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei

Tabelul 2 prezintă clasele de substanțe active care pot scădea, potențial, concentrațiile plasmatice ale fenitoinei.

Tabelul 2 Substanțe active care pot scădea concentrațiile plasmatice ale fenitoinei

Clasele de substanțe active Substanțele active din fiecare clasă (cum ar fi)

Alcool etilic (consum cronic)

Medicamente antibacteriene rifampicină ciprofloxacină

Anticonvulsante vigabatrin

Medicamente antineoplazice bleomicină carboplatină cisplatină doxorubicină metotrexat

Medicamente antiretrovirale fosamprenavir nelfinav ritonavir

Bronhodilatatoare teofilină

Medicamente cardiovasculare rezerpină

Acid folic acid folic

Medicamente hiperglicemiante diazoxidă

Sunătoare sunătoare

Utilizarea concomitentă a fenitoinei cu preparate pe bază de plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) poate scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei.

Această interacțiune este determinată de efectul inductor al sunătoarei asupra enzimelor implicate în metabolizarea substanței active. Prin urmare, preparatele din plante care conțin sunătoare nu trebuie utilizate concomitent cu fenitoină. Efectul de inducere poate persista timp de cel puțin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare. Dacă pacientul utilizează deja sunătoare, trebuie verificate concentrațiile plasmatice ale anticonvulsivantelor și trebuie oprită utilizarea sunătoarei.

Concentrațiile plasmatice ale anticonvulsivantelor pot crește la întreruperea administrării de sunătoare.

Doza de anticonvulsivant poate necesita ajustare.

Substanțe active care pot crește sau scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei

Tabelul 3 prezintă clasele de substanțe active care pot crește sau scădea, potențial, concentrațiile plasmatice ale fenitoinei.

Tabelul 3 Substanțe active care pot crește sau scădea concentrațiile plasmatice ale fenitoinei

Clasele de substanțe active Substanțele active din fiecare clasă (cum ar fi)

Medicamentele antibacteriene ciprofloxacină

Anticonvulsivante carbamazepină fenobarbital valproat de sodiu acid valproic

Medicamente antineoplazice

Medicamente psihotrope clordiazepoxid diazepam fenotiazină

Substanţe active ale căror concentraţii plasmatice și/sau efecte pot fi influențate de fenitoină

Tabelul 4 prezintă clasele de substanțe active ale căror concentraţii plasmatice și/sau efecte pot fi influențate de fenitoină.

Tabelul 4 Substanțe active ale căror concentraţii plasmatice și/sau efecte pot fi influențate de fenitoină

Clasele de substanțe active Substanțele active din fiecare clasă (cum ar fi)

Medicamente antibacteriene doxiciclină rifampicină tetraciclină

Anticonvulsivante carbamazepină lamotrigină fenobarbital valproat de sodiu acid valproic

Medicamente antifungice azoli posaconazol voriconazol

Antihelmintice albendazol praziquantel

Medicamente antineoplazice teniposidă

Antiretrovirale delavirdină efavirenz fosamprenavir indinavir lopinavir/ritonavir nelfinavir ritonavir saquinavir

Bronhodilatatoare teofilină

Blocante ale canalelor de calciu/Medicamente digitoxină cardiovasculare digoxină mexiletină nicardipină nimodipină nisoldipină chinidină verapamil

Anticoagulante cumarinice warfarină

Diuretice furosemid

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei atorvastatină fluvastatină simvastatină

Hormoni estrogeni contraceptive orale

Medicamente hiperglicemiante diazoxidă

Medicamente blocante neuromuscular alcuronium cisatracurium pancuronium rocuronium vecuronium

Analgezice opioide metadonă

Medicamente hipoglicemiante orale clorpropamidă gliburidă tolbutamidă

Medicamente psihotrope /Antidepresive clozapină paroxetină quetiapină sertralină

Vitamina D vitamina D

Deși nu este o interacțiune farmacocinetică reală, antidepresivele triciclice și fenotiazinele pot precipita crizele la pacienții susceptibili și poate fi necesară ajustarea dozei de fenitoină.

Toxicitatea metotrexatului ar putea fi crescută.

Interacţiuni medicament/teste de laborator:

Fenitoina poate determina o ușoară scădere a concentrațiilor plasmatice ale tiroxinei totale și libere, posibil ca rezultat al metabolizării periferice îmbunătățite.

Aceste modificări nu duc la hipotiroidism clinic și nu modifică valorile TSH circulant. Aceste teste pot fi folosite, prin urmare, pentru diagnosticarea hipotiroidismului la pacienții care utilizează fenitoină.

Fenitoina nu interferează cu testele de absorbție și supresie utilizate în diagnosticul hipotiroidismului.

Totuși, fenitoina poate să inducă valori mai mici decât cele normale pentru testele de dexametazonă sau metapironă. Fenitoina poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de glucoză, fosfatază alcalină, gamma glutamil transpeptidază și scăderea concentrațiilor plasmatice de calciu și acid folic.

Se recomandă ca valorile concentrațiile plasmatice ale folatului să fie măsurate cel puțin o dată la 6 luni și să se administreze suplimente de acid folic, dacă este necesar. Fenitoina poate influența testarea metabolismului zahărului din sânge.

Fenitoina sodică traversează placenta.

În cazul în care se are în vedere administrarea intravenoasă de fenitoină în abordarea terapeutică a status epilepticus în timpul sarcinii, următoarele informații trebuie luate în considerare în evaluarea riscurilor și a beneficiilor. Efectele adverse potențiale ale statusului epilepticus asupra fătului, în special hipoxia, fac să fie imperativ controlul afecțiunii, în cel mai scurt timp posibil.

Există probleme metodologice intrinseci în obținerea datelor adecvate privind teratogenitatea medicamentului la om. Factorii genetici sau condiția epileptică în sine pot fi mai importanți decât tratamentul cu medicamente, în ceea ce privește incidența malformațiilor congenitale.

Majoritatea mamelor tratate cu medicamente anticonvulsivante dau naștere la copii normali. Este important de reținut că administrarea medicamentelor anticonvulsivante nu trebuie întreruptă la pacientele tratate pentru a preveni apariția crizelor majore, din cauza posibilității crescute de a precipita statusul epileptic și hipoxia asociată precum și a potențialului de a pune viața în pericolul. În cazurile individuale, în care severitatea și frecvența convulsiilor sunt de așa natură încât eliminarea medicamentelor nu reprezintă o amenințare gravă pentru pacientă, întreruperea tratamentului medicamentos poate fi luată în considerare înainte și în timpul sarcinii, deși nu se poate afirma cu certitudine că chiar și crizele minore nu reprezintă un pericol pentru embrionul sau fătul în curs de dezvoltare.

Există unele dovezi conform cărora fenitoina poate produce malformații congenitale la descendenții unui număr mic de paciente cu epilepsie, prin urmare nu trebuie utilizată ca medicament de primă linie în timpul sarcinii, în special la începutul sarcinii, cu excepția cazului în care, în opinia medicului, beneficiile potențiale depășesc riscul.

În plus față de rapoartele privind incidența crescută a malformațiilor congenitale, cum ar fi malformațiile de la nivelul buzelor/palatului și ale inimii la copiii femeilor tratate cu fenitoină și alte medicamente antiepileptice, s-au raportat recent cazuri de sindrom hidantoin fetal. Acesta constă în deficit de creștere prenatală, microencefalie și deficiență mintală la copiii născuți de mame tratate cu fenitoină, barbiturice, alcool sau trimetadionă. Cu toate acestea, aceste caracteristici sunt toate interdependente și sunt adesea asociate cu întârzierea creșterii intrauterine din alte cauze.

Au fost raportate cazuri izolate de malignități, inclusiv neuroblastom, la copiii ale căror mame au fost tratate cu fenitoină în timpul sarcinii.

O creștere a frecvenței convulsiilor în timpul sarcinii apare la un procent de paciente, din cauza modificării absorbției sau metabolizării fenitoinei.

Măsurarea periodică a concentrațiilor plasmatice de fenitoină este deosebit de valoroasă în tratamentul unei paciente gravide cu epilepsie, ca ghid pentru o ajustare adecvată a dozei. Cu toate acestea, probabil va fi indicată reluarea post-partum a dozei inițiale. Au fost raportate tulburări de coagulare neonatală în primele 24 de ore la copiii născuți de mame cu epilepsie tratate cu fenitoină. S-a demonstrat că administrarea de vitamină K previne sau corectează aceste tulburări de coagulare; vitamina K poate fi administrată mamei înainte de naștere și la nou-născut după naștere.

În timpul tratamentului cu fenitoină nu se recomandă alăptarea, deoarece cantităţi mici de fenitoină se excretă în laptele uman.

Se recomandă prudență la pacienții care efectuează activități calificate (de exemplu, conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor), deoarece tratamentul cu fenitoină poate determina reacții adverse la nivelul sistemului nervos central, cum ar fi amețeli și somnolență (vezi pct. 4.8).

Următoarele reacții adverse au fost raportate la utilizarea de fenitoină (cu frecvență necunoscută - frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile):

Semnele de toxicitate sunt asociate cu deprimarea cardiovasculară și a sistemului nervos central.

Clasificarea MedDRA pe Frecvența Reacțiile adverse aparate, sisteme şi organe

Tulburări hematologice şi Cu frecvență Au fost raportate ocazional complicații limfatice necunoscută hematopoietice, unele letale, în asociere cu administrarea de fenitoină. Acestea au inclus trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitoza și pancitopenia, cu sau fără supresie a măduvei osoase și anemie aplastică. Deși au apărut macrocitoză și anemie megaloblastică, aceste afecțiuni răspund, de obicei, la terapia cu acid folic. A existat o serie de rapoarte care sugerează o relație între fenitoină și dezvoltarea limfadenopatiei (locală sau generalizată), inclusiv hiperplazia benignă a ganglionilor limfatici, pseudolimfomul, limfomul și boala Hodgkin. Deși nu s-a stabilit o relație cauză-efect, apariția limfadenopatiei indică necesitatea diferențierii unei astfel de afecțiuni față de alte tipuri de patologie a ganglionilor limfatici. Implicarea ganglionilor limfatici poate să apară cu sau fără simptome și semne asemănătoare cu boala serică, de exemplu febră, erupție cutanată și afectare hepatică.

În toate cazurile de limfadenopatie, este indicată o monitorizare de urmărire pe o perioadă îndelungată și trebuie depuse toate eforturile pentru a realiza controlul convulsiilor utilizând medicamente antiepileptice alternative.

Tulburări ale sistemului Cu frecvență Pot să apară reacție anafilactoidă, reacție imunitar necunoscută anafilactică, poliarterită nodoasă, anomalii ale imunoglobulinei.

Tulburări psihiatrice Cu frecvență Insomnie, nervozitate tranzitorie necunoscută

Tulburări ale sistemului Cu frecvență Reacțiile adverse care implică acest sistem nervos necunoscută sunt frecvente și sunt, de obicei, legate de doză. Reacțiile includ nistagmus, ataxie, dizartrie, scădere a coordonării și confuzie mentală. Atrofia cerebeloasă a fost raportată și este mai probabilă atunci când se administrează doze mari de fenitoină și/sau când se utilizează fenitoina pe termen lung (vezi pct. 4.4). De asemenea, au fost observate amețeli, spasme motorii, cefalee, parestezii, somnolență, moleșeală și disgeuzie.

Clasificarea MedDRA pe Frecvența Reacțiile adverse aparate, sisteme şi organe

Au existat, de asemenea, cazuri rare de dischinezie indusă de fenitoină, incluzând coree, distonie, tremor și asterixis, similare cu cele induse de fenotiazină și alte medicamente neuroleptice. O polineuropatie periferică predominant senzorială a fost observată la pacienții tratați cu fenitoină pe termen lung. S-au raportat convulsii tonice.

Tulburări acustice şi Cu frecvență Vertij vestibulare necunoscută

Tulburări cardiace Cu frecvență Au fost raportate reacții cardiotoxice necunoscută severe și decese, cu deprimare atrială și ventriculară și fibrilație ventriculară.

Complicațiile severe se întâlnesc cel mai frecvent la persoanele în vârstă sau la pacienții grav bolnavi.

Tulburări respiratorii, Cu frecvență Pot să apară pneumonită, modificări ale toracice și mediastinale necunoscută funcției respiratorii, inclusiv stop respirator.

Tulburări gastrointestinale Cu frecvență Vărsături, greață, hiperplazie gingivală, necunoscută constipație.

Tulburări hepatobiliare Cu frecvență Insuficiență hepatică acută, hepatită toxică, necunoscută leziuni hepatice

Tulburări cutanate și ale Cu frecvență Manifestările dermatologice, uneori țesutului subcutanat necunoscută însoțite de febră, au inclus erupții cutanate scarlatiniforme sau morbilliforme. O erupție de tip morbilliform (asemănătoare cu rujeola) este cea mai frecventă. Alte tipuri de dermatită sunt observate mai rar.

Rareori pot să apară alte forme mai grave și mai rare, care pot fi letale, cum sunt dermatite buloase, exfoliative sau purpurice, lupus eritematos, hirsutism, hipertrichoză, boala Peyronie și contractura

Dupuytren Foarte rar au fost raportate accentuare a caracteristicilor faciale, mărire a buzelor, reacții adverse cutanate severe (SCAR): sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.4). Reacția la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) (vezi pct. 4.4) a fost raportată și poate fi, în cazuri rare, letală (sindromul poate include, dar nu se limitează la, simptome precum artralgie, eozinofilie, febră cu valori mari, limfadenopatie sau erupție cutanată). Mai multe cazuri de rapoarte individuale au sugerat că poate exista o incidență crescută, deși rară, a reacțiilor de hipersensibilitate, inclusiv erupții cutanate și hepatotoxicitate, la pacienții aparținând rasei negre.

Tulburări musculo-scheletice Cu frecvență Lupus eritematos sistemic, artropatie. S-au şi ale ţesutului conjunctiv necunoscută raportat scădere a densității minerale osoase, osteopenie, osteoporoză și fracturi

Clasificarea MedDRA pe Frecvența Reacțiile adverse aparate, sisteme şi organe la pacienții tratați cu fenitoină pe termen lung. Mecanismul prin care fenitoina afectează metabolismul osos nu a fost identificat.

S-au raportat, de asemenea, modificări de culoare ale tegumentelor și durere, distal față de locul injectării (manifestări denumite și 'sindromul mănușii purpurii”) (vezi pct. 4.4 - Toxicitate locală (inclusiv sindromul mănușii purpurii)).

Tulburări renale și urinare Cu frecvență Nefrită tubulo-interstiţială necunoscută

Tulburări generale şi la Cu frecvență Au fost raportate iritații locale, inflamații, nivelul locului de necunoscută sensibilitate, necroză, edem și exfoliere a administrare pielii, cu sau fără extravazare a fenitoinei administrate intravenos.

Profilul reacţiilor adverse cauzate de fenitoină este, în general, similar la copii și adolescenți faţă de adulţi. Hiperplazia gingivală apare mai frecvent la copii şi adolescenţi, precum şi la pacienţii cu igienă orală precară.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Doza letală la copii nu este cunoscută. Doza medie letală la adulți este estimată la 2 până la 5 g.

Simptomele inițiale sunt nistagmus, ataxie și dizartrie. Alte semne sunt tremor, hiperflexie, letargie, greață, vărsături. Pacientul poate deveni comatos și hipotensiv. Decesul este determinat de deprimarea respiratorie și circulatorie.

Încercările de a relaționa concentrațiile plasmatice ale medicamentului cu efectele toxice au arătat o variație amplă între pacienți. Nistagmusul la privirea laterală apare de obicei la concentrații plasmatice de 20 mg/l, iar ataxia la concentrații plasmatice de 30 mg/l, dizartria și letargia apar atunci când concentrația plasmatică este > 40 mg/l, dar a fost raportată o concentrație plasmatică de până la 50 mg/l fără dovezi de toxicitate.

A fost utilizată o doză de până la de 25 ori doza terapeutică, care a dus la o concentrație plasmatică de 100 mg/l, cu recuperare completă. Au fost raportate disfuncții cerebeloase ireversibile și atrofie.

Tratamentul este nespecific, deoarece nu există un antidot cunoscut.

Funcționarea adecvată a sistemelor respirator și circulator trebuie monitorizată cu atenție și trebuie să se utilizeze măsuri de susținere adecvate.

Hemodializa poate fi luată în considerare, deoarece fenitoina nu se leagă complet de proteinele plasmatice. Transfuzia totală a fost utilizată în tratamentul intoxicației severe la copii.

În caz de supradozaj acut, trebuie avută în vedere posibilitatea prezenței altor substanțe cu efect deprimant asupra SNC, inclusiv alcool.

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, codul ATC: N03AB02.

Fenitoina este eficientă în diferite modele animale de tulburări convulsive generalizate și eficientă în mod rezonabil în modelele de convulsii parțiale, dar relativ ineficientă în modelele de convulsii mioclonice. Se pare că fenitoina stabilizează în loc să ridice pragul de apariție a convulsiilor și împiedică răspândirea activității convulsivante, în loc să elimine concentrarea primară a descărcării convulsive.

Mecanismul prin care fenitoina își exercită acțiunea anticonvulsivantă nu a fost pe deplin elucidat, cu toate acestea, posibilele efecte contributive includ:

1. Efectele non-sinaptice pentru reducerea conductivității sodice, pentru îmbunătățirea extrudării active de sodiu, blocarea arderii repetitive și reducerea potențării post-tetanice.

2. Acţiune post-sinaptică pentru a accentua inhibarea GABA mediată şi reducere a transmisiei sinaptice excitatorii.

3. Acţiuni pre-sinaptice pentru a reduce intrarea calciului în celule şi pentru a bloca eliberarea neurotransmițătorului.

După injectare, fenitoina este distribuită în lichidele corpului, inclusiv lichidul cefalorahidian (LCR).

Volumul de distribuţie al fenitoinei a fost estimat a fi între 0,52 și 1,19 litri/kg și fenitoina se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (de obicei în proporție de 90 % la adulţi).

În ser, fenitoina se leagă rapid şi reversibil de proteinele plasmatice. Aproximativ 90 % din fenitoina din plasmă este legată de albumină. Timpul de înjumătățire plasmatică al fenitoinei la om este în medie de 22 ore, cu un interval de 7 până la 42 ore.

Fenitoina este hidroxilată în ficat printr-un sistem enzimatic care este saturabil. Creșteri minore ale dozelor pot produce creşteri foarte importante ale concentrațiilor plasmatice, atunci când valorile dozelor se află în partea superioară a intervalului de concentraţii terapeutice.

range of therapeutic concentrations.

De asemenea, parametrii referitori la eliminare au variații ample între pacienți. Concentrația plasmatică atinsă prin administrarea unei anumite doze este, prin urmare, supusă unor variații ample.

Pacienți cu boală renală sau hepatică: vezi pct. 4.4.

Vârstă: clearance-ul fenitoinei tinde să scadă odată cu creșterea vârstei (cu 20% mai mic la pacienții cu vârsta peste 70 de ani, comparativ cu cei cu vârsta cuprinsă între 20 și 30 de ani). Cerințele de administrare a fenitoinei sunt foarte variabile și trebuie individualizate (vezi pct. 4.2 Doze la grupe speciale de pacienți - Vârstnici).

Nu există date preclinice relevante pentru medic, în plus faţă de datele deja incluse la alte puncte ale

Rezumatului caracteristicilor produsului.

Etanol 96%

Apă pentru preparate injectabile

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Fenitoină sodică Accord nu trebuie amestecat cu alte medicamente, deoarece fenitoina acidă formează precipitat.

Medicament sigilat: 24 de luni

După deschidere, medicamentul trebuie utilizat imediat și orice soluţie neutilizată trebuie aruncată.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se ţine fiola în cutie.

Fiole de 5 ml, din sticlă transparentă de tip I, cu punct de rupere, ambalate în tăvițe din polistiren sau blistere din PVC/hârtie într-o cutie, împreună cu prospectul.

Mărimi de ambalaj 1 x 5 ml 5 x 5 ml 10 x 5 ml

Fenitoină sodică Accord trebuie utilizat imediat după deschidere. Odată deschis ambalajul, orice soluţie neutilizată trebuie aruncată. Vezi pct. 4.2 și 6.2 pentru informații suplimentare.

Medicamentul nu trebuie utilizat dacă se detectează un precipitat sau un aspect tulbure în soluţia din fiolă.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia

10225/2017/01-06

Data primei autorizări - Septembrie 2017

August 2019