Prospect FEBUXOSTAT AUROBINDO 80mg comprimate filmate

Febuxostat Aurobindo 80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine febuxostat 80 mg. Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine lactoză 76,50 mg (sub formă monohidrat)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate de culoare galben pal până la galben, biconvexe, ovale, marcate cu 'FEB' pe o față și '80' pe cealaltă față. Dimensiunea este de 14,7mm x 8,7mm.

Tratamentul hiperuricemiei cronice în bolile în care depunerea de uraţi a avut deja loc (inclusiv tofus gutos şi/sau artrită gutoasă în antecedente sau în prezent).

Febuxostat Aurobindo este indicat pentru adulţi.

Doza orală recomandată de Febuxostat Aurobindo este 80 mg o dată pe zi, fără legătură cu orarul meselor. Dacă concentraţia serică de acid uric este > 6 mg/dL (357 µmol/L) după 2-4 săptămâni, poate fi luată în considerare administrarea de Febuxostat Aurobindo 120 mg o dată pe zi.

Febuxostat Aurobindo acţionează suficient de rapid, astfel încât să permită retestarea concentraţiei serice de acid uric după 2 săptămâni. Scopul terapeutic îl reprezintă reducerea şi menţinerea concentraţiei serice de acid uric sub 6 mg/dl (357 µmol/l).

Se recomandă o profilaxie a episoadelor acute de gută timp de cel puţin 6 luni (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2)

Eficacitatea şi siguranţa nu au fost evaluate complet la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 mL/min, vezi pct. 5.2).

Nu este necesară modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Eficacitatea şi siguranţa febuxostat nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh clasa C).

Doza recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară este 80 mg. Sunt disponibile doar informaţii limitate privind pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată.

Siguranţa şi eficacitatea Febuxostat Aurobindo la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile.

Febuxostat Aurobindo se administrează pe cale orală şi poate fi utilizat cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi de asemenea pct. 4.8).

Tratamentul cu febuxostat la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau cu insuficienţă cardiacă congestivă nu este recomandat.

O incidenţă mai mare din punct de vedere numeric a evenimentelor APTC cardiovasculare raportate de investigator (criteriile de evaluare stabilite de APTC care includ decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic non letal, accidentul vascular cerebral non-letal) a fost observată la întregul grup tratat cu febuxostat în comparaţie cu grupul tratat cu alopurinol în studiile APEX şi FACT (1,3 faţă de 0,3 evenimente la 100 pacienţi-ani (PA)), dar nu şi în studiul CONFIRMS (vezi pct. 5.1 pentru caracteristici în detaliu ale acestui studiu). Incidenţa evenimentelor cardiovasculare APTC raportate de investigator în studii de fază 3 combinate (studiile

APEX, FACT şi CONFIRMS) a fost 0,7 faţă de 0,6 evenimente la 100 pacienţi -ani. În studiile de extensie pe termen lung incidenţa evenimentelor APTC raportate de investigator a fost 1,2 şi 0,6 evenimente la 100 pacienţi-ani pentru pacienţii tratați cu febuxostat şi, respectiv alopurinol.

Nu au fost constatate diferenţe semnificative din punct de vedere statistic şi nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu febuxostat. Factorii de risc identificaţi în rândul acestor pacienţi au fost boală aterosclerotică şi/sau infarct miocardic sau insuficienţă cardiacă congestivă în antecedente.

Alergie medicamentoasă/hipersensibilitate

Raportări rare de reacţii alergice/de hipersensibilitate severe, inclusiv cele care pun viaţa în pericol, cum este sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică şi a reacţiilor anafilactice acute/şoc au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă.

În cele mai multe cazuri aceste reacţii au apărut în timpul primei luni de tratament cu febuxostat. O parte din aceşti pacienţi au raportat insuficienţă renală şi/sau hipersensibilitate în antecedente, la alopurinol. Reacţii de hipersensibilitate severe, inclusiv reacţia medicamentoasă asociată cu eozinofilie şi simptome sistemice au fost asociate cu febră, implicarea hematologică, renală sau hepatică, în unele cazuri. Pacienţii trebuie avertizaţi în legătură cu semnele şi simptomele şi monitorizaţi cu atenţie pentru simptomele de reacţii alergice/hipersensibilitate (vezi pct. 4.8) Tratamentul cu febuxostat trebuie întrerupt imediat dacă apar reacţii alergice grave/hipersensibilitate, inclusiv sindromul Stevens-Johnson deoarece întreruperea din timp este asociată cu un prognostic mai bun. Dacă pacientul a prezentat reacţii alergice/hipersensibilitate, inclusiv sindromul Stevens-Johnson şi reacţie acută anafilactică/şoc tratamentul cu febuxostat nu trebuie niciodată reînceput la acest pacient.

Crize gutoase acute (episoade acute de gută)

Tratamentul cu febuxostat nu trebuie iniţiat până când criza gutoasă acută nu s-a rezolvat complet. Pot apărea episoade acute de gută la începerea tratamentului, din cauza modificării concentraţiilor plasmatice de acid uric care determină mobilizarea uraţilor din depunerile tisulare (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). La începerea tratamentului cu febuxostat, se recomandă profilaxia episoadelor acute de gută timp de cel puţin 6 luni cu un medicament antiinflamator nesteroidian sau cu colchicină (vezi pct. 4.2).

Dacă în timpul tratamentului cu febuxostat apare un episod acut de gută, tratamentul nu trebuie întrerupt. În acelaşi timp, episodul acut de gută trebuie abordat terapeutic după cum este necesar pentru fiecare pacient în parte. Tratamentul continuu cu febuxostat reduce frecvenţa şi intensitatea episoadelor acute de gută.

Depunerea de xantină

La pacienţii la care viteza de formare a uraţilor este mult crescută (de exemplu patologie malignă şi tratamentul acesteia, sindrom Lesch-Nyhan), concentraţia absolută de xantină în urină poate creşte, în cazuri rare, suficient de mult astfel încât să permită depunerea la nivelul tractului urinar. Deoarece nu există experienţă cu febuxostat, utilizarea la aceste grupe de pacienţi nu este recomandată.

Utilizarea febuxostatului nu se recomandă la pacienţii trataţi concomitent cu mercaptopurină/azatioprină. În cazul în care asocierea nu poate fi evitată pacientii trebuie să fie monitorizati cu atentie. O scădere a dozei de mercaptopurină sau azatioprină, se recomandă, cu scopul de a evita posibile efecte hematologice (vezi pct. 4.5).

Pacienţi la care s-a efectuat un transplant de organ

Deoarece nu există experienţă la pacienţii la care s-a efectuat un transplant de organ, utilizarea de febuxostat la acești pacienți nu este recomandată (vezi pct. 5.1).

Administrarea concomitentă de febuxostat 80 mg şi o doză unică de 400 mg de teofilină la indivizi sănătoşi au arătat că nu există interacţiuni farmacocinetice (vezi pct. 4.5).

Febuxostat 80 mg poate fi utilizat la pacienţii trataţi concomitent cu teofilină fără riscul de creştere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Nu există date pentru febuxostat 120 mg.

În cadrul studiilor clinice combinate de fază 3, s-au observat valori uşor anormale ale testului funcţiei hepatice la pacienţii trataţi cu febuxostat (5,0%). Se recomandă efectuarea testului funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului cu febuxostat şi ulterior periodic, la recomandarea medicului (vezi pct. 5.1).

Tulburări ale glandei tiroide

S-au observat valori crescute ale TSH (>5,5 µUI/mL) la pacienţii care urmează tratament de lungă durată cu febuxostat (5,5%) în cadrul studiilor deschise extinse, efectuate pe termen lung. Este necesară prudenţă în cazul utilizării febuxostatului la pacienţii cu modificări la nivelul funcţiei glandei tiroide (vezi pct. 5.1).

Comprimatele de febuxostat conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat , adică practic 'nu conține sodiu'.

Pe baza mecanismului de acţiune al febuxostatului asupra inhibării XO, utilizarea concomitentă nu este recomandată.

Inhibarea XO de febuxostat poate provoca aparitia de concentrații plasmatice crescute ale acestor medicamente care să conducă la toxicitate (vezi pct. 4.4). Studiile de interactiune ale febuxostatului cu medicamente care sunt metabolizate de către XO nu au fost efectuate.

Nu au fost efectuate studii de interacţiune ale febuxostatului cu chimioterapia citotoxică. Nu sunt disponibile date privind siguranţa febuxostatului în timpul terapiei citotoxice.

Febuxostat s-a dovedit a fi un inhibitor slab al CYP2C8 in vitro. Într-un studiu la indivizi sănătoși, administrarea concomitentă a 120 mg febuxostat QD cu o singură doză orală de 4 mg rosiglitazonă nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii rosiglitazonei și metabolitului N-desmetilrosiglitazonă, indicând că febuxostat nu este un inhibitor al enzimei CYP2C8, in vivo. Astfel, nu este de așteptat ca administrarea concomitentă de febuxostat cu rosiglitazonă sau alte substraturi CYP2C8 să necesite modificarea dozei acestor medicamente.

A fost efectuat un studiu de interacţiune la indivizi sănătoşi cu febuxostat pentru a evalua dacă inhibarea XO poate determina o creştere a concentraţiei circulante de teofilină raportată la alţi inhibitori ai XO. Rezultatele studiului au arătat că administrarea concomitentă de febuxostat 80 mg QD cu teofilină 400 mg doză unică nu are niciun efect asupra farmacocineticii sau siguranței administrării teofilinei. Prin urmare, nu este necesară atenţie deosebită dacă febuxostat 80 mg şi teofilina se administrează concomitent.Nu există date disponibile pentru febuxostat 120 mg.

Metabolizarea febuxostatului depinde de enzimele uridin glucuronosiltransferaze (UGT). Medicamentele care inhibă glucuronoconjugarea, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene şi probenecidul, pot teoretic să afecteze eliminarea febuxostatului. La subiecţii sănătoşi, utilizarea concomitentă de febuxostat şi naproxen 250 mg de două ori pe zi a fost asociată cu o creştere a expunerii la febuxostat (Cmax 28%, ASC 41% şi t1/2 26%). În cadrul studiilor clinice, utilizarea de naproxen sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene/inhibitori Cox-2 nu a fost asociată cu o creştere semnificativă clinic a frecvenţei evenimentelor adverse.

Febuxostat poate fi administrat în asociere cu naproxen, fără a fi necesară modificarea dozei de febuxostat sau de naproxen.

Inductorii puternici ai enzimelor UGT pot determina o metabolizare crescută şi o eficacitate redusă a febuxostatului. Prin urmare, se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice de acid uric timp de 1-2 săptămâni de la începerea tratamentului cu un inductor puternic al glucuronoconjugării. În mod similar, încetarea tratamentului cu un inductor poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de febuxostat.

Febuxostat poate fi administrat în asociere cu colchicină sau indometacin, fără a fi necesară modificarea dozei de febuxostat sau de substanţă activă administrată concomitent.

Nu este necesară modificarea dozei de febuxostat în cazul administrării în asociere cu hidroclorotiazidă.

Nu este necesară modificarea dozei de warfarină în cazul administrării în asociere cu febuxostat. La subiecţii sănătoşi administrarea de febuxostat (80 mg sau 120 mg pe zi) în asociere cu warfarina nu are efect asupra farmacocineticii warfarinei. Activitatea INR şi a factorului VII nu au fost, de asemenea, influenţate de administrarea concomitentă cu febuxostat.

S-a demonstrat că febuxostat este un inhibitor slab al CYP2D6 in vitro. În cadrul unui studiu efectuat la subiecţi sănătoşi, 120 mg FEBUXOSTAT AUROBINDO zilnic a determinat o creştere medie de 22% a ASC a desipraminei, un substrat CYP2D6 indicând un posibil efect inhibitor slab al febuxostatului asupra enzimei CYP2D6 in vitro. Astfel, nu este de aşteptat ca administrarea concomitentă de febuxostat şi alte substraturi CYP2D6 să necesite modificarea dozei acestor compuşi.

S-a demonstrat că ingerarea concomitentă a unui antiacid care conţine hidroxid de magneziu şi hidroxid de aluminiu întârzie absorbţia febuxostatului (cu aproximativ 1 oră) şi determină o scădere cu 32% a Cmax, dar fără a se observa modificări semnificative ale

ASC. Prin urmare, febuxostat poate fi administrat fără a se ţine cont de utilizarea de antiacide.

Utilizarea febuxostatului în cursul unui număr foarte limitat de sarcini nu a indicat reacţii adverse ale febuxostatului asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale sau naşterii (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Febuxostat nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă febuxostatul este excretat în laptele matern. Studiile la animale au arătat excreţia acestei substanţe active în laptele matern şi afectarea dezvoltării puilor alăptaţi. Nu poate fi exclus riscul pentru sugar. Febuxostat nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Studii asupra funcţiei de reproducere la animale cu doze până la 48 mg/kg şi zi nu au demonstrat reacţii adverse dependente de doză asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Efectul

Febuxostat Aurobindo asupra fertilităţii la om este necunoscut.

Au fost raportate somnolenţă, ameţeli parestezie şi vedere înceţoşată la utilizarea febuxostat. Pacienţii trebuie să fie prudenţi înainte de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a participa la activităţi periculoase, până în momentul în care sunt absolut siguri că Febuxostat Aurobindo nu le afectează negativ performanţele.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice (4072 de subiecţi trataţi cu cel puţin o doză de 10 mg până la 300 mg) şi experienţa de după punerea pe piaţă sunt crizele acute de gută, funcţionarea anormală a ficatului, diaree, greaţă, cefalee, erupţii cutanate tranzitorii şi edeme. Aceste reacţii adverse au fost în general uşoare sau moderate ca gravitate. Reacţii rare de hipersensibilitate severă, la febuxostat, unele dintre ele asociate cu simptome sistemice, au fost raportate după punerea pe piaţă.

Reacţiile adverse frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100) şi rare (1/10000 şi <1/1000) care au apărut la pacienţii trataţi cu febuxostat sunt prezentate mai jos.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse legate de tratament în cadrul studiilor combinate de fază 3, extinse pe termen lung şi experienţa după punerea pe piaţă

Tulburări hematologice şi Rare limfatice Pancitopenie, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar Rare

Reacţii anafilactice*, hipersensibilitate medicamentoasă*

Tulburări endocrine Mai puţin frecvente

Creşterea valorilor serice ale TSH

Tulburări oculare Rare

Vedere înceţoşată

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente

Atac acut de gută

Diabet zaharat, hiperlipidemie, scăderea apetitului alimentar, creştere ponderală

Scădere ponderală, creşterea apetitului alimentar, anorexie

Tulburări psihice Mai puţin frecvente

Scăderea libidoului, insomnie

Nervozitate

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente

Ameţeală, parestezie, hemipareză, somnolenţă, modificări ale simţului gustativ, hipoestezie, hiposmie

Tulburări acustice şi vestibulare Rare

Tinitus

Tulburări cardiace Rare

Fibrilaţie atrială, palpitaţii, modificări ale ECG

Tulburări vasculare Mai puţin frecvente

Hipertensiune arterială, eritem facial, bufeuri

Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puţin frecvente mediastinale Dispnee, bronşită, infecţie a căilor respiratorii superioare, tuse

Tulburări gastro-intestinale Frecvente

Diaree**, greaţă

Durere abdominală, distensie abdominală, boală de reflux gastro- esofagian, vărsături, xerostomie, dispepsie, constipaţie, scaune frecvente, flatulenţă, disconfort gastro-intestinal

Pancreatită, ulceraţie a mucoasei bucale

Tulburări hepatobiliare Frecvente

Tulburări ale funcţiei hepatice * Mai puţin frecvente

Colelitiază

Hepatită, icter*, leziune hepatică*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Frecventesubcutanat Erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv alte tipuri de erupţii raportate cu frecvenţă mai scăzută, vezi mai jos) Mai puţin frecvente Dermatită, urticarie, prurit, decolorarea pielii, leziuni cutanate, peteşii, erupţie maculară, erupţie maculopapulară, erupţie papulară Rare Necroliza epidermică toxică*, Sindrom Stevens-Johnson*, angioedem*, reacţia medicamentoasă asociată cu eozinofilie şi simptome sistemice*, erupţie generalizată (severă)*, eritem, erupţie exfoliativă, erupţie foliculară, erupţie veziculară, erupţie pustulară, erupţie pruritică*, erupţie eritematoasă, erupţie morbiliformă, alopecie, hiperhidroză

Tulburări musculo-scheletice şi Mai puţin frecventeale ţesutului conjunctiv Artralgie, artrită, mialgie, dureri musculo-scheletice, slăbiciune musculară, spasme musculare, întindere musculară, bursită

Rabdomioliză, rigiditate articulară, rigiditate musculo-scheletică

Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin frecventeurinare Insuficienţă renală, litiază renală, hematurie, polakiurie, proteinurie

Nefrită tubulointerstiţială*, micţiune de urgenţă

Tulburări ale aparatului genital şi Mai puţin frecventesânului Disfuncţie erectilă

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente locului de administrare Edeme

Fatigabilitate, durere toracică, disconfort toracic

Sete

Investigaţii diagnostice Frecvente

Creşterea amilazemiei, scăderea numărului de trombocite, scăderea numărului de leucocite, scăderea numărului de limfocite, creşterea creatinemiei, creşterea creatininemiei, scăderea valorii hemoglobinei, creşterea ureei sanguine, creşterea trigliceridelor sanguine, creşterea colesterolului seric, scăderea hematocritului, creşterea dehidrogenazei lactate sanguine, creşterea kaliemiei

Creşterea glicemiei, prelungirea timpului de tromboplastină parţial activat, scăderea numărului de hematii, creşterea fosfatazei alcaline, creşterea valorilor creatinfosfokinazei sanguine*

*Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă

**Diareea neinfecţioasă şi modificările testelor funţionale care au apărut în timpul tratamentului în studiile de fază 3 combinate sunt mai frecvente la pacienţii trataţi concomitent cu colchicină.

***Pentru incidenţa atacurilor acute de gută vezi pct. 5.1, în studiile individuale randomizate controlate de fază 3.

Rare reacţii severe de hipersensibilitate la febuxostat care includ sindromul Stevens-

Johnson, necroliză epidermică toxică şi reacţie anafilactică/şoc au apărut după punerea pe piaţă. Sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică sunt caracterizate prin erupţie cutanată progresivă asociată cu pustule sau leziuni ale mucoasei şi iritaţie oculară. Reacţiile de hipersensibilitate la febuxostat pot fi asociate cu următoarele simptome: reacţii cutanate caracterizate prin erupţie maculopapulară infiltrativă, erupţie cutanată generalizată sau exfoliativă, dar şi leziuni cutanate, edem facial, febră, anomalii hematologice cum este trombocitopenia şi eozinofilia şi afectarea unuia sau mai multor organe (ficat şi rinichi inclusiv nefrita tubulointerstiţială) (vezi pct. 4.4)

Crizele de gută au fost raportate la scurt timp după începerea tratamentului şi în timpul primelor luni. Ulterior, frecvenţa episoadelor de gută scade în timp. Se recomandă profilaxia episoadelor de gută (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4)

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj. La pacienţii cu supradozaj trebuie instituit tratament simptomatic şi de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: preparate antigutoase, preparate care inhibă producţia de acid uric, codul ATC: M04AA03

Acidul uric este produsul final al metabolismului purinei la om şi este generat în cascada hipoxantină xantină și acid uric. Ambele etape ale transformărilor de mai sus sunt catalizate prin xantinoxidază (XO). Febuxostatul este un derivat 2-ariltiazolic care îşi atinge efectul terapeutic de scădere a concentraţiei plasmatice de acid uric prin inhibarea selectivă a

XO. Febuxostatul este un inhibitor puternic, selectiv, nepurinic al XO (NP-SIXO), cu o valoare in vitro a constantei inhibitorii Ki mai mică decât un nanomol. S-a demonstrat că febuxostatul inhibă puternic atât forma oxidată a XO, cât şi pe cea redusă. La concentraţii terapeutice, febuxostatul nu inhibă alte enzime implicate în metabolismul purinic sau pirimidinic, şi anume guanindezaminaza, hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferaza, orotat-fosforibozil-transferaza, orotidin-monofosfat-decarboxilaza sau purin-nucleozid-fosforilaza.

Eficacitatea Febuxostat Aurobindo a fost demonstrată în cadrul a trei studii pivot de fază 3 (cele două studii pivot, APEX şi FACT şi studiul adiţional CONFIRMS, descrise mai jos), desfăşurate la 4101 pacienţi cu hiperuricemie şi gută. În fiecare studiu pivot de fază 3, FEBUXOSTAT AUROBINDO a demonstrat o capacitate superioară de a reduce şi menţine concentraţiile serice de acid uric, comparativ cu alopurinolul.

Criteriul final principal de eficacitate din studiile APEX şi FACT l-a reprezentat proporţia pacienţilor la care ultimele 3 concentraţii lunare serice de acid uric au fost <6,0 mg/dL (357 µmol/L). În studiul suplimentar de fază 3, CONFIRMS, pentru care rezultatele au devenit disponibile după ce a fost eliberată pentru prima dată autorizaţia de punere pe piaţă pentru FEBUXOSTAT AUROBINDO, criteriul de evaluare final principal privind eficacitatea a fost proporţia de pacienţi al căror nivel de urat seric a fost <6,0 mg/dL la ultima vizită. În aceste studii nu au fost incluşi pacienţi cu transplant de organe (vezi pct. 4.2).

Studiul APEX: Studiul de eficacitate cu febuxostat, controlat cu placebo şi alopurinol (APEX), a fost un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, cu durata de 28 săptămâni. Au fost randomizaţi o mie şaptezeci şi doi (1072) pacienţi: placebo (n=134),

FEBUXOSTAT AUROBINDO 80 mg zilnic (n=267), FEBUXOSTAT AUROBINDO 120 mg zilnic (n=269), FEBUXOSTAT AUROBINDO 240 mg zilnic (n=134) sau alopurinol (300 mg zilnic [n=258] pentru pacienţii cu o valoare iniţială a creatininemiei de 1,5 mg/dL sau 100 mg zilnic [n=10] pentru pacienţii cu o valoare iniţială a creatininemiei > 1,5 mg/dL şi 2,0 mg/dL). Ca doză de evaluare pentru siguranţă s-au folosit două sute patruzeci mg febuxostat (de 2 ori mai mult decât cea mai mare doză recomandată).

Studiul APEX a arătat superioritatea semnificativă din punct de vedere statistic a ambelor braţe de tratament, atât cu FEBUXOSTAT AUROBINDO 80 mg zilnic, cât şi cu FEBUXOSTAT AUROBINDO 120 mg zilnic, faţă de braţul de tratament cu doze de alopurinol utilizate în mod obişnuit, 300 mg (n=258)/100 mg (n=10), în reducerea concentraţiei serice de acid uric sub 6 mg/dL (357 µmol/L) (vezi Tabelul 2 şi Figura 1).

Studiul FACT: Studiul clinic cu febuxostat, controlat cu alopurinol (FACT), a fost un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, cu durata de 52 săptămâni. Au fost randomizaţi şapte sute şaizeci (760) pacienţi: FEBUXOSTAT AUROBINDO 80 mg zilnic (n=256), FEBUXOSTAT AUROBINDO 120 mg zilnic (n=251) sau alopurinol 300 mg zilnic (n=253).

Studiul FACT a arătat superioritatea semnificativă din punct de vedere statistic a ambelor braţe de tratament, atât cu FEBUXOSTAT AUROBINDO 80 mg, cât şi cu

FEBUXOSTAT AUROBINDO 120 mg zilnic, faţă de braţul de tratament cu doza de alopurinol utilizată în mod obişnuit, 300 mg, în reducerea şi menţinerea concentraţiei serice de acid uric sub 6 mg/dL (357 µmol/L).

Tabelul 2 prezintă rezumatul rezultatelor criteriului de evaluare final principal de eficacitate:

Tabelul 2

Proporţia pacienţilor cu concentraţii serice ale acidului uric <6,0 mg/dL (357 µmol/L) Ultimele trei vizite lunare Alopurinol

Studiul Febuxostat Febuxostat 300/

Aurobindo Aurobindo 100 mg zilnic1 80 mg zilnic 120 mg zilnic

APEX 48% * 65% *, # 22%(28 săptămâni) (n=262) (n=269) (n=268)

FACT 53%* 62%* 21%(52 săptămâni) (n=255) (n=250) (n=251)

Rezultate 51%*63%*, # 22%combinate (n=517) (n=519) (n=519) 1 rezultatele provenite de la subiecţii cărora li s-au administrat fie 100 mg zilnic (n=10: pacienţi cu valoarea creatininemiei > 1,5 şi 2,0 mg/dL), fie 300 mg zilnic (n=509) au fost colectate pentru analiză.

* p <0,001 faţă de alopurinol, # p <0,001 faţă de 80 mg

Capacitatea Febuxostat Aurobindo de a reduce concentraţiile plasmatice de acid uric a fost rapidă şi persistentă. Reducerea concentraţiei serice de acid uric la < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) a fost observată la vizita din săptămâna 2 şi s-a menţinut pe toată durata tratamentului. Concentraţiile plasmatice medii de acid uric de-a lungul timpului pentru fiecare grup de tratament din cadrul celor două studii pivot de fază 3 sunt prezentate în

Figura 1.

Figura 1 Concentraţiile plasmatice medii ale acidului uric în studiile pivot combinate de fază 3 10 Placebo Allopurinol

FEBUXOSTAT 80 mg

FEBUXOSTAT 120 mg centraţia medie serică a acidului uric (±SEM) (mg/dl) BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Săptămâna

BL=valoare iniţială SEM=eroare standard a mediei

Notă: 509 pacienţi au fost trataţi cu alopurinol 300 mg zilnic; 10 pacienţi cu creatininemia >1,5 şi <2,0 mg/dL au fost trataţi cu 100 mg zilnic. (10 pacienţi din 268 din studiul APEX).

S-au folosit 240 mg febuxostat pentru evaluarea siguranţei febuxostatului la o doză de două ori mai mare decât cea mai mare doză recomandată.

Studiul CONFIRMS: Studiul CONFIRMS a fost un studiu de fază 3, randomizat, controlat, cu durata de 26 săptămâni pentru evaluarea siguranţei şi eficacităţii febuxostat 40 mg şi 80 mg, în comparaţie cu alopurinol 300 mg sau 200 mg la pacienţii cu gută şi hiperuricemie. Au fost înrolaţi un număr total de două mii două sute şaizeci şi nouă (2269) de pacienţi: FEBUXOSTAT AUROBINDO 40 mg zilnic (n=757),

FEBUXOSTAT AUROBINDO 80 mg zilnic, (n=756) sau alopurinol 300/200 zilnic (n=756). Cel puţin 65% dintre pacienţi aveau insuficienţă renală uşoară-moderată (cu un clearance al creatininei de 30-89 mL/min). Profilaxia episoadelor acute de gută a fost obligatorie timp de 26 de săptămâni.

Proporţia pacienţilor cu concentraţia serică a acidului uric < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) la vizita finală, a fost de 45% pentru 40 mg febuxostat, 67% pentru febuxostat 80 mg şi, respectiv 42% pentru alopurinol 300/200 mg.

Criteriul de evaluare final principal în subgrupa de pacienţi cu insuficienţă renală

Studiul APEX a evaluat eficacitatea la 40 pacienţi cu insuficienţă renală (adică valoarea iniţială a creatininemiei >1,5 mg/dL şi 2,0 mg/dL). Pentru subiecţii cu insuficienţă renală care au fost randomizaţi la alopurinol, doza a fost limitată la 100 mg zilnic. FEBUXOSTAT AUROBINDO a atins criteriul final principal de eficacitate la 44% (80 mg zilnic), 45% (120 mg zilnic) şi 60% (240 mg zilnic) dintre pacienţi, comparativ cu 0% la grupurile cu alopurinol 100 mg zilnic şi placebo.

Nu au existat diferenţe semnificative clinic ale reducerii procentuale a concentraţiei serice de acid uric la subiecţii sănătoşi, indiferent de funcţia renală (58% la grupul cu funcţie renală normală şi 55% la grupul cu disfuncţie renală severă).

O analiză a pacienţilor cu gută şi insuficienţă renală definită prospectiv în studiul

CONFIRMS şi care a arătat că febuxostat a fost semnificativ mai eficace în reducerea concentraţiei serice a uraţilor la <6,0 mg/dL comparativ cu alopurinol 300 mg/200 mg la pacienţii care au avut gută cu insuficienţă renală uşoară spre moderată (65% din pacienţii incluşi în studiu).

Criteriul de evaluare final principal în subgrupa de pacienţi cu AUs ≥ 10 mg/dL

Aproximativ 40% dintre pacienţi (APEX şi FACT împreună) au avut o valoare iniţială a AUs ≥10 mg/dL. În acest subgrup, FEBUXOSTAT AUROBINDO a atins criteriul final principal de eficacitate (AUs < 6,0 mg/dL la ultimele 3 vizite) la 41% (80 mg zilnic), 48% (120 mg zilnic) şi 66% (240 mg zilnic) dintre pacienţi, comparativ cu 9% la grupurile cu alopurinol 300 mg/100 mg zilnic şi 0% în grupurile cu placebo.

În studiul CONFIRMS proporţia pacienţilor care au atins criteriul de evaluare final principal de eficacitate (AUs <6,0 mg/dL la vizita finală) pentru pacienţii cu concentraţia plasmatică iniţială a acidului uric ≥ 10 mg/dL trataţi cu febuxostat 40 mg zilnic au fost de 27% (66/249), cu febuxostat 80 mg zilnic au fost 49% (125/254) şi, respectiv cu alopurinol 300 mg/200 mg zilnic au fost 31% (72/230).

Rezultate clinice: proporţia pacienţilor care necesită tratament pentru un episod acut de gută Studiul APEX: În perioada de profilaxie de 8 săptămâni, o proporţie mai mare de subiecţi incluşi în grupul de tratament cu febuxostat 120 mg (36%) au avut nevoie de tratament pentru episoadele acute de gută comparativ cu febuxostat 80 mg (28%), alopurinol 300 mg (23%) şi placebo (20%).

Episoadele acute de gută au crescut după perioada de profilaxie şi au scăzut treptat în timp. Între 46% şi 55% din subiecţi fost trataţi pentru episoadele acute de gută din săptămâna 8 până în săptămâna 28. S-au raportat episoade acute de gută în timpul ultimelor 4 săptămâni ale studiului (săptămânile 24-28) 15% la subiecţii trataţi cu febuxostat 80, 120 mg, 14% (alopurinol 300 mg) şi 20% (placebo).

Studiul FACT: În perioada de profilaxie de 8 săptămâni, o proporţie mai mare de subiecţi aflaţi în grupul de tratament cu febuxostat 120 mg (36%) au avut nevoie de tratament pentru episoadele acute de gută comparativ cu grupurile de tratament cu febuxostat 80 mg (22%) şi alopurinol 300 mg (21%). După o perioadă de 8 săptămâni de profilaxie incidenţa episoadelor acute a crescut şi a scăzut treptat în timp, (64% şi 70% din subiecţii la care s-a administrat tratament pentru episoadele acute de gută din săptămânile 8-52).

Episoadele acute de gută în timpul ultimelor 4 săptămâni ale studiului (săptămânile 49-52) au fost observate la 6-8% (febuxostat 80, 120 mg) şi 11% (alopurinol 300 mg) dintre subiecţi.

Proporţia subiecţilor care necesită tratament pentru un episod acut de gută (studiile

APEX şi FACT) a fost mai redusă numeric la grupurile care au atins o concentraţie plasmatică medie a uraţilor după momentul iniţial < 6,0 mg/dL, < 5,0 mg/dL sau < 4,0 mg/dL, comparativ cu grupul care a atins o concentraţie serică medie a uraţilor după momentul iniţial 6,0 mg/dL în ultimele 32 săptămâni din perioada de tratament (intervalele săptămâna 20 - săptămâna 24 până la săptămânile 49-52).

În timpul studiului CONFIRMS, procentul de pacienţi care au necesitat tratament pentru episoade acute de gută (ziua 1 până în luna a 6-a) a fost 31% pentru grupurile cu febuxostat 80 mg şi, respectiv 25% pentru grupurile cu alopurinol. Nu s-a observat nicio diferenţă între proporţia de pacienţi care au necesitat tratament pentru episoadele acute de gută la pacienţii cu febuxostat 80 mg şi cei cu 40 mg.

Studii extinse, deschise, de lungă durată

Studiu EXCEL (C02-021): studiu clinic deschis, de fază 3, a fost un studiu de 3 ani, deschis, multicentric, randomizat, controlat cu alopurinol de evaluare a siguranţei, extins, la pacienţii care au terminat studiile pivot de fază III (APEX sau FACT). Au fost înrolaţi 1086 pacienţi: FEBUXOSTAT AUROBINDO 80 mg zilnic (n=649),

Febuxostat Aurobindo 120 mg zilnic (n=292) şi alopurinol 300/100 mg zilnic (n=145).

Aproximativ 69% dintre pacienţi nu au necesitat schimbarea tratamentului pentru a avea un tratament final stabil. Pacienţii care au avut 3 valori consecutive a AUs > 6,0 mg/dL au fost retraşi.

Concentraţiile plasmatice de uraţi au fost menţinute (adică 91% şi 93% dintre pacienţii aflaţi în tratament iniţial cu febuxostat 80 mg şi, respectiv 120 mg, care au avut valoarea AUs < 6 mg/dL în luna 36).

Date provenite din trei ani de studii au arătat o scădere a incidenţei episoadelor acute de gută, mai puţin de 4% dintre pacienţi necesitând tratament pentru un episod acut (adică mai mult de 96% dintre pacienţi nu au necesitat tratament pentru un episod acut) la lunile 16-24 şi 30-36.

46% şi 38% dintre pacienţii cu tratament final stabil cu febuxostat 80 sau 120 mg, zilnic, au avut o vindecare completă a tofusului primar palpabil de la început la vizita finală.

Studiul FOCUS (TMX-01-005) a fost un studiu de fază 2 cu durata de 5 ani, deschis, multicentric, extins privind evaluarea siguranţei la pacienţii care au terminat studiul dublu orb TMX-00-004, cu durata de 4 săptămâni, privind stabilirea dozei de febuxostat. 116 pacienţi au fost înrolaţi şi li s-a administrat iniţial febuxostat 80 mg zilnic. 62% dintre pacienţi nu au necesitat ajustarea dozei pentru menţinerea AUs < 6 mg/dL şi 38% dintre pacienţi au avut nevoie de ajustarea dozei pentru a atinge o doză finală stabilă.

Proporţia de pacienţi cu concentraţia serică de uraţi < 6 mg/dL (357 μmol/L) la vizita finală a fost mai mare de 80% (81-100%) la fiecare doză de febuxostat.

În cadrul studiilor clinice de fază 3, s-au observat valori uşor anormale ale testului funcţiei hepatice la pacienţii trataţi cu febuxostat (5,0%). Aceste valori au fost similare celor raportate pentru alopurinol (4,2%) (vezi pct. 4.4). S-au observat valori crescute ale

TSH (>5,5 µUI/mL) la pacienţii care urmează tratament de lungă durată cu febuxostat (5,5%) şi cu alopurinol (5,8%) în cadrul studiilor deschise extinse, desfăşurate pe termen lung (vezi pct. 4.4).

La subiecţii sănătoşi, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) şi aria de sub curba concentraţie plasmatică în funcţie de timp (ASC) a febuxostatului au crescut proporţional cu doza, după administrarea de doze unice şi repetate de 10 mg până la 120 mg. Pentru dozele cuprinse între 120 mg şi 300 mg, pentru febuxostat s-a observat o creştere a ASC mai mare decât proporţională cu doza. Nu există o acumulare importantă în cazul administrării de doze cuprinse între 10 mg şi 240 mg la intervale de 24 ore.

Febuxostatul are un timp mediu aparent terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) de aproximativ 5 până la 8 ore.

Au fost efectuate analize populaţionale de farmacocinetică/farmacodinamie la 211 pacienţi cu hiperuricemie şi gută, trataţi cu FEBUXOSTAT AUROBINDO 40-240 mg zilnic. În general, parametrii farmacocinetici ai febuxostatului estimaţi prin aceste analize sunt în concordanţă cu cei obţinuţi de la subiecţii sănătoşi, indicând faptul că subiecţii sănătoşi sunt reprezentativi pentru evaluarea farmacocinetică/farmacodinamică la populaţia pacienţilor cu gută.

Febuxostatul se absoarbe rapid (tmax de 1,0-1,5 ore) şi în proporţie mare (cel puţin 84%). După doze unice sau repetate de 80 şi 120 mg administrate oral o dată pe zi,

Cmax este de aproximativ 2,8-3,2 µg/ml, respectiv 5,0-5,3 µg/ml. Biodisponibilitatea absolută a formulării comprimat de febuxostat nu a fost studiată.

După administrarea orală a unor doze repetate de 80 mg o dată pe zi sau a unei doze unice de 120 mg cu o masă bogată în grăsimi, a existat o scădere a Cmax cu 49%, respectiv 38% şi o scădere a ASC cu 18%, respectiv 16%. Cu toate acestea, în timpul studierii nu au fost observate modificări semnificative clinic ale reducerii procentuale a concentraţiei plasmatice de acid uric (doze repetate de 80 mg). Prin urmare,

FEBUXOSTAT AUROBINDO poate fi administrat fără legătură cu orarul meselor.

Volumul aparent de distribuţie al febuxostatului la starea de echilibru (Vss/F) variază între 29 şi 75 L după administrarea orală a unor doze de 10-300 mg. Legarea febuxostatului de proteinele plasmatice este de aproximativ 99,2% (în principal de albumină) şi este constantă în intervalul concentraţiilor atinse la doze de 80 şi 120 mg.

Legarea metaboliţilor activi de proteinele plasmatice variază între aproximativ 82% şi 91%.

Febuxostatul este metabolizat în proporţie mare prin conjugare prin sistemul enzimatic uridină difosfat glucuronoziltransferază (UDPGT) şi prin oxidare prin sistemul citocromului P450 (CYP). Au fost identificaţi patru metaboliţi hidroxil activi farmacologic, dintre care trei apar în plasma umană.

Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani au arătat că aceşti metaboliţi oxidativi s-au format în principal prin intermediul CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 sau CYP2C9, iar febuxostatul glucuronoconjugat s-a format în principal prin UGT 1A1, 1A8 şi 1A9.

Febuxostatul se elimină atât pe cale hepatică, cât şi renală. După administrarea orală a unei doze de 80 mg febuxostat marcat radioactiv cu 14C, aproximativ 49% din doză s-a regăsit în urină sub formă de febuxostat nemodificat (3%), acil-glucuronoconjugat al substanţei active (30%), metaboliţii săi oxidativi cunoscuţi şi conjugaţii acestora (13%) şi alţi metaboliţi necunoscuţi (3%). În plus faţă de excreţia pe cale urinară, aproximativ 45% din doză s-a regăsit în materiile fecale sub formă de febuxostat nemodificat (12%), acil-glucuronoconjugat al substanţei active (1%), metaboliţii săi oxidativi cunoscuţi şi conjugaţii acestora (25%) şi alţi metaboliţi necunoscuţi (7%).

După administrarea de doze repetate de 80 mg Febuxostat Aurobindo la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, Cmax al febuxostatului nu s-a modificat, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. ASC medie totală a febuxostatului a crescut de aproximativ 1,8 ori de la 7,5 g h/mL la grupul cu funcţie renală normală la 13,2 g·h/mL la grupul cu disfuncţie renală severă. Cmax şi ASC ale metaboliţilor activi au crescut până la de 2 ori, respectiv de 4 ori. Cu toate acestea, nu este necesară modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

După administrarea de doze repetate de 80 mg Febuxostat Aurobindo la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh clasa A) sau moderată (Child-Pugh clasa B),

Cmax şi ASC ale febuxostatului şi metaboliţilor săi nu au suferit modificări semnificative comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).

Nu au fost observate modificări semnificative ale ASC ale febuxostatului sau metaboliţilor săi după administrarea orală de doze repetate de Febuxostat Aurobindo la pacienţii vârstnici, comparativ cu subiecţii sănătoşi mai tineri.

După administrarea orală de doze repetate de Febuxostat Aurobindo, Cmax şi ASC au fost cu 24%, respectiv 12% mai mari la femei decât la bărbaţi. Cu toate acestea, Cmax şi

ASC corectate în funcţie de greutate au fost similare la ambele sexe. Nu este necesară modificarea dozei în funcţie de sex.

În studiile non-clinice, în general, au fost observate efecte la expuneri care depăşesc expunerea maximă la om.

Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilităţii

La masculii de şobolan, s-a observat o creştere semnificativă statistic a tumorilor vezicii urinare (papilom cu celulă tranziţională şi carcinom) numai în asociere cu calculi xantinici la grupul căruia i s-au administrat doze mari, de aproximativ 11 ori expunerea de la om. Nu a existat nicio creştere semnificativă a niciunui alt tip de tumoare la şoareci sau şobolani, masculi sau femele. Aceste constatări se consideră o consecinţă a metabolismului purinic specific speciei şi compoziţiei urinei şi nu au relevanţă pentru utilizarea clinică.

O serie standard de teste de genotoxicitate nu a relevat niciun efect genotoxic cu relevanţă biologică al febuxostatului.

S-a constatat că, în doze administrate oral de până la 48 mg/kg şi zi, febuxostatul nu are niciun efect asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere la masculii şi femelele de şobolan.

Nu a existat nicio dovadă de afectare a fertilităţii, de efecte teratogene sau de efecte nocive pentru făt, datorate febuxostatului. A existat o toxicitate maternă la doze mari, însoţită de o reducere a indicelui de înţărcare şi o dezvoltare redusă a puilor la şobolani, la doze de aproximativ 4,3 ori mai mari decât expunerea la om. Studiile de teratogenitate efectuate la femelele de şobolan gestante, cu doze de aproximativ 4,3 ori mai mari decât expunerea la om, şi la femelele de iepure gestante, cu doze de aproximativ 13 ori mai mari decât expunerea la om, nu au relevat efecte teratogene.

Nucleul comprimatului Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină (PH101) Croscarmeloză sodică Hidroxipropil celuloza Celuloză microcristalină (PH102) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350

Talc

Oxid galben de fer (E 172)

Nu este cazul.

2 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Comprimatele de Febuxostat Aurobindo 80 mg sunt disponibile în blistere transparente din PVC/Al și în blistere transparente din PVC/PE/PVdC-Al.

Blister: 14, 28, 30, 42, 56, 84 și 98 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau deșeu trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.

Aurobindo Pharma România S.R.L. Sos. Bucureşti- Ploieşti nr.42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2, Complex Băneasa Business & Technology Park S.A sector 1, Bucureşti, România

11409/2019/01-14

Ianuarie 2019

Ianuarie 2019