FEMOSTON 2/10 2mg / 10mg comprimate filmate prospect medicament

Femoston 2/10 comprimate filmate

Fiecare comprimat Femoston 2/10 de culoare roşu-cărămiziu, destinat utilizării în primele 14 zile ale unui ciclu de tratament, conţine estradiol 2 mg sub formă de estradiol hemihidrat 2,06 mg.

Fiecare comprimat Femoston 2/10 de culoare galben, destinat utilizării în următoarele 14 zile ale unui ciclu de tratament de 28 zile, conţine estradiol 2 mg sub formă de estradiol hemihidrat 2,06 mg şi didrogesteronă 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate.

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roşu-cărămiziu, marcate cu ,,379” pe una dintre feţe.

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu ,,379” pe una dintre feţe.

Terapia de substituţie hormonală (TSH) pentru ameliorarea simptomelor deficitului estrogenic, la femei aflate în postmenopauză de cel puțin 6 luni de la ultima menstruație.

Prevenirea osteoporozei la femei în postmenopauză cu risc crescut de producere a fracturilor viitoare, care nu tolerează sau au contraindicaţie pentru alte medicamente autorizate pentru prevenirea osteoporozei.

Experienţa referitoare la tratamentul femeilor cu vârstă peste 65 ani este limitată.

Femoston 2/10 se administrează în cadrul TSH secvențială continuă.

Tratamentul începe cu administrarea unui comprimat roşu-cărămiziu, care conţine 2 mg estradiol, pe zi în primele 14 zile ale ciclului de tratament de 28 zile, urmată de un comprimat galben, care conţine 2 mg estradiol şi 10 mg didrogesteronă, pe zi în următoarele 14 zile.

Următorul ciclu de tratament trebuie început după terminarea ciclului de tratament de 28 zile anterior.

Pacientele trebuie să îşi administreze un comprimat pe zi pe cale orală, conform ordinii de administrare indicate pe ambalaj. Tratamentul trebuie continuat fără întrerupere.

Pentru începerea şi continuarea tratamentului simptomelor apărute în postmenopauză, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

În funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi ajustată ulterior conform necesităţii individuale. Dacă simptomele determinate de deficienţa estrogenică nu sunt ameliorate, doza poate fi crescută prin utilizarea Femoston 2/10.

La pacientele la care se efectuează schimbarea de la TSH ciclică sau secvenţială continuă, tratamentul cu Femoston 2/10 trebuie iniţiat după încheierea ciclului de 28 zile.

La pacientele la care se efectuează schimbarea de la TSH combinată continuă, tratamentul cu

Femoston 2/10 poate fi iniţiat în orice zi.

Dacă s-a omis administrarea unei doze, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Cu toate acestea, dacă trec mai mult de 12 ore este recomandat să nu se mai administreze comprimatul filmat omis şi să se continue administrarea următoarelor comprimate conform schemei terapeutice. În acest caz, creşte probabilitatea de apariţie a unor sângerări de întrerupere sau a unor mici sângerări.

Femoston 2/10 poate fi luat indiferent de ingestia de alimente.

Nu există indicații relevante pentru utilizarea Femoston 2/10 în populația pediatrică pentru terapia de substituţie hormonală şi prevenirea osteoporozei.

▪ Cancer mamar diagnosticat, suspectat sau în antecedente ▪ Tumori maligne estrogeno-dependente diagnosticate sau suspectate (de exemplu cancer endometrial) ▪ Neoplasm progesteron-dependent diagnosticat sau suspectat (de exemplu: meningiom) ▪ Sângerare genitală nediagnosticată ▪ Hiperplazie endometrială netratată ▪ Tromboembolism venos idiopatic prezent sau în antecedente (tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar) ▪ Afecţiuni trombofilice cunoscute (de exemplu deficit de proteină C, proteină S sau de antitrombină, vezi pct. 4.4) ▪ Boală arterială tromboembolică activă sau recentă (de exemplu: angină pectorală, infarct miocardic) ▪ Boală hepatică acută sau antecedente de boală hepatică, atâta timp cât valorile testelor funcţionale hepatice nu au revenit în limite normale ▪ Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi ▪ Porfirie

Pentru tratamentul simptomelor apărute în postmenopauză, TSH trebuie începută pentru ameliorarea acelor simptome care afectează în mod nefavorabil calitatea vieţii. În toate cazurile, trebuie efectuată cel puţin o dată pe an o evaluare a riscurilor şi beneficiilor, iar TSH trebuie continuată doar atâta timp cât beneficiile depăşesc riscurile.

Dovezile cu privire la riscurile asociate TSH în tratamentul menopauzei precoce sunt limitate. Cu toate acestea, la femeile mai tinere, având în vedere nivelul scăzut de risc absolut, raportul dintre beneficii şi riscuri poate fi mai favorabil decât la femeile mai în vârstă.

Examinarea medicală/urmărirea cazurilor

Înaintea începerii sau a reînceperii TSH, trebuie efectuată o anamneză completă personală şi heredo-colaterală. Examenul fizic (inclusiv al regiunii pelviene şi al sânilor) trebuie să fie direcţionat de către aceasta şi de către contraindicaţiile şi atenţionările pentru utilizare. În timpul tratamentului, se recomandă efectuarea controalelor medicale periodice cu o frecvenţă şi caracteristici adaptate fiecărei femei în parte. Femeile trebuie sfătuite despre tipul modificărilor apărute la nivelul sânilor pe care trebuie să le menţioneze medicului lor sau asistentei medicale. Trebuie efectuate investigaţii, inclusiv mamografie, în conformitate cu metodele de screening acceptate în prezent, adaptate necesităţilor clinice individuale.

Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni este prezentă, a apărut anterior şi/sau s-a agravat în perioada de sarcină sau în timpul tratamentului hormonal anterior, pacienta trebuie monitorizată cu atenţie.

Trebuie avut în vedere că aceste afecţiuni pot să reapară sau să se agraveze în timpul tratamentului cu

Femoston 2/10, mai ales în cazul:

▪ Leiomiomului (fibroidului uterin) sau endometriozei ▪ Antecedentelor sau factorilor de risc ai tulburărilor tromboembolice (vezi mai jos) ▪ Factorilor de risc ai tumorilor estrogeno-dependente, de exemplu: rudă de gradul I, în cazul cancerului mamar ▪ Hipertensiunea arterială ▪ Tulburărilor hepatice (de exemplu: adenomul hepatic) ▪ Diabetului zaharat cu sau fără afectare vasculară ▪ Colelitiazei ▪ Migrenei sau cefaleei (severe) ▪ Lupusului eritematos sistemic ▪ Antecedentelor de hiperplazie endometrială (vezi mai jos) ▪ Epilepsiei ▪ Astmului bronşic ▪ Otosclerozei

Cauze pentru întreruperea imediată a terapiei:

Terapia trebuie întreruptă în cazul în care este descoperită o contraindicaţie şi în următoarele situaţii:

▪ Icter sau deteriorare a funcţiei hepatice ▪ Creştere semnificativă a tensiunii arteriale ▪ Apariţia de novo a cefaleei de tip migrenos ▪ Sarcină

Hiperplazie endometrială și carcinom ▪ La femeile cu uter intact, riscul de hiperplazie endometrială şi carcinom este crescut atunci când estrogenii sunt administraţi în monoterapie pe perioade prelungite. Creşterea raportată a riscului de carcinom endometrial în rândul utilizatoarelor de estrogen în monoterapie variază de la de 2 ori până la de 12 ori mai mare, comparativ cu femeile care nu utilizează, în funcţie de durata tratamentului şi doza de estrogen (vezi pct. 4.8). După întreruperea tratamentului, riscul poate rămâne crescut timp de cel puţin 10 ani.

▪ Adăugarea unui progestogen timp de cel puţin 12 de zile pe lună/pentru un ciclu de 28 de zile sau tratamentul estrogen-progestogen continuu combinat la femeile nehisterectomizate previne riscul suplimentar asociat cu TSH cu administrare de estrogeni în monoterapie.

▪ În timpul primelor luni de tratament pot să apară sângerare de întrerupere sau pete de sânge.

Dacă acestea apar mai târziu în cursul tratamentului sau continuă după întreruperea tratamentului, trebuie efectuate investigaţii suplimentare pentru identificarea etiologiei, care pot include biopsia endometrială pentru a exclude existenţa unei tumori maligne endometriale.

Cancer mamar

Dovezile generale indică un risc crescut de cancer mamar la femeile care au utilizat combinaţia estrogen-progestativ sau TSH cu estrogeni în monoterapie, dependent de durata de administare a TSH.

Terapia combinată estrogen-progestativ

* Studiul randomizat, controlat placebo, desfășurat de Women's Health Initiative (WHI), precum şi o metaanaliză a studiilor epidemiologice prospective constată un risc crescut de cancer mamar la femeile care utilizează pentru TSH combinaţia estrogen-progestative, care devine evident după aproximativ 3 (1-4) ani (vezi pct. 4.8).

TSH cu estrogen în monoterapie

* Studiul WHI nu a constatat nicio creştere a riscului de cancer mamar la femeile histerectomizate care au utilizat TSH cu estrogen în monoterapie. Studiile observaționale au raportat cel mai adesea o ușoară creștere a riscului de cancer mamar diagnosticat, care este mai mic decât cel raportat la femeile tratate cu combinații de estrogen-progesteron (vezi pct. 4.8).

Rezultatele obținute dintr-o metaanaliză amplă au demonstrat că, după întreruperea tratamentului, riscul crescut se va reduce în timp, iar timpul necesar pentru a reveni la valoarea inițială depinde de durata utilizării anterioare a TSH. Când TSH a fost administrată mai mult de 5 ani, riscul poate persista 10 ani sau mai mult.

TSH, în special tratamentul combinat estrogen-progestativ, determină creşterea densităţii ţesutului mamar, evidenţiată prin mamografie, ceea ce poate influenţa negativ diagnosticul diferenţial radiologic al cancerului mamar.

Incidența cancerului ovarian este mult mai mică decât cea a cancerului mamar. Dovezile epidemiologice provenite de la o meta-analiză de amploare sugerează un risc uşor crescut la femeile care iau TSH cu estrogen în monoterapie sau în combinaţie estrogen-progestativ, risc care devine evident în maximum 5 ani de utilizare şi scade în timp după încetarea tratamentului.

Alte studii, inclusiv studiul WHI, sugerează că utilizarea TSH combinate poate fi asociată cu un risc similar sau uşor mai mic (vezi pct. 4.8).

* TSH este asociată cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de a dezvolta tromboembolism venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolism pulmonar. Apariţia unui asemenea eveniment este mult mai probabilă în primul an de utilizare a TSH decât mai târziu (vezi pct. 4.8).

* Pacientele cu predispoziţie cunoscută la tromboze prezintă risc crescut de producere a TEV şi

TSH poate creşte acest risc. Prin urmare, TSH este contraindicată la aceste paciente (vezi pct.

4.3).

* Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ utilizarea de estrogeni, vârsta înaintată, intervenţii chirurgicale majore, imobilizarea prelungită, obezitatea (IMC > 30 kg/m2), sarcina/perioada postpartum, lupusul eritematos sistemic (LES) şi cancerul. Nu există un consens în ceea ce priveşte posibilul rol al varicelor în TEV.

* Ca şi în cazul tuturor pacienţilor aflaţi în perioada postoperatorie, trebuie avute în vedere măsurile profilactice pentru a preveni apariţia TEV după intervenţia chirurgicală. În cazul imobilizării prelungite consecutiv anumitor tipuri de intervenţii chirurgicale, se recomandă întreruperea temporară a TSH cu 4 până la 6 săptămâni înainte. Tratamentul trebuie reluat numai după mobilizarea completă a pacientei.

* La femeile fără antecedente personale de TEV, dar care au o rudă de gradul I cu antecedente de tromboză la vârstă tânără, screening-ul poate fi efectuat după o atentă evaluare în ceea ce priveşte limitările sale (numai o parte din defectele trombofilice sunt identificate prin screening).

* Dacă un defect trombofilic care se segregă cu apariţia trombozei la membrii familiei este identificat sau acest defect este 'sever' (de exemplu deficitul de antitrombină, proteină S sau proteină C sau o combinaţie a defectelor), TSH este contraindicată.

* La pacientele aflate deja în tratament cu anticoagulante este necesară evaluarea atentă a raportului beneficiu/ risc asociat TSH.

* Dacă TEV apare după iniţierea terapiei, trebuie întreruptă administrarea medicamentului.

Pacientele trebuie informate să se adreseze imediat medicului curant dacă observă apariţia unui simptom care indică posibilitatea producerii tromboembolismului (de exemplu tumefiere dureroasă a unui membru inferior, durere toracică apărută brusc, dispnee).

Boală arterială coronariană (CAD)

Studiile clinice randomizate controlate nu au furnizat dovezi privind protecţia împotriva infarctului miocardic la femeile cu sau fără CAD existentă care au utilizat TSH combinată estrogen-progestogen sau estrogen în monoterapie.

Terapia combinată estrogen-progestogen

Riscul relativ de CAD în timpul utilizării TSH combinată estrogen-progestogen este uşor crescut. În timp ce valoarea iniţială a riscului absolut de CAD este strâns dependentă de vârstă, numărul cazurilor suplimentare de CAD apărute ca urmare a utilizării terapiei estrogen-progestogen este foarte scăzut la femeile sănătoase aflate aproape de menopauză, dar va creşte cu înaintarea în vârstă.

Monoterapia cu estrogen

Datele dintr-un studiu randomizat controlat nu au evidenţiat un risc crescut de CAD la femeile histerectomizate care au utilizat estrogeni în monoterapie.

Terapia combinată estrogen-progestogen şi monoterapia cu estrogen sunt asociate cu o creştere de până la de 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică odată cu vârsta sau timpul de la instalarea menopauzei. Cu toate acestea, deoarece la valoarea iniţială, riscul de accident vascular cerebral este strâns dependent de vârstă, riscul general de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va creşte cu vârsta (vezi pct. 4.8).

* Estrogenii pot determina retenţie lichidiană şi, de aceea, pacientele cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală trebuie monitorizate cu atenţie.

* Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie să fie monitorizate cu atenţie în timpul terapiei de substituţie estrogenică sau TSH, deoarece au fost raportate cazuri rare de creşteri considerabile ale concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor, care au evoluat cu pancreatită atunci când a fost utilizată terapie hormonală estrogenică în aceste condiții.

* Estrogenii determină creşterea globulinei de legare a hormonilor tiroidieni (TBG), determinând creşteri ale hormonilor tiroidieni circulanți, aşa cum a fost evidenţiat prin determinarea cantităţii de iodură legată de proteine (PBI), a concentraţiei plasmatice a T4 (prin cromatografie sau radio-imunotest) sau a T3 (prin radio-imunotest). Captarea T3 de către răşini este scăzută, reflectând creşterea TBG. Concentraţiile plasmatice ale fracţiunilor libere ale T4 şi T3 sunt nemodificate. Pot fi crescute şi concentraţiile plasmatice ale altor proteine de legare, de exemplu globulina de legare a hormonilor corticoizi (CBG), globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG) ducând la creşterea corticosteroizilor circulanți şi, respectiv, a hormonilor sexuali.

Concentraţiile plasmatice ale fracţiunilor libere sau cu activitate biologică ale hormonilor sunt nemodificate. Concentraţiile plasmatice ale altor proteine pot fi crescute (angiotensinogen/renină, alfa-1-antitripsină, ceruloplasmină).

* Utilizarea TSH nu ameliorarează funcţia cognitivă. Există unele dovezi privind creşterea riscului probabil de apariţie a demenţei la femeile care încep să utilizeze continuu TSH combinat estrogen-progestogen sau estrogen în monoterapie după vârsta de 65 de ani.

* Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest tratament combinat estrogen-progestogen nu este un contraceptiv. Pacientele aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să utilizeze mijloace contraceptive non-hormonale.

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile.

Eficacitatea estrogenilor și progestogenilor poate fi afectată în următoarele situații :

* Metabolizarea estrogenilor şi progestogenilor poate fi crescută prin utilizarea concomitentă a substanțelor despre care se știe că induc activitatea enzimelor care metabolizează medicamentele, mai ales a izoenzimelor 2B6, 3A4, 3A5, 3A7 ale citocromului P450, cum ar fi anticonvulsivantele (de exemplu: fenobarbital, carbamazepină, fenitoină) şi antiinfecţioasele (de exemplu: rifampicină, rifabutină, nevirapină, efavirenz).

* Ritonavirul şi nelfinavirul, deşi cunoscute ca inhibitori puternici ai CYP450 3 A4, A5, A7, prezintă proprietăţi inductoare atunci când sunt utilizate concomitent cu hormonii steroidieni.

* Preparatele pe bază de plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) pot induce metabolizarea estrogenilor şi progestogenilor prin intermediul CYP450 3A4.

* Din punct de vedere clinic, metabolizarea crescută a estrogenilor şi progestogenilor poate determina diminuarea efectului şi modificarea tipului de sângerare uterină.

Estrogenii pot interfera cu metabolizarea altor medicamente:

Estrogenii pot inhiba activitatea enzimatică a citocromului P450 prin mecanism de inhibiție competitivă. De fapt, trebuie ținut cont în special în cazul substanțelor cu indice terapeutic limitat, ca de exemplu:

* tacrolimus și ciclosporine A (izoenzimele 3A4, 3A3 ale citocromului P450)

* fentanilul (izoenzima 3A4 a citocromului P450)

* teofilina (izoenzima 1A2 a citocromului P450).

Din punct de vedere clinic, acest lucru poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale substanțelor respective, chiar până la concentrații toxice. Astfel, va fi necesară monitorizarea pe termen lung și reducerea dozelor de tacrolimus, fentanil, ciclosporină A și teofilină.

Nu este indicată utilizarea Femoston 2/10 în perioada de sarcină. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul utilizării Femoston 2/10, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Rezultatele majorităţii studiilor epidemiologice efectuate până în prezent legate de expunerea accidentală a fătului la combinaţia estrogeni-progestative nu au evidenţiat efecte teratogene sau fetotoxice. Nu există date suficiente privind utilizarea estradiol/didrogesteronă la gravide.

Nu este indicată utilizarea Femoston 2/10 în perioada de alăptare.

Femoston 2/10 nu afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cel mai frecvent raportate reacții adverse raportate în studii clinice la pacienții tratați cu estradiol/didrogesteronă sunt: cefalee, dureri abdominale, dureri/ sensibilitate la nivelul sânilor, lombalgie.

Următoarele reacți adverse au fost observate cu frecvențele indicate mai jos, în timpul studiilor clinice (n=4929)

Clasificarea Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare

MedDRA pe > 1/10 > 1/100 şi < 1/10 frecvente > 1/10000 aparate, sisteme > 1/1000 şi < 1/100 şi < 1/1000 şi organe

Infecţii şi infestări Candidoză vaginală Simptome asemănătoare cistitei

Tumori benigne, Creşterea maligne şi dimensiunilor nespecificate leiomioamelor

Tulburări ale Reacţii de sistemului hipersensibilitate imunitar

Tulburări psihice Depresie, nervozitate Modificări ale libidoului

Tulburări ale Cefalee Migrenă, ameţeli sistemului nervos

Tulburări Infarct cardiace miocardic

Tulburări Hipertensiune vasculare arterială,boală vasculară periferică, varice, tromboembolism venos*

Tulburări gastro- Dureri abdominale Greaţă, vărsături , Dispepsie intestinale flatulenţă

Tulburări Afecţiuni ale hepatobiliare vezicii biliare, modificări ale funcţiei hepatice, asociate uneori cu icter, astenie sau stare generală de rău şi dureri abdominale

Afecţiuni Reacţii alergice Angioedem, cutanate şi ale cutanate (de exemplu purpură ţesutului erupţie cutanată vasculară subcutanat tranzitorie, urticarie, prurit)

Tulburări Lombalgie musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări ale Mastodinie/angorjarea Tulburări menstruale, aparatului genital sânilor incluzând:metroragie Creşterea şi sânului şi sângerare de dimensiunilor întrerupere,menoragie, sânilor, sindrom oligo/amenoree, premenstrual menstruații neregulate, dismenoree, durere pelvină, secreție cervicală

Tulburări Astenie, oboseală, generale şi la stare generală alterată, nivelul locului de edeme periferice administrare

Investigaţii Creșterea greutăţii Scăderea greutății diagnostice corporale corporale

* a se vedea mai jos pentru informaţii suplimentare.

* Un risc de până la de 2 ori mai mare de a diagnostica un cancer mamar este raportat la femeile care utilizează terapie combinată estrogen-progestogen pentru mai mult de 5 ani.

* La pacientele care utilizează estrogen în monoterapie, riscul crescut este mai mic decât cel observat la pacientele care utilizează combinaţia estrogeni-progestative.

* Nivelul de risc este dependent de durata de utilizare (vezi pct. 4.4).

* Estimările riscului absolut bazate pe rezultatele celui mai mare studiu randomizat, controlat placebo, studiul Womens Health Initiative (WHI) şi ale celei mai ample metaanalize a studiilor epidemiologice prospective sunt prezentate mai jos.

Cea mai amplă metaanaliză a studiilor epidemiologice prospective - Riscul suplimentar estimat de cancer de sân după 5 ani de utilizare la femei cu IMC 27 (kg/m2)

Incidența la 1000 femei care

Vârsta la nu au utilizat inițierea Cazuri suplimentare la 1000 de femei care au utilizat niciodată TSH Riscul relativ

TSH TSH după 5 ani într-o perioadă (ani) de 5 ani (50-54 de ani)*

TSH cu estrogen în monoterapie 50 13,3 1,2 2,7

TSH cu combinația estrogen-progestativ 50 13,3 1,6 8,0

*Extrase din ratele inițiale de incidență din Anglia în 2015 la femei cu IMC 27 (kg/m2)

Notă: Deoarece incidența de fond a cancerului de sân diferă între țările UE, numărul de cazuri suplimentare de cancer de sân se va modifica, de asemenea, proporțional.

Riscul suplimentar estimat de cancer de sân după 10 ani de utilizare la femei cu IMC 27 (kg/m2)

Vârsta Incidența la 1000 de femei Cazuri suplimentare la 1000 de la care nu au utilizat niciodată femei care au utilizat TSH după 10 inițierea TSH într-o perioadă de 10 Risc relativ ani

TSH ani (50-59 de ani)* (ani)

TSH cu estrogen în monoterapie 50 26,6 1,3 7,1

TSH cu combinația estrogen-progestativ 50 26,6 1,8 20,8

*Extrase din ratele inițiale de incidență din Anglia în 2015 la femei cu IMC 27 (kg/m2)

Notă: Deoarece incidența de fond a cancerului de sân diferă între țările UE, numărul de cazuri suplimentare de cancer de sân se va modifica, de asemenea, proporțional.

Studiile US WHI - Riscul suplimentar de apariţie a cancerului mamar după 5 ani de utilizare

Intervalul Incidenţa în braţul placebo Cazuri suplimentare la 1000 de

Riscul relativ şi IÎ de vârstă la 1000 de femei, în decurs utilizatoare de TSH în decurs de 5 95% (ani) de 5 ani ani (IÎ 95%)

ECC în monoterapie 50-79 21 0,8 (0,7 - 1,0) -4 (-6 - 0)*

TSH combinată cu estrogen-progestogen (ECC+AMP)‡ 50-79 17 1,2 (1,0 - 1,5) +4 (0 - 9)

*Studiul WHI la femei histerectomizate, care nu au prezentat o creştere a riscului de apariţie a cancerului mamar.

‡În cazul în care analiza a fost limitată la femeile care nu au utilizat TSH înainte de includerea în studiu, nu a existat niciun risc crescut evident în primii 5 ani de tratament: după 5 ani, riscul a fost mai mare comparativ cu femeile care nu au utilizat TSH.

Riscul de apariţie a cancerului endometrial

Femei în postmenopauză nehisterectomizate

La femeile nehisterectomizate care nu utilizează TSH, riscul de apariţie a cancerului endometrial este de aproximativ 5 cazuri la 1000 de femei.

La femeile nehisterectomizate, nu se recomandă utilizarea TSH cu estrogen în monoterapie, deoarece creşte riscul de cancer endometrial (vezi pct. 4.4).

În funcţie de durata de utilizare a monoterapiei cu estrogeni şi de doza de estrogen, creşterea riscului de cancer endometrial în studiile epidemiologice a variat între 5 şi 55 de cazuri suplimentare diagnosticate la fiecare 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 50 şi 65 de ani.

Adăugarea unui progestativ la monoterapia cu estrogen pentru cel puţin 12 zile la fiecare ciclu de tratament poate preveni acest risc crescut. În studiul Million Women Study, utilizarea timp de cinci ani a TSH combinată (secvenţială sau continuă), nu a crescut riscul de cancer endometrial (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Utilizarea TSH cu estrogen în monoterapie sau în combinaţia estrogen-progestativ a fost asociată cu o uşoară creştere a riscului de diagnostic de cancer ovarian (vezi pct. 4.4).

O meta-analiză realizată pe baza a 52 de studii epidemiologice a demonstrat un risc crescut de cancer ovarian la femeile care utilizează în prezent TSH, comparativ cu femeile care nu au folosit niciodată

TSH (RR 1,43; 95% IC 1,31-1,56). În cazul femeilor cu vârsta curpinsă între 50 şi 54 de ani care iau

TSH timp de cinci ani, rezultă circa 1 caz suplimentar la 2000 de utilizatoare. Dintre femeile cu vârsta cuprinsă între 50 şi 54 de ani care nu iau TSH, vor fi diagnosticate cu cancer ovarian circa 2 femei din 2000 într-o perioadă de 5 ani.

TSH este asociată cu un risc relativ crescut de 1,3 - 3 ori de a dezvolta tromboembolism venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolism pulmonar. Apariţia unui asemenea eveniment este mult mai probabilă în primul an de utilizare a TSH (vezi pct. 4.4). Rezultatele studiilor WHI sunt prezentate mai jos:

Studiile WHI - Riscul suplimentar de apariţie a TEV în decurs de 5 ani de utilizare

Intervalul de Incidenţa în braţul Riscul relativ şi IÎ Cazuri suplimentare la vârstă (ani) placebo la 1000 de femei, 95% 1000 de utilizatoare de în decurs de 5 ani TSH

Estrogen administrat oral în monoterapie 3 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 - 10)

TSH orală combinată cu estrogen-progestogen 50-59 4 2,3 (1,2 - 4,3) 5 (1 - 13) 3 Studiu la femei histerectomizate

Riscul de boală coronariană

Riscul bolilor coronariene este crescut uşor la utilizatoarele de TSH combinată estrogen-progestativ cu vârsta peste 60 de ani (vezi pct. 4.4).

Riscul de apariţie al accidentului vascular cerebral

Utilizarea estrogenilor în monoterapie şi a terapiei combinate estrogen + progestativ este asociată cu un risc relativ crescut de apariţie a accidentului vascular cerebral ischemic de până la de 1,5 ori. Riscul de accident vascular cerebral hemoragic nu este crescut în timpul utilizării de TSH.

Acest risc relativ nu este dependent de vârstă sau durata de utilizare, dar în timp ce riscul de bază este strâns dependent de vârstă, riscul general de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va creşte cu vârsta (vezi pct. 4.4).

Studii combinate - Riscul suplimentar de apariţie a accidentului vascular cerebral 4 în decurs de 5 ani de utilizare

Intervalul de vârstă Incidenţa în braţul Risc relativ şi Cazuri suplimentare la (ani) placebo la 1000 de IÎ 95% 1000 de utilizatoare de femei, în decurs de 5 TSH în decurs de 5 ani ani 50-59 8 1,3 (1,1- 1,6) 3 (1-5) 4Nu a fost făcută o diferențiere între accident vascular cerebral ischemic și hemoragic.

Alte reacţii adverse care au fost raportate în asociere cu tratamentul cu estrogen-progestogen (inclusiv estradiol/didrogesteronă)

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

* Tumori maligne şi benigne estrogeno-dependente, de exemplu cancer endometrial, cancer ovarian.

* Creşterea dimensiunilor tumorilor dependente de progestogen (de exemplu meningiom), (vezi pct. 4.3).

* Anemie hemolitică

* Lupus eritematos sistemic

* Hipertrigliceridemie

* Posibilitatea de apariţie a demenţei după vârsta de 65 de ani (vezi pct. 4.4), coree, exacerbarea epilepsiei

* Creșterea curburii corneei transparente, intoleranță la lentilele de contact

* Tromboembolism arterial

* Pancreatită (în cazul femeilor cu hipertrigliceridemie pre-existentă)

* Eritem multiform, eritem nodos, cloasmă sau melasmă, care pot persista și după întreruperea administrării medicamentului

Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv

* Crampe la nivelul membrelor inferioare

* Incontinență urinară

* Modificări fibrochistice ale sânului, eroziune de col uterin

Afecțiuni congenitale, familiale și genetice

* Agravarea porfiriei

* Creșterea valorii totale a hormoniilor tiroidieni

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Atât estradiolul cât şi didrogesterona sunt substanţe cu toxicitate scăzută. În caz de supradozaj pot să apară simptome cum ar fi: greaţă, vărsături, sensibilitate la nivelul sânilor, ameţeli, dureri abdominale, somnolență/ oboseală și întreruperea menstruației. Este puţin probabil să fie necesar tratament simptomatic specific. Informaţiile menţionate mai sus sunt valabile şi în cazul supradozajului la copii.

Grupa farmacoterapeutică: aparatul genito-urinar şi hormoni sexuali, progestative şi estrogeni preparate secvenţiale, codul ATC: G03FB08

Estradiol

Substanţa activă, 17β-estradiol, este identică din punct de vedere chimic şi biologic cu estradiolul endogen uman. Este utilizat pentru substituţie hormonală în cazul absenţei secreţiei de estrogeni la femeile aflate în perioada de postmenopauză și pentru ameliorarea simptomelor. Femoston 2/10 previne scăderea masei osoase care apare în cadrul menopauzei sau la femeile cu ovarectomie.

Didrogesteronă

Didrogesterona este un progestogen activ administrat pe cale orală, având o activitate comparabilă cu cea a progesteronului administrat parenteral. Deoarece estrogenii favorizează proliferarea endometrului, în cazul în care nu este utilizat un progestogen, creşte riscul de apariţie a hiperplaziei endometriale şi a cancerului de endometru. Adăugarea unui progestogen scade în mod semnificativ riscul apariţiei hiperplaziei endometriale indusă de estrogen la femeile nehisterectomizate.

Informaţii provenite din studiile clinice

* Ameliorarea simptomelor determinate de deficitul de estrogeni şi a sângerărilor neregulate.

* Ameliorarea tulburărilor de climacteriu s-a realizat din primele săptămâni de tratament.

Sângerarea de întrerupere a apărut în cazul a 89% dintre femei și a avut o durată medie de 5 zile.

Această sângerare a apărut în ziua 28 a ciclului. Sângerări neregulate sau pete de sânge au apărut la 22% dintre femei în primele trei luni de tratament şi la 19% dintre femei în timpul lunilor 10-12 de tratament. Amenoreea (lipsa sângerării sau petelor de sânge) a fost observată la 12% dintre femei în primul an de tratament.

Deficienţa estrogenică de la menopauză este asociată cu o creştere a turn-over-ului osos şi a diminuării masei osoase. Efectul estrogenilor asupra densităţii minerale osoase este dependent de doză. Protecţia pare a fi eficace atâta timp cât este continuat tratamentul. După întreruperea TSH, masa osoasă se diminuă cu o viteză similară celei observate la femeile netratate.

Dovezile obţinute în studiul WHI şi în urma unei meta-analize a altor studii arată că utilizarea curentă a TSH, în monoterapie sau în asociere cu un progestativ - administrată femeilor fără boli asociate - reduce riscul de apariţie a fracturilor de şold, vertebrale sau a altor fracturi osteoporotice. TSH poate preveni, de asemenea, apariţia fracturilor la femeile cu densitate osoasă diminuată şi/sau osteoporoză diagnosticată, dar dovezile referitoare la aceasta sunt limitate.

După doi ani de tratament cu Femoston 2/10, creşterea densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare a fost de 6,7 ± 3,9% [valoare medie ± deviaţie standard (SD)]. Pentru

Femoston 2/10, procentul femeilor la care valoarea DMO lombare a rămas constantă sau a crescut pe parcursul tratamentului, a fost de 94,5%. Femoston 2/10 a avut, de asemenea, efect asupra DMO de la nivelul şoldului.

Creşterea valorii acesteia după o perioadă de tratament cu Femoston 2/10 timp de doi ani, a fost de 2,6% ± 5,0% (valoare medie ± SD) la nivelul colului femural, 4,6 ± 5,0% (valoare medie ± SD) la nivelul trohanterului şi 4,1 ± 7,4% (valoare medie ± SD) la nivelul trigonului lui Wards. Procentul femeilor la care valoarea DMO lombare a rămas constantă sau a crescut la nivelul tuturor celor 3 zone ale şoldului după efectuarea tratamentului cu Femoston 2/10 a fost de 71-88%.

Estradiol

* Absorbția

Absorbția estradiolului este influențată de mărimea particulelor: estradiolul micronizat este rapid absorbit la nivelul tractului gastro-intestinal.

Următorul tabel prezintă parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru estradiol (E2), estronă (E1) și sulfat de estronă (E1S) pentru fiecare doză de estradiol micronizat. Datele sunt prezentate ca valori medii.

Estradiol 2 mg

Parametrii E2 E1 Parametrii E1S

Cmax (pg/ml) 103,7 (48,2) 622,2 (263,6) Cmax (ng/ml) 25,9 (16,4)

Cmin (pg/ml) 48 (30) 270 (138) Cmin (ng/ml) 5,7(5,9)

Cav (pg/ml) 68 (31) 429 (191) Cav (ng/ml) 13,1(9,4)

AUC0-24 1619 (733) 10209(4561) AUC0-24 307,3 (224,1) (pg.h/ml) (ng.h/ml)

* Distribuție

Estrogenii se găsesc liberi sau legați. Aproximativ 98-99% din doza de estradiol se leagă de proteinele plasmatice, din care circa 30-52% de albumina serică și aproximativ 46-69% de globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG).

* Metabolizare

După administrarea pe cale orală, estradiolul este intens metabolizat. Principalii metaboliţi neconjugaţi şi conjugaţi sunt estrona şi sulfatul de estronă. Aceşti metaboliţi pot contribui la activitatea estrogenică fie direct, fie după transformarea în estradiol. Sulfatul de estronă poate intra în circuitul enterohepatic.

* Eliminare

În urină, compuşii principali sunt metaboliţii glucuronoconjugaţi ai estronei şi estradiolului. Timpul de înjumătațire este de 10-16 ore.

Estrogenii sunt secretaţi în laptele uman.

* Liniaritate/Non-liniaritate

După administrarea orală zilnică a Femoston 2/10, concentrația de estradiol atinge starea de echilibru dupa cinci zile.

În general, concentrația la echilibru se atinge după 8-11 zile de la administrare.

Didrogesteronă

* Absorbția

După administrarea orală, didrogesterona este absorbită rapid, având Tmax cuprins între 0,5 şi 2,5 ore.

Biodisponibilitatea absolută a didrogesteronei (la administrarea unei doze orale de 20 mg, comparativ cu 7,8 mg administrate în perfuzie) este de 28%.

Următorul tabel prezintă parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru didrogesteronă (D) și dihidrodidrogesterona (DHD). Datele sunt prezentate ca valori medii.

Didrogesteronă 10 mg

Parametrii D DHD

Cmax (ng/ml) 2,54 (1,80) 62,50 (33,10)

Cmin (ng/ml) 0,13 (0,07) 3,70 (1,67)

Cav (ng/ml) 0,42 (0,25) 13,04 (4,77)

AUC0- (ng.h/ml) 9,14 (6,43) 311,17 (114,35)

* Distribuție

După administrarea intravenoasă a didrogesteronei, volumul de distribuție la starea de echilibru este de aproximativ 1400 l. Didrogesterona și DHD se leagă în proporție de peste 90% de proteinele plasmatice.

* Metabolizare

După administrarea orală, didrogesterona este rapid metabolizată la DHD. Concentraţia plasmatică a principalului metabolit activ, 20 α-dihidrodidrogesteronă (DHD), atinge valoarea maximă la aproximativ 1,5 ore după administrare. Concentraţia plasmatică a DHD este cu mult mai mare decât cea a formei nemodificate. Raportul ASC pentru DHD/didrogesteronă este 40, iar raportul Cmax este 25. Valorile medii ale timpilor de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru didrogesteronă şi DHD sunt cuprinse între 5 şi 7 ore, respectiv, 14 şi 17 ore.

O caracteristică comună a tuturor metaboliților o reprezintă menținerea structurii 4,6 dienă-3-onă a formei nemodificate și absența hidroxilării în poziția 17α. Aceasta explică lipsa efectelor estrogenice și androgenice ale didrogesteronei.

* Eliminare

După administrarea orală a didrogesteronei marcate, în medie 63% din doză este excretată în urină.

Clearance-ul plasmatic este de 6,4 l/min. În decurs de 72 de ore excreţia este completă. DHD este prezent în urină în cea mai mare parte sub formă glucuroconjugată.

* Liniaritate/Non-liniaritate

Farmacocinetica dupa administrarea dozelor simple și multiple este liniară, pentru doze de 2,5-10 mg.

Compararea cineticii de doze unice și multiple demonstrează ca farmacocinetica didrogesteronei și

DHD un este modificată ca armare a administrărilor repetate. Starea de echilibru a fost atinsă după 3 zile de tratament.

Nu există date preclinice de siguranță relevante pentru populația țintă, suplimentare față de cele incluse deja în alte secțiuni ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului (RCP).

Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediul acvatic. Medicamentele care nu mai sunt necesare nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale sau returnat la farmacie.

Comprimate filmate de culoare roşu-cărămizie

Nucleu: lactoză monohidrat, hipromeloză, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu

Film: amestec Pink I [hipromeloză, talc, dioxid de titan (E171), macrogol 400, oxid roşu de fer (E172), oxid negru de fer (E172), oxid galben de fer (E172)].

Comprimate filmate de culoare galbenă

Nucleu: lactoză monohidrat, hipromeloză, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu

Film: amestec Yellow II [hipromeloză, talc, dioxid de titan (E171), macrogol 400, oxid galben de fer (E172)].

Nu este cazul.

3 ani

Nu sunt necesare condiții speciale de păstrare.

Cutie cu un blister tip calendar din PVC/Al a 28 comprimate filmate (14 comprimate filmate de culoare roşu-cărămiziu şi 14 comprimate filmate de culoare galben).

Cutie cu 3 blistere tip calendar din PVC/Al a câte 28 comprimate filmate (14 comprimate filmate de culoare roşu-cărămiziu şi 14 comprimate filmate de culoare galben).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediul acvatic. Medicamentele care nu mai sunt necesare nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale sau returnat la farmacie.

Mylan Healthcare B.V.,

Krijgsman 20, 1186 DM Amstelveen, Olanda

6468/2006/01-02

Reînnoirea autorizaţiei, Mai 2006

Septembrie, 2022