FASENRA 30mg soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Fasenra 30 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fasenra 30 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare seringă preumplută conține benralizumab*30 mg în 1 ml.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține benralizumab*30 mg în 1 ml.

*Benralizumab este un anticorp monoclonal umanizat produs în celulele ovariene de hamster chinezesc, prin tehnologie ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție) în seringă preumplută

Soluție injectabilă (injecție) în stilou injector (pen) preumplut (Fasenra Pen)

Soluție limpede până la opalescentă, incoloră până la galben, care poate să conțină particule transparente, albe sau aproape albe.

Astm bronșic

Fasenra este indicat ca terapie adăugată la tratamentul de întreținere la pacienții adulți cu astm bronșic eozinofilic sever, care nu este controlat în mod adecvat prin administrarea inhalatorie a unei doze mari de corticosteroizi plus β-agoniști cu durată lungă de acțiune (vezi pct. 5.1).

Granulomatoză eozinofilică cu poliangeită (GEPA)

Fasenra este indicat ca terapie adăugată la pacienții adulți cu granulomatoză eozinofilică cu poliangeită recurentă sau refractară (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Fasenra trebuie inițiat de un medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor în care benralizumab este indicat (vezi pct. 4.1).

După primirea instrucțiunilor adecvate privind tehnica de injectare subcutanată și a informațiilor despre semnele și simptomele reacțiilor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4), pacienții fără antecedente cunoscute de anafilaxie sau persoanele care îi au în grijă pot administra Fasenra dacă medicul consideră că este potrivit, cu monitorizare medicală dacă este necesar. Auto-administrarea trebuie avută în vedere doar la pacienții care au deja experiență cu tratamentul cu Fasenra.

Fasenra este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia trebuie stabilită cel puțin anual, în funcție de severitatea afecțiunii, controlul bolii și numărul eozinofilelor din sânge.

Astm bronșic

Doza recomandată este 30 mg de benralizumab, administrată prin injecție subcutanată, la interval de 4 săptămâni pentru primele 3 doze, apoi la interval de 8 săptămâni.

GEPA

Doza recomandată este 30 mg de benralizumab, administrată prin injecție subcutanată, la interval de 4 săptămâni.

La pacienții la care apar manifestări ale GEPA care le pun viața în pericol trebuie evaluată necesitatea continuării terapiei, având în vedere că Fasenra nu a fost studiat la această populație de pacienți.

Dacă la data planificată este omisă o injecție, administrarea trebuie reluată cât mai curând posibil, conform schemei de tratament recomandate; nu trebuie administrată o doză dublă.

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică (vezi pct. 5.2).

Eficacitatea și siguranța Fasenra la copii și adolescenți cu vârsta între 6 și 17 ani cu astm bronșic nu au fost stabilite. Datele limitate în prezent la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani și datele la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Siguranța și eficacitatea Fasenra la copii cu vârsta sub 6 ani cu astm bronșic nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Siguranța și eficacitatea Fasenra la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani cu GEPA nu au fost stabilite.

Acest medicament este administrat prin injecție subcutanată.

Fasenra trebuie injectat la nivelul coapsei sau abdomenului. Dacă injecția este administrată de un profesionist în domeniul sănătății sau de o persoană care vă are în grijă, atunci se poate administra și în partea superioară a brațului. Nu trebuie injectat în zone cu tegument sensibil, cu contuzii, eritematos sau cu indurații.

Instrucțiunile detaliate pentru administrare cu seringa preumplută/stiloul injector preumplut sunt furnizate în 'Instrucțiunile de utilizare”.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Fasenra nu trebuie utilizat în tratamentul acut al exacerbărilor astmului bronșic.

Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală în cazul în care astmul bronșic nu este controlat sau dacă se agravează după inițierea tratamentului.

Nu este recomandată întreruperea bruscă a corticoterapiei după iniţierea tratamentului cu Fasenra.

Dacă este necesar, scăderea dozelor de corticosteroizi trebuie să se facă treptat şi sub supravegherea unui medic.

Reacții acute sistemice incluzând reacții anafilactice și reacții de hipersensibilitate (de exemplu, urticarie, urticarie papulomatoasă, erupție cutanată tranzitorie) au apărut după administrarea benralizumab (vezi pct. 4.8). Aceste reacții pot apărea în primele ore de administrare, dar, în unele cazuri, au avut un debut întârziat (adică în câteva zile).

Antecedente de anafilaxie care nu sunt asociate cu administrarea benralizumab pot constitui un factor de risc pentru apariția anafilaxiei după administrarea Fasenra (vezi pct. 4.3). Conform practicii clinice curente, pacienții trebuie monitorizați o perioadă adecvată de timp după administrarea Fasenra.

În cazul unei reacții de hipersensibilitate, tratamentul cu Fasenra trebuie oprit și trebuie inițiat tratamentul adecvat.

Eozinofilele pot fi implicate în răspunsul imunologic din unele infecții helmintice. Pacienții cu infecții helmintice preexistente au fost excluși de la participarea în studiile clinice. Nu se cunoaște dacă benralizumab poate influența răspunsul pacientului în infecțiile helmintice.

Pacienții cu infecții helmintice preexistente trebuie tratați înaintea inițierii terapiei cu benralizumab.

Dacă pacienții dezvoltă o infecție în timpul tratamentului și nu răspund la tratamentul antihelmintic, terapia cu benralizumab trebuie întreruptă până la vindecarea infecției.

GEPA cu risc de insuficiență de organ sau cu risc vital

Fasenra nu a fost studiat la pacienți cu manifestări active de GEPA care compromit funcția organelor sau le pun în pericol viața (vezi pct. 4.2).

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Într-un studiu randomizat, cu protocol dublu-orb, cu grupuri paralele, efectuat la 103 pacienți cu vârsta între 12 și 21 de ani cu astm bronșic sever, răspunsul imunității umorale prin anticorpi induși de vaccinarea sezonieră antigripală nu pare să fie afectat de tratamentul cu benralizumab. Nu se așteaptă un efect al benralizumab asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 5.2).

Enzimele citocromului P450, pompele de eflux și mecanismele de legare de proteinele de transport nu sunt implicate în eliminarea benralizumab. Nu există nicio dovadă a exprimării IL-5Rα pe hepatocite.

Depleția eozinofilelor nu determină modificări sistemice cronice ale citokinelor proinflamatorii.

Există date limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcină) privind utilizarea benralizumab la gravide.

Studiile la animale nu indică efecte directe sau indirecte în legătură cu toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Anticorpii monoclonali, așa cum este benralizumab, traversează placenta în mod liniar, pe măsura avansării sarcinii; astfel, expunerea potențială a fătului este mai mare în trimestrele al doilea și al treilea de sarcină.

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Fasenra în timpul sarcinii. Administrarea la gravide trebuie luată în calcul numai dacă beneficiul aşteptat la mamă este mai mare decât orice risc posibil pentru făt.

Nu se cunoaște dacă benralizumab sau metaboliții acestuia se excretă în lapte la om sau la animale. Nu poate fi exclus un risc pentru copiii alăptați.

Trebuie luată decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere/oprire a utilizării Fasenra, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu există date privind fertilitatea la om. Studiile la animale nu au arătat efecte adverse ale tratamentului cu benralizumab asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

Fasenra nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Profilul de siguranță pentru benralizumab este similar în astmul bronșic și GEPA.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse în timpul tratamentului astmului bronșic sunt cefaleea (8%) și faringita (3%). Cea mai frecvent raportată reacție adversă în GEPA este cefaleea (17%). Au fost raportate cazuri de reacție anafilactică de severitate variabilă pentru benralizumab.

Următoarele reacții adverse au fost raportate cu benralizumab în timpul studiilor clinice în astmul bronșic și GEPA și din experiența de după punerea pe piață. Categoriile de frecvență sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare grupă de frecvență reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea scăderii gravității.

Tabelul 1. Prezentarea reacțiilor adverse sub formă de tabel

Clasa de aparate, sisteme și Reacția adversă Frecvența organe MedRA

Infecții și infestări Faringităa Frecvente

Tulburări ale sistemului imun Reacții de hipersensibilitateb Frecvente

Reacție anafilactică Necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos Cefaleec Frecvente

Tulburări generale și la nivelul Febră Frecvente locului de administrare

Reacție la locul injecțieid

a. Faringita a fost definită prin următorii termeni preferați grupați: 'Faringită”, 'Faringită bacteriană”, 'Faringită virală”, 'Faringită streptococică”.

b. Reacțiile de hipersensibilitate au fost definite prin următorii termeni preferați grupați: 'Urticarie”, 'Urticarie papulomatoasă” și 'Erupție cutanată tranzitorie”. Pentru exemple ale manifestărilor asociate raportate și o descriere a momentului de debut, vezi pct. 4.4.

c. Foarte frecvente în studiul la pacienți cu GEPA.

d. Vezi 'Descrierea reacției adverse selectate”.

În studiile clinice în astmul bronșic controlate cu placebo, reacțiile la locul injectării (de exemplu, durere, eriterm, prurit, papule) au apărut la 2,2% dintre pacienții tratați cu doza recomandată de benralizumab, comparativ cu 1,9% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Evenimentele au fost de natură tranzitorie.

Într-un studiu clinic de extensie cu durata de 56 de săptămâni (Studiul 4) derulat la pacienții cu astm bronsic din studiile clinice 1, 2 și 3, 842 de pacienți au fost tratați cu Fasenra în doza recomandată și au rămas în studiu. Profilul general de siguranță a fost similar cu cel din studiile clinice din astm descrise mai sus. În plus, într-un studiu clinic deschis, de extensie (Studiul 5), pentru evaluarea siguranței la pacienți cu astm bronșic din studiile anterioare, 226 de pacienți au fost tratați cu Fasenra în doza recomandată timp de până la 43 de luni. În asociere cu perioada de tratament din studiile anterioare, aceasta corespunde unei monitorizări mediane de 3,4 ani (interval de 8,5 luni - 5,3 ani).

Profilul de siguranță în această perioadă de urmărire a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru Fasenra.

Există date limitate la pacienți copii și adolescenți. În studiile clinice de fază 3 au fost înrolați 108 adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani cu astm bronșic (Studiul 1: n=53, Studiul 2:

n=55). Dintre aceștia, la 46 li s-a administrat placebo, la 40 li s-a administrat benralizumab la fiecare 4 săptămâni pentru 3 doze, urmate de administrare la fiecare 8 săptămâni ulterior și la 22 li s-a administrat benralizumab la fiecare 4 săptămâni. Pacienții adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani (n=86) din studiile 1 și 2 au continuat tratamentul cu benralizumab în studiul 4 timp de până la 108 săptămâni. S-a observat că frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la adolescenți au fost similare celor raportate pentru adulți.

Într-un studiu de farmacocinetică și farmacodinamică în regim deschis, necontrolat cu placebo, cu o durată de 48 de săptămâni, la un număr limitat de copii și adolescenți (n=28) cu astm bronșic sever necontrolat, profilul de siguranță pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani a fost similar cu cel al pacienților adulți și adolescenți (vezi pct. 4.2).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice au fost administrate subcutanat doze de până la 200 mg la pacienți cu astm bronșic eozinofilic, fără nicio dovadă a apariției toxicităților dependente de doză.

Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu benralizumab. Dacă apare supradozajul, pacientul trebuie să primească tratament suportiv, cu monitorizare adecvată, după cum este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii, alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii, codul ATC: R03DX10

Benralizumab este un anticorp monoclonal (IgG1, kappa) anti-eozinofilic, umanizat afucozilat. El se leagă specific de subunitatea alfa a receptorului pentru interleukina 5 umană (IL-5Rα). Receptorul pentru IL-5 este exprimat în mod specific pe suprafața eozinofilelor și bazofilelor. Absența fucozei din domeniul Fc al benralizumab are ca rezultat creșterea afinității pentru receptorii FcɣRIII de pe celulele imune efectoare, așa cum sunt celulele natural killer (NK). Aceasta determină apoptoza eozinofilelor și bazofilelor prin procesul de accentuare a citotoxicității mediate celular dependente de anticorpi (ADCC), reducând inflamația eozinofilică.

La pacienții cu astm bronșic, tratamentul cu benralizumab determină depleția aproape completă a eozinofilelor sanguine în primele 24 de ore după administrarea primei doze, efect menținut pe toată perioada de tratament. Depleția eozinofilelor sanguine este însoțită de o reducere a proteinelor granulare eozinofilice (neurotoxina derivată din eozinofile [EDN] și proteina cationică eozinofilică [ECP]) și de reducerea numărului bazofilelor sanguine.

La pacienții cu GEPA, nivelul depleției eozinofilelor sanguine a fost similar cu efectul observat în studiile la pacienți cu astm bronșic. Depleția eozinofilelor sanguine a fost observată la primul moment de evaluare, după 1 săptămână de tratament și a fost menținută pe toată perioada de 52 de săptămâni de tratament.

La pacienții cu astm bronșic și număr crescut de eozinofile în spută (cel puțin 2,5%), efectul benralizumab asupra eozinofilelor din mucoasa bronșică a fost evaluat într-un studiu clinic de fază 1, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, benralizumab fiind administrat subcutanat în doze de 100 mg sau 200 mg. În acest studiu, în grupul de tratament cu benralizumab a fost observată o reducere mediană de 96% față de momentul inițial a numărului eozinofilelor din mucoasa bronșică, comparativ cu o reducere de 47% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,039).

Astm bronșic

Eficacitatea benralizumab a fost evaluată în 3 studii clinice randomizate, cu protocol dublu-orb, controlate cu placebo, cu grupuri paralele, cu durate între 28 și 56 de săptămâni, efectuate la pacienți cu vârsta între 12 și 75 de ani.

În aceste studii, benralizumab a fost administrat în doză de 30 mg la interval de 4 săptămâni pentru primele 3 doze și în continuare la interval de 4 sau 8 săptămâni ca terapie adăugată la tratamentul de fond și a fost evaluat în comparație cu placebo.

Cele două studii privind exacerbările, SIROCCO (Studiul 1) și CALIMA (Studiul 2), au inclus în total 2510 pacienți cu astm bronșic sever necontrolat, 64% femei, cu vârsta medie de 49 de ani. Pacienții au avut în antecedente cel puțin 2 exacerbări ale astmului bronșic care a necesitat tratament cu corticosteroizi cu administrare orală sau sistemică (medie de 3) în ultimele 12 luni, un scor de 1,5 sau mai mult la chestionarul de control al astmului 6 (ACQ-6) la screening și reducerea funcției pulmonare la momentul inițial (modificare medie anticipată a volumului expirator forțat într-o secundă [VEMS] pre-bronhodilatator de 57,5%), în pofida tratamentului regulat cu corticosteroid cu administrare inhalatorie (CSI) în doză mare (Studiul 1) sau cu doză de CSI medie sau mare (Studiul 2) plus un β-agonist cu durată lungă de acțiune (BADLA); cel puțin un tratament de control a fost administrat la 51% și respectiv 41% dintre acești pacienți.

În studiul privind reducerea dozei de corticosteroid cu administrare orală (CSO), ZONDA (Studiul 3), au fost înrolați în total 220 de pacienți cu astm bronșic (61% femei; vârsta medie de 51 de ani), tratați cu CSO zilnic (8 până la 40 mg/zi; media de 10 mg) în plus față de administrarea regulată de CSI în doză mare și un β-agonist cu durată lungă de acțiune (BADLA), cu cel puțin un tratament de control în 53% din cazuri. Studiul a inclus o perioadă de inducție de 8 săptămâni, în care doza CSO a fost stabilită treptat până la doza minimă eficace, fără pierderea controlului astmului bronșic. Pacienții au avut numărul de eozinofile sanguine ≥150 celule/μl și cel puțin o exacerbare în ultimele 12 luni.

Având în vedere că în Studiile 1, 2 și 3 au fost evaluate 2 scheme terapeutice, schema terapeutică recomandată de administrare pentru benralizumab este la interval de 4 săptămâni pentru primele 3 doze și, în continuare, la interval de 8 săptămâni (vezi pct. 4.2), pe baza faptului că nu a fost observat niciun beneficiu dacă administrarea a fost mai frecventă. Rezultatele au fost rezumate mai jos pentru schema terapeutică recomandată.

Criteriul principal de evaluare a fost rata anuală a exacerbărilor astmului bronșic semnificative clinic la pacienți cu număr inițial de eozinofile sanguine ≥300 celule/μl, tratați cu doză mare de CSI și un β-agonist cu durată lungă de acțiune. Exacerbarea semnificativă clinic a astmului bronșic a fost definită prin agravarea astmului bronșic, care a necesitat administrarea orală/sistemică de corticosteroizi timp decel puțin 3 zile și/sau prezentare la camera de gardă, cu necesitate a utilizării orale/sistemice de corticosteroizi și/sau spitalizare. Pentru pacienții aflați în tratament de menținere cu

CSO, exacerbările au fost definite ca necesitatea unei creșteri temporare a dozei de corticosteroizi cu administrare orală/sistemică pe o perioadă de cel puțin 3 zile sau necesitatea administrării injectabile a unei doze unice de corticosteroizi, de tip depozit.

În ambele studii, în rândul pacienților cu număr al eozinofilelor sanguine ≥300 celule/μl, pacienții tratați cu benralizumab au prezentat reducerea semnificativă a ratei anuale a exacerbărilor, comparativ cu placebo. În plus, din punct de vedere al modificării VEMS mediu, față de momentul inițial, beneficiul a fost observat începând după 4 săptămâni de terapie, acesta menținându-se până la finalul tratamentului (Tabelul 2).

Reducerea ratei exacerbărilor a fost observată indiferent de numărul inițial al eozinofilelor sanguine; cu toate acestea, creșterea numărului eozinofilelor sanguine, față de momentul inițial, a fost identificată ca un factor predictor potențial de îmbunătățire a răspunsului la tratament, în special a valorilor VEMS.

Tabelul 2. Rezultatele privind rata anuală a exacerbărilor și funcția pulmonară la finalul tratamentului în Studiile 1 și 2, în funcție de numărul eozinofilelor Studiul 1 Studiul 2

Benralizumab Placebo Benralizumab Placebo

Numărul eozinofilelor n=267 n=267 n=239 n=248 sanguine ≥300 celule/μla

Exacerbări semnificative clinic

Rata 0,74 1,52 0,73 1,01

Diferența -0,78 -0,29

Raportul probabilităților (IÎ 0,49 (0,37, 0,64) 0,72 (0,54, 0,95) 95%)

Valoarea p <0,00,019

VEMS pre-bronhodilatator (l)

Valoarea inițială medie 1,660 1,654 1,758 1,815

Îmbunătățirea față de 0,398 0,239 0,330 0,215 momentul inițial

Diferență (IÎ 95%) 0,159 (0,068, 0,249) 0,116 (0,028, 0,204)

Valoarea p 0,00,010

Numărul eozinofilelor n=131 n=140 n=125 n=122 sanguine <300 celule/μlb

Exacerbări semnificative clinic

Rata 1,1,34 0,83 1,38

Diferența -0,23 -0,55

Raportul probabilităților (IÎ 0,83 (0,59, 1,16) 0,60 (0,42, 0,86) 95%)

VEMS pre-bronhodilatator (l)

Diferență medie 0,248 0,145 0,140 0,156

Diferență (IÎ 95%) 0,102 (-0,003, 0,208) -0,015 (-0,127, 0,096)

a. Populație cu intenție de tratament (pacienți tratați cu doză mare de CSI și număr al eozinofilelor sanguine ≥300 celule/μl).

b. Nu a avut puterea de a detecta diferența între tratamente la pacienții cu număr al eozinofilelor <300 celule/μl.

Datele combinate din Studiile 1 și 2 au arătat o reducere numeric mai mare a ratei exacerbărilor și îmbunătățirea mai mare a valorilor VEMS, cu creșterea numărului eozinofilelor sanguine față de momentul inițial.

La pacienții tratați cu benralizumab, comparativ cu placebo, rata exacerbărilor care au necesitat spitalizare și/sau prezentare la camera de gardă a fost de 0,09, versus 0,25 (raportul probabilităților 0,37, IÎ 95%: 0,20, 0,67, p0,001), iar în Studiul 2 a fost de 0,12, versus 0,10 (raportul probabilităților 1,23, IÎ 95%: 0,64, 2,35, p=0,538). În Studiul 2 au existat prea puține evenimente în grupul cu administrare de placebo pentru a stabili o concluzie privind rata exacerbărilor care necesită spitalizare sau prezentare la camera de gardă.

În ambele Studii 1 și 2, pacienții tratați cu benralizumab au prezentat reduceri semnificative statistic ale simptomelor de astm bronșic (Scor total al astmului bronșic) comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo. A fost observată îmbunătățirea similar, în favoarea benralizumab, a scorului la

ACQ-6 și la Chestionarul standardizat de calitate a vieții în astmul bronșic pentru pacienți cu vârsta de cel puțin 12 ani (AQLQ(S)+12) (Tabelul 3).

Tabelul 3. Diferența de tratament în ceea ce privește modificarea medie față de momentul inițial a scorului total a simptomelor de astm bronșic, ACQ-6 și AQLQ(s)+12 la finalul tratamentului -

Pacienți tratați cu CSI în doză mare și număr al eozinofilelor sanguine ≥300 celule/μl Studiul 1 Studiul 2

Benralizumab Placebo Benralizumab Placebo (na=267) (na=267) (na=239) (na=248)

Scorul total al simptomelor de astm bronșicb

Valoarea inițială medie 2,68 2,74 2,76 2,71

Îmbunătățirea față de -1,30 -1,04 -1,40 -1,16 momentul inițial

Diferența (IÎ 95%) -0,25 (-0,45, -0,06) -0,23 (-0,43, -0,04)

Valoarea p 0,012 0,019

ACQ-6

Valoarea inițială medie 2,8,90 2,80 2,75

Îmbunătățirea față de -1,46 -1,17 -1,44 -1,19 momentul inițial

Diferența (IÎ 95%) -0,29 (-0,48, -0,10) -0,25 (-0,44, -0,07)

AQLQ(S)+12

Valoarea inițială medie 3,93 3,87 3,87 3,93

Îmbunătățirea față de 1,56 1,26 1,56 1,31 momentul inițial

Diferența (IÎ 95%) 0,30 (0,10, 0,50) 0,24 (0,04, 0,45)

a. Numărul de pacienți (n) variază ușor din cauza numărului de pacienți pentru care au fost disponibile date pentru fiecare variabilă. Rezultatele prezentate se bazează pe ultimele date disponibile pentru fiecare variabilă.

b. Scala simptomelor de astm bronșic: scor total de la 0 (cel mai puțin) la 6 (cel mai mult); scorurile simptomelor de astm bronșic pe timpul zilei și al nopții de la 0 (cel mai puțin) la 6 (cel mai mult). Scorurile individuale pentru simptomele pe timpul zilei și al nopții au fost similare.

Analizele pe subgrupuri din Studiile 1 și 2 au identificat pacienții cu număr mai mare de exacerbări în antecedente ca factor predictiv potențial al răspunsului mai bun la tratament. Atunci când au fost luate în considerare separat sau în combinație cu numărul inițial al eozinofilelor sanguine, acești factori pot identifica în continuare pacienții care ar putea să obțină răspuns mai bun la tratamentul cu benralizumab (Tabel 4).

Tabelul 4. Rata exacerbărilor și funcția pulmonară (VEMS) la finalul tratamentului în funcție de numărul de exacerbări în anul anterior- Pacienți tratați cu CSI în doză mare și număr al eozinofilelor sanguine ≥300 celule/μl Studiul 1 Studiul 2

Benralizumab Placebo Benralizumab Placebo (N=267) (N=267) (N=239) (N=248) 2 exacerbări -la momentul inițial n 164 149 144 151

Rata exacerbărilor 0,57 1,04 0,63 0,62

Diferență -0,47 0,01

Raportul 0,55 (0,37, 0,80) 1,01 (0,70, 1,46) probabilităților (IÎ 95%)

Modificarea medie a 0,343 0,230 0,266 0,236

VEMS pre-bronhodilatator

Diferența (IÎ 95%) 0,113 (-0,002, 0,228) 0,029 (-0,079, 0,137) 3 sau mai multe exacerbări la momentul inițial n 103 118 95 97

Rata exacerbărilor 0,95 2,23 0,82 1,65

Diferență -1,28 -0,84

Raportul 0,43 (0,29, 0,63) 0,49 (0,33, 0,74) probabilităților (IÎ 95%)

Modificarea medie a 0,486 0,25,440 0,174

VEMS pre-bronhodilatator

Diferența (IÎ 95%) 0,235 (0,088, 0,382) 0,265 (0,115, 0,415)

ZONDA (Studiul 3), un studiu controlat cu placebo, și PONENTE (Studiul 6), un studiu clinic deschis, cu un singur braț de tratament, au evaluat efectul benralizumab asupra reducerii utilizării tratamentului de control cu CSO.

În Studiul 3, criteriul principal de evaluare a fost reducerea procentuală față de momentul inițial a dozei finale de CSO în perioada dintre Săptămâna 24 până la Săptămâna 28, cu păstrarea controlului astmului bronșic. Tabelul 5 sumarizează rezultatele studiului pentru Studiul 3.

Tabelul 5. Efectul benralizumab asupra reducerii dozei de CSO, Studiul 3 Benralizumab Placebo (N=73) (N=75)

Testul Wilcoxon al rangurilor pereche (metoda analizei primare)

Reducerea mediană % a dozei zilnice de CSO față de momentul 75 (60, 88) 25 (0, 33) inițial (IÎ 95%)

Valoarea p prin testul Wilcoxon al rangurilor pereche <0,001

Modelul proportional al șanselor (analiza de sensibilitate)

Reducerea procentuală a CSO în Săptămâna 28 față de momentul inițial

Reducere ≥90% 27 (37%) 9 (12%) Benralizumab Placebo (N=73) (N=75)

Reducere ≥75% 37 (51%) 15 (20%)

Reducere ≥50% 48 (66%) 28 (37%)

Reducere >0% 58 (79%) 40 (53%)

Fără modificare sau fără reducerea dozei de CSO 15 (21%) 35 (47%)

Raportul șanselor (IÎ 95%) 4,12 (2,22, 7,63)

Reducerea dozei zilnice de CSO la 0 mg/zi* 22 (52%) 8 (19%)

Raportul șanselor (IÎ 95%) 4,19 (1,58, 11,12)

Reducerea dozei zilnice de CSO la ≤5 mg/zi 43 (59%) 25 (33%)

Raportul șanselor (IÎ 95%) 2,74 (1,41, 5,31)

Rata exacerbărilor 0,54 1,83

Raportul probabilităților (IÎ 95%) 0,30 (0,17, 0,53)

Rata exacerbărilor care au necesitat spitalizare/vizită la camera 0,02 0,32 de gardă

Raportul probabilităților (IÎ 95%) 0,07 (0,01, 0,63)

* Numai pacienții cu o doză optimizată de CSO la momentul inițial de 12,5 mg sau mai mică au fost eligibili pentru o reducere de 100% a dozei de CSO în timpul studiului.

De asemenea, funcția pulmonară, scorul simptomelor de astm bronșic ACQ-6 și AQLQ(S)+12 au fost evaluate în Studiul 3 și rezultatele au fost similare cu cele din Studiile 1 și 2.

Studiul 6 a înrolat 598 de pacienți adulți cu astm bronșic sever (număr inițial de eozinofile sanguine ≥150 celule/μl sau ≥300 celule/μl în ultimele 12 luni dacă numărul de eozinofile la intrarea în studiu a fost <150 celule/μl), care erau dependenți de corticosteroizi cu administrare orală. Criteriile principale de evaluare au fost procentul pacienților care au eliminat CSO cu păstrarea controlului astmului bronșic și procentul pacienților care au obținut o doză finală de CSO mai mică sau egală cu 5 mg, cu păstrarea controlului astmului și luând în considerare funcția suprarenală. Procentul pacienților care au eliminat CSO de control a fost de 62,9%. Procentul pacienților care au obținut o doză de CSO mai mică sau egală cu 5 mg (cu menținerea controlului astmului și fără limitare la funcția suprarenală) a fost de 81,9%. Efectele asupra reducerii dozei de CSO au fost similare, indiferent de numărul de eozinofile sanguine la intrarea în studiu (inclusiv pacienții cu eozinofile sanguine <150 celule/μl) și s-au menținut pe o perioadă suplimentară de 24 până la 32 de săptămâni. Rata anuală de exacerbare din

Studiul 6 a fost comparabilă cu cea raportată în studiile anterioare.

Eficacitatea și siguranța pe termen lung pentru benralizumab au fost evaluate într-un studiu clinic de extensie, de fază 3, cu durata de 56 de săptămâni, BORA (Studiul 4). Studiul a înrolat 2123 de pacienți, 2037 de pacienți adulți și 86 de pacienți adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste) din Studiile 1, 2 și 3. Studiul 4 a evaluat efectul pe termen lung pentru benralizumab asupra ratei anuale a exacerbărilor, funcției pulmonare, scorului simptomelor de astm bronșic ACQ-6 și AQLQ(S)+12 și asupra menținerii reducerii CSO cu cele 2 scheme terapeutice utilizate în studiile anterioare.

Pentru schema terapeutică recomandată de administrare a dozelor, reducerea ratei anuale a exacerbărilor observată în Studiile clinice anterioare 1 și 2 controlate cu placebo (la pacienți cu număr inițial de eozinofile sanguine ≥300 celule/μl, tratați cu CSI în doză mare) s-a menținut în al doilea an de tratament (Tabelul 6). Dintre pacienții care au utilizat benralizumab în Studiile 1 și 2 anterioare, 73% nu au prezentat exacerbări în Studiul 4 de extensie.

Tabelul 6. Exacerbările pe o perioadă prelungită de tratamenta Placebob Benralizumab (N=338) (N=318)

Studiile 1 și 2 Studiile 1 și 2 Studiul 4 Studiile 1, 2 și 4c

Rata 1,23 0,65 0,48 0,56

a. Pacienții care au intrat în Studiul 4 din Studiile 1 și 2 anterioare cu număr inițial de eozinofile sanguine ≥300 celule/μl, tratați cu doză mare de CSI.

b. Pacienții care au utilizat placebo în Studiile 1 și 2 sunt incluși până la finalul studiului anterior (Săptămâna 48 în Studiul 1, Săptămâna 56 în Studiul 2).

c. Durata totală a tratamentului: 104-112 săptămâni.

Menținerea similară a efectului asupra funcției pulmonare, scorului simptomelor de astm bronșic

ACQ-6 și AQLQ(S)+12 a fost observată pe întreg parcursul Studiului 4 (Tabelul 7).

Tabelul 7. Modificările funcției pulmonare, ACQ-6 și AQLQ(S)+12 față de valorile inițialea Studiile 1 și 2 Studiile 1 și 2 Studiul 4

Valori inițialeb Finalul Finalul tratamentuluic tratamentuluid

VEMS pre-bronhodilator (l) n 318 305 290

Valoarea inițială medie (DS) 1,741 (0,621) -- --

Modificarea față de valoarea inițială -- 0,343 (0,507) 0,404 (0,555) (DS) e

ACQ-6 n 318 315 296

Valoarea inițială medie (DS) 2,74 (0,90) -- --

Modificarea față de valoarea inițială -- -1,44 (1,13) -1,47 (1,05) (DS) e

AQLQ(S)+12 n 307 306 287

Valoarea inițială medie (DS) 3,90 (0,99) -- --

Modificarea față de valoarea inițială -- 1,58 (1,23) 1,61 (1,21) (DS) e n=numărul de pacienți cu date la acel moment. DS=deviație standard.

a. Număr inițial de eozinofile sanguine ≥300 celule/μl, tratați cu doză mare de CSI: benralizumab utilizat conform schemei terapeutice recomandate de administrare a dozelor.

b. Analiza integrată inițială a Studiilor 1 și 2 include pacienți adulți și adolescenți.

c. Analiza integrată la Finalul tratamentului pentru Studiul 1 (Săptămâna 48) și Studiul 2 (Săptămâna 56).

d. Finalul tratamentului pentru Studiul 4 a fost Săptămâna 48 (ultimul moment de evaluare pentru datele de la pacienții adulți și adolescenți).

e. Valorile inițiale sunt înainte de tratamentul cu benralizumab în Studiile 1 și 2.

Eficacitatea în Studiul 4 a fost evaluată de asemenea la pacienții cu număr inițial de eozinofile sanguine <300 celule/μl și a fost similară cu Studiile 1 și 2.

Menținerea reducerii dozelor zilnice de CSO a fost observată în studiul clinic de extensie la pacienții înrolați din Studiul 3 (Figura 1).

Figura 1. Reducerea procentuală mediană a dozelor zilnice de CSO în timp (Studiile 3 și 4)a

Benra 30 mg q. 8 săptămâni

Studiul 3 Studiul 4 n = Săptămâni

a. Pacienții din Studiul 3 anterior, care au continuat tratamentul cu benralizumab în Studiul 4. Pacienții au putut să intre în al doilea studiu clinic de extensie după minimum 8 săptămâni în Studiul 4, fără să finalizeze perioada de extensie de 56 de săptămâni.

În Studiul 5, un al doilea studiu de extensie pentru evaluarea siguranței pe termen lung (vezi pct. 4.8), rata anuală a exacerbărilor (0,47) la pacienții cărora li s-a administrat schema terapeutică aprobată a fost comparabilă cu cea raportată în studiile precedente 1, 2 (0,65) și 4 (0,48).

Granulomatoză eozinofilică cu poliangeită (GEPA)

Eficacitatea benralizumab a fost evaluată într-un studiu clinic randomizat, cu protocol dublu-orb, cu control activ, de non-inferioritate, cu durata de 52 de săptămâni, la pacienți cu vârsta de 18 ani și peste, cu GEPA. În total, 140 de pacienți au fost randomizați la benralizumab 30 mg sau la mepolizumab 300 mg administrate subcutanat la interval de 4 săptămâni. Pacienții incluși în studiu aveau istoric de boală recurentă sau refractară și aveau tratament cu doze stabile de CSO (CSO; prednisolon/prednison ≥7,5 până la ≤50 mg/zi), cu sau fără tratament imunosupresor asociat în doze stabile (cu excepția ciclofosfamidei). Doza zilnică mediană de CSO la momentul inițial a fost de 10 mg și 36% dintre pacienți aveau tratament imunosupresor. Doza de CSO a fost redusă conform deciziei medicului investigator. Au fost excluși din studiu pacienții cu manifestări active de GEPA care ar fi putut compromite funcția organelor sau pune viața în pericol.

Remisiune

Criteriul principal de evaluare a fost proporția pacienților la care a fost obținută remisiunea, definită prin Scorul Birmingham de activitate a vasculitei (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS)=0 (fără semne active de vasculită) plus o doză de prednisolon/prednison ≤4 mg/zi, atât în Săptămâna 36, cât și în Săptămâna 48 de studiu. Așa cum este prezentat în Tabelul 8, benralizumab a demonstrat non-inferioritate față de mepolizumab pentru criteriul principal de evaluare. Rezultatele privind durata cumulată a remisiunii și pentru componentele remisiunii sunt, de asemenea, prezentate în Tabelul 8.

Reducerea procentuală mediană

Tabelul 8. Remisiunea și componentele remisiunii în GEPA Remisiune CSO≤4 mg/zi BVAS=0 (CSO≤4 mg/zi +

BVAS=0)

Benraa Mepob Benraa Mepob Benraa Mepob

N=70 N=70 N=70 N=70 N=70 N=70

Pacienți cu remisiune atât în Săptămâna 36, cât și în Săptămâna 48

Pacienți, n (%)c 40 (58) 40 (57) 42 (61) 41 (58) 58 (83) 59 (84)

Diferențe între ratele de remisiune 1,2,64 -1,17 (%)c (IÎ 95%) (-14,12, 16,53) (-12,67, 17,95) (-13,27, 10,94) (valoare p) (0,88)d (0,74)d e (0,85)d e

Durata cumulată a remisiunii pe parcursul a 52 de săptămâni, n (%) 0 săptămânif 9 (13) 15 (21) 9 (13) 12 (17) 0 0 >0 și 13 (19) 10 (14) 11 (16) 12 (17) 0 2 (3) <12 săptămâni 12 și 8 (11) 8 (11) 9 (13) 8 (11) 2 (3) 2 (3) <24 săptămâni 24 și 20 (29) 19 (27) 19 (27) 18 (26) 6 (9) 7 (10) <36 săptămâni ≥36 săptămâni 20 (29) 18 (26) 22 (31) 20 (29) 62 (89) 59 (84)

N=numărul de pacienți din analiză.

a. Benralizumab (Benra) 30 mg administrat la interval de 4 săptămâni.

b. Mepolizumab (Mepo) 300 mg administrat la interval de 4 săptămâni.

c. Procente ajustate conform modelului.

d. Utilizat pentru testarea superiorității.

e. Nu a fost testat formal într-o procedură prespecificată de testare pentru multiplicitate.

f. Nu au obținut remisiune la niciun moment de evaluare.

Proporția pacienților care au obținut remisiune în timpul primelor 24 de săptămâni de tratament și au continuat să prezinte remisiune până în Săptămâna 52 a fost de 42% în grupul cu benralizumab și de 37% în grupul cu mepolizumab (diferența în ceea privește rata pacienților responsivi 5,54%, IÎ 95%: -9,30, 20,37, valoare p nominală 0,46).

Utilizând o definiție alternativă pentru remisiune, cu BVAS=0 plus prednisolon/prednison ≤7,5 mg/zi, a fost observată eficacitate similară între grupuri pentru aceste criterii de evaluare.

Criteriul principal de remisiune a fost obținut în toate subgrupurile prespecificate în funcție de caracteristicile demografice și clinice inițiale.

Recurență

Rata de risc pentru timpul până la prima recurență a bolii (vasculită, astm bronșic sau rino-sinuzită) a fost 0,98 (IÎ 95%: 0,53, 1,82, valoare p nominală 0,95). Recurența a fost observată la 30% dintre pacienții tratați cu benralizumab și la 30% dintre pacienții tratați cu mepolizumab. Rata anualizată de recurență a fost 0,50 pentru pacienții tratați cu benralizumab versus 0,49 pentru pacienții tratați cu mepolizumab (raportul ratelor 1,03, IÎ 95%: 0,56, 1,90, valoare p nominală 0,93). Tipurile de recurență au fost similare în grupurile cu administrare de benralizumab sau mepolizumab.

Corticosteroizi cu administrare orală

Doza zilnică medie de CSO în timpul Săptămânilor 48 până la 52 este prezentată în Tabelul 9.

Reducerea cu 100% a dozei de CSO a fost observată la 41% dintre pacienții tratați cu benralizumab comparativ cu 26% dintre pacienții tratați cu mepolizumab (diferență 15,69%, IÎ 95%: 0,67, 30,71, valoare p nominală 0,04).

Tabelul 9. Doza zilnică medie de corticosteroizi cu administrare orală în săptămânile 48-52 de tratament în GEPA Număr (%) de pacienți

Benralizumaba (N=70) Mepolizumabb (N=70) 0 mg 29 (41) 19 (27) >0 până la ≤4,0 mg 19 (27) 30 (43) >4,0 până la ≤7,5 mg 15 (21) 13 (19) >7,5 mg 7 (10) 8 (11)

N=numărul de pacienți din analiză.

a. Benralizumab 30 mg administrat la interval de 4 săptămâni.

b. Mepolizumab 300 mg administrat la interval de 4 săptămâni.

Chestionarul privind controlul astmului bronșic-6 (ACQ-6)

Modificarea medie a scorului ACQ-6 față de momentul inițial a fost -0,57 pentru benralizumab comparativ cu -0,61 pentru mepolizumab (diferență 0,05, IÎ 95%: -0,18, 0,27, valoare p nominală 0,67).

În general, răspunsul anticorpilor anti-medicament (anti-drug antibody, ADA) dependent de tratament a apărut la 107 din 809 (13%) pacienți cu astm bronșic tratați cu benralizumab, conform schemei terapeutice recomandate de administrare a dozelor între săptămânile 48 și 56 de tratament în cadrul studiilor de fază 3 controlate cu placebo cu privire la exacerbări. Cei mai mulți anticorpi au fost inactivi și persistenți. Anticorpii anti-benralizumab s-au asociat cu creșterea clearance-ului benralizumab și creșterea numărului eozinofilelor sanguine la pacienții cu titruri mari de ADA, comparativ cu pacienții fără anticorpi, iar în cazuri rare, numărul de eozinofile din sânge a revenit la valorile anterioare instituirii tratamentului. Pe baza monitorizării actuale a pacientului, nu a fost observată nicio dovadă a asocierii ADA cu rezultatele de eficacitate sau siguranță.

După cel de al doilea an de tratament, referitor la acești pacienți cu astm bronșic din studiile clinice de fază 3 controlate cu placebo, un număr suplimentar de 18 pacienți din 510 (4%) au dezvoltat anticorpi în legătură cu tratamentul. În general, la pacienții care au prezentat ADA în studiile anterioare, titrurile au rămas stabile sau au scăzut în al doilea an de tratament. Nu au fost observate dovezi privind asocierea ADA cu eficacitatea sau siguranța.

La pacienții cu GEPA, ADA în timpul tratamentului au apărut la 6 din 67 (9%) pacienți tratați cu benralizumab în studiul de fază 3, în perioada de tratament de 52 de săptămâni cu control activ. A fost detectată activitate a anticorpilor neutralizanți la un pacient dintre cei cu titru ADA pozitiv.

Astm bronșic

În studiile de fază 3 au fost înrolați 108 adolescenți cu astm bronșic, cu vârsta între 12 și 17 ani (Studiul 1: n=53, Studiul 2: n=55). Dintre aceștia, la 46 s-a administrat placebo, 40 au fost tratați cu benralizumab la interval de 4 săptămâni pentru primele 3 doze și la interval de 8 săptămâni pentru dozele următoare, iar 22 au fost tratați cu benralizumab la interval de 4 săptămâni. În aceste studii, rata exacerbărilor astmului bronșic la pacienții adolescenți tratați cu benralizumab administrat în dozele recomandate a fost de 0,70 (n=40, IÎ 95%: 0,42, 1,18), comparativ cu 0,41 în grupul cu administrare de placebo (n=46, IÎ 95%: 0,23, 0,73) [raportul probabilităților 1,70, IÎ 95%: 0,78, 3,69].

Pacienții adolescenți cu vârsta între 12 și 17 ani (n=86) din Studiile clinice 1 și 2 au continuat tratamentul cu benralizumab în Studiul clinic 4 pe o perioadă de până la 108 de săptămâni. Eficacitatea și siguranța au fost similare cu cele din studiile clinice anterioare.

Într-un studiu de farmacocinetică și farmacodinamică în regim deschis, necontrolat cu placebo, cu o durată de 48 de săptămâni, la un număr limitat de pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani (n=28) cu astm bronșic sever necontrolat, valoarea depleției eozinofilelor sanguine a fost similară cu cea observată la adulți și adolescenți.

Nu a putut fi stabilită nicio concluzie privind eficacitatea la copii și adolescenți cu astm bronșic (vezi pct. 4.2).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu benralizumab pentru tratamentul astmului bronșic la unul sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Granulomatoză eozinofilică cu poliangeită (GEPA)

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu benralizumab pentru tratamentul GEPA la unul sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Proprietățile farmacocinetice prezentate mai jos pentru benralizumab se bazează pe analizele de farmacocinetică populațională din studiile în astm bronșic. Farmacocinetica benralizumab a fost direct proporțională cu doza la pacienții cu astm bronșic după administrarea subcutanată a dozelor din intervalul 2 - 200 mg.

După administrarea subcutanată la pacienții cu astm bronșic, timpul de înjumătățire plasmatică a fost de 3,5 zile. Pe baza analizelor de farmacocinetică populațională, biodisponibilitatea absolută estimată a fost de aproximativ 59% și nu a fost observată nicio diferență relevantă clinic privind biodisponibilitatea relativă în cazul administrării la nivelul abdomenului, coapsei sau brațului.

Pe baza analizei de farmacocinetică populațională, volumul de distribuție central și periferic al benralizumab a fost de 3,1 l și, respectiv de 2,5 l, pentru o persoană cu greutatea de 70 kg.

Benralizumab este un anticorp monoclonal IgG1, care este degradat de enzimele proteolitice cu o largă distribuție în organism, nu numai în țesutul hepatic.

O analiză de farmacocinetică populațională arată că benralizumab prezintă o farmacocinetică liniară, fără dovezi privind o cale de clearance mediată de receptorul țintă. Clearance-ul (Cl) sistemic estimat pentru benralizumab a fost de 0,29 l/zi. La pacienții cu GEPA, clearance-ul sistemic estimat pe baza modelului a fost 0,22 l/zi. După administrarea subcutanată, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 15,5 zile.

Pe baza unei analize de farmacocinetică populațională, vârsta nu a influențat clearance-ul benralizumab. Cu toate acestea, nu există date disponibile la pacienții cu vârsta peste 75 de ani.

Pe baza analizei de farmacocinetică populațională și a datelor din studiile clinice, farmacocinetica benralizumab la copii și adolescenți cu vârsta de la 6 la 17 ani cu astm bronșic a fost similară celei observate la adulți, după luarea în considerare a greutății corporale, după caz (vezi pct. 4.2).

O analiză de farmacocinetică populațională a arătat că nu există niciun efect semnificativ al sexului și rasei asupra clearance-ului benralizumab.

Nu au fost realizate studii clinice specifice pentru a investiga efectul insuficienței renale asupra benralizumab. Pe baza unei analize de farmacocinetică populațională, clearance-ul benralizumab a fost comparabil la persoane cu valori ale clearance-ului creatininei între 30 și 80 ml/min și pacienți cu funcție renală normală. Sunt disponibile date limitate la pacienți cu clearance-ul creatininei cu valori sub 30 ml/min; totuși, benralizumab nu este excretat renal.

Nu au fost realizate studii clinice specifice pentru a investiga efectul insuficienței hepatice asupra benralizumab. Anticorpii monoclonali IgG nu sunt excretați în mod principal la nivel hepatic; nu se anticipează ca modificarea funcției hepatice să influențeze clearance-ul benralizumab. Pe baza analizei de farmacocinetică populațională, nivelul inițial al biomarkerilor funcției hepatice (ALT, AST și bilirubină) nu au avut niciun efect clinic relevant asupra clearance-ului benralizumab.

Pe baza analizei de farmacocinetică populațională, medicamentele administrate concomitent în mod frecvent (montelukast, paracetamol, inhibitori ai pompei de protoni, antibiotice macrolide și teofilină/aminofilină) nu au avut niciun efect asupra clearance-ului benralizumab la pacienții cu astm bronșic.

Având în vedere că benralizumab este un anticorp monoclonal, nu au fost realizate studii de genotoxicitate sau carcinogenitate.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței sau toxicitatea după doze repetate la maimuțe.

Administrarea intravenoasă și subcutanată la maimuțele cynomolgus s-a asociat cu scăderea numărului eozinofilelor în sângele periferic și în măduva osoasă, fără rezultate toxicologice.

Într-un studiu privind dezvoltarea prenatală și postnatală efectuat la maimuțele cynomolgus gestante, nu au fost observate efecte materne, embrio-fetale sau postnatale asociate cu benralizumab.

Nu s-au efectuat studii specifice la animale. Nu a fost observată afectarea asociată cu benralizumab a parametrilor funcției de reproducere la maimuțele cynomolgus masculi și femele. Examinarea parametrilor de fertilitate surogat (inclusiv greutatea organelor și histopatologia țesuturilor organelor de reproducere) la animalele tratate cu benralizumab nu a sugerat nicio afectare a fertilității. Cu toate acestea, în timpul gestației, la puii de maimuță s-a observat o reducere a numărului eozinofilelor.

Histidină

Clorhidrat de histidină monohidrat

Dihidrat de trehaloză

Polisorbat 20 (E 432)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

Fasenra poate fi păstrat la temperatura camerei până la 25°C maximum 14 zile. După ce este scos din frigider, Fasenra trebuie utilizat în termen de 14 zile sau aruncat.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

A nu se congela. A nu se agita. A nu se expune la căldură.

Un ml de soluție injectabilă în seringă preumplută de unică folosință, din sticlă de tip I, cu ac încorporat din oțel inoxidabil de mărimea 29G ½ - inch (12,7 mm), capac rigid al acului și piston cu opritor învelit în FluroTec în poziția de siguranță.

Cutie cu 1 seringă preumplută.

Un ml de soluție injectabilă în stiloul injector (pen) preumplut de unică folosință, steril, din sticlă de tip I, cu ac încorporat din oțel inoxidabil de mărimea 29G ½ - inch (12,7 mm), capac rigid al acului și piston cu opritor învelit în FluroTec într-un stilou injector (pen) preumplut.

Cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut.

Este posibil ca nu toate formele de prezentare să fie comercializate.

Înainte de administrare, scoateți cutia din frigider și lăsați seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut să ajungă la temperatura camerei, între 20°C și 25°C, timp de aproximativ 30 minute.

Înainte de administrare, inspectați vizual Fasenra pentru observarea particulelor solide și a modificărilor de culoare. Fasenra este o soluție limpede până la opalescentă, incoloră până la galben, care poate să conțină particule transparente albe sau aproape albe. Nu utilizați Fasenra dacă soluția este tulbure, are modificări de culoare sau atunci când conține particule mari sau corpi străini.

Informații suplimentare și instrucțiuni pentru pregătirea și administrarea Fasenra utilizând seringa preumplută sau stiloul injector preumplut sunt furnizate în prospect și 'Instrucțiuni de utilizare”.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

EU/1/17/1252/00 seringă preumplută

EU/1/17/1252/002 1 stilou injector (pen) preumplut

Data primei autorizări: 08 ianuarie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 15 septembrie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.