FEMARA 2.5mg comprimate filmate prospect medicament

Femara 2,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.

Excipient: conţine şi lactoză 61,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare galben închis, rotunde, uşor biconvexe, cu muchii teşite. Pe o parte sunt inscripţionate cu ,,FV”, iar pe cealaltă cu ,,CG”.

- Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv cu receptori hormonali în stadiu incipient la femeile în postmenopauză.

- Tratamentul adjuvant extins al neoplasmului mamar invaziv hormono-dependent la femeile în postmenopauză care au primit anterior terapie adjuvantă standard cu tamoxifen timp de 5 ani.

- Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar hormono-dependent în stadiu avansat la femeile în postmenopauză.

- Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat diagnosticat la femeile aflate în postmenopauză naturală sau indusă artificial, după recădere sau progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.

- Tratamentul neo-adjuvant al neoplasmului mamar HER-2 negativ, la femeile aflate la menopauză, cu receptori hormonali, la care chimioterapia nu este adecvată, iar intervenţia chirurgicală imediată nu este indicată.

Nu s-a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la paciente cu neoplasm mamar fără receptori hormonali.

Paciente adulte şi vârstnice

Doza recomandată de Femara este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele vârstnice.

La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazantă, tratamentul cu Femara trebuie continuat până când evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.

În schema de tratament adjuvant şi adjuvant extins, se recomandă ca tratamentul cu Femara să fie continuat timp de 5 ani sau până la apariţia recăderii, oricare are loc mai întâi.

În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere un regim secvenţial de tratament (letrozol 2 ani urmat de tamoxifen 3 ani) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

În schema de tratament neo-adjuvant, tratamentul cu Femara poate fi continuat timp de 4 până la 8 luni pentru a stabili reducerea optimă a tumorii. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu Femara trebuie întrerupt şi trebuie programată intervenţia chirurgicală şi/sau discutate cu pacienta alte opţiuni de tratament.

Femara nu este recomandată pentru administrare la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea

Femara la copii şi adolescenţi cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu este necesară ajustarea dozei de Femara la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance al creatininei ≥10 ml/min. Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min sunt insuficiente (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de Femara la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt insuficiente. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) necesită o supraveghere atentă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Femara trebuie administrată pe cale orală, cu sau fără alimente.

O doză uitată trebuie administrată imediat ce pacienta îşi aminteşte de aceasta. Totuşi, dacă este aproape ora la care se administrează doza următoare (în 2 sau 3 ore), doza uitată trebuie omisă, iar pacienta trebuie să reia programul normal de administrare. Nu trebuie administrate doze duble deoarece, la administrarea unor doze zilnice peste doza recomandată de 2,5 mg, s-a observat o supraproporţionalitate a expunerii sistemice (vezi pct. 5.2).

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Status endocrin de premenopauză.

- Sarcina (vezi pct. 4.6).

- Alăptarea (vezi pct. 4.6).

Menopauză

La pacientele cu menopauză incertă, trebuie evaluate concentraţiile plasmatice ale hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) şi/sau estradiolului înainte de începerea tratamentului cu Femara. Numai femeilor în postmenopauză trebuie să li se administreze Femara.

Nu s-a studiat administrarea Femara la un număr suficient de paciente cu un clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min. Raportul posibil risc/beneficiu la aceste paciente trebuie avut în vedere înainte de administrarea medicamentului Femara.

La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C), expunerea sistemică şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost aproximativ duble comparativ cu voluntarii sănătoşi.

Prin urmare, aceste paciente trebuie menţinute sub supraveghere atentă (vezi pct. 5.2).

Efectele asupra sistemului osos

Femara este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de estrogeni. Densitatea minerală osoasă a femeilor cu antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi, sau care prezintă risc crescut de apariţie a osteoporozei trebuie să se evalueze prin osteodensitometrie înainte de începerea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins şi trebuie efectuată monitorizarea acestora în timpul şi după tratamentul cu letrozol. Trebuie început tratamentul adecvat sau profilaxia adecvată a osteoporozei, precum şi monitorizarea atentă a acestora. În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere şi un regim secvenţial de tratament (letrozol 2 ani urmat de administrarea de tamoxifen 3 ani) în funcţie de profilul de siguranţă al pacientei (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Trebuie evitată administrarea concomitentă a Femara cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau tratamente care conţin estrogeni, deoarece aceste medicamente pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului (vezi pct. 4.5).

Deoarece conţine lactoză, Femara nu este recomandată la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.

Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor slab, nespecific, al enzimelor CYP450, nu a afectat concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Nu se cunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.

Până în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea Femara în combinaţie cu estrogeni sau alte medicamente antineoplazice, altele decât tamoxifen. Tamoxifenul, alţi antiestrogeni sau tratamente care conţin estrogeni pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. Suplimentar, s-a demonstrat că administrarea tamoxifenului în asociere cu letrozolul a redus concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului în asociere cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau estrogeni.

Letrozolul inhibă in vitro izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevanţa clinică este necunoscută. De aceea, administrarea concomitentă a medicamentelor a căror eliminare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu fenitoină, clopidogrel) trebuie făcută cu precauţie.

Femei în premenopauză sau cu potenţial fertil

Femara trebuie administrată numai la femei cu status de postmenopauză bine stabilit (vezi pct. 4.4).

Deoarece au existat raportări conform cărora femeile şi-au redobândit funcţia ovariană pe parcursul tratamentului cu Femara în ciuda postmenopauzei bine stabilite de la începutul tratamentului, medicul trebuie să discute despre metodele adecvate de contracepţie, când este necesar.

Pe baza experienţei la om, în care au fost raportate cazuri izolate de defecte congenitale (fuziune labială, organe genitale ambigue), Femara determină malformaţii congenitale în cazul administrării pe parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Femara este contraindicată pe parcursul sarcinii (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Femara este contraindicată pe parcursul alăptării (vezi pct. 4.3).

Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producţia de estrogen prin inhibarea aromatazei. La femeile la premenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor conduce la reacţii de răspuns care constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale gonadotropinelor (LH, FSH). Concentraţiile plasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi poate induce ovulaţia.

Femara are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece s-a observat apariţia oboselii şi ameţelilor în cazul utilizării Femara, iar somnolenţa a fost raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.

Frecvenţa reacţiilor adverse ale Femara se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice.

Până la apoximativ o treime din pacientele tratate cu Femara în schema de tratament pentru stadiul metastatic şi aproximativ 80% dintre pacientele din schema de tratament adjuvant, ca şi din schema de tratament adjuvant extins, au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în primele câteva săptămâni de tratament.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeuri, hipercolesterolemie, artralgii, fatigabilitate, hipersudoraţie şi greaţă.

Reacţii adverse suplimentare importante care pot apărea la administrarea Femara sunt: evenimente scheletale cum sunt osteoporoza şi/sau fracturi osoase şi evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare şi tromboembolice). Categoria de frecvenţă pentru aceste reacţii adverse este descrisă în Tabelul 1.

Lista reacţiilor adverse sub formă tabelară

Frecvenţa reacţiilor adverse ale Femara se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice.

Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă cu Femara:

Tabelul 1

Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente ≥ 10%, frecvente ≥ 1% şi < 10%, mai puţin frecvente ≥ 0,1% şi < 1%, rare ≥ 0,01% şi <0,1%, foarte rare <0,01%, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Mai puţin frecvente: Infecţii ale tractului urinar

Mai puţin frecvente: Durere tumorală

Mai puţin frecvente: Leucopenie

Frecvenţă necunoscută: Reacţie anafilactică

Foarte frecvente: Hipercolesterolemie

Frecvente: Anorexie, creşterea apetitului alimentar

Frecvente: Depresie

Mai puţin frecvente: Anxietate, inclusiv nervozitate, iritabilitate

Frecvente: Cefalee, ameţeli

Mai puţin frecvente: Somnolenţă, insomnie, afectarea memoriei, disestezie (inclusiv parestezie, hipoestezie), tulburări ale gustului, accident vascular cerebral, sindrom de tunel carpian

Mai puţin frecvente: Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată

Mai puţin frecvente: Palpitaţii , tahicardie, evenimente cardiace ischemice (inclusiv nou debut de angină sau agravarea anginei, angină care necesită intervenţie chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardică)

Foarte frecvente Bufeuri

Frecvente Hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente: Tromboflebită (inclusiv tromboflebită superficială şi profundă)

Rare: Embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral

Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse

Frecvente: Greaţă, dispepsie , constipaţie, durere abdominală, diaree, vărsături

Mai puţin frecvente: Xerostomie, stomatită

Mai puţin frecvente: Creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice

Cu frecvenţă necunoscută Hepatită

Foarte frecvente Hipersudoraţie

Frecvente: Alopecie, erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate eritematoase, maculo-papulare, psoriaziforme şi veziculare), xerodermie

Mai puţin frecvente: Prurit, urticarie

Cu frecvenţă necunoscută: Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf

Foarte frecvente: Artralgii

Frecvente: Mialgie, durere osoasă , osteoporoză, fracturi osoase

Mai puţin frecvente: Artrită

Cu frecvenţă necunoscută: Deget în resort

Mai puţin frecvente: Creşterea frecvenţei micţiunilor

Frecvente: Sângerare vaginală

Mai puţin frecvente: Secreţie vaginală, uscăciunea mucoasei vaginale, mastodinie

Foarte frecvente: Fatigabilitate (inclusiv astenie, stare generală de rău)

Frecvente: Edeme periferice

Mai puţin frecvente: Edeme generalizate, uscăciunea mucoaselor, sete, febră

Frecvente: Creştere în greutate

Mai puţin frecvente: Scădere în greutate

Reacţii adverse raportate numai în schema de tratament pentru stadiul metastatic

Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în schema de tratament adjuvant.

Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre Femara comparativ cu tamoxifen în monoterapie şi tratamentul succesiv cu Femara-tamoxifen.

Tabelul 2 Tratament adjuvant cu Femara în monoterapie comparativ cu tratamentul cu tamoxifen în monoterapie - evenimente adverse cu diferenţe semnificative Femara, incidenţă Tamoxifen, incidenţă N=2448 N=2447 În timpul În orice În timpul În orice tratamentului moment după tratamentului moment după (Mediană 5 ani) randomizare (Mediană 5 ani) randomizare (Mediană 8 ani) (Mediană 8 ani)

Fracturi osoase 10,2% 14,7% 7,2% 11,4%

Osteoporoză 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%

Evenimente 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% tromboembolice

Infarct miocardic 1,0% 1,7% 0,5% 1,1%

Hiperplazie 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% endometrială/neoplasm endometrial

Notă: 'În timpul tratamentului” include 30 zile după ultima doză. 'În orice moment” include perioada de urmărire după finalizarea sau întreruperea tratamentului de studiu.

Diferențele s-au bazat pe risc relativ și intervale de încredere 95% .

Tabelul 3 Tratament succesiv comparativ cu Femara în monoterapie - evenimente adverse cu diferenţe semnificative Femara în Femara->Tamoxifen Tamoxifen->Femara monoterapie N=1535 N=1527 N=1541 5 ani 2 ani-> 3 ani 2ani-> 3 ani

Fracturi osoase 10,0% 7,7%* 9,7%

Tulburări endometriale 0,7% 3,4%** 1,7%** proliferative

Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*

Bufeuri 37,6% 41,7%** 43,9%**

Sângerări vaginale 6,3% 9,6%** 12,7%**

* Semnificativ mai puţine decât la administrarea Femara în monoterapie

** Semnificativ mai multe decât la administrarea Femara în monoterapie

Notă : Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într-o perioadă de 30 de zile de la încetarea tratamentului

În schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2, au fost raportate următoarele evenimente adverse privind Femara, respectiv tamoxifen ( la o durată mediană de tratament de 60 luni plus 30 zile): angină care necesită intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%); accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).

În schema de tratament adjuvant extins privind Femara (durata mediană de tratament 5 ani) şi placebo (durata mediană de tratament 3 ani) au fost raportate: angină care necesită intervenţie chirurgicală (0,8% comparativ cu 0,6%); angină de novo sau angină agravată (1,4% comparativ cu 1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9% comparativ cu 0,3%); accident vascular cerebral/ atac ischemic tranzitor* (1,5% comparativ cu 0,8%).

Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor două braţe de tratament.

Reacţii adverse scheletice

Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse scheletice, provenite din schema de tratament adjuvant, vă rugăm să consultaţi Tabelul 2.

În schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu Femara au prezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză 12,2%) comparativ cu pacientele din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediană a tratamentului a fost de 5 ani pentru Femara comparativ cu 3 ani pentru placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478 - RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu Femara.

Nu se cunoaşte un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină. Antagonist hormonal şi medicamente asociate: inhibitor al aromatazei, codul ATC: L02BG04.

Eliminarea stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru obţinerea răspunsului terapeutic tumoral în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral depinde de prezenţa estrogenilor şi în cazul în care se recurge la terapie endocrină. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă androgenii suprarenalieni - mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi obţinută prin inhibarea specifică a aromatazei.

Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei estrogenului în toate ţesuturile.

Administrarea la femeile sănătoase în postmenopauză a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75%, 78%, respectiv 78% faţă de valorile de bază. Scăderea maximă este obţinută după 48 -78 ore.

În postmenopauză, administrarea la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, a dozelor zilnice de 0,1 mg şi 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95% faţă de valorile de bază. În cazul administrării dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de decelare a testelor, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze, s-a obţinut o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut de-a lungul tratamentului.

Letrozol inhibă cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11- deoxicortizolului, 17- hidroxiprogesteronului şi ACTH-ului sau ale activităţii reninei plasmatice la pacientele în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare la ACTH efectuat după 6 şi 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. De aceea, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralcorticoizi.

Nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale androgenilor (androstendionă şi testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol sau ale concentraţiei plasmatice a androstendionului la paciente în postmenopauză tratate cu doze zilnice între 0,1 mg şi 5 mg, indicând că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. La paciente concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH nu sunt modificate de letrozol şi nici funcţia tiroidiană, evaluată prin determinarea

TSH, T şi T .

4 3

Tratamentul adjuvant

Studiul BIG 1-98

BIG 1 - 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, în care peste 8000 de paciente în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali în stadiu incipient au fost alocate aleatoriu pentru următoarele tratamente: A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani; B. Femara, administrat timp de 5 ani; C. tamoxifen, administrat timp de 2 ani, urmat de Femara administrat timp de 3 ani; D.

Femara administrat timp de 2 ani urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani.

Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile secundare de evaluare au fost timpul până la metastaze la distanţă (TMD), supravieţuirea fără boală, cu manifestări la distanţă (SFBMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală cu manifestări sistemice (SFMS), neoplasm mamar invaziv (contralateral) şi timpul până la reapariţia neoplasmului mamar.

Rezultate privind eficienţa la o mediană de urmărire de 26 şi 60 luni

Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis/PCA) pe baza datelor din braţele de tratament în monoterapie (A şi B) şi din cele două braţe de tratament, cu treceri de la un medicament la altul (C şi D), la durată mediană de tratament de 24 luni şi o durată mediană de urmărire de 26 luni şi la o durată mediană de tratament de 32 luni şi o mediană de urmărire de 60 luni.

Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru Femara şi 81,4% pentru tamoxifen.

Tabelul 4 Analiza primară: Supravieţuirea fără boală şi globală, la o mediană de urmărire de 26 luni şi la o mediană de urmărire de 60 luni (populaţie în intenţie de tratament) Analiză primară Durată mediană de urmărire de Durată mediană de urmărire de 26 luni 60 luni Femara Tamoxifen RR1 Femara Tamoxifen RR1

N=4003 N=4007 (IÎ 95%) N=4003 N=4007 (IÎ 95%)p p

Supravieţuirea fără boală 351 428 0,81 585 664 0,86 (criteriu principal) - (0,70; 0,93) (0,77; evenimente (definiţia din 0,003 0,96) protocol 2) 0,008

Supravieţuirea globală (criteriu 166 192 0,86 330 374 0,87 secundar) (0,70; 1,06) (0,75;

Numărul deceselor (total) 1,01)

RR = risc relativ; IÎ = interval de încredere testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a chimioterapiei (da/nu)

Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment anterior asociat neoplasmului.

Rezultatele privind eficacitatea la o mediană de urmărire de 96 luni (numai analiza braţelor de monoterapie)

Actualizarea pe termen lung a eficienţei monoterapiei cu Femara în cadrul Analizei braţelor de monoterapie (Monotherapy Arms Analysis/MAA) în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen (durata mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5.

Tabelul 5 Analiza braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală la o mediană de urmărire de 96 luni (populaţie cu intenţie de tratament) Femara Tamoxifen Risc relativ1 Valoarea p

N=2463 N=2459 (IÎ 95%)

Supravieţuirea fără boală (criteriu 626 698 0,87 (0,78; 0,97) 0,01 principal)2

Timpul până la metastaze la distanţă 301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,06 (criteriu secundar)

Supravieţuirea globală (criteriu 393 436 0,89 (0,77; 1,02) 0,08 secundar) - numărul deceselor

Analiza monitorizată a supravieţuirii fără 626 649 0,83 (0,74; 0,92) boală3

Analiza monizorizată a ST3 393 419 0,81 (0,70; 0,93) testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a chimioterapiei (da/nu)

Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment anterior asociat neoplasmului.

Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu letrozol

Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)

Analiza tratamentelor secvenţiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordează cea de-a doua problemă primară a studiului BIG 1-98, şi anume dacă succesiunea administrării tamoxifen şi letrozol ar fi superioară administrării acestor medicamente în monoterapie. Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la altă terapie în ceea ce priveşte administrarea medicamentelor în monoterapie (Tabelul 6).

Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea letrozolului ca terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă terapie în cadrul STA) Număr de Risc (interval de Mode Cox

N evenimente1 relativ2 încredere 97,5%) Valoare p[Letrozol →]Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,72

Letrozol 1464 249 1 Definiţia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primară non-mamară, după trecerea la altă terapie/după doi ani 2 Modificat de administrarea chimioterapiei

Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD în oricare dintre STA din comparaţiile pereche aferente randomizării (Tabelul 7).

Tabelul 7 Analizele tratamentelor secvenţiale de la randomizare (STA-R) sau supravieţuirea fără boală (ITT STA-populaţie R) Letrozol → Letrozol

Tamoxifen

Număr de paciente 1540 1546

Număr de paciente cu evenimente SFB (definiţia din 330 319 protocol)

Risc relativ1 (IÎ 99%) 1,04 (0,85: 1,27) Letrozol → Tamoxifen2

Tamoxifen

Număr de paciente 1540 1548

Număr de paciente cu evenimente SFB (definiţia din 330 353 protocol)

Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,92 (0,75; 1,12) 1 Modificat de administrarea chimioterapiei (da/nu) 2 626 (40%) paciente au trecut selectiv la tratametul cu letrozol, după deschiderea braţului de tratament cu tamoxifen în 2005

Studiul D2407

Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-aprobare, destinat să compare efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale a oaselor (DMO) şi profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 femei aflate în postmenopauză fie pentru administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de 3 ani cu administrare de letrozol.

După 24 de luni, a existat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în cadrul criteriului principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare (L2 - L4) arăta o reducere mediană cu 4,1% în braţul de tratament cu letrozol în comparaţie cu o creştere mediană de 0,3% în braţul de tratament cu tamoxifen.

Nicio pacientă cu DMO iniţială normală nu a dezvoltat osteoporoză în anul 2 şi numai 1 pacientă care suferea iniţial de osteoporoză (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză în timpul perioadei de tratament (evaluare conform revizuirii centrale).

Rezultatele privind DMO totală în zona şoldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona lombară, dar mai puţin accentuate.

Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ce priveşte fracturile - 15% în braţul de tratament cu letrozol şi 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.

În braţul de tratament cu tamoxifen, mediana totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a scăzut cu 16% după 6 luni în comparaţie cu valoarea iniţială; s-a observat, de asemenea, o reducere similară la vizite ulterioare de până la 24 de luni. În braţul de tratament cu letrozol, mediana totală a nivelurilor de colesterol a fost relativ stabilă în timp, diferenţele dintre cele 2 braţe fiind statistic semnificative în favoarea tamoxifenului în orice moment.

Tratament adjuvant extins (MA-17)

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA-17), peste 5100 paciente în postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali sau de etiologie necunoscută care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea tratamentului cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost randomizate pentru a li se administra fie Femara, fie placebo timp de 5 ani.

Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definită ca fiind intervalul dintre momentul randomizării şi prima apariţie a recidivei loco-regionale, a metastazelor la distanţă sau a neoplasmului mamar contralateral.

Analiza primară efectuată la o mediană de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind urmărite cel puţin 38 luni) a arătat că Femara reduce semnificativ riscul recurenţei neoplasmului mamar cu 42% comparativ cu administrarea de placebo (RR 0,58; IÎ 95% 0,45, 0,76 p=0,00003).

Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de status-ul ganglionilor limfatici. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală: (Femara 51 decese; placebo 62;

RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).

Ulterior, după prima analiză intermediară, studiul a continuat, fără a mai fi orb şi a continuat în manieră deschisă, iar pacientele din braţul de tratament cu placebo au putut trece la Femara, pe o perioadă de până la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele, eligibile, din braţul de tratament cu placebo (fără boală, la continuarea studiului fără a mai fi orb) au optat pentru trecerea la Femara. Analiza finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la Femara la o mediană a duratei de tratament de 31 de luni (între 12 şi 106 luni) de la finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen. Mediana duratei de tratament cu Femara după trecere a fost de 40 de luni.

Analiza finală, efectuată la o mediană de urmărire de 62 de luni, a confirmat reducerea semnificativă a riscului reapariţiei neoplasmului mamar la administrarea de Femara.

Tabelul 8 Supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală (Populaţie cu intenţie modificată de tratament) Mediană de urmărire 28 luni1 Mediană de urmărire 62 luni Letrozol Placebo RR Letrozol Placebo RR

N=2582 N=2586 (95% CI)2 N=2582 N=2586 (95% CI)2 p value Valoarea p

Supravieţuirea fără boală

Evenimente 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 209 286 0,75 (0,45; 0,76) (8,1%) (11,1%) (0,63; 0,89) 0,00003

Rată supravieţuire fără 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% boală la 4 ani

Supravieţuire fără boală , inclusiv decese din orice cauză

Evenimente 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62 344 402 0,89 (0,49; 0,78) (13,3%) (15,5%) (0,77; 1,03)

Rată supravieţuire fără 90,5% 80,8% 88,8% 86,7% boală la 5 ani

Metastaze la distanţă

Evenimente 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,642 169 0,88 (0,44; 0,84) (5,5%) (6,5%) (0,70; 1,10)

Supravieţuire globală

Decese 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13 (0,56; 1,19) (0,95; 1,36)

Decese4 - - - - - - 2365 1706 0,78 (9,1%) (6,6%) (0,64; 0,96)

RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere 1 Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente din braţul randomizat placebo (60% din totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terapie - şi anume cele fără îmbolnăvire) au trecut la letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub principiul intenţiei de tratament.

Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici şi chimioterapie adjuvantă prealabilă.

3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco-regională, metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral.

4 Analiză exploratorie, cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are loc) în braţul placebo.

5 Mediană de urmărire 62 luni. 6 Mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni.

În cadrul sub-studiului MA-17 privind masa osoasă, în care s-au administrat concomitent calciu şi vitamina D, creşterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile iniţiale au apărut la administrarea

Femara comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic a apărut la 2 ani şi a fost observată la DMO totală în zona şoldului (reducerea mediană a letrozolului cu 3,8% comparativ cu reducerea mediană placebo cu 2,0%).

În sub-studiul MA-17 privind lipidele, nu a existat nici o diferenţă semnificativă între grupul letrozol şi grupul placebo privind concentraţiile plasmatice ale colesterolului total sau orice fracţie de lipide.

În substudiul privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult mai multe femei cărora li s-a administrat Femara decât cele cărora li s-a administrat placebo au avut neplăceri (în general, în primul an de tratament) de pe urma simptomelor aferente lipsei de estrogen - bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în ambele braţe de tratament au fost durerile musculare, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo.

Tratament neo-adjuvant

A fost efectuat un studiu dublu-orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar în postmenopauză, cărora li s-a administrat în mod aleatoriu fie Femara 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4 luni. La momentul iniţial, toate pacientele prezentau tumori în stadiul T -T , N , M , cu ER şi/sau 2 4c 0-2 0

PgR şi niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibilă pentru intervenţii chirurgicale cu conservare mamară. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în braţul de tratament în care s-a administrat Femara comparativ cu 36% în braţul de tratament în care s-a administrat tamoxifen (p<0,001). Aceste date au fost confirmate în mod consecvent de ecografii (Femara 35 % comparativ cu tamoxifen 25 %, p=0,04) şi mamografii (Femara 34% comparativ cu tamoxifen 16%, p<0,001). În total, 45% dintre pacientele din grupul în care s-a administrat Femara comparativ cu 35% dintre paciente din grupul în care s-a administrat tamoxifen (p=0,02) au efectuat tratament cu conservarea mamară. În timpul unei perioade de tratament pre-operatorii de 4 luni, 12% dintre pacientele tratate cu

Femara şi 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au înregistrat o progresie a bolii la evaluarea clinică.

Tratamentul de primă intenţie

Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea Femara (letrozol) 2,5 mg faţă de administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de primă intenţie în cazul femeilor în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu principal de evaluare) şi în ceea ce priveşte răspunsul total obiectiv, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.

Rezultatele specifice sunt prezentate în Tabelul 9:

Tabelul 9 Rezultate după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni

Variabile Parametrii statistici Femara Tamoxifen

N=453 N=454

Timpul până la Mediană 9,4 luni 6,0 luni progresia bolii (IÎ 95% pentru (8,9; 11,6 luni) (5,4; 6,3 luni) mediană) Risc relativ (RR) 0,72 (IÎ 95% pentru RR) (0,62; 0,83) p<0,0001

Rata răspunsului CR+PR 145 (32%) 95 (21%) obiectiv (RRO) (IÎ 95% pentru (28; 36%) (17; 25%) frecvenţă) Risc relativ 1,78 (IÎ 95% pentru risc (1,32; 2,40) relativ) p=0,0002

Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului indiferent de localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la progresia bolii a fost de 12,1 luni pentru Femara şi 6,4 luni pentru tamoxifen la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi şi de 8,3 luni pentru Femara şi 4,6 luni în cazul administrării tamoxifenului la pacientele cu metastaze viscerale.

Protocolul studiului a permis pacientelor să treacă la o altă terapie sau să-şi întrerupă participarea la studiu în condiţiile progresiei bolii. Aproximativ 50% dintre paciente au trecut la braţul opus de tratament, iar trecerea a fost finalizată în 36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul încrucişării a fost de 17 luni (încrucişarea Femara cu tamoxifen) şi 13 luni (încrucişarea tamoxifenului cu Femara).

Tratamentul de primă intenţie cu Femara efectuat la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat a determinat o valoare mediană a supravieţuirii de 34 luni comparativ cu 30 luni în cazul utilizării tamoxifenului (logrank test p=0,53, fără semnificaţie). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării Femara asupra supravieţuirii globale poate fi explicată datorită protocolului studiului care permite încrucişarea braţelor de tratament.

Tratament de a doua intenţie

S-au efectuat două studii clinice bine controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni.

Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetatul de megestrol (p=0,07). S-au observat diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea acetatului de megestrol în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral global obiectiv (24% faţă de 16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea globală nu a fost diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).

În al doilea studiu, frecvenţa răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a administrat 2,5 mg letrozol şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea globală (p=0,002).

Neoplasm mamar la pacienţi bărbaţi

Nu a fost studiată utilizarea Femara la bărbaţi cu neoplasm mamar.

Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar intensitatea absorbţiei (ASC) nu este modificată. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal, de albumine (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de 80% din cea plasmatică. După administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C , aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este dată de compusul netransformat. Expunerea sistemică la metaboliţi este redusă. Letrozolul este distribuit rapid şi extensiv în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47l/kg.

Clearance-ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea principală de eliminare a letrozolului (Clm=2,1 l/h), dar este relativ lent comparativ cu fluxul plasmatic hepatic (aproximativ 90 l/h). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a fi capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi excreţia directă renală şi în fecale joacă doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. În intervalul de 2 săptămâni după administrarea a 2,5 mg letrozol 14C la voluntare sănătoase în postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronidat, aproximativ 9% unor metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.

Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminală este de aproximativ 2 până la 4 zile. După administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt realizate după 2-6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât concentraţia realizată după administrarea unei singure doze de 2,5 mg şi sunt de 1,5-2 ori mai mari decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei realizate după administrarea unei singure doze, indicând o uşoară neliniaritate în farmacocinetica letrozolului după administrarea zilnică a 2,5 mg . Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona că nu are loc o acumulare continuă de letrozol.

Farmacocinetica letrozolului a fost proporţională cu doza după administrarea de doze orale unice de până la 10 mg (interval de dozare: 0,01 până la 30 mg) şi după administrarea de doze zilnice de până la 1,0 mg (interval de dozare: 0,1 până la 5 mg). După administrarea unei doze orale unice de 30 mg, a avut loc o creştere uşor supraproporţională a valorii ASC. Probabil că supraproporţionalitatea dozei este rezultatul unei saturaţii a proceselor metabolice de eliminare. Valorile constante au fost atinse după 1 până la 2 luni în toate regimurile de dozare testate (0,1-5,0 mg zilnic).

Grupuri speciale de paciente

Vârstnice

Vârsta nu afectează farmacocinetica letrozolului.

Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al creatininei la 24 ore între 9 şi 116 ml/min) nu s-au observat modificări ale farmacocienticii letrozolului după administrarea unei singure doze de 2,5 mg. Pe lângă studiul de mai sus care evaluează influenţa insuficienţei renale asupra letrozolului, o analiză covariată a fost efectuată asupra datelor a două studii pivot (Studiul AR/BC2 şi Studiul AR/BC3). Clearance-ul calculat al creatininei (ClCr) [interval în cadrul Studiului AR/BC2: 19 până la 187 ml/min; interval în cadrul Studiului AR/BC3: 10 până la 180 ml/min] nu a evidenţiat nicio asociere semnificativă statistic între concentraţiile plasmatice ale letrozolului la starea de echilibru (Cmin). Mai mult, datele din cadrul Studiilor AR/BC2 şi AR/BC3 privind cancerul mamar metastatic de a doua linie nu au evidenţiat niciun efect advers al letrozolului asupra ClCr sau afectarea funcţiei renale.

Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr≥10 ml/min). Sunt disponibile puține informaţii la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale (ClCr<10 ml/min).

Într-un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale

ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii fără insuficienţă hepatică, dar s-au menţinut în intervalul de valori observate la voluntarii sănătoşi. Într-un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului după administrare unică la opt subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child Pugh) şi la voluntarii sănătoşi (N=8), ASC şi t ½ au crescut cu 95%, respectiv 187%. De aceea, se recomandă administrarea cu precauţie a Femara la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, doar după evaluarea individuală a raportului risc /beneficiu.

Într-o serie de studii preclinice de siguranţă desfăşurate la speciile de animale standard, nu au fost evidenţiate semne ale toxicităţii sistemice sau la nivelul organului ţintă.

Letrozolul a prezentat un grad scăzut de toxicitate acută la rozătoare expuse la doze de până la 2000 mg/kg. Letrozolul a determinat la câine semne de toxicitate moderată la doze de 100 mg/kg.

Principalele observaţii din studiile de toxicitate a dozelor repetate la şobolan şi câine, cu durata de până la 12 luni, pot fi atribuite acţiunii farmacologice a compusului. Nivelul la care nu s-au observat efecte adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.

Administrarea orală de letrozol la femelele de şobolan a dus la o reducere a raporturilor împerechere-gestaţie şi la creşteri ale pierderii preimplant a sarcinii.

Atât investigaţiile in vitro, cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au indicat semne de genotoxicitate.

În cadrul unui studiu privind carcinogenicitatea la şobolan, cu durata de 104 săptămâni, nu au fost observate tumori asociate tratamentului la masculi. La femele, a fost observată o incidenţă redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol.

În cadrul unui studiu privind carcinogenicitatea la şoarece, cu durata de 104 săptămâni, nu au fost observate tumori aferente tratamentului la şoareci masculi. La şoareci femele, s-a observat o creştere, în general, asociată dozei, a incidenţei tumorilor benigne, cu celule tecale ale granuloasei ovariene, la administrarea tuturor dozelor de letrozol testate. S-a considerat că aceste tumori sunt legate de inhibarea farmacologică a sintezei estrogenului şi că pot fi cauzate de nivelul crescut al LH determinat de scăderea nivelului de estrogen.

Letrozolul a fost embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure după administrarea orală a medicamentului la doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan gestante, cu fetuşi vii, a existat o creştere a incidenţei malformaţiilor fetale, craniu cu formă de cupolă şi fuziunea vertebrelor cervicale/centrului vertebrelor. La iepure, nu s-a observat incidenţa crescută a malformaţiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă aceasta este o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, aceasta fiind singura problemă de siguranţă la om ce rezultă din studiile preclinice la animale.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină PH 102

Amidon de porumb

Amidonglicolat de sodiu tip A

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal

Hipromeloză 3 mPa.s

Talc

Macrogol 8000

Oxid galben de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Nu este cazul.

5 ani

A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere din PVC-PVdC/Aluminiu.

Mărimi de ambalaj: Cutii conţinând 10 (1x10), 14 (1x14), 28 (2x14), 30 (3x10) şi 100 (10 x10) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25, D-90429 Nürnberg

Germania

10292/2017/01-05

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2017

Octombrie 2017