Prospect EZMEKLY 1mg comprimate dispersabile

Ezmekly 1 mg capsule

Ezmekly 2 mg capsule

Ezmekly 1 mg capsule

Fiecare capsulă conține mirdametinib 1 mg.

Ezmekly 2 mg capsule

Fiecare capsulă conține mirdametinib 2 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsulă (capsulă)

Ezmekly 1 mg capsule

Capsulă de mărimea 3 (aproximativ 16 mm × 6 mm) formată dintr-un corp opac de culoare verde deschis și un capac pe care este imprimat cu cerneală albă 'MIR 1 mg”.

Ezmekly 2 mg capsule

Capsulă de mărimea 1 (aproximativ 19 mm × 7 mm) formată dintr-un corp opac alb și un capac de culoare verde-albăstrui pe care este imprimat cu cerneală albă 'MIR 2 mg”.

Ezmekly ca monoterapie este indicat pentru tratamentul neurofibroamelor plexiforme (NP) simptomatice, inoperabile la pacienții adulți, adolescenți și copii cu neurofibromatoză de tip 1 (NF1) cu vârsta de 2 ani și peste.

Tratamentul cu Ezmekly trebuie inițiat de un medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul pacienților cu tumori asociate NF1.

Doza recomandată de Ezmekly este de 2 mg/m2 de suprafață corporală (SC), administrată de două ori pe zi (aproximativ la interval de 12 ore) pentru primele 21 de zile ale fiecărui ciclu de 28 de zile. Doza maximă este de 4 mg administrată de două ori pe zi (vezi Tabelul 1).

Pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani și pentru pacienții care nu pot înghiți capsulele întregi, Ezmekly este disponibil și sub formă de comprimate dispersabile de 1 mg care pot fi dispersate în apă. Doza recomandată pentru pacienții cu o SC mai mică de 0,40 m2 nu a fost stabilită.

Tabelul 1: Doza recomandată în funcție de aria suprafaței corporale

Suprafața corporală (SC) Doza recomandată

De la 0,40 la 0,69 m2 1 mg de două ori pe zi

De la 0,70 la 1,04 m2 2 mg de două ori pe zi

De la 1,05 la 1,49 m2 3 mg de două ori pe zi ≥ 1,50 m2 4 mg de două ori pe zi

Tratamentul cu Ezmekly trebuie să continue până la progresia NP sau apariția unei toxicități inacceptabile.

Dacă se omite o doză de Ezmekly, nu trebuie administrată o doză suplimentară. Pacientul trebuie să continue cu următoarea doză stabilită.

Dacă apar vărsături după administrarea Ezmekly, nu trebuie administrată o doză suplimentară.

Pacientul trebuie să continue cu următoarea doză stabilită. Abordați terapeutic vărsăturile conform indicațiilor clinice, inclusiv prin administrarea de antiemetice.

Întreruperea și/sau reducerea dozei sau întreruperea permanentă a administrării Ezmekly poate fi necesară în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală (vezi pct. 4.4 și 4.8). Reducerile de doză recomandate sunt prezentate în Tabelul 2. Întrerupeți definitiv tratamentul la pacienții care nu pot tolera Ezmekly după o reducere a dozei.

Tabelul 2: Recomandările privind reducerea dozelor

Aria suprafeței corporale (SC) Reducerea dozei

Dimineața Seara

De la 0,40 la 0,69 m2 1 mg o dată pe zi

De la 0,70 la 1,04 m2 2 mg 1 mg

De la 1,05 la 1,49 m2 2 mg 2 mg ≥ 1,50 m2 3 mg 3 mg

Modificările dozei pentru controlul reacțiilor adverse asociate cu acest medicament sunt prezentate în

Tabelul 3.

Tabelul 3: Recomandări privind modificarea dozelor în cazul reacțiilor adverse

Severitatea reacției adversea Modificarea recomandată a dozei pentru

Ezmekly

Toxicitate oculară (vezi pct. 4.4 și pct. 4.8)

Grad ≤ 2 Se continuă tratamentul. A se avea în vedere control oftalmologic la interval de 2 până la 4 săptămâni până la ameliorare.

Grad ≥ 3 Se întrerupe tratamentul până la ameliorare. Dacă recuperarea are loc în ≤ 14 zile, se reia administrarea cu o doză redusă (a se vedea

Tabelul 2). Dacă recuperarea are loc în > 14 zile, se ia în considerare întreruperea tratamentului.

Detașarea asimptomatică a epiteliului Se continuă tratamentul. Evaluarea oftalmologică pigmentar retinian (DEPR) trebuie efectuată la interval de 3 săptămâni până la remisiune.

DEPR simptomatică A se întrerupe tratamentul până la remisiune. A se relua tratamentul cu o doză redusă (a se vedea

Tabelul 2).

Ocluzia venei retinei (OVR) A se întrerupe definitiv tratamentul.

Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) (vezi pct. 4.4 și 4.8)

Scăderea asimptomatică absolută a FEVS Se continuă tratamentul. mai mică de 20% față de valoarea inițială și mai mare decât limita inferioară a normalului

Scăderea asimptomatică absolută a FEVS de A se întrerupe tratamentul până la ameliorare. A 10% sau mai mult față de valoarea inițială și se relua tratamentul cu o doză redusă (a se vedea mai mică decât limita inferioară a normalului Tabelul 2).

Pentru orice scădere absolută a FEVS de 20 A se întrerupe definitiv tratamentul. % sau mai mare față de valoarea inițială.

Toxicitate cutanată (vezi pct. 4.4 și pct. 4.8)

Dermatită de gradul 1 sau 2, erupție A se continua tratamentul. acneiformă sau non-acneiformă

Dermatită de gradul 2 sau 3 intolerabilă, A se întrerupe tratamentul până la ameliorare. A erupție acneiformă sau non-acneiformă se relua tratamentul cu o doză redusă (a se vedea

Tabelul 2).

Dermatită de gradul 3 sau 4, erupție A se întrerupe tratamentul până la ameliorare. A acneiformă sau non-acneiformă se relua tratamentul cu o doză redusă (a se vedea

Tabelul 2).

Alte reacții adverse (vezi pct. 4.8)

Gradul 2 sau 3 intolerabilă A se întrerupe tratamentul până la ameliorare. A se relua tratamentul cu o doză redusă (a se vedea

Tabelul 2).

Gradul 4 A se întrerupe tratamentul până la ameliorare. A se relua tratamentul cu o doză redusă (a se vedea

Tabelul 2). A se lua în considerare întreruperea tratamentului.

a Criterii de terminologie comună pentru evenimente adverse ale Institutului Național de Cancer (NCI

CTCAE) versiunea 5.0

Nu se recomandă ajustarea dozei pentru pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste. Datele clinice la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste sunt limitate (vezi pct. 5.1).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată nu sunt recomandate ajustări ale dozelor, pe baza unei analize farmacocinetice populaționale. Ezmekly nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă (CrCl ≥ 15 până la < 30 ml/min) sau la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) și, prin urmare, nu se pot face recomandări privind doza (vezi pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală > LSN la 1,5 x LSN sau bilirubină totală ≤ LSN și AST > LSN), pe baza unei analize farmacocinetice populaționale. Ezmekly nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă și, prin urmare, nu se pot face recomandări privind dozele (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Ezmekly la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite.

Nu există date disponibile.

Ezmekly se administrează pe cale orală.

Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Capsulele de Ezmekly trebuie înghițite întregi, cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate, rupte sau deschise pentru a asigura administrarea dozei complete.

Pentru pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani și pentru pacienții care nu pot înghiți capsulele întregi, Ezmekly este disponibil și sub formă de comprimate dispersabile de 1 mg care pot fi dispersate în apă. Consultați RCP pentru Ezmekly comprimate dispersabile referitor la modul de administrare.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Toxicitatea oculară

Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze orice tulburări vizuale nou apărute. Au fost frecvent raportate

OVR (ocluzia venei retiniene) și DEPR (detașarea epiteliului pigmentar retinian) la pacienții adulți cărora li s-a administrat Ezmekly în studiile clinice (vezi pct. 4.8).

O evaluare oftalmologică completă înainte de inițierea tratamentului, la intervale regulate în timpul tratamentului și oricând pacientul raportează modificări vizuale noi sau agravante, cum ar fi vederea încețoșată, este necesară la copii, adolescenți și adulți. În cazul reacțiilor adverse oculare, tratamentul cu mirdametinib trebuie întrerupt și apoi trebuie redusă doza sau trebuie întrerupt permanent tratamentul în funcție de severitatea reacției adverse. Dacă este diagnosticată OVR, tratamentul cu mirdametinib trebuie întrerupt permanent. Dacă este diagnosticată DEPR simptomatică, tratamentul cu mirdametinib trebuie întrerupt până la remisiune și doza trebuie redusă la reluarea tratamentului. La pacienții diagnosticați cu DPER fără scăderea acuității vizuale, tratamentul poate fi continuat, însă evaluarea oftalmologică trebuie efectuată la fiecare 3 săptămâni până la remisiune (vezi pct. 4.2).

Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)

Scăderea asimptomatică a FEVS ≥ 10% față de valoarea inițială a apărut la 16% dintre pacienții adulți și 27% dintre pacienții copii și adolescenți în studiul ReNeu. Toate cazurile de scădere a FEVS la pacienții adulți sau copii și adolescenți din studiile clinice au fost asimptomatice (vezi pct. 4.8).

Pacienții cu antecedente de afectare a FEVS sau cu o fracție de ejecție inițială care se află sub limita inferioară a normalului (LIN) acceptată nu au fost studiați. FEVS trebuie evaluată prin ecocardiogramă înainte de inițierea tratamentului pentru a stabili valorile inițiale, la intervale de 3 luni în timpul primului an, apoi conform indicațiilor clinice ulterioare. Înainte de a începe tratamentul, pacienții trebuie să aibă o fracție de ejecție mai mare decât LIN acceptată.

Scăderea FEVS poate fi controlată prin întreruperea tratamentului sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

În studiul ReNeu au fost raportate reacții adverse cutanate, inclusiv erupții cutanate tranzitorii (dermatite acneiforme și erupții cutanate tranzitorii non-acneiforme), xerosis, prurit, eczeme și modificări ale firului de păr (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie să contacteze medicul sau asistenta medicală dacă prezintă orice reacții cutanate.

Îngrijirea de susținere, de exemplu utilizarea cremelor emoliente, trebuie inițiată la primele semne de toxicitate cutanată. Tratamentul cu mirdametinib trebuie întrerupt, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie întreruptă definitiv, în funcție de severitatea reacției adverse (vezi pct. 4.2).

Risc de carcinogenitate

Un potențial risc de carcinogenitate la om nu a putut fi exclus în intervalul de expunere clinică (vezi pct. 5.3).

Mirdametinib nu este recomandat femeilor aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive (vezi pct. 4.5 și 4.6). Atât pacienții de sex masculin, cât și feminin (aflate la vârsta fertilă) trebuie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficiente.

Fiecare capsulă conține sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) per doză, prin urmare este, în principiu, lipsită de sodiu.

Nu au fost efectuate studii clinice de interacțiune (vezi pct. 5.2).

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii mirdametinib

Studiile in vitro au arătat că mirdametinibul este metabolizat de multiple enzime uridin difosfat glucuronoziltransferază (UGT) și carboxil esterază (CES). Nu au fost efectuate studii clinice de evaluare a efectului unui inductor și al unui inhibitor puternic al acestor enzime. Prin urmare, trebuie avut grijă atunci când mirdametinib este utilizat concomitent cu medicamente cunoscute fie că induc, fie că inhibă aceste enzime: probenecid, diclofenac (inhibitori ai UGT), rifampicină (inductor al UGT) (vezi pct. 5.2).

Efecte ale mirdametinib asupra farmacocineticii altor medicamente

Nu a fost evaluat efectul mirdametinib asupra expunerii contraceptivelor hormonale cu acțiune sistemică. Prin urmare, utilizarea unei metode de barieră suplimentare trebuie recomandată femeilor care utilizează contraceptive hormonale cu acțiune sistemică (vezi pct. 4.6).

Efectele agenților de reducere a acidului gastric asupra mirdametinib

Asocierea mirdametinibului cu inhibitori ai pompei de protoni, antiacide sau antagoniști ai receptorilor de H2 nu este de așteptat să fie semnificativă din punct de vedere clinic, deoarece mirdametinibul nu prezintă dizolvare dependentă de pH. Ezmekly poate fi utilizat concomitent cu agenți de modificare a pH-ului gastric (de exemplu, antagoniști ai receptorilor de H2 și inhibitori ai pompei de protoni) fără restricții.

Femeile cu potențial fertil trebuie să fie informate că Ezmekly poate provoca leziuni fetale și să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Ezmekly. Se recomandă efectuarea unui test de sarcină la femeile cu potențial fertil înainte de inițierea tratamentului. Pacienții de sex feminin și masculin (cu potențial reproductiv) trebuie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 6 luni și, respectiv, 3 luni după ultima doză. Nu a fost evaluat efectul mirdametinib asupra expunerii contraceptivelor hormonale cu acțiune sistemică, prin urmare femeilor care utilizează contraceptive hormonale cu acțiune sistemică trebuie să li se recomande să adauge o metodă de barieră.

Datele privind utilizarea mirdametinibului la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ezmekly nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive. Dacă o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin care primește Ezmekly rămâne gravidă, aceasta trebuie informată cu privire la riscul potențial pentru făt.

Nu se cunoaște dacă mirdametinibul sau metaboliții săi se excretă în laptele matern la om. Nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat, prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Ezmekly și nu trebuie reluată timp de 1 săptămână după ultima doză.

Pe baza constatărilor la animale, Ezmekly poate afecta fertilitatea la masculi și femele cu potențial reproductiv. Reversibilitatea efectelor asupra organelor de reproducere masculine și feminine la animale este necunoscută (vezi pct. 5.3). Nu există date privind efectul mirdametinibului asupra fertilității la om. La om, riscul potențial nu este cunoscut.

Ezmekly poate avea o influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. În timpul tratamentului cu mirdametinib au fost raportate oboseală și vedere încețoșată (vezi pct. 4.8). Pacienții care prezintă aceste simptome trebuie să fie precauți atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

În lotul de pacienți adulți cu NF1, cele mai frecvente reacții adverse de orice grad au fost dermatita acneiformă (83%), diareea (55%), greața (55%), creșterea creatinfosfokinazei din sânge (47%), durere musculo-scheletică (41%), vărsături (37%) și oboseală (36%). Reacțiile adverse care au condus la întreruperea tratamentului la > 1 pacient adult au fost dermatită acneiformă, diaree, greață, erupție cutanată și vărsături. Au fost raportate următoarele reacții adverse grave: durere abdominală (3%), durere musculo-scheletică (1,3%) și ocluzia venei retiniene (1,3%).

În lotul de pacienți copii și adolescenți cu NF1, cele mai frecvente reacții adverse de orice grad au fost creșterea creatinfosfokinazei din sânge (59%), diaree (55%), dermatită acneiformă (43%), durere musculo-scheletică (41%), durere abdominală (40%), vărsături (40%) și cefalee (36%). A fost raportată următoarea reacție adversă gravă: durere musculo-scheletică (1,7%).

Profilul de siguranță al mirdametinibului a fost determinat în urma evaluării unei populații de siguranță combinate de 75 de pacienți adulți și 58 de pacienți copii și adolescenți cărora li s-a administrat doza de 2 mg/m2 de două ori pe zi în primele 21 de zile ale fiecărui ciclu de 28 de zile.

Acest grup de pacienți a cuprins 114 pacienți (58 adulți, 56 copii și adolescenți) în ReNeu (setul de date pivotal) și 19 pacienți (17 adulți, 2 copii și adolescenți) în NF-106.

În grupul de adulți (N = 75), durata mediană totală a tratamentului cu mirdametinib a fost de 18,7 luni (interval: 0,4 până la 45,6 luni).

În grupul de copii și adolescenți (N = 58, inclusiv 32 de pacienți cu vârste cuprinse între ≥ 2 și 11 ani), durata mediană totală a tratamentului cu mirdametinib a fost de 21,9 luni (interval: 1,6 - 40,1 luni).

Tabelul 4 prezintă reacțiile adverse identificate în populația de siguranță.

Reacțiile adverse sunt ordonate conform clasificării pe organe și sisteme conform MedDRA (SOC). În cadrul fiecărei SOC, termenii preferați sunt aranjați descrescător în funcție de frecvența și apoi de gravitate. Frecvențele de apariție a reacțiilor adverse sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); neobișnuite (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000).

Tabelul 4. Reacții adverse raportate în populația de siguranță

MedDRA pe aparate, Termen Grupul de adulți (N=75) Grupul de copii și sisteme și MedDRA adolescenți (N=58) organe Frecvența Frecvența Frecvența Frecvența globală CTCAE globală CTCAE (toate gradul 3 și (toate gradul 3 și gradele mai mare gradele mai mare

CTCAE) CTCAE)

Infecții și Paronichie Frecvente - Foarte - infestări (3%) frecvente (33%)

Tulburări ale Cefalee Foarte Frecvente Foarte Frecvente sistemului frecvente (1%) frecvente (2%) nervos (16%) (36%)

Tulburări Vedere încețoșată Frecvente - Frecvente - oculare (9%) (7%)

Ocluzia venei Frecvente Frecvente - - retiniene (3%) (1%)

MedDRA pe aparate, Termen Grupul de copii și sisteme și MedDRA Grupul de adulți (N=75) adolescenți (N=58) organe Frecvența Frecvența Frecvența Frecvența globală CTCAE globală CTCAE (toate gradul 3 și (toate gradul 3 și gradele mai mare gradele mai mare

CTCAE) CTCAE)

DEPR (detașarea Frecvente - - - epiteliului (1%) pigmentar retinian)

Tulburări Diaree Foarte - Foarte Frecvente gastrointestinale frecvente frecvente (5%) (55%) (53%)

Greață Foarte - Foarte - frecvente frecvente (55%) (29%)

Vărsături Foarte - Foarte - frecvente frecvente (37%) (40%)

Durere Foarte Frecvente Foarte Frecvente abdominalăa frecvente (4%) frecvente (3%) (20%) (40%)

Constipație Foarte - Foarte - frecvente frecvente (19%) (10%)

Xerostomie Frecvente - - - (7%)

Stomatităb Frecvente - Foarte - (5%) frecvente (19%)

Afecțiuni Dermatită Foarte Frecvente Foarte Frecvente cutanate și ale acneiformă frecvente (7%) frecvente (2%) țesutului (83%) (43%) subcutanat Erupție cutanată Foarte Frecvente Foarte Frecvente tranzitoriec frecvente (1%) frecvente (2%) (17%) (33%)

Xerosis Foarte - Foarte - frecvente frecvente (13%) (17%)

Alopecie Foarte - Foarte - frecvente frecvente (12%) (14%)

Prurit Foarte - Foarte - frecvente frecvente (13%) (12%)

Eczemă Frecvente - Foarte - (3%) frecvente (14%)

Modificări ale Frecvente - Foarte - culorii părului (1%) frecvente (12%)

MedDRA pe aparate, Termen sisteme și MedDRA Grupul de adulți (N=75) Grupul de copii și adolescenți (N=58) organe Frecvența Frecvența Frecvența Frecvența globală CTCAE globală CTCAE (toate gradul 3 și (toate gradul 3 și gradele mai mare gradele mai mare

CTCAE) CTCAE)

Textură anormală Frecvente - Frecvente - a părului (1%) (5%)

Tulburări Durere musculo- Foarte Frecvente Foarte Frecvente musculo- scheletică frecvente (7%) frecvente (2%) scheletice și ale (41%) (41%) țesutului conjunctiv

Tulburări Oboseală Foarte Frecvente Foarte - generale și la frecvente (1%) frecvente nivelul locului (36%) (12%) de administrare Edeme perifericee Foarte - Frecvente - frecvente (5%) (12%)

Investigații Creatinfosfokinază Foarte Frecvente Foarte Frecvente sanguină crescută frecvente (3%) frecvente (5%) (47%) (59%)

Creșterea AST Foarte - Frecvente - frecvente (9%) (16%)

Fosfatază alcalină Foarte - Foarte - sanguină crescută frecvente frecvente (14%) (24%)

Scădere a fracției Foarte - Foarte Frecvente de ejecție frecvente frecvente (2%) (12%) (26%)

Scăderea Frecvente Frecvente Foarte Foarte numărului de (8%) (1%) frecvente frecvente neutrofile (30%) (11%)

Scăderea Frecvente - Foarte - numărului de (7%) frecvente leucocite (39%)

Creșterea ALT Frecvente - Foarte - (7%) frecvente (21%) a Durerea abdominală include durerea abdominală și durerea abdominală superioară. b Stomatita include stomatită, ulcerație bucală, ulcer aftos. c Erupția cutanată include erupție cutanată, erupție cutanată maculo-papuloasă, erupție cutanată pustuloasă, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată papulară, erupție cutanată exfoliativă, papulă, erupție cutanată maculară, erupție cutanată pruriginoasă. d Durerea musculo-scheletică include durere musculo-scheletică, mialgie, durere la nivelul extremităților, durere de spate, durere musculo-scheletică la nivel toracic, durere la nivelul gâtului, durere toracică non-cardiacă, artralgie, durere osoasă. e Edemul periferic include edem periferic, umflare periferică.

Toxicitatea oculară

În studiul ReNeu, a fost observată ocluzia venei retinei (OVR) la 3% dintre pacienții adulți, inclusiv

OVR de gradul 3 la 1,7% dintre pacienți, care a dus la întreruperea permanentă a tratamentului.

Detașarea asimptomatică de gradul 1 a epiteliului pigmentar retinian (DEPR) a apărut la 1,7% dintre pacienți și a fost gestionată fără modificarea dozei. Vederea încețoșată a fost raportată de 12% dintre pacienții adulți. Timpul median până la prima apariție a toxicității oculare la adulți a fost de 147 de zile. Timpul median până la rezolvare a fost de 267 de zile. La acești adulți, 38% dintre pacienți au raportat rezolvarea toxicității lor oculare, în timp ce 25% au raportat rezolvarea evenimentelor cu sechele.

Vederea încețoșată a fost raportată la 7% dintre pacienții copii și adolescenți. Timpul median până la prima apariție a vederii încețoșate a fost de 161 de zile la pacienții copii și adolescenți. Timpul median până la rezolvare a fost de 29 de zile. La toți pacienții copii și adolescenți s-a raportat rezolvarea evenimentelor de vedere încețoșată (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)

În studiul ReNeu, scăderea asimptomatică a FEVS a fost raportată la 16% dintre adulți. Dintre acești pacienți, numai unul a raportat o FEVS la < 50%, ceea ce a dus la întreruperea tratamentului urmată de revenirea la valorile normale. Dintre pacienții adulți rămași cu FEVS scăzută, la cinci s-a efectuat o întrerupere a dozei, iar la un pacient s-a efectuat o reducere a dozei. Timpul median până la prima apariție a FEVS scăzută la adulți a fost de 70 de zile. Scăderea FEVS s-a rezolvat la 89% dintre pacienții adulți.

În studiul ReNeu, scăderea asimptomatică a FEVS a fost raportată la 27% dintre pacienții copii și adolescenți. Dintre acești pacienți, unul a raportat o FEVS la < 50%, care a revenit la valori normale fără modificarea dozei. Un pacient a prezentat o scădere a FEVS de gradul 3 care s-a rezolvat fără modificarea dozei și la un alt pacient cu scădere a FEVS de gradul 2 s-a efectuat o întrerupere a administrării dozei. Evenimentele de scădere a FEVS la ceilalți 12 pacienți au fost de gradul 2 și nu a fost luată nicio măsură cu privire la tratamentul studiat ca răspuns la oricare dintre aceste evenimente.

Timpul median până la prima apariție a scăderii FEVS la pacienții copii și adolescenți a fost de 132 de zile. Scăderea FEVS s-a rezolvat la 67% dintre pacienții copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În studiul ReNeu, dermatita acneiformă și erupțiile non-acneiforme au apărut la 90% dintre pacienții adulți. Dermatita acneiformă de gradul 3 și alte erupții cutanate au apărut la 9% și, respectiv, 1,7% dintre pacienții adulți. Erupțiile cutanate au dus la întreruperea tratamentului la 10% dintre adulți și la reducerea dozei la 10% dintre adulți. Timpul median până la prima apariție a erupțiilor cutanate a fost de 9 zile la pacienții adulți. Timpul median până la rezolvare a fost de 115 de zile. La acești pacienți adulți, 33 (64%) au raportat rezolvarea erupțiilor cutanate, 3 (6%) au raportat rezolvarea cu sechele și 8 (15%) au raportat că erupțiile cutanate erau în curs de rezolvare.

În studiul ReNeu, dermatita acneiformă și erupțiile cutanate non-acneiforme au apărut la 70% dintre pacienții copii și adolescenți. Dermatita acneiformă de gradul 3 și erupțiile cutanate non-acneiforme au apărut la 1,8% și 1,8%, respectiv. Erupțiile cutanate au dus la întreruperea tratamentului la 4% dintre pacienții copii și adolescenți și la reducerea dozei la 10% dintre pacienții copii și adolescenți.

Dermatita acneiformă a apărut cu o frecvență mai mare la pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, în timp ce alte erupții cutanate au apărut cu o frecvență mai mare la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și 11 ani. Timpul median până la prima apariție a erupțiilor cutanate la pacienții copii și adolescenți a fost de 15 zile. Timpul median până la rezolvare a fost de 155 de zile. La acești pacienți copii și adolescenți, 27 (69%) au raportat rezolvarea erupțiilor cutanate și 3 (8%) au raportat că erupțiile lor cutanate erau în curs de rezolvare (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În studiul ReNeu, durerea musculo-scheletică (inclusiv durerea musculo-scheletică, mialgia, durerea în extremități, durerea de spate, durerea musculo-scheletică la nivel toracic, durerea de gât, durerea toracică non-cardiacă, artralgia și durerea osoasă) a fost raportată de 41% dintre pacienții adulți și la 41% dintre pacienții copii și adolescenți. Medicamentele concomitente utilizate pentru tratarea durerii musculo-scheletice au inclus medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, analgezice neopioide și glucocorticoizi. Tratați durerea musculo-scheletică conform indicațiilor clinice.

Creșterea valorilor AST și ALT

În studiul ReNeu, modificări de laborator cu ALT crescute au fost observate la 9% dintre pacienții adulți și 21% dintre pacienții copii și adolescenți. În studiul ReNeu, modificări de laborator cu AST crescute au fost observate la 18% dintre pacienții adulți și 9% dintre pacienții copii și adolescenți.

Toate evenimentele au fost de severitate ușoară până la moderată, fără evenimente de gradul 3 raportate. Creșterea ALT și AST nu a dus la întreruperi ale tratamentului sau întreruperi ale dozei.

Monitorizați și gestionați creșterile ALT și AST conform indicațiilor clinice.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

Nu există un tratament specific pentru supradozaj. În caz de supradozaj, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor reacțiilor adverse și să li se administreze tratament de susținere cu monitorizare adecvată, după caz. Dializa este ineficientă în tratamentul supradozajului.

Nu există un tratament specific pentru supradozaj. În caz de supradozaj, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor reacțiilor adverse și să li se administreze tratament de susținere cu monitorizare adecvată, după caz. Dializa este ineficientă în tratamentul supradozajului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice; inhibitori ai protein kinazei activate de mitogen (MEK), Cod ATC: L01EE05

Mirdametinib este un inhibitor selectiv, necompetitiv al protein kinazelor activate de mitogen 1 și 2 (MEK1/2). Mirdametinib blochează activitatea MEK și calea sarcom (RAS) - fibrosarcom accelerat rapid (RAF)-MEK la șobolan. Prin urmare, inhibarea MEK blochează proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale în care este activată calea RAF-MEK-kinaza extracelulară asociată (ERK).

Eficacitatea mirdametinib a fost evaluată la 114 pacienți în ReNeu, un studiu de fază 2 multicentric, deschis, cu un singur braț, la pacienți cu vârsta ≥ 2 ani cu NP NF1 simptomatică inoperabilă care cauzează morbiditate semnificativă. Un NP inoperabil a fost definit ca un NP care nu poate fi îndepărtat complet pe cale chirurgicală fără risc de morbiditate substanțială din cauza înglobării sau apropierii de structuri vitale, invazivității sau vascularității ridicate a NP. Pacienții au primit Ezmekly 2 mg/m2 pe cale orală de două ori pe zi în primele 21 de zile ale fiecărui ciclu de 28 de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Un total de 58 de pacienți adulți au primit Ezmekly. Vârsta mediană a fost de 34,5 ani (între 18 și 69 de ani); 85% erau caucazieni, 64% erau de sex feminin și 3,4% aveau peste 65 de ani. Aproximativ jumătate dintre pacienți (53%) aveau un NP progresiv la intrarea în studiu, 48% aveau tumora în zona capului și gâtului, iar 69% au suferit o intervenție chirurgicală anterioară. Toți pacienții au avut morbidități semnificative. Cele mai frecvent raportate morbidități au fost durerea (90%), desfigurarea sau deformarea majoră (52%) și disfuncția motorie (40%).

Un total de 56 de pacienți copii și adolescenți au primit Ezmekly; 57% aveau vârste cuprinse între 2 și 11 ani și 43% aveau vârste cuprinse între 12 și 17 ani. Vârsta mediană a fost de 10,0 ani (între 2 și 17 ani); 66% erau caucazieni, 64% erau femei și 54% erau de sex feminin. Jumătate dintre participanți (50%) aveau tumora la nivelul capului și gâtului, majoritatea participanților aveau un NP progresiv la intrarea în studiu (63%), iar 36% au suferit anterior o intervenție chirurgicală. Majoritatea pacienților (96%) au avut morbidități semnificative. Cele mai frecvent raportate morbidități au fost durerea (70%), desfigurarea sau deformarea majoră (50%) și disfuncția motorie (27%).

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost rata de răspuns obiectiv (RRO) confirmată, definită ca procentul de pacienți cu răspuns complet (dispariția NP țintă) sau răspuns parțial confirmat (reducerea cu ≥ 20% a volumului NP confirmată la evaluări tumorale consecutive, aproximativ la fiecare patru cicluri, în interval de 2-6 luni în timpul fazei de tratament de 24 de cicluri). Starea de răspuns tumoral a fost evaluată prin revizuire centralizată independentă în orb (BICR) aproximativ la fiecare patru cicluri, utilizând analiza volumetrică a imagisticii prin rezonanță magnetică (IRM). Rata de răspuns obiectiv a fost evaluată conform criteriilor REiNS (Evaluarea răspunsului în neurofibromatoză și schwannomatoză ) cu două evaluări consecutive ale răspunsului parțial sau răspunsului complet de către un BICR în termen de 2-6 luni în timpul fazei de tratament cu 24 de cicluri.

Un obiectiv secundar de eficacitate a fost determinarea duratei răspunsului pentru pacienții care au obținut un răspuns obiectiv confirmat.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 5. Timpul median până la apariția răspunsului a fost de 7,8 luni (interval: de la 4,0 luni până la 19,0 luni) pentru cohorta de adulți și 7,9 luni (interval: de la 4,1 luni până la 18,8 luni) pentru cohorta de copii și adolescenți. Durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă pentru nicio cohortă.

Tabelul 5. Rezultatele de eficacitate în ReNeu Adulți Copii și adolescenți (N=58) (N=56)

Rata de răspuns obiectiv confirmată conform 24 (41%) 29 (52%)

REiNS de BICRa, b n (%)

IÎ 95%c (29, 55) (38, 65)

Răspuns complet confirmat, n (%) 0 0

Răspuns parțial confirmat, n (%) 24 (41%) 29 (52%)

Durata răspunsului

DoR ≥ 12 lunid 21 (88%) 26 (90%)

DoR ≥ 24 lunid 12 (50%) 14 (48%)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; BICR = revizuire centrală independentă în orb; REiNS = evaluarea răspunsului în neurofibromatoză și schwannomatoză; DoR = durata răspunsului a Răspunsul obiectiv confirmat a fost definit ca două evaluări consecutive ale răspunsului parțial sau răspunsului complet evaluat de o BICR în intervalul 2-6 luni în timpul fazei de tratament cu 24 de cicluri. b Pacienții care nu au avut nicio evaluare RMN după momentul inițial sau niciun răspuns obiectiv confirmat au fost tratați ca nerespondenți. c Obținută folosind metoda Clopper-Pearson. d Durata răspunsului (data-limită, iunie 2024) a fost evaluată utilizând metoda Kaplan-Meier.

Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate la unul sau mai multe subgrupuri de pacienți copii și adolescenți. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

Acest medicament a fost autorizat printr-o așa-numită 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate dovezi suplimentare despre acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente (EMEA) va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica mirdametinibului a fost studiată la subiecți sănătoși, pacienți cu NP NF1 și pacienți cu cancer avansat.

În urma administrării mai multor doze orale la 2 mg/m2 de două ori pe zi, Cmax și ASClast ca medie geometrică [% geometric al coeficientului de variație (CV)] la participanții adulți cu NP NF1 au fost de 188 (52%) ng/ml și, respectiv, 431 (43%) ng × h/ml. În urma administrării orale, mirdametinib a produs concentrații plasmatice maxime în stare stabilă (Tmax) la aproximativ o oră după administrare.

La subiecți adulți sănătoși, la o doză unică de 20 mg, administrarea concomitentă de mirdametinib cu o masă bogată în grăsimi și calorii a determinat o Cmax cu 43% mai mică, în timp ce aria de sub curba concentrației în funcție de timp (ASC) nu a fost modificată semnificativ (ASCinf a scăzut cu 7%).

Timpul până la atingerea concentrației maxime (Tmax) a fost întârziat cu aproximativ 3 ore. Efectul asupra Cmax nu este considerat relevant din punct de vedere clinic din cauza absenței efectului asupra expunerii globale.

În urma administrării unei doze orale unice de 4 mg [14C]mirdametinib la subiecți sănătoși, volumul de distribuție mediu aparent al mirdametinibului a fost de 255 l. Legarea la proteinele plasmatice la om este > 99%. Mirdametinibul se leagă în principal pe albumina serică umană (> 99%). Legarea la glicoproteina α1-acidă (AAG) a variat de la 17,2% la 54,3%. Raportul sânge/plasmă pentru mirdametinib este de 0,61.

Mirdametinib este puternic metabolizat prin glucuronidare, hidroliză și oxidare prin intermediul enzimelor uridin difosfat glucuronoziltransferază (UGT) și carboxil esterază (CES), rezultând M22 (un metabolit secundar al O-glucuronidului) și respectiv M15 (un metabolit al acidului carboxilic). Mai puțin de 10% este excretat sub formă nemodificată.

Efectul mirdametinibului asupra enzimelor CYP450

In vitro, mirdametinibul, M15 și M22 nu sunt inhibitori ai CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4. Mirdametinibul și M22 nu inhibă CYP2C8 sau CYP2C9. M15 este un inhibitor al

CYP2C8 și CYP2C9 in vitro, cu toate acestea, la concentrații relevante clinic, există un potențial de inhibare scăzut. In vitro, mirdametinibul nu este un inductor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9 sau CYP2C19. Mirdametinibul este un inductor al CYP3A4 in vitro, însă există un potențial scăzut de inducere a CYP3A4 la concentrații relevante clinic.

Efectul mirdametinibului asupra UDP glucuronoziltransferazei (UGT)

In vitro, mirdametinibul nu este un inhibitor al izoformelor UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6,

UGT1A9, UGT2B7 sau UGT2B15 la concentrații relevante clinic. In vitro, M15 nu a fost un inhibitor al izoformelor UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B15 sau UGT2B17. M15 este un inhibitor al

UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7 in vitro, cu toate acestea, la concentrații relevante clinic, există un potențial de inhibare scăzut.

Efectul mirdametinibului asupra transportorilor medicamentelor

In vitro, mirdametinibul și M15 nu inhibă proteina de rezistență la cancerul de sân (BCRP), glicoproteina P (gp-P), transportorii OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 sau

MATE2K.

In vitro, M22 nu inhibă transportorii gp-P, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 sau

MATE2K. Conform studiilor in vitro, M22 inhibă BCRP, OATP1B1 și OATP2B1, însă relevanța clinică a acestor efecte nu poate fi stabilită din cauza incertitudinilor privind concentrațiile plasmatice maxime ale M22 și legarea sa de proteine.

Pe baza studiilor in vitro, mirdametinib este un substrat pentru transportorii BCRP și gp-P, iar M15 este un substrat pentru BCRP, dar este puțin probabil ca acestea să fie relevante din punct de vedere clinic.

La subiecții adulți sănătoși, după administrarea unei doze unice de 4 mg de mirdametinib radiomarcat, 68% din doză a fost recuperată din urină (0,7% nemodificată), în timp ce 27% a fost recuperată din fecale (8,7% nemodificată în urină și fecale). Timpul mediu de înjumătățire terminal este de 28 de ore.

Clearance-ul sistemic aparent (CL/F) este de 6,34 l/oră.

Expunerea la mirdametinib, măsurată prin Cmax și AUCtau, a crescut, în general, proporțional cu doza, de la 1 mg QD/BID la 30 mg BID. O relație liniară între doză și expunere a fost verificată prin analize farmacocinetice populaționale pe intervalul de doze de la 1 mg la 20 mg mirdametinib BID. Raportul mediu de acumulare a variat de la 1,1 la 1,9 pentru nivelurile de doză de la 1 la 30 mg.

Concentrațiile la starea de echilibru la pacienții cu NP NF1 sunt atinse în medie la aproximativ 6 zile după administrare repetată.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, vârsta (de la 2 până la 86 de ani), sexul și rasa (72% albi, 11% negri sau afro-americani și 12% asiatici) nu influențează semnificativ farmacocinetica mirdametinibului.

Nu au fost efectuate studii farmacocinetice formale la pacienții cu insuficiență renală. Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal (BRST).

Pacienții cu un clearance al creatininei care indică insuficiență renală ușoară sau moderată au participat la studii clinice cu mirdametinib. Analizele farmacocinetice populaționale sugerează că insuficiența renală ușoară sau moderată (estimată prin clearance-ul creatininei) nu influențează expunerea la mirdametinib.

Insuficiența hepatică

Nu au fost efectuate studii farmacocinetice formale la pacienții cu insuficiență hepatică. Analizele farmacocinetice populaționale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară nu indică efecte semnificative asupra expunerii.

Profilul farmacocinetic la copii este similar cu cel de la adulți.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței.

Genotoxicitate/Carcinogenitate

Mirdametinib nu a fost genotoxic într-un test bacterian de mutație inversă (Ames) sau într-un test in vitro de aberație cromozomială pe limfocite umane, dar a fost echivoc în studiul in vivo al micronucleului și în studiul in vivo al aberațiilor cromozomiale la șobolani. Nu a putut fi exclus un risc de genotoxicitate la om în intervalul de expunere clinică.

Mirdametinib nu a fost cancerigen la șoarecii transgenici la o doză de 5 mg/kg/zi (de 3 ori nivelul expunerii la om). Deoarece un risc de genotoxicitate la om nu a putut fi exclus în cazul expunerii clinice, iar studiul de carcinogenitate de 2 ani la șobolani este efectuat la expuneri mai mici decât expunerea clinică, un risc de carcinogenitate nu a putut fi exclus.

În studiile de toxicitate orală, cu doze repetate, efectuate timp de până la 3 luni la șobolani și la câini, principalele toxicități datorate inhibării MEK au fost la nivelul pielii și al tractului gastrointestinal, la doze mai mici decât cele din cazul expunerii la om. În studiul de 3 luni cu mirdametinib la șobolani, la doze aproximativ echivalente cu cele din cazul expunerii la om, șobolanii au prezentat displazie în placa de creștere epifizară femurală, hipocelularitate metafizară a măduvei osoase a oaselor lungi și îngroșare metafizară a trabeculelor osoase ale oaselor lungi. Șobolanii masculi au fost mai sensibili la aceste efecte. Aceste efecte asupra oaselor nu au fost observate la alte specii (câini, maimuțe sau șoareci). Reversibilitatea displaziei în placa de creștere epifizară nu a fost evaluată. La șobolani, mineralizarea sistemică și constatări oculare (opacitate corneană și atrofie sau subțiere a epiteliului cornean) au fost observate în studiile de toxicitate cu doze repetate la doze mai mici decât cele din cazul expunerii la om.

Au fost observate creșteri ale enzimelor hepatice (șobolani) și necroză hepatocelulară (șobolani, șoareci și câini) la expuneri similare cu expunerea clinică. Într-un studiu de 2 săptămâni la maimuțele cynomolgus, s-a observat toxicitate la vezica biliară la expuneri > 2,5 ori față de expunerea la om.

Efecte asupra SNC au fost observate la câini în studiul de 3 luni la expuneri de aproximativ 1,5 ori mai mari decât expunerea la om; aceste efecte la câini, inclusiv tulburări de echilibru și tremurături, au fost reversibile și nu a existat nicio corelație microscopică.

Toxicitate pentru funcția de reproducere și dezvoltare

Într-un studiu privind fertilitatea la șobolani masculi și femele, mirdametinib la o doză de până la 1,0 mg/kg/zi (aproximativ echivalentă cu expunerea la om la doza recomandată pe baza ASC) nu a afectat performanța de împerechere sau fertilitatea la ambele sexe. Într-un studiu toxicologic cu doze repetate cu durata de 3 luni la șobolani, mirdametinib a determinat scăderea greutății ovarelor și creșterea numărului de chisturi foliculare, asociate cu scăderea numărului de corpi luteali la doze ≥ 0,3 mg/kg/zi (de 0,5 ori față de expunerea la om), precum și hipocelularitate testiculară și scăderea greutății epididimilor la 1 mg/kg/zi (de 2,1 ori față de expunerea la om).

În studiile preliminare de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale la femele gestante de șobolani și iepuri, administrarea orală de mirdametinib a indus pierderi post-implantare (resorbții timpurii și târzii) și scăderea greutății corporale fetale la expuneri inferioare expunerilor la om, la doza recomandată. În studiul preliminar la șobolani, un singur făt a prezentat malformații ale extremităților la doze de 3,6 ori mai mari decât doza recomandată la om. Nu s-au efectuat studii definitive de dezvoltare embrio-fetală și de dezvoltare pre- și postnatală cu mirdametinib.

Mirdametinib a fost echivoc într-un test in vitro de fototoxicitate a fibroblastelor de șoarece la concentrații semnificativ mai mari decât expunerile clinice și nu a fost reținut în pielea sau ochii șobolanilor, indicând faptul că există un risc scăzut de fototoxicitate la pacienții care iau mirdametinib.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților

Celuloză microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică (E468)

Sucraloză (E955)

Stearat de magneziu (E572)

Aromă de struguri:

Lichid de glucoză uscat

Aromă naturală

Amidon de porumb modificat (E1422)

Triacetină (E1518) 6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate 3 ani

Șase ore după dizolvarea comprimatelor în apă.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30 °C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (HDPE), securizată cu închidere de siguranță pentru copii și sigiliu cu inducție din folie de aluminiu. Flacoanele conțin spirală din vată de bumbac.

O cutie conține un flacon conține un flacon de 42 sau 84 de comprimate dispersabile.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Pacienții trebuie instruiți să dizolve complet numărul prescris de comprimate dispersabile într-o cantitate mică de apă (aproximativ 5 până la 10 ml) într-un pahar de dozare, în cazul administrării sub formă de suspensie orală. Lichidul trebuie amestecat ușor până când nu rămân flocoane și administrat pe cale orală. Alternativ, lichidul poate fi extras într-o seringă pentru administrare orală și administrat.

Administrarea suspensiei orale cu ajutorul paharului de dozare

După înghițirea suspensiei din paharul de dozare sau din seringa pentru administrare orală, paharul de dozare (sau seringa) trebuie clătit(ă) cu o cantitate suplimentară mică de apă (aproximativ 5 până la 10 ml) și acea apă trebuie administrată pentru a se asigura administrarea dozei complete. Doza trebuie preparată numai cu apă.

Administrarea suspensiei orale printr-o sondă de nutriție enterală

În cazul administrăriiprintr-o sondă de nutriție enterală, personalul medical trebuie să aleagă un tub gastric sau nasogastric adecvat, disponibil în comerț (tub de 8 French sau mai mare). Tuburile de alimentare enterală din policlorură de vinil (PVC) și poliuretan (PUR) s-au dovedit a fi compatibile cu suspensia orală. Suspensia orală trebuie trasă în seringă după dispersarea în 5-10 ml de apă conform descrierii de mai sus și injectată într-un tub de alimentare enterală cu seringa poziționată orizontal.

După administrarea suspensiei orale, trageți încă 5-10 ml de apă în seringă și împingeți-o prin tubul de alimentare pentru a vă asigura că orice cantitate rămasă de medicament este administrată pacientului.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

SpringWorks Therapeutics Ireland Limited

Hamilton House, 28 Fitzwilliam Place,

Dublin 2, D02 P283

Irlanda 8. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/25/1950/001

EU/1/25/1950/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 17 iulie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice; inhibitori ai protein kinazei activate de mitogen (MEK), Cod ATC: L01EE05

Mirdametinib este un inhibitor selectiv, necompetitiv al protein kinazelor activate de mitogen 1 și 2 (MEK1/2). Mirdametinib blochează activitatea MEK și calea sarcom (RAS) - fibrosarcom accelerat rapid (RAF)-MEK la șobolan. Prin urmare, inhibarea MEK blochează proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale în care este activată calea RAF-MEK-kinaza extracelulară asociată (ERK).

Eficacitatea mirdametinib a fost evaluată la 114 pacienți în ReNeu, un studiu de fază 2 multicentric, deschis, cu un singur braț, la pacienți cu vârsta ≥ 2 ani cu NP NF1 simptomatică inoperabilă care cauzează morbiditate semnificativă. Un NP inoperabil a fost definit ca un NP care nu poate fi îndepărtat complet pe cale chirurgicală fără risc de morbiditate substanțială din cauza înglobării sau apropierii de structuri vitale, invazivității sau vascularității ridicate a NP. Pacienții au primit Ezmekly 2 mg/m2 pe cale orală de două ori pe zi în primele 21 de zile ale fiecărui ciclu de 28 de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Un total de 58 de pacienți adulți au primit Ezmekly. Vârsta mediană a fost de 34,5 ani (între 18 și 69 de ani); 85% erau caucazieni, 64% erau de sex feminin și 3,4% aveau peste 65 de ani. Aproximativ jumătate dintre pacienți (53%) aveau un NP progresiv la intrarea în studiu, 48% aveau tumora în zona capului și gâtului, iar 69% au suferit o intervenție chirurgicală anterioară. Toți pacienții au avut morbidități semnificative. Cele mai frecvent raportate morbidități au fost durerea (90%), desfigurarea sau deformarea majoră (52%) și disfuncția motorie (40%).

Un total de 56 de pacienți copii și adolescenți au primit Ezmekly; 57% aveau vârste cuprinse între 2 și 11 ani și 43% aveau vârste cuprinse între 12 și 17 ani. Vârsta mediană a fost de 10,0 ani (între 2 și 17 ani); 66% erau caucazieni, 64% erau femei și 54% erau de sex feminin. Jumătate dintre participanți (50%) aveau tumora la nivelul capului și gâtului, majoritatea participanților aveau un NP progresiv la intrarea în studiu (63%), iar 36% au suferit anterior o intervenție chirurgicală. Majoritatea pacienților (96%) au avut morbidități semnificative. Cele mai frecvent raportate morbidități au fost durerea (70%), desfigurarea sau deformarea majoră (50%) și disfuncția motorie (27%).

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost rata de răspuns obiectiv (RRO) confirmată, definită ca procentul de pacienți cu răspuns complet (dispariția NP țintă) sau răspuns parțial confirmat (reducerea cu ≥ 20% a volumului NP confirmată la evaluări tumorale consecutive, aproximativ la fiecare patru cicluri, în interval de 2-6 luni în timpul fazei de tratament de 24 de cicluri). Starea de răspuns tumoral a fost evaluată prin revizuire centralizată independentă în orb (BICR) aproximativ la fiecare patru cicluri, utilizând analiza volumetrică a imagisticii prin rezonanță magnetică (IRM). Rata de răspuns obiectiv a fost evaluată conform criteriilor REiNS (Evaluarea răspunsului în neurofibromatoză și schwannomatoză ) cu două evaluări consecutive ale răspunsului parțial sau răspunsului complet de către un BICR în termen de 2-6 luni în timpul fazei de tratament cu 24 de cicluri.

Un obiectiv secundar de eficacitate a fost determinarea duratei răspunsului pentru pacienții care au obținut un răspuns obiectiv confirmat.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 5. Timpul median până la apariția răspunsului a fost de 7,8 luni (interval: de la 4,0 luni până la 19,0 luni) pentru cohorta de adulți și 7,9 luni (interval: de la 4,1 luni până la 18,8 luni) pentru cohorta de copii și adolescenți. Durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă pentru nicio cohortă.

Tabelul 5. Rezultatele de eficacitate în ReNeu Adulți Copii și adolescenți (N=58) (N=56)

Rata de răspuns obiectiv confirmată conform 24 (41%) 29 (52%)

REiNS de BICRa, b n (%)

IÎ 95%c (29, 55) (38, 65)

Răspuns complet confirmat, n (%) 0 0

Răspuns parțial confirmat, n (%) 24 (41%) 29 (52%)

Durata răspunsului

DoR ≥ 12 lunid 21 (88%) 26 (90%)

DoR ≥ 24 lunid 12 (50%) 14 (48%)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; BICR = revizuire centrală independentă în orb; REiNS = evaluarea răspunsului în neurofibromatoză și schwannomatoză; DoR = durata răspunsului a Răspunsul obiectiv confirmat a fost definit ca două evaluări consecutive ale răspunsului parțial sau răspunsului complet evaluat de o BICR în intervalul 2-6 luni în timpul fazei de tratament cu 24 de cicluri. b Pacienții care nu au avut nicio evaluare RMN după momentul inițial sau niciun răspuns obiectiv confirmat au fost tratați ca nerespondenți. c Obținută folosind metoda Clopper-Pearson.

d Durata răspunsului (data-limită, iunie 2024) a fost evaluată utilizând metoda Kaplan-Meier.

Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate la unul sau mai multe subgrupuri de pacienți copii și adolescenți. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

Acest medicament a fost autorizat printr-o așa-numită 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate dovezi suplimentare despre acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente (EMEA) va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Farmacocinetica mirdametinibului a fost studiată la subiecți sănătoși, pacienți cu NP NF1 și pacienți cu cancer avansat.

În urma administrării mai multor doze orale la 2 mg/m2 de două ori pe zi, Cmax și ASClast ca medie geometrică [% geometric al coeficientului de variație (CV)] la participanții adulți cu NP NF1 au fost de 188 (52%) ng/ml și, respectiv, 431 (43%) ng × h/ml. În urma administrării orale, mirdametinib a produs concentrații plasmatice maxime în stare stabilă (Tmax) la aproximativ o oră după administrare.

La subiecți adulți sănătoși, la o doză unică de 20 mg, administrarea concomitentă de mirdametinib cu o masă bogată în grăsimi și calorii a determinat o Cmax cu 43% mai mică, în timp ce aria de sub curba concentrației în funcție de timp (ASC) nu a fost modificată semnificativ (ASCinf a scăzut cu 7%).

Timpul până la atingerea concentrației maxime (Tmax) a fost întârziat cu aproximativ 3 ore. Efectul asupra Cmax nu este considerat relevant din punct de vedere clinic din cauza absenței efectului asupra expunerii globale.

În urma administrării unei doze orale unice de 4 mg [14C]mirdametinib la subiecți sănătoși, volumul de distribuție mediu aparent al mirdametinibului a fost de 255 l. Legarea la proteinele plasmatice la om este > 99%. Mirdametinibul se leagă în principal pe albumina serică umană (> 99%). Legarea la glicoproteina α1-acidă (AAG) a variat de la 17,2% la 54,3%. Raportul sânge/plasmă pentru mirdametinib este de 0,61.

Mirdametinib este puternic metabolizat prin glucuronidare, hidroliză și oxidare prin intermediul enzimelor uridin difosfat glucuronoziltransferază (UGT) și carboxil esterază (CES), rezultând M22 (un metabolit secundar al O-glucuronidului) și respectiv M15 (un metabolit al acidului carboxilic). Mai puțin de 10% este excretat sub formă nemodificată.

Efectul mirdametinibului asupra enzimelor CYP450

In vitro, mirdametinibul, M15 și M22 nu sunt inhibitori ai CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4. Mirdametinibul și M22 nu inhibă CYP2C8 sau CYP2C9. M15 este un inhibitor al

CYP2C8 și CYP2C9 in vitro, cu toate acestea, la concentrații relevante clinic, există un potențial de inhibare scăzut. In vitro, mirdametinibul nu este un inductor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9 sau CYP2C19. Mirdametinibul este un inductor al CYP3A4 in vitro, însă există un potențial scăzut de inducere a CYP3A4 la concentrații relevante clinic.

Efectul mirdametinibului asupra UDP glucuronoziltransferazei (UGT)

In vitro, mirdametinibul nu este un inhibitor al izoformelor UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6,

UGT1A9, UGT2B7 sau UGT2B15 la concentrații relevante clinic. In vitro, M15 nu a fost un inhibitor al izoformelor UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B15 sau UGT2B17. M15 este un inhibitor al

UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7 in vitro, cu toate acestea, la concentrații relevante clinic, există un potențial de inhibare scăzut.

Efectul mirdametinibului asupra transportorilor medicamentelor

In vitro, mirdametinibul și M15 nu inhibă proteina de rezistență la cancerul de sân (BCRP), glicoproteina P (gp-P), transportorii OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 sau

MATE2K.

In vitro, M22 nu inhibă transportorii gp-P, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 sau

MATE2K. Conform studiilor in vitro, M22 inhibă BCRP, OATP1B1 și OATP2B1, însă relevanța clinică a acestor efecte nu poate fi stabilită, din cauza incertitudinilor privind concentrațiile plasmatice maxime ale M22 și legarea sa de proteine.

Pe baza studiilor in vitro, mirdametinib este un substrat pentru transportorii BCRP și gp-P, iar M15 este un substrat pentru BCRP, dar este puțin probabil ca acestea să fie relevante din punct de vedere clinic.

La subiecții adulți sănătoși, după administrarea unei doze unice de 4 mg de mirdametinib radiomarcat, 68% din doză a fost recuperată din urină (0,7% nemodificată), în timp ce 27% a fost recuperată din fecale (8,7% nemodificată în urină și fecale). Timpul mediu de înjumătățire terminal este de 28 de ore.

Clearance-ul sistemic aparent (CL/F) este de 6,34 l/oră.

Expunerea la mirdametinib, măsurată prin Cmax și AUCtau, a crescut, în general, proporțional cu doza, de la 1 mg QD/BID la 30 mg BID. O relație liniară între doză și expunere a fost verificată prin analize farmacocinetice populaționale pe intervalul de doze de la 1 mg la 20 mg mirdametinib BID. Raportul mediu de acumulare a variat de la 1,1 la 1,9 pentru nivelurile de doză de la 1 la 30 mg.

Concentrațiile la starea de echilibru la pacienții cu NP NF1 sunt atinse în medie la aproximativ 6 zile după administrare repetată.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, vârsta (de la 2 până la 86 de ani), sexul și rasa (72% albi, 11% negri sau afro-americani și 12% asiatici) nu influențează semnificativ farmacocinetica mirdametinibului.

Nu au fost efectuate studii farmacocinetice formale la pacienții cu insuficiență renală. Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal (BRST).

Pacienții cu un clearance al creatininei care indică insuficiență renală ușoară sau moderată au participat la studii clinice cu mirdametinib. Analizele farmacocinetice populaționale sugerează că insuficiența renală ușoară sau moderată (estimată prin clearance-ul creatininei) nu influențează expunerea la mirdametinib.

Insuficiența hepatică

Nu au fost efectuate studii farmacocinetice formale la pacienții cu insuficiență hepatică. Analizele farmacocinetice populaționale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară nu indică efecte semnificative asupra expunerii.

Profilul farmacocinetic la copii este similar cu cel de la adulți.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței.

Genotoxicitate/Carcinogenitate

Mirdametinib nu a fost genotoxic într-un test bacterian de mutație inversă (Ames) sau într-un test in vitro de aberație cromozomială pe limfocite umane, dar a fost echivoc în studiul in vivo al micronucleului și în studiul in vivo al aberațiilor cromozomiale la șobolani. Nu a putut fi exclus un risc de genotoxicitate la om în intervalul de expunere clinică.

Mirdametinib nu a fost cancerigen la șoarecii transgenici la o doză de 5 mg/kg/zi (de 3 ori nivelul expunerii la om). Deoarece un risc de genotoxicitate la om nu a putut fi exclus în cazul expunerii clinice, iar studiul de carcinogenitate de 2 ani la șobolani este efectuat la expuneri mai mici decât expunerea clinică, un risc de carcinogenitate nu a putut fi exclus.

În studiile de toxicitate orală, cu doze repetate, efectuate timp de până la 3 luni la șobolani și la câini, principalele toxicități datorate inhibării MEK au fost la nivelul pielii și al tractului gastrointestinal, la doze mai mici decât cele din cazul expunerii la om. În studiul de 3 luni cu mirdametinib la șobolani, la doze aproximativ echivalente cu cele din cazul expunerii la om, șobolanii au prezentat displazie în placa de creștere epifizară femurală, hipocelularitate metafizară a măduvei osoase a oaselor lungi și îngroșare metafizară a trabeculelor osoase ale oaselor lungi. Șobolanii masculi au fost mai sensibili la aceste efecte. Aceste efecte asupra oaselor nu au fost observate la alte specii (câini, maimuțe sau șoareci). Reversibilitatea displaziei în placa de creștere epifizară nu a fost evaluată. La șobolani, mineralizarea sistemică și constatări oculare (opacitate corneană și atrofie sau subțiere a epiteliului cornean) au fost observate în studiile de toxicitate cu doze repetate la doze mai mici decât cele din cazul expunerii la om. Au fost observate creșteri ale enzimelor hepatice (șobolani) și necroză hepatocelulară (șobolani, șoareci și câini) la expuneri similare cu expunerea clinică. Într-un studiu de 2 săptămâni la maimuțele cynomolgus, s-a observat toxicitate la vezica biliară la expuneri > 2,5 ori față de expunerea la om.

Efecte asupra SNC au fost observate la câini în studiul de 3 luni la expuneri de aproximativ 1,5 ori mai mari decât expunerea la om; aceste efecte la câini, inclusiv tulburări de echilibru și tremurături, au fost reversibile și nu a existat nicio corelație microscopică.

Toxicitate pentru funcția de reproducere și dezvoltare

Într-un studiu privind fertilitatea la șobolani masculi și femele, mirdametinib la o doză de până la 1,0 mg/kg/zi (aproximativ echivalentă cu expunerea la om la doza recomandată pe baza ASC) nu a afectat performanța de împerechere sau fertilitatea la ambele sexe. Într-un studiu toxicologic cu doze repetate cu durata de 3 luni la șobolani, mirdametinib a determinat scăderea greutății ovarelor și creșterea numărului de chisturi foliculare, asociate cu scăderea numărului de corpi luteali la doze ≥ 0,3 mg/kg/zi (de 0,5 ori față de expunerea la om), precum și hipocelularitate testiculară și scăderea greutății epididimilor la 1 mg/kg/zi (de 2,1 ori față de expunerea la om).

În studiile preliminare de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale la femele gestante de șobolani și iepuri, administrarea orală de mirdametinib a indus pierderi post-implantare (resorbții timpurii și târzii) și scăderea greutății corporale fetale la expuneri inferioare expunerilor la om, la doza recomandată. În studiul preliminar la șobolani, un singur făt a prezentat malformații ale extremităților la doze de 3,6 ori mai mari decât doza recomandată la om. Nu s-au efectuat studii definitive de dezvoltare embrio-fetală și de dezvoltare pre- și postnatală cu mirdametinib.

Mirdametinib a fost echivoc într-un test in vitro de fototoxicitate a fibroblastelor de șoarece la concentrații semnificativ mai mari decât expunerile clinice și nu a fost reținut în pielea sau ochii șobolanilor, indicând faptul că există un risc scăzut de fototoxicitate la pacienții care iau mirdametinib.

Celuloză microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică (E468)

Stearat de magneziu (E572)

Gelatină (E441)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Albastru briliant (E133)

Cerneala de tipar

Hidroxid de potasiu (E525)

Propilen glicol (E1520)

Apă purificată

Șelac (E904)

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

42 luni.

A se păstra la temperaturi sub 30 °C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (HDPE), securizată cu închidere de siguranță pentru copii și sigiliu cu inducție din folie de aluminiu.

Capsulele de 1 mg sunt furnizate într-o cutie care conține un flacon de 42 de capsule.

Capsulele de 2 mg sunt furnizate într-o cutie care conține un flacon de 42 sau 84 de capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

SpringWorks Therapeutics Ireland Limited

Hamilton House, 28 Fitzwilliam Place

Dublin 2, D02 P283

Irlanda

EU/1/25/1950/003

EU/1/25/1950/004

EU/1/25/1950/005

Data primei autorizări: 17 iulie 2025

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.

ANEXA I

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA MEDICAMENTULUI

Ezmekly 1 mg comprimate dispersabile 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat dispersabil conține mirdametinib 1 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat dispersabil.

Comprimate dispersabile ovale (aproximativ 6 mm × 9 mm), de culoare albă până la alb-deschis, inscripționate cu 'S” pe o față.

4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice

Ezmekly ca monoterapie este indicat pentru tratamentul neurofibroamelor plexiforme (NP) simptomatice, inoperabile la pacienții adulți, adolescenți și copii cu neurofibromatoză de tip 1 (NF1) cu vârsta de 2 ani și peste.

4.2 Doze si mod de administrare

Tratamentul cu Ezmekly trebuie inițiat de un medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul pacienților cu tumori asociate NF1.

Doza recomandată de Ezmekly este de 2 mg/m2 de suprafață corporală (SC), administrată de două ori pe zi (aproximativ la interval de 12 ore) pentru primele 21 de zile ale fiecărui ciclu de 28 de zile. Doza maximă este de 4 mg administrată de două ori pe zi (vezi Tabelul 1).

Ezmekly este, de asemenea, disponibil într-o formulare de capsule. Se recomandă utilizarea comprimatelor dispersabile la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani și la adulții care nu pot înghiți capsulele întregi. Doza recomandată pentru pacienții cu o SC mai mică de 0,40 m2 nu a fost stabilită.

Tabelul 1: Doza recomandată în funcție de aria suprafeței corporale

Suprafața corporală (SC) Doza recomandată

De la 0,40 la 0,69 m2 1 mg de două ori pe zi

De la 0,70 la 1.04 m2 2 mg de două ori pe zi

De la 1,05 la 1,49 m2 3 mg de două ori pe zi ≥ 1,50 m2 4 mg de două ori pe zi

Tratamentul cu Ezmekly trebuie să continue până la progresia NP sau apariția unei toxicități inacceptabile.

Dacă se omite o doză de Ezmekly, nu trebuie administrată o doză suplimentară. Pacientul trebuie să continue cu următoarea doză stabilită.

Dacă apar vărsături după administrarea Ezmekly, nu trebuie administrată o doză suplimentară.

Pacientul trebuie să continue cu următoarea doză stabilită. Abordați terapeutic vărsăturile conform indicațiilor clinice, inclusiv prin administrarea de antiemetice.

Întreruperea și/sau reducerea dozei sau întreruperea permanentă a administrării Ezmekly poate fi necesară în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală (vezi pct. 4.4 și 4.8). Reducerile de doză recomandate sunt prezentate în Tabelul 2. Întrerupeți definitiv tratamentul la pacienții care nu pot tolera Ezmekly după o reducere a dozei.

Tabelul 2: Recomandările privind reducerea dozelor

Aria suprafeței corporale Reducerea dozei

Dimineața Seara

De la 0,40 la 0,69 m2 1 mg o dată pe zi

De la 0,70 la 1,04 m2 2 mg 1 mg

De la 1,05 la 1,49 m2 2 mg 2 mg ≥ 1,50 m2 3 mg 3 mg

Modificările dozei pentru controlul reacțiilor adverse asociate cu acest medicament sunt prezentate în

Tabelul 3.

Tabelul 3: Recomandări privind modificarea dozelor în cazul reacțiilor adverse

Severitatea reacției adversea Modificarea recomandată a dozei pentru

Ezmekly

Toxicitate oculară (vezi pct. 4.4 și pct. 4.8)

Grad ≤ 2 Se continuă tratamentul. A se avea în vedere control oftalmologic la interval de 2 până la 4 săptămâni până la ameliorare.

Grad ≥ 3 Se întrerupe tratamentul până la ameliorare. Dacă recuperarea are loc în ≤ 14 zile, se reia administrarea cu o doză redusă (a se vedea

Tabelul 2). Dacă recuperarea are loc în > 14 zile, se ia în considerare întreruperea tratamentului.

Detașarea asimptomatică a epiteliului Se continuă tratamentul. Evaluarea oftalmologică pigmentar retinian (DEPR), de orice grad trebuie efectuată la interval de 3 săptămâni până la remisiune.

DEPR simptomatică A se întrerupe tratamentul până la remisiune. A se relua tratamentul cu o doză redusă (a se vedea

Tabelul 2).

Ocluzia venei retinei (OVR) A se întrerupe definitiv tratamentul.

Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) (vezi pct. 4.4 și 4.8)

Scăderea asimptomatică absolută a FEVS Se continuă tratamentul. mai mică de 20% și mai mare decât limita inferioară a normalului

Scăderea asimptomatică absolută a FEVS de A se întrerupe tratamentul până la ameliorare. A 10% sau mai mult față de valoarea inițială și se relua tratamentul cu o doză redusă (a se vedea mai mică decât limita inferioară a normalului Tabelul 2).

Pentru orice scădere absolută a FEVS de A se întrerupe definitiv tratamentul. 20% sau mai mare față de valoarea inițială.

Toxicitate cutanată (vezi pct. 4.4 și pct. 4.8)

Dermatită de gradul 1 sau 2, erupție A se continua tratamentul. acneiformă sau non-acneiformă

Dermatită de gradul 2 sau 3 intolerabilă, A se întrerupe tratamentul până la ameliorare. A erupție acneiformă sau non-acneiformă se relua tratamentul cu o doză redusă (a se vedea

Tabelul 2).

Dermatită de gradul 3 sau 4, erupție A se întrerupe tratamentul până la ameliorare. A acneiformă sau non-acneiformă se relua tratamentul la o doză redusă (a se vedea

Tabelul 2).

Alte reacții adverse (vezi pct. 4.8)

Gradul 2 sau 3 intolerabilă A se întrerupe tratamentul până la ameliorare. A se relua tratamentul cu o doză redusă (a se vedea

Tabelul 2).

Gradul 4 A se întrerupe tratamentul până la ameliorare. A se relua tratamentul cu o doză redusă (a se vedea

Tabelul 2). A se lua în considerare întreruperea tratamentului.

a Criterii de terminologie comună pentru evenimente adverse ale Institutului Național de Cancer (NCI CTCAE) versiunea 5.0

Nu se recomandă ajustarea dozei pentru pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste. Datele clinice la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste sunt limitate (vezi pct. 5.1).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată nu sunt recomandate ajustări ale dozelor, pe baza unei analize farmacocinetice populaționale. Ezmekly nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă (CrCl ≥ 15 până la < 30 ml/min) sau la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) și, prin urmare, nu se pot face recomandări privind doza (vezi pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală > LSN la 1 x LSN sau bilirubină totală ≤ LSN și AST > LSN), pe baza unei analize farmacocinetice populaționale. Ezmekly nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă și, prin urmare, nu se pot face recomandări privind dozele (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Ezmekly la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite.

Nu există date disponibile.

Ezmekly se administrează pe cale orală.

Comprimatele dispersabile pot fi administrate cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Comprimatele dispersabile de Ezmekly pot fi înghițite întregi sau, dacă dozarea comprimatelor dispersabile întregi nu este posibilă, comprimatele dispersabile pot fi dispersate în apă, înainte de administrarea orală, cu ajutorul paharului de dozare. Suspensia orală de Ezmekly poate fi, de asemenea, administrată prin intermediul unui tub de alimentare enterală. Vă rugăm să consultați pct. 6.6 pentru instrucțiuni privind prepararea și administrarea suspensiei orale.

Ezmekly este, de asemenea, disponibil într-o formulare de capsule. Se recomandă utilizarea comprimatelor dispersabile la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani și la adulții care nu pot înghiți capsulele.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Toxicitatea oculară

Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze orice tulburări vizuale nou apărute. Au fost raportate OVR (ocluzia venei retiniene) și DEPR (detașarea epiteliului pigmentar retinian) la pacienții adulți cărora li s-a administrat Ezmekly în studiile clinice (vezi pct. 4.8).

O evaluare oftalmologică completă înainte de inițierea tratamentului, la intervale regulate în timpul tratamentului și oricând pacientul raportează modificări vizuale noi sau agravante, cum ar fi vederea încețoșată, este necesară la copii, adolescenți și adulți. În cazul reacțiilor adverse oculare, tratamentul cu mirdametinib trebuie întrerupt și apoi trebuie redusă doza sau trebuie întrerupt permanent tratamentul în funcție de severitatea reacției adverse. Dacă este diagnosticată OVR, tratamentul cu mirdametinib trebuie întrerupt permanent. Dacă este diagnosticată DEPR simptomatică, tratamentul cu mirdametinib trebuie întrerupt până la remisiune și doza trebuie redusă la reluarea tratamentului. La pacienții diagnosticați cu DPER fără scăderea acuității vizuale, tratamentul poate fi continuat, însă evaluarea oftalmologică trebuie efectuată la fiecare 3 săptămâni până la remisiune (vezi pct. 4.2).

Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)

Scăderea asimptomatică a FEVS ≥ 10% față de valoarea inițială a apărut la 16% dintre pacienții adulți și 27% dintre pacienții copii și adolescenți în studiul ReNeu. Toate cazurile de scădere a FEVS la pacienții adulți sau copii și adolescenți din studiile clinice au fost asimptomatice (vezi pct. 4.8).

Pacienții cu antecedente de afectare a FEVS sau cu o fracție de ejecție inițială care se află sub limita inferioară a normalului (LIN) acceptată nu au fost studiați. FEVS trebuie evaluată prin ecocardiogramă înainte de inițierea tratamentului pentru a stabili valorile inițiale, la intervale de 3 luni în timpul primului an, apoi conform indicațiilor clinice ulterioare. Înainte de a începe tratamentul, pacienții trebuie să aibă o fracție de ejecție mai mare decât LIN acceptată.

Scăderea FEVS poate fi controlată prin întreruperea tratamentului sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

În studiul ReNeu au fost raportate reacții adverse cutanate, inclusiv erupții cutanate tranzitorii (dermatite acneiforme și erupții cutanate tranzitorii non-acneiforme), xerosis, prurit, eczeme și modificări ale firului de păr (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie să contacteze medicul sau asistenta medicală dacă prezintă orice reacții cutanate.

Îngrijirea de susținere, de exemplu utilizarea cremelor emoliente, trebuie inițiată la primele semne de toxicitate cutanată. Tratamentul cu mirdametinib trebuie întrerupt, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie întreruptă definitiv, în funcție de severitatea reacției adverse (vezi pct. 4.2).

Risc de carcinogenitate

Un potențial risc de carcinogenitate la om nu a putut fi exclus în intervalul de expunere clinică (vezi pct. 5.3).

Mirdametinib nu este recomandat femeilor aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive (vezi pct. 4.5 și 4.6). Atât pacienții de sex masculin, cât și feminin (aflate la vârsta fertilă) trebuie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficiente.

Fiecare comprimat dispersabil conține sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) per doză, prin urmare este, în principiu, lipsită de sodiu.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu au fost efectuate studii clinice de interacțiune (vezi pct. 5.2).

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii mirdametinib

Studiile in vitro au arătat că mirdametinibul este metabolizat de multiple enzime uridin difosfat glucuronoziltransferază (UGT) și carboxil esterază (CES). Nu au fost efectuate studii clinice de evaluare a efectului unui inductor și al unui inhibitor puternic al acestor enzime. Prin urmare, trebuie avut grijă atunci când mirdametinib este utilizat concomitent cu medicamente cunoscute fie că induc, fie că inhibă aceste enzime: probenecid, diclofenac (inhibitori ai UGT), rifampicină (inductor al UGT) (vezi pct. 5.2).

Efecte ale mirdametinib asupra farmacocineticii altor medicamente

Nu a fost evaluat efectul mirdametinib asupra expunerii contraceptivelor hormonale cu acțiune sistemică. Prin urmare, utilizarea unei metode de barieră suplimentare trebuie recomandată femeilor care utilizează contraceptive hormonale cu acțiune sistemică (vezi pct. 4.6).

Efectele agenților de reducere a acidului gastric asupra mirdametinib

Asocierea mirdametinibului cu inhibitori ai pompei de protoni, antiacide sau antagoniști ai receptorilor de H2 nu este de așteptat să fie semnificativă din punct de vedere clinic, deoarece mirdametinibul nu prezintă dizolvare dependentă de pH. Ezmekly poate fi utilizat concomitent cu agenți de modificare a pH-ului gastric (de exemplu, antagoniști ai receptorilor de H2 și inhibitori ai pompei de protoni) fără restricții.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile cu potențial fertil trebuie să fie informate că Ezmekly poate provoca leziuni fetale și să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Ezmekly. Se recomandă efectuarea unui test de sarcină la femeile cu potențial fertil înainte de inițierea tratamentului. Pacienții de sex feminin și masculin (cu potențial reproductiv) trebuie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 6 luni și, respectiv, 3 luni după ultima doză. Nu a fost evaluat efectul mirdametinib asupra expunerii contraceptivelor hormonale cu acțiune sistemică, prin urmare femeilor care utilizează contraceptive hormonale cu acțiune sistemică trebuie să li se recomande să adauge o metodă de barieră.

Datele privind utilizarea mirdametinibului la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ezmekly nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive. Dacă o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin care primește Ezmekly rămâne gravidă, aceasta trebuie informată cu privire la riscul potențial pentru făt.

Nu se cunoaște dacă mirdametinibul sau metaboliții săi se excretă în laptele matern la om. Nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat, prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Ezmekly și nu trebuie reluată timp de 1 săptămână după ultima doză.

Pe baza constatărilor la animale, Ezmekly poate afecta fertilitatea la masculi și femele cu potențial reproductiv. Reversibilitatea efectelor asupra organelor de reproducere masculine și feminine la animale este necunoscută (vezi pct. 5.3). Nu există date privind efectul mirdametinibului asupra fertilității la om. La om, riscul potențial nu este cunoscut.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Ezmekly poate avea o influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. În timpul tratamentului cu mirdametinib au fost raportate oboseală și vedere încețoșată (vezi pct. 4.8). Pacienții care prezintă aceste simptome trebuie să fie precauți atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8 Reacții adverse

În lotul de pacienți adulți cu NF1, cele mai frecvente reacții adverse de orice grad au fost dermatita acneiformă (83%), diareea (55%), greața (55%), creșterea creatinfosfokinazei din sânge (47%), durere musculo-scheletică (41%), vărsături (37%) și oboseală (36%). Reacțiile adverse care au condus la întreruperea tratamentului la > 1 pacient adult au fost dermatită acneiformă, diaree, greață, erupție cutanată și vărsături. Au fost raportate următoarele reacții adverse grave: durere abdominală (3%), durere musculo-scheletică (1,3%) și ocluzia venei retiniene (1,3%).

În lotul de pacienți copii și adolescenți cu NF1, cele mai frecvente reacții adverse de orice grad au fost creșterea creatinfosfokinazei din sânge (59%), diaree (55%), dermatită acneiformă (43%), durere musculo-scheletică (41%), durere abdominală (40%), vărsături (40%) și cefalee (36%). A fost raportată următoarea reacție adversă gravă: durere musculo-scheletică (1,7%).

Profilul de siguranță al mirdametinibului a fost determinat în urma evaluării unei populații de siguranță combinate de 75 de pacienți adulți și 58 de pacienți copii și adolescenți cărora li s-a administrat doza de 2 mg/m2 de două ori pe zi în primele 21 de zile ale fiecărui ciclu de 28 de zile.

Acest grup de pacienți a cuprins 114 pacienți (58 adulți, 56 copii și adolescenți) în ReNeu (setul de date pivotal) și 19 pacienți (17 adulți, 2 copii și adolescenți) în NF-106.

În grupul de adulți (N = 75), durata mediană totală a tratamentului cu mirdametinib a fost de 18,7 luni (interval: 0,4 până la 45,6 luni).

În grupul de copii și adolescenți (N = 58, inclusiv 32 de pacienți cu vârste cuprinse între ≥ 2 și 11 ani), durata mediană totală a tratamentului cu mirdametinib a fost de 21,9 luni (interval: 1,6 - 40,1 luni).

Tabelul 4 prezintă reacțiile adverse identificate în populația de siguranță.

Reacțiile adverse sunt ordonate conform clasificării pe organe și sisteme conform MedDRA (SOC). În cadrul fiecărei SOC, termenii preferați sunt aranjați descrescător în funcție de frecvența și apoi de gravitate. Frecvențele de apariție a reacțiilor adverse sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); neobișnuite (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000).

Tabelul 4. Reacții adverse raportate în populația de siguranță

MedDRA pe aparate, sisteme Termen

MedDRA Grupul de adulți (N=75) Grupul de copii și și organe adolescenți (N=58) Frecvența Frecvența Frecvența Frecvența globală CTCAE globală CTCAE (toate gradul 3 și (toate gradul 3 și gradele mai mare gradele mai mare

CTCAE) CTCAE)

Infecții și Paronichie Frecvente - Foarte - infestări (3%) frecvente (33%)

Tulburări ale Cefalee Foarte Frecvente Foarte Frecvente sistemului nervos frecvente (1%) frecvente (2%) (16%) (36%)

Tulburări oculare Vedere încețoșată Frecvente - Frecvente - (9%) (7%)

Ocluzia venei Frecvente Frecvente - - retiniene (3%) (1%)

MedDRA pe aparate, sisteme Termen Grupul de copii și și organe MedDRA Grupul de adulți (N=75) adolescenți (N=58) Frecvența Frecvența Frecvența Frecvența globală CTCAE globală CTCAE (toate gradul 3 și (toate gradul 3 și gradele mai mare gradele mai mare

CTCAE) CTCAE)

DEPR (detașarea Frecvente - - - epiteliului (1%) pigmentar retinian)

Tulburări Diaree Foarte - Foarte Frecvente gastrointestinale frecvente frecvente (5%) (55%) (53%)

Greață Foarte - Foarte - frecvente frecvente (55%) (29%)

Vărsături Foarte - Foarte - frecvente frecvente (37%) (40%)

Durere Foarte Frecvente Foarte Frecvente abdominalăa frecvente (4%) frecvente (3%) (20%) (40%)

Constipație Foarte - Foarte - frecvente frecvente (19%) (10%)

Xerostomie Frecvente - - - (7%)

Stomatităb Frecvente - Foarte - (5%) frecvente (19%)

Afecțiuni Dermatită Foarte Frecvente Foarte Frecvente cutanate și ale acneiformă frecvente (7%) frecvente (2%) țesutului (83%) (43%) subcutanat Erupție cutanată Foarte Frecvente Foarte Frecvente tranzitoriec frecvente (1%) frecvente (2%) (17%) (33%)

Xerosis Foarte - Foarte - frecvente frecvente (13%) (17%)

Alopecie Foarte - Foarte - frecvente frecvente (12%) (14%)

Prurit Foarte - Foarte - frecvente frecvente (13%) (12%)

Eczemă Frecvente - Foarte - (3%) frecvente (14%)

Modificări ale Frecvente - Foarte - culorii părului (1%) frecvente (12%)

MedDRA pe aparate, sisteme Termen

MedDRA Grupul de adulți (N=75) Grupul de copii și și organe adolescenți (N=58) Frecvența Frecvența Frecvența Frecvența globală CTCAE globală CTCAE (toate gradul 3 și (toate gradul 3 și gradele mai mare gradele mai mare

CTCAE) CTCAE)

Textură anormală Frecvente - Frecvente - a părului (1%) (5%)

Tulburări Durere musculo- Foarte Frecvente Foarte Frecvente musculo- scheleticăd frecvente (7%) frecvente (2%) scheletice și ale (41%) (41%) țesutului conjunctiv

Tulburări Oboseală Foarte Frecvente Foarte - generale și la frecvente (1%) frecvente nivelul locului de (36%) (12%) administrare Edeme perifericee Foarte - Frecvente - frecvente (5%) (12%)

Investigații Creatin Foarte Frecvente Foarte Frecvente fosfokinază frecvente (3%) frecvente (5%) sanguină crescută (47%) (59%)

Creșterea AST Foarte - Frecvente - frecvente (9%) (16%)

Fosfatază alcalină Foarte - Foarte - sanguină crescută frecvente frecvente (14%) (24%)

Scădere a fracției Foarte - Foarte Frecvente de ejecție frecvente frecvente (2%) (12%) (26%)

Scăderea Frecvente Frecvente Foarte Foarte numărului de (8%) (1%) frecvente frecvente neutrofile (30%) (11%)

Scăderea Frecvente - Foarte - numărului de (7%) frecvente leucocite (39%)

Creșterea ALT Frecvente - Foarte - (7%) frecvente (21%) a Durerea abdominală include durerea abdominală și durerea abdominală superioară. b Stomatita include stomatită, ulcerație bucală, ulcer aftos. c Erupția cutanată include erupție cutanată, erupție cutanată maculo-papuloasă, erupție cutanată pustuloasă, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată papulară, erupție cutanată exfoliativă, papulă, erupție cutanată maculară, erupție cutanată pruriginoasă. d Durerea musculo-scheletică include durere musculo-scheletică, mialgie, durere la nivelul extremităților, durere de spate, durere musculo-scheletică la nivel toracic, durere la nivelul gâtului, durere toracică non-cardiacă, artralgie, durere osoasă. e Edemul periferic include edem periferic, umflare periferică.

Toxicitatea oculară

În studiul ReNeu, a fost observată ocluzia venei retinei (OVR) la 3% dintre pacienții adulți, inclusiv

OVR de gradul 3 la 1,7% dintre pacienți, care a dus la întreruperea permanentă a tratamentului.

Detașarea asimptomatică de gradul 1 a epiteliului pigmentar retinian (DEPR) a apărut la 1,7% dintre pacienți și a fost gestionată fără modificarea dozei. Vederea încețoșată a fost raportată de 12% dintre pacienții adulți. Timpul median până la prima apariție a toxicității oculare la adulți a fost de 147 de zile. Timpul median până la rezolvare a fost de 267 de zile. La acești adulți, 38% dintre pacienți au raportat rezolvarea toxicității lor oculare, în timp ce 25% au raportat rezolvarea evenimentelor cu sechele.

Vederea încețoșată a fost raportată la 7% dintre pacienții copii și adolescenți. Timpul median până la prima apariție a vederii încețoșate a fost de 161 de zile la pacienții copii și adolescenți. Timpul median până la rezolvare a fost de 29 de zile. La toți pacienții copii și adolescenți s-a raportat rezolvarea evenimentelor de vedere încețoșată (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)

În studiul ReNeu, scăderea asimptomatică a FEVS a fost raportată la 16% dintre adulți. Dintre acești pacienți, numai unul a raportat o FEVS la < 50%, ceea ce a dus la întreruperea tratamentului urmată de revenirea la valorile normale. Dintre pacienții adulți rămași cu FEVS scăzută, la cinci s-a efectuat o întrerupere a dozei, iar la un pacient s-a efectuat o reducere a dozei. Timpul median până la prima apariție a FEVS scăzută la adulți a fost de 70 de zile. Scăderea FEVS s-a rezolvat la 89% dintre pacienții adulți.

În studiul ReNeu, scăderea asimptomatică a FEVS a fost raportată la 27% dintre pacienții copii și adolescenți. Dintre acești pacienți, unul a raportat o FEVS la < 50%, care a revenit la valori normale fără modificarea dozei. Un pacient a prezentat o scădere a FEVS de gradul 3 care s-a rezolvat fără modificarea dozei și la un alt pacient cu scădere a FEVS de gradul 2 s-a efectuat o întrerupere a administrării dozei. Evenimentele de scădere a FEVS la ceilalți 12 pacienți au fost de gradul 2 și nu a fost luată nicio măsură cu privire la tratamentul studiat ca răspuns la oricare dintre aceste evenimente.

Timpul median până la prima apariție a scăderii FEVS la pacienții copii și adolescenți a fost de 132 de zile. Scăderea FEVS s-a rezolvat la 67% dintre pacienții copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În studiul ReNeu, dermatita acneiformă și erupțiile non-acneiforme au apărut la 90% dintre pacienții adulți. Dermatita acneiformă de gradul 3 și alte erupții cutanate au apărut la 9% și, respectiv, 1,7% dintre pacienții adulți. Erupțiile cutanate au dus la întreruperea tratamentului la 10% dintre adulți și la reducerea dozei la 10% dintre adulți. Timpul median până la prima apariție a erupțiilor cutanate a fost de 9 zile la pacienții adulți. Timpul median până la rezolvare a fost de 115 de zile. La acești pacienți adulți, 33 (64%) au raportat rezolvarea erupțiilor cutanate, 3 (6%) au raportat rezolvarea cu sechele și 8 (15%) au raportat că erupțiile cutanate erau în curs de rezolvare.

În studiul ReNeu, dermatita acneiformă și erupțiile cutanate non-acneiforme au apărut la 70% dintre pacienții copii și adolescenți. Dermatita acneiformă de gradul 3 și erupțiile cutanate non-acneiforme au apărut la 1,8% și 1,8%, respectiv. Erupțiile cutanate au dus la întreruperea tratamentului la 4% dintre pacienții copii și adolescenți și la reducerea dozei la 10% dintre pacienții copii și adolescenți.

Dermatita acneiformă a apărut cu o frecvență mai mare la pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, în timp ce alte erupții cutanate au apărut cu o frecvență mai mare la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și 11 ani. Timpul median până la prima apariție a erupțiilor cutanate la pacienții copii și adolescenți a fost de 15 zile. Timpul median până la rezolvare a fost de 155 de zile. La acești pacienți copii și adolescenți, 27 (69%) au raportat rezolvarea erupțiilor cutanate și 3 (8%) au raportat că erupțiile lor cutanate erau în curs de rezolvare (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În studiul ReNeu, durerea musculo-scheletică (inclusiv durerea musculo-scheletică, mialgia, durerea în extremități, durerea de spate, durerea musculo-scheletică la nivel toracic, durerea de gât, durerea toracică non-cardiacă, artralgia și durerea osoasă) a fost raportată de 41% dintre pacienții adulți și la 41% dintre pacienții copii și adolescenți. Medicamentele concomitente utilizate pentru tratarea durerii musculo-scheletice au inclus medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, analgezice neopioide și glucocorticoizi. Tratați durerea musculo-scheletică conform indicațiilor clinice.

Creșterea valorilor AST și ALT

În studiul ReNeu, modificări de laborator cu ALT crescute au fost observate la 9% dintre pacienții adulți și 21% dintre pacienții copii și adolescenți. În studiul ReNeu, modificări de laborator cu AST crescute au fost observate la 18% dintre pacienții adulți și 9% dintre pacienții copii și adolescenți.

Toate evenimentele au fost de severitate ușoară până la moderată, fără evenimente de gradul 3 raportate. Creșterea ALT și AST nu a dus la întreruperi ale tratamentului sau întreruperi ale dozei.

Monitorizați și gestionați creșterile ALT și AST conform indicațiilor clinice.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.