EZETROL 10mg comprimate prospect medicament

Ezetrol 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine ezetimib 10 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 55 mg.

Ezetrol conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Comprimate de culoare albă până la aproape albă, cu formă asemănătoare unei capsule, marcate pe o față cu '414”.

Ezetrol administrat în asociere cu un inhibitor de HMG-CoA reductază (statină) este indicat ca tratament asociat dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care monoterapia cu o statină nu a oferit rezultate satisfăcătoare.

Monoterapia cu Ezetrol este indicată ca terapie adjuvantă a dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care tratamentul cu statină este considerat neadecvat sau nu este tolerat.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Ezetrol este indicat pentru a reduce riscul evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 5.1) la pacienții cu boală cardiacă coronariană (BCC) și antecedente de sindrom coronarian acut (SCA) atunci când este adăugat la un tratament cu statine aflat în desfășurare sau când administrarea este inițiată concomitent cu o statină.

Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)

Ezetrol administrat în asociere cu o statină este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu

HHoF. Pacienţii pot, de asemenea, să primească şi alte tratamente asociate (de exemplu,

LDL-afereză).

Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie)

Ezetrol este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu sitosterolemie homozigotă familială.

Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipolipemiantă, iar aceasta trebuie continuată pe durata tratamentului cu Ezetrol.

Calea de administrare este cea orală. Doza recomandată este de 1 comprimat Ezetrol (10 mg) zilnic. Ezetrol poate fi administrat în orice moment al zilei, nefiind influenţat de alimentaţie.

Atunci când Ezetrol este asociat unei statine, aceasta se administrează fie în doza iniţială indicată, fie se continuă doza mărită anterior, stabilită pentru acea statină. În acest sens trebuie consultate instrucţiunile de dozare ale statinei respective.

Utilizarea la pacienții cu boală cardiacă coronariană și evenimente de SCA în antecedente

Pentru reducerea accentuată a evenimentului cardiovascular la pacienții cu boală cardiacă coronariană și evenimente de SCA în antecedente, Ezetrol 10 mg poate fi administrat împreună cu o statină cu efect cardiovascular benefic demonstrat.

Asocierea cu chelatori de acizi biliari

Administrarea Ezetrol trebuie făcută fie cu  2 ore înainte sau la  4 ore după administrarea unui chelator de acizi biliari.

Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Iniţierea tratamentului trebuie realizată sub supravegherea unui specialist.

Copii şi adolescenţi ≥ 6 ani: Siguranța și eficacitatea ezetimib la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Atunci când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, trebuie consultate instrucţiunile de dozare ale statinei la copii.

Copii < 6 ani: Siguranța și eficacitatea ezetimib la copii cu vârsta < 6 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Pacienţi cu insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6). Tratamentul cu Ezetrol nu este recomandat la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor

Child-Pugh 7-9) sau severă (scor Child-Pugh > 9) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la ezetimib sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Atunci când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv.

Tratamentul cu Ezetrol administrat în asociere cu o statină este contraindicat în perioada de sarcină şi alăptare.

Este contraindicată administrarea Ezetrol în asociere cu o statină la pacienţii cu boală hepatică activă sau cu persistenţă inexplicabilă a valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor.

Atunci când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi RCP pentru medicamentul respectiv.

În studii controlate, folosind administrare asociată, efectuate la pacienţi care au primit Ezetrol şi o statină, au fost observate creşteri consecutive ale transaminazelor (≥ 3 ori decât valorile normale maxime [LSN]). Când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, la iniţierea tratamentului şi în concordanţă cu recomandările statinei respective, trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice (vezi pct. 4.8).

În scopul îmbunătățirii reducerii rezultatelor: studiul clinic internațional de evaluare a eficacității

Vytorin (IMPROVE-IT), 18144 pacienți cu boală cardiacă coronariană și evenimente de SCA în antecedente au fost randomizați pentru a li se administra ezetimib/simvastatină 10/40 mg zilnic (n = 9067) sau simvastatină 40 mg zilnic (n = 9077). Pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de 6 ani, incidența creșterilor consecutive ale transaminazelor (≥ 3 ori LSN) a fost de 2,5% pentru ezetimib/simvastatină și 2,3% pentru simvastatină (vezi pct 4.8).

Într-un studiu clinic controlat în care peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică au fost randomizaţi pentru a li se administra Ezetrol 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg zilnic (n = 4650) sau placebo (n = 4620) (perioada de urmărire mediană de 4,9 ani), incidenţa creşterilor consecutive ale transaminazelor (> 3 ori LSN) a fost 0,7% pentru Ezetrol în asociere cu simvastatină şi 0,6% pentru placebo (vezi pct. 4.8).

Musculatură scheletică

În experienţa cu Ezetrol de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. Cei mai mulţi pacienţi care au dezvoltat rabdomioliză utilizau o statină în asociere cu Ezetrol. Totuşi, rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când Ezetrol a fost administrat în monoterapie sau atunci când Ezetrol a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor musculare este suspectată miopatie sau dacă aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) ce depăşesc de 10 ori limita superioară a normalului (LSN), tratamentul cu Ezetrol, orice statină sau oricare dintre aceşti alţi agenţi pe care pacientul îi utilizează în asociere cu Ezetrol trebuie imediat întrerupt. Toţi pacienţii care încep terapia cu Ezetrol trebuie informaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri musculare inexplicabile, a sensibilităţii sau slăbiciunii musculare (vezi pct. 4.8).

În studiul IMPROVE-IT, 18144 pacienți cu boală cardiacă coronariană și evenimente de SCA în antecedente au fost randomizați pentru a li se administra ezetimib/simvastatină 10/40 mg zilnic (n = 9067) sau simvastatină 40 mg zilnic (n = 9077). Pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de 6 ani, incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru ezetimib/simvastatină și 0,1% pentru simvastatină, miopatia fiind definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu valoarea serică a CK ≥ 10 ori decât LSN sau două observații consecutive ale valorilor CK ≥ 5 și < 10 ori decât LSN. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru ezetimib/simvastatină și 0,2% pentru simvastatină, rabdomioliza fiind definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere, cu o valoare serică a CK ≥ 10 ori decât LSN cu dovadă de afectare renală, cu valori ≥ 5 ori decât LSN și < 10 ori decât LSN în două situații consecutive cu dovadă de afectare renală sau valori ale

CK ≥ 10000 UI/l fără dovadă de afectare renală (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu clinic în care peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică au fost randomizaţi pentru a li se administra Ezetrol 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg zilnic (n = 4650) sau placebo (n = 4620) (perioada de urmărire mediană de 4,9 ani), incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost 0,2% pentru Ezetrol în asociere cu simvastatină şi 0,1% pentru placebo (vezi pct. 4.8).

Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, Ezetrol nu este recomandat acestora (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol la pacienţi cu vârsta de 6 până la 10 ani cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială au fost evaluate într-un studiu clinic placebo controlat de 12 săptămâni. Efectele ezetimibului pe perioade de tratament > 12 săptămâni nu au fost studiate la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2, pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2).

Ezetrol nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta mai mică de 6 ani (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu simvastatină la pacienţi cu vârsta de 10 până la 17 ani cu hipercolesterolemie heterozigotă familială au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la băieţi adolescenţi (stadiul II sau peste pe scala Tanner) şi la fete care erau la cel puţin un an după menarhă.

În acest studiu controlat limitat, nu a fost, în general, niciun efect detectabil asupra creşterii sau maturizării sexuale la adolescenţi băieţi sau fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete. Totuşi, efectele ezetimibului pentru o perioadă de tratament > 33 săptămâni asupra creşterii sau maturizării sexuale nu au fost studiate (vezi pct. 4.2. şi 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg zilnic nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani.

Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu simvastatină nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta < 10 ani. (vezi pct. 4.2. şi 4.8).

Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu Ezetrol la pacienţi cu vârsta sub 17 ani pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la vârsta adultă nu a fost studiată.

Fibraţi

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării Ezetrol în asociere cu fibraţi.

Dacă la un pacient căruia i se administrează Ezetrol în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Iniţierea tratamentului Ezetrol în asociere cu ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii ce primesc Ezetrol în asociere cu ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile de ciclosporină (vezi pct. 4.5).

Dacă Ezetrol este administrat în asociere cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă trebuie monitorizat adecvat INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Ezetrol conține lactoză monohidrat de aceea, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare, cum sunt intoleranţa la galactoză, deficitul de lactază Lapp sau malabsorbţia glucozei şi galactozei, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Ezetrol conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu induce enzimele citocromului P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N-acetiltransferază.

În studii de interacţiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului atunci când a fost administrat în asociere cu acestea. Cimetidina administrată în asociere cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimib.

Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată scăzută de absorbţie nu este considerată semnificativă clinic.

Administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimib total (ezetimib+ezetimib glucuronid) cu aproximativ 55%. Accentuarea reducerii lipoproteinelor cu densitate mică ce conţin colesterol (LDL-C) datorată asocierii Ezetrol la colestiramină poate fi mai redusă datorită acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).

Fibraţi

La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu Ezetrol, medicii trebuie să fie conştienţi asupra riscului posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Dacă la un pacient căruia i se administrează Ezetrol în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8).

Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la uşoara creştere a concentraţiilor de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori).

Nu a fost studiată administrarea de Ezetrol în asociere cu alţi fibraţi.

Fibraţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă, putând duce la apariţia colelitiazei. În studiile la animale, ezetimib a dus uneori la creşterea cantităţii de colesterol în bila din vezica biliară, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutică a Ezetrol.

Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când ezetimib a fost administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau rosuvastatină.

Într-un studiu la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei  50 ml/min trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea unei singure doze de 10 mg Ezetrol a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimib faţă de o populaţie de control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), care a primit ezetimib în monoterapie. Într-un studiu diferit de acesta un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat cu ciclosporină şi mai multe alte medicamente a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare în comparaţie cu grupul de control corespunzător care a primit ezetimib în monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu două perioade, la doisprezece subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile în asociere cu o doză unică de 100 mg ciclosporină în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori între 10% scădere şi 51% creştere) faţă de administrarea unei doze unice de 100 mg ciclosporină în monoterapie. La pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul expunerii la administrarea asociată de ezetimib şi ciclosporină. Iniţierea tratamentului cu Ezetrol în asociere cu ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii ce primesc Ezetrol în asociere cu ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile de ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau asupra timpului de protrombină. Totuşi, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au utilizat Ezetrol în asociere cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR. Dacă

Ezetrol este administrat în asociere cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie monitorizat adecvat INR (vezi pct. 4.4).

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Administrarea asociată de Ezetrol cu o statină este contraindicată în perioada de sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.3); vă rugăm să consultaţi şi RCP al statinei respective.

Ezetrol trebuie administrat gravidelor doar dacă este absolut necesar. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea Ezetrol în perioada de sarcină. Studiile la animale referitoare la utilizarea ezetimib ca monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, a dezvoltării embrio-fetale, a naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Ezetrol nu trebuie administrat în perioada de alăptare. Studiile la şobolani au arătat că ezetimib este excretat în laptele matern. Nu este cunoscut dacă ezetimib este excretat în laptele matern la om.

Nu sunt disponibile date din studii clinice cu privire la efectele ezetimibului asupra fertilităţii la om. Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat în considerare faptul că a fost raportată ameţeala.

Lista tabelară a reacțiilor adverse (studii clinice și experiența după punerea pe piață)

În studii clinice cu durata de până la 112 săptămâni, Ezetrol 10 mg a fost administrat zilnic în monoterapie la 2396 pacienţi, în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau în asociere cu fenofibrat la 185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost în general uşoare şi trecătoare. Incidenţa globală a reacţiilor adverse a fost similară între Ezetrol şi placebo. În mod similar rata de întrerupere a tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost comparabilă între Ezetrol şi placebo.

Ezetrol administrat în monoterapie sau în asociere cu o statină:

Următoarele reacţii adverse au fost observate la pacienţii cărora li s-a administrat Ezetrol (n = 2396) şi la o incidenţă mai mare comparativ cu placebo (n = 1159) sau la pacienţii cărora li s-a administrat Ezetrol în asociere cu o statină (n = 11308) şi la o incidenţă mai mare comparativ cu statina administrată în monoterapie (n = 9361). Reacţiile adverse după punerea pe piaţă au derivat din rapoarte conţinând Ezetrol administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină.

Reacțiile adverse observate în studiile clinice cu Ezetrol (în monoterapie sau administrat concomitent cu o statină) sau reacțiile adverse raportate în urma utilizării Ezetrol după punerea pe piață administrat fie singur sau împreună cu o statină sunt listate în Tabelul 1. Aceste recţii adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcție de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1

Reacții adverse

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse

Frecvenţă

Cu frecvenţă necunoscută trombocitopenie

Cu frecvenţă necunoscută hipersensibilitate; inclusiv erupţie cutanată tranzitorie; urticarie; anafilaxie şi angioedem

Mai puţin frecvente apetit alimentar scăzut

Cu frecvenţă necunoscută depresie

Frecvente cefalee

Mai puţin frecvente parestezie

Cu frecvenţă necunoscută vertij

Mai puţin frecvente bufeuri; hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente tuse

Cu frecvenţă necunoscută dispnee

Frecvente dureri abdominale; diaree; flatulenţă

Mai puţin frecvente dispepsie; boala de reflux gastroesofagian; greață; xerostomie; gastrită

Cu frecvenţă necunoscută pancreatită; constipație

Cu frecvenţă necunoscută hepatită; colelitiază; colecistită

Mai puţin frecvente prurit; erupţie cutanată tranzitorie; urticarie

Cu frecvenţă necunoscută eritem multiform

Frecvente mialgie

Mai puţin frecvente artralgie; spasme musculare; durere de gât; dorsalgii; slăbiciune musculară; durere în extremități

Cu frecvenţă necunoscută miopatie/rabdomioliză (vezi pct. 4.4)

Frecvente fatigabilitate

Mai puţin frecvente durere în piept; dureri; astenie; edem periferic

Frecvente valori crescute ale ALAT şi/sau ASAT

Mai puţin frecvente valori crescute ale CPK sanguine; valori crescute ale gama-glutamiltransferazei; valori anormale ale testelor funcţiei hepatice

Ezetrol administrat în asociere cu fenofibrat

Tulburări gastro-intestinale: dureri abdominale (frecvente)

Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, placebo controlat, ce a cuprins pacienţi cu hiperlipidemie mixtă, 625 pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă de până la 12 săptămâni, iar 576 pacienţi pentru o perioadă de până la 1 an. În acest studiu clinic, 172 pacienţi trataţi cu

Ezetrol în asociere cu fenofibrat au finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 pacienţi trataţi cu

Ezetrol în asociere cu fenofibrat (incluzând 109 pacienţi cărora li s-a administrat Ezetrol în monoterapie pentru primele 12 săptămâni) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost destinat comparării grupurilor de tratament în ceea ce priveşte reacţiile ocazionale. Ratele de incidenţă (95% IC) pentru creşterile importante din punct de vedere clinic (> 3 ori LSN, consecutiv) ale transaminazelor serice au fost 4,5% (1,9, 8,8) şi 2,7% (1,2, 5,4) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv, Ezetrol administrat în asociere cu fenofibrat, ajustate în funcţie de expunerea la tratament. Ratele de incidenţă corespunzătoare colecistectomiei au fost 0,6% (0,0, 3,1) şi 1,7% (0,6, 4,0) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv,

Ezetrol administrat în asociere cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 până la 17 ani)

Într un studiu care a implicat pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 până la 10 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială (n = 138), creşteri ale valorilor

ALAT şi/sau ASAT (≥ 3 ori LSN, consecutiv) au fost observate la 1,1% (1 pacient) dintre pacienţii cărora li s-a administrat ezetimib comparativ cu 0% în grupul placebo. Nu au existat creşteri ale valorilor CPK (≥ 10 ori LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Într-un studiu separat care a implicat pacienţi adolescenţi (cu vârsta de 10 până la 17 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială (n = 248), creşteri ale valorilor ALAT şi/sau ASAT (≥ 3 ori LSN, consecutiv) au fost observate la 3% (4 pacienţi) dintre pacienţii cărora li s-a administrat ezetimib/simvastatină comparativ cu 2% (2 pacienţi) în grupul cărora li s-a administrat simvastatină în monoterapie; aceste cifre au fost 2% (2 pacienți) şi, respectiv, 0% pentru creşteri ale valorilor CPK (≥ 10 ori LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Aceste studii nu au fost potrivite pentru compararea reacţiilor adverse rare legate de medicament.

Pacienți cu boală cardiacă coronariană și evenimente de SCA în antecedente

În studiul IMPROVE-IT (vezi pct. 5.1), care a inclus 18144 pacienți cărora li s-a administrat fie ezetimib/simvastatină 10/40 mg (n = 9067; dintre care la 6% li s-a administrat o doză crescută de ezetimib/simvastatină de 10/80 mg) sau simvastatină 40 mg (n = 9077; dintre care la 27% li s-a administrat o doză crescută de simvastatină de 80 mg), profilurile de siguranță au fost similare pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de 6 ani. Ratele de întrerupere datorate reacțiilor adverse au fost de 10,6% pentru pacienții cărora li s-a administrat ezetimib/simvastatină și 10,1% pentru pacienții cărora li s-a administrat simvastatină. Incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru ezetimib/simvastatină și 0,1% pentru simvastatină, miopatia fiind definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere, cu o valoare serică a CK ≥ 10 ori decât LSN sau două observații consecutive ale valorii CK ≥ 5 și < 10 ori decât LSN. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru ezetimib/simvastatină și 0,2% pentru simvastatină, rabdomioliza fiind definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu o valoare serică a CK ≥ 10 ori decât LSN cu dovada afectării la nivel renal, ≥ 5 ori decât LSN și < 10 ori decât LSN în două situații consecutive cu dovadă de afectare la nivel renal sau valori ale CK ≥ 10000 UI/l fără dovada afectării la nivel renal. Incidența creșterilor consecutive ale transaminazelor (≥ 3 ori LSN) a fost 2,5% pentru ezetimib/simvastatină și 2,3% pentru simvastatină (vezi pct 4.4) Efectele adverse la nivelul vezicii biliare au fost raportate la 3,1% comparativ cu 3,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat ezetimib/simvastatină și respectiv, simvastatină. Incidența spitalizărilor care au avut drept urmare colecistectomia a fost de 1,5% în ambele grupuri de tratament. Cancerul (definit ca orice formă nouă de tumoare malignă) a fost diagnosticat pe parcursul studiului la respectiv, 9,4% dintre pacienți comparativ cu 9,5%.

Pacienţi cu boală renală cronică

În studiul protecţiei cardiace şi renale (SHARP) (vezi pct. 5.1), care a implicat peste 9000 pacienţi cărora li s-a administrat o asociere cu doză fixă de Ezetrol 10 mg cu simvastatină 20 mg zilnic (n = 4650) sau placebo (n = 4620), profilurile de siguranţă au fost comparabile pe durata unei perioade de urmărire mediane de 4,9 ani. În acest studiu, doar evenimentele adverse grave şi întreruperile de tratament datorate oricărui eveniment advers au fost înregistrate. Ratele de întrerupere a tratamentului datorită evenimentelor adverse au fost comparabile (10,4 % la pacienţi cărora li s-a administrat Ezetrol în asociere cu simvastatină, 9,8 % la pacienţi cărora li s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost 0,2 % la pacienţi cărora li s-a administrat Ezetrol în asociere cu simvastatină şi 0,1 % la pacienţi cărora li s-a administrat placebo. Creşteri consecutive ale transaminazelor (>3 ori LSN) au apărut la 0,7 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat Ezetrol în asociere cu simvastatină comparativ cu 0,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4). În acest studiu, nu au existat creşteri semnificative statistic ale incidenţei evenimentelor adverse specificate anterior, inclusiv cancer (9,4 % pentru Ezetrol în asociere cu simvastatină, 9,5 % pentru placebo), hepatită, colecistectomie sau complicaţii ale calculilor biliari sau pancreatitei.

Valori ale testelor de laborator:

În studii clinice controlate cu monoterapie, incidenţa creşterilor semnificative clinic ale transaminazelor plasmatice (ALAT şi/sau ASAT 3 ori LSN, consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5 %) şi placebo (0,3 %). În studii cu administrare asociată, incidenţa a fost de 1,3 % la pacienţii trataţi cu ezetimib administrat în asociere cu o statină şi de 0,4 % la pacienţii trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au fost în general asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază şi au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile continuării tratamentului (vezi pct. 4.4).

În studii clinice, CPK  10 ori LSN a fost raportată la 4 din 1674 (0,2 %) pacienţi la care s-a administrat Ezetrol în monoterapie comparativ cu 1 din 786 (0,1 %) pacienţi la care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1 %) pacienţi la care s-a administrat în asociere Ezetrol şi statină comparativ cu 4 din 929 (0,4 %) pacienţi la care s-a administrat statină în monoterapie. Nu s-au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de Ezetrol comparativ cu braţul de control corespunzător (placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

În studii clinice administrarea de ezetimib, 50 mg/zi, la 15 subiecţi sănătoşi timp de până la 14 zile sau de 40 mg/zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară timp de până la 56 de zile a fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după doze unice orale de 5000 mg/kg ezetimib la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg la câini.

Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu Ezetrol; majoritatea nu au fost însă asociate cu reacţii adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. În caz de supradozaj trebuie luate măsuri simptomatice şi de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente ce modifică concentraţiile lipidelor, Codul ATC:

C10A X09

Ezetrol este reprezentant dintr-o clasă nouă de compuşi hipolipemianţi care inhibă selectiv absorbţia intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetrol este activ după administrare pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de compuşi hipocolesterolemianţi (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol

Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1) care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor.

Ezetimib se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subţire şi inhibă absorbţia colesterolului ducând la o scădere a aportului de colesterol intestinal către ficat; statinele reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie, Ezetrol a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54% comparativ cu placebo.

O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimib pentru inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu 14C fără a avea niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, a acizilor graşi, a acizilor biliari, a progesteronului, a etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A şi D.

Studii epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total şi a LDL-colesterolului şi invers proporţional cu concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului.

Administrarea Ezetrol cu o statină este eficientă în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare la pacienții cu boală cardiacă coronariană și evenimente de SCA în antecedente.

În studii clinice controlate, Ezetrol administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină a redus semnificativ colesterolul total şi LDL-colesterolul, apolipoproteina B (Apo B) şi trigliceridele (TG) şi a dus la creşterea HDL-colesterolului la pacienţi cu hipercolesterolemie.

Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 769 pacienţi cu hipercolesterolemie care primeau deja statină în monoterapie şi care nu atinseseră valoarea ţintă a

Programului Naţional Educaţional pentru Colesterol (NCEP) în ceea ce priveşte LDL-colesterolul (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], în funcţie de caracteristicile iniţiale) au fost randomizaţi pentru a primi fie 10 mg Ezetrol, fie placebo în asociere la tratamentul cu statină în desfăşurare.

Printre pacienţii trataţi cu statină care nu atinseseră valoarea ţintă a LDL-colesterolului la începutul studiului (~82 %), un număr semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi pentru a primi Ezetrol au atins valoarea lor ţintă a LDL-colesterolului la finalul studiului comparativ cu pacienţii randomizaţi pentru a primi placebo, 72 % şi respectiv 19 %. Reducerile corespunzătoare ale LDL-colesterolului au prezentat diferenţe semnificative (25 % şi respectiv 4 % pentru Ezetrol faţă de placebo). În plus, Ezetrol adăugat tratamentului cu statină în desfăşurare a dus la scăderea semnificativă a colesterolului total, a Apo B, a TG şi la creşterea HDL-colesterolului, comparativ cu placebo. Ezetrol sau placebo asociat unui tratament cu statină a dus la reducerea medie a proteinei C-reactive cu 10 % sau respectiv 0 % faţă de valoarea iniţială.

În două studii de 12 săptămâni, dublu-orb, randomizate, placebo controlate, ce au cuprins 1719 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, 10 mg Ezetrol au dus la scăderea semnificativă a colesterolului total (13%), a LDL-colesterolului (19%), a Apo B (14%) şi a TG (8%) şi la creşterea HDL-colesterolului (3%) comparativ cu placebo. În plus, Ezetrol nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A, D şi E, niciun efect asupra timpului de protrombină şi la fel ca şi alţi agenţi hipolipemianţi nu a afectat producţia de hormon steroidian adrenocortical.

Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienţi cu hipercolesterolemie heterozigotă familială au fost randomizaţi să li se administreze ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg (n = 357) sau simvastatină 80 mg (n = 363) timp de 2 ani. Obiectivul principal al studiului a fost să investigheze efectul tratamentului asociat ezetimib/simvastatină asupra grosimii intima-media la nivelul arterei carotide (GIM) comparativ cu monoterapia cu simvastatină. Impactul acestui marker surogat asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare nu este încă demonstrat.

Criteriul principal final de evaluare, modificarea mediei GIM a tutoror celor 6 segmente carotidiene, măsurat cu ultrasunete în modul-B, nu a fost semnificativ diferit (p = 0,29) între cele două grupuri de tratament. Cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg sau simvastatină 80 mg în monoterapie, grosimea intima-media a crescut cu 0,0111 mm şi, respectiv, 0,0058 mm, pe durata studiului de 2 ani (valoarea medie iniţială a GIM carotidiene 0,68 mm şi, respectiv, 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg a scăzut LDL-colesterolul, colesterolul total,

Apo B şi TG semnificativ mai mult decât simvastatina 80 mg. Creşterea procentuală a

HDL-colesterolului a fost asemănătoare pentru cele două grupuri de tratament. Reacţiile adverse raportate pentru ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg au fost în concordanţă cu profilul său de siguranţă cunoscut.

Copii şi adolesceţi

Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat, 138 pacienţi (59 băieţi şi 79 fete), cu vârsta de 6 până la 10 ani (vârstă medie 8,3 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială (HHeF) cu valori iniţiale ale LDL-colesterolului între 3,74 şi 9,92 mmol/l au fost randomizaţi fie la Ezetrol 10 mg, fie la placebo timp de 12 săptămâni.

La săptămâna 12, Ezetrol a redus semnificativ colesterolul total (-21% faţă de 0%),

LDL-colesterolul (-28% faţă de -1 %), Apo-B (-22% faţă de -1%), şi non-HDL-colesterolul (- 26% faţă de 0%) comparativ cu placebo. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare pentru TG şi HDL-colesterol (- 6 % faţă de +8 % şi, respectiv, +2 % faţă de +1 %).

Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat, 142 băieţi (stadiul II şi peste pe scala

Tanner) şi 106 fete după menarhă, cu vârsta de 10 până la 17 ani (vârsta medie 14,2 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială (HHeF) cu valori iniţiale ale LDL-colesterolului între 4,1 şi 10,4 mmol/l au fost randomizaţi fie la Ezetrol 10 mg administrat în asociere cu simvastatină (10, 20 sau 40 mg), fie la simvastatină (10, 20 sau 40 mg) în monoterapie timp de 6 săptămâni,

Ezetrol administrat în asociere şi simvastatină 40 mg sau simvastatină 40 mg în monoterapie pentru următoarele 27 săptămâni şi tratament deschis Ezetrol administrat în asociere şi simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) pentru 20 săptămâni după aceea.

La săptămâna 6, Ezetrol administrat în asociere cu simvastatină (toate dozele) a redus semnificativ colesterolul total (38% faţă de 26%), LDL-colesterolul (49% faţă de 34%), Apo B (39% faţă de 27%) şi non-HDL-colesterolul (47 % faţă de 33 %) comparativ cu simvastatina (toate dozele) în monoterapie. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare pentru TG şi HDL-colesterol (-17% faţă de -12% şi, respectiv, +7% faţă de +6%). La săptămâna 33, rezultatele au fost concordante cu cele obţinute la săptămâna 6 şi semnificativ mai mulţi pacienţi cărora li s-a administrat Ezetrol şi simvastatină 40 mg (62%) au atins valoarea ţintă ideală a NCEP AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) în ceea ce priveşte LDL-colesterolul comparativ cu cei cărora li s-a administrat simvastatină 40 mg (25%). La săptămâna 53, finalul extensiei deschise, efectele asupra parametrilor lipidici au fost menţinute.

Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg zilnic nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani. Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu simvastatină nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta < 10 ani. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu Ezetrol la pacienţi cu vârsta sub 17 ani pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la vârsta adultă nu a fost studiată.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Îmbunătățirea reducerii rezultatelor: studiul clinic internațional de evaluare a eficacității Vytorin (IMPROVE-IT) a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu control activ, care a cuprins 18144 pacienți înrolați în primele 10 zile de spitalizare pentru sindrom coronarian acut (SCA; fie infarct miocardic acut [IM] sau angină instabilă [AI]). Pacienții au avut o valoare a

LDC-colesterolului ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l) la momentul prezentării cu SCA dacă nu au urmat anterior un tratament hipolipemiant, sau ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l) dacă li s-a administrat un tratament hipolipemiant. Toții pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a li se administra fie ezetimib/simvastatină 10/40 mg (n = 9067) fie simvastatină 40 mg (n = 9077) și au fost urmăriți pentru o perioadă mediană de 6 ani.

Pacienții au avut o vârstă medie de 63,6 ani; 76% au fost bărbați, 84% au fost caucazieni și 27% au fost diabetici. Valoarea medie a LDL-colesterolului la momentul evenimentului de calificare în studiu a fost 80 mg/dl (2,1 mmol/l) în cazul celor aflați în tratament hipolipemiant (n=6390) și 101 mg/dl (2,6 mmol/l) în cazul celor care nu urmau anterior un tratament hipolipemiant (n = 11594). Anterior spitalizării pentru evenimentul de calificare de SCA, 34% dintre pacienți se aflau în tratament cu statine. La interval de un an, valoarea medie a LDL-colesterolului pentru pacienții care se aflau în continuare în tratament a fost de 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) pentru grupul în care s-a administrat ezetimib/simvastatină și 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) pentru grupul în care s-a administrat simvastatină în monoterapie. Valorile lipidelor au fost, în general, obținute de la pacienții care au continuat tratamentul din studiu.

Criteriul principal final de evaluare a fost compus din deces de cauză cardiovasculară, evenimente coronariene majore (ECM, definite ca infarct miocardic neletal, angină instabilă dovedită care a necesitat spitalizare, sau orice procedură de revascularizare coronariană care apare la cel puțin 30 zile după atribuirea tratamentului randomizat) și accident vascular cerebral neletal. Studiul a demonstrat că adăugarea tratamentului cu ezetimib la cel cu simvastatină a determinat un beneficiu sporit în reducerea criteriului principal final de evaluare compus din deces de cauză cardiovasculară, ECM, și accident vascular cerebral neletal comparativ cu administrarea simvastatinei în monoterapie (reducerea riscului relativ cu 6,4%, p = 0,016). Criteriul principal final de evaluare a existat la 2572 din 9067 pacienți (rata Kaplan-Meier [KM] pe 7 ani, 32,72%) în grupul în care s-a administrat ezetimib/simvastatină și la 2742 din 9077 pacienți (rata KM pe 7 ani, 34,67%) în grupul în care s-a administrat simvastatină în monoterapie (vezi Figura 1 și

Tabelul 2). Este de așteptat ca aceast beneficiu crescător să fie similar și în cazul administrării concomitente cu alte statine care s-au dovedit a fi eficiente în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. Numărul total al deceselor nu s-a modificat la acest grup cu risc crescut (vezi

Tabelul 2).

Un beneficiu global a existat în cazul tuturor tipurilor de accidente vasculare cerebrale; cu toate acestea, a existat o creștere mică, nesemnificativă, a cazurilor de accident vascular cerebral hemoragic în grupul în care s-a administrat ezetimib-simvastatină comparativ cu grupul în care s-a administrat simvastatină în monoterapie (vezi Tabelul 2). În studiile clinice privind efectele pe termen lung nu a fost evaluat riscul de accident vascular cerebral hemoragic datorat administrarii concomitente de ezetimib și statine cu potență mai mare.

Efectul tratamentului cu ezetimib/simvastatină a fost în general în concordanță cu rezultatele globale la nivelul mai multor subgrupuri, în funcție de sex, vârstă, rasă, antecedente medicale de diabet zaharat, valori ale lipidelor la momentul inițial, tratament anterior cu statine, accident vascular cerebral în antecedente și hipertensiune arterială.

Figura 1: Efectul asocierii ezetimib/simvastatină asupra criteriului principal final de evaluare format din deces de cauză cardiovasculară, eveniment coronarian major sau accident vascular cerebral neletal

Tabelul 2

Evenimente cardiovasculare majore în funcție de grupul de tratament la toți pacienții randomizați din IMPROVE-IT

Rezultat Ezetimib/Simvastatină Simvastatină Risc relativ Valoare-p 10/40 mga 40 mgb (95% IÎ) (n=9067) (n=9077) n K-M % c n K-M % c

Criteriul principal final de evaluare a eficacității (Deces de cauză CV, evenimente 0,936 (0,887, coronariene majore și accident 2572 32,72% 2742 34,67% 0,016 0,988) vascular cerebral neletal)

Criteriile secundare finale de evaluare a eficacității

Deces datorat BCC, IM neletal, 0,912 (0,847, revascularizare coronariană de 1322 17,52% 1448 18,88% 0,016 0,983) urgență după 30 zile

ECM, accident vascular cerebral 0,948 (0,903, 3089 38,65% 3246 40,25% 0,035 neletal, deces (toate cauzele) 0,996)

Deces de cauză CV, IM neletal, angină instabilă care necesită 0,945 (0,897, spitalizare, orice procedură de 2716 34,49% 2869 36,20% 0,035 0,996) revascularizare, accident vascular cerebral neletal

Componentele criteriului principal final de evaluare și selectarea criteriilor finale de evaluare a eficacității (primele apariții spontane ale evenimentului specificat) 1,000 (0,887,

Deces de cauză cardiovasculară 537 6,89% 538 6,84% 0,997 1,127)

Evenimente coronariene majore:

0,871 (0,798,

IM neletal 945 12,77% 1083 14,41% 0,002 0,950)

Angină instabilă care necesită 1,059 (0,846, 156 2,06% 148 1,92% 0,618 spitalizare 1,326)

Revascularizare coronariană 0,947 (0,886, 1690 21,84% 1793 23,36% 0,107 după 30 zile 1,012) 0,802 (0,678,

Accident vascular cerebral neletal 245 3,49% 305 4,24% 0,010 0,949)

Toate tipurile de IM (letal și 0,872 (0,800, 977 13,13% 1118 14,82% 0,002 neletal) 0,950)

Toate tipurile de accident vascular 0,857 (0,734, 296 4,16% 345 4,77% 0,052 cerebral (letal și neletal) 1,001)

Accident vascular cerebral 0,793 (0,670, d 242 3,48% 305 4,23% 0,007 non-hemoragic 0,939)

Accident vascular cerebral 1,377 (0,930, 59 0,77% 43 0,59% 0,110 hemoragic 2,040) 0,989 (0,914,

Deces de diferite cauze 1215 15,36% 1235,28% 0,782 1,070) a la 6% dintre pacienți li s-a administrat o doză crescută de ezetimib/simvastatină de 10/80 mg. b la 27% dintre pacienți li s-a administrat o doză crescută de simvastatină de 80 mg. c rata Kaplan-Meier estimată la 7 ani. d include accident vascular cerebral ischemic sau accident vascular cerebral de cauză nedeterminată.

Prevenirea evenimentelor vasculare majore în boala renală cronică (BRC)

Studiul protecţiei cardiace şi renale (SHARP) a fost un studiu multinaţional, randomizat, placebo controlat, dublu-orb efectuat la 9438 pacienţi cu boală renală cronică, dintre care o treime erau supuşi dializei la momentul iniţial. Un număr total de 4650 pacienţi a fost alocat pentru o combinație în doză fixă de Ezetrol 10 mg și simvastatină 20 mg şi 4620 pentru placebo, şi au fost urmăriţi pentru o perioadă mediană de 4,9 ani. Pacienţii au avut vârsta medie de 62 ani şi 63% au fost bărbaţi, 72% caucazieni, 23% diabetici şi, pentru cei care nu erau supuşi dializei, rata medie de filtrare glomerulară estimată (RFGe) a fost 26,5 ml/min/1,73 m2. Nu au existat criterii de includere în studiu referitoare la lipide. La momentul iniţial, valoarea medie a LDL-colesterolului a fost 108 mg/dl. După un an, incluzând pacienţii care nu mai luau medicația de studiu,

LDL-colesterolul a fost redus cu 26% comparativ cu placebo ca urmare a administrării de simvastatină 20 mg în monoterapie şi cu 38% de Ezetrol 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg.

Principala comparaţie specificată în protocolul studiului SHARP a fost o analiză intenţie-de-tratament a 'evenimentelor vasculare majore” (EVM; definite ca IM neletal sau deces de cauză cardiacă, accident vascular cerebral sau orice procedură de revascularizare) doar la acei pacienţi randomizaţi iniţial pentru a li se administra Ezetrol în asociere cu simvastatină (n=4193) sau la grupurile placebo (n = 4191). Analizele secundare au inclus aceeaşi asociere analizată pentru întreaga cohortă randomizată (la momentul iniţial al studiului sau la 1 an) la Ezetrol în asociere cu simvastatină (n = 4650) sau placebo (n = 4620) precum şi componentele acestei asocieri.

Analiza criteriului principal final de evaluare a arătat că Ezetrol în asociere cu simvastatină a redus semnificativ riscul de evenimente vasculare majore (749 pacienţi cu evenimente din grupul placebo faţă de 639 pacienți din grupul în care s-a administrat Ezetrol în asociere cu simvastatină) cu o reducere a riscului relativ de 16 % (p = 0,001).

Însă, acest protocol al studiului nu a permis contribuţia separată a componentei individuale ezetimib la eficacitate pentru a reduce semnificativ riscul de evenimente vasculare majore la pacienţii cu BRC.

Componentele individuale ale EVM la toţi pacienţii randomizaţi sunt prezentate în Tabelul 3.

Ezetrol în asociere cu simvastatină a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral şi orice procedură de revascularizare, cu diferenţe numerice nesemnificative favorizând asocierea

Ezetrol cu simvastatină pentru IM neletal şi deces de cauză cardiacă.

Tabelul 3

Evenimente vasculare majore în funcție de grupul de tratament la toţi pacienţii randomizaţi din

SHARPa Ezetrol 10 mg Placebo Risc relativ Valoarea-p

Rezultat în asociere cu (n = 4620) (95% IÎ) simvastatină 20 mg (n = 4650) Evenimente vasculare 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001 majore

IM neletal 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12

Deces de cauză cardiacă 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38

Orice tip de accident 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038 vascular cerebral

Accident vascular 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 cerebral non-hemoragic

Accident vascular 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40 cerebral hemoragic

Orice procedură de 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004 revascularizare

Evenimente aterosclerotice 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 majore (EAM)b a

Analiza intenţie-de-tratament la toţi pacienţii SHARP randomizaţi la Ezetrol în asociere cu simvastatină sau placebo fie la momentul iniţial, fie la 1 an b EAM; definite ca și asociere de infarct miocardic neletal, deces de cauză coronariană, accident vascular cerebral non-hemoragic sau orice procedură de revascularizare

Reducerea absolută a LDL-colesterolului realizată cu Ezetrol în asociere cu simvastatină a fost mai scăzută în rândul pacienţilor cu o valoare iniţială mai scăzută a LDL-colesterolului (< 2,5 mmol/l) și în rândul pacienţilor supuşi dializei la momentul iniţial comparativ cu ceilalţi pacienţi și în aceste două grupuri reducerile de risc corespunzătoare au fost atenuate.

Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)

Un studiu dublu-orb, randomizat, cu durata de 12 săptămâni a cuprins 50 pacienţi cu diagnostic clinic şi/sau genotipic de HHoF, care primeau atorvastatină sau simvastatină (40 mg) cu sau fără

LDL-afereză concomitentă. Ezetrol administrat în asociere cu atorvastatină (40 sau 80 mg) sau cu simvastatină (40 sau 80 mg), a redus semnificativ LDL-colesterolul cu 15 % comparativ cu creşterea dozei de simvastatină sau de atorvastatină, administrate în monoterapie, de la 40 la 80 mg.

Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie)

Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 37 pacienţi cu sitosterolemie homozigotă au fost randomizaţi să primească Ezetrol 10 mg (n = 30) sau placebo (n = 7). Unii pacienţi primeau şi alte tratamente (de exemplu, statine, răşini). Ezetrol a redus semnificativ cei doi steroli principali de origine vegetală, sitosterolul şi campesterolul, cu 21 % şi respectiv 24% faţă de valorile iniţiale. Efectele scăderii sitosterolului asupra morbidităţii şi mortalităţii la această populaţie nu sunt cunoscute.

Stenoză aortică

Studiul simvastatina şi ezetimib pentru tratamentul stenozei aortice (SEAS) a fost un studiu placebo controlat, dublu-orb, multicentric cu o durată mediană de 4,4 ani efectuat la 1873 pacienţi cu stenoză aortică (SA) asimptomatică, documentată prin viteza de curgere maximă la nivelul aortei măsurată prin Doppler cuprinsă în intervalul 2,5 până la 4,0 m/s. Au fost înrolaţi doar pacienţii pentru care nu s-a considerat necesar tratament cu statină pentru reducerea riscului de boală cardiovasculară aterosclerotică. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 pentru a li se administra placebo sau ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 40 mg zilnic.

Criteriul principal final de evaluare a fost combinaţia de evenimente cardiovasculare majore (ECM) constând în deces de cauză cardiovasculară, intervenţie chirurgicală de înlocuire a valvei aortice (ÎVA), insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) ca urmare a progresiei SA, infarct miocardic non-letal, bypass aorto-coronarian (BAC), intervenţie coronariană percutanată (PCI), spitalizarea pentru angină instabilă şi accident vascular cerebral non-hemoragic. Criteriile secundare finale de evaluare au fost combinaţii de subgrupri de categorii de evenimente ale criteriului principal final de evaluare.

Comparativ cu placebo, ezetimib/simvastatină 10/40 mg nu a redus semnificativ riscul de ECM.

Rezultatul principal a apărut la 333 pacienţi (35,3%) din grupul ezetimib/simvastatină şi la 355 pacienţi (38,2%) din grupul placebo (risc relativ în grupul ezetimib/simvastatină, 0,96; 95% interval de încredere, 0,83 până la 1,12; p = 0,59). Înlocuirea valvei aortice a fost efectuată la 267 pacienţi (28,3%) din grupul ezetimib/simvastatină şi la 278 pacienţi (29,9%) din grupul placebo (risc relativ, 1,00; 95% IÎ, 0,84 până la 1,18; p = 0,97). Mai puţini pacienţi au prezentat evenimente cardiovasculare ischemice în grupul ezetimib/simvastatină (n = 148) decât în grupul placebo (n = 187) (risc relativ, 0,78; 95% IÎ, 0,63 până la 0,97; p = 0,02), în principal datorită numărului mai mic de pacienţi care au suferit o intervenţie de bypass aorto-coronarian.

Cancerul a apărut mai frecvent în grupul ezetimib/simvastatină (105 faţă de 70, p = 0,01).

Relevanţa clinică a acestei observaţii este incertă deoarece în studiul mai mare SHARP, numărul total de pacienţi cu orice incidenţă a cancerului (438 în grupul ezetimib/simvastatină faţă de 439 în grupul placebo) nu a fost diferit. Suplimentar, în studiul clinic IMPROVE-IT numărul total de pacienți cu orice formă nouă de tumoare malignă (853 în grupul în care s-a administrat ezetimib/simvastatină față de 863 în grupul în care s-a administrat simvastatină) nu a variat semnificativ şi, prin urmare, rezultatul studiului SEAS nu a putut fi confirmat de SHARP sau

IMPROVE-IT.

După administrare orală, ezetimib este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă la un glucuronid fenolic farmacologic activ (ezetimib-glucuronid). Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge în interval de 1-2 ore pentru ezetimib-glucuronid şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimib nu poate fi determinată deoarece compusul este practic insolubil în mediu apos adecvat formei injectabile.

Administrarea concomitentă de alimente (atât prânzuri cu conţinut bogat în grăsimi, cât şi prânzuri fără grăsimi) nu a avut efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimib atunci când a fost administrat ca Ezetrol comprimate de 10 mg. Ezetrol poate fi administrat cu sau fără alimente.

La om, ezetimib şi ezetimib-glucuronid sunt legate în proporţie de 99,7% şi respectiv între 88-92 % de proteinele plasmatice.

Ezetimib este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a observat metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib-glucuronid, constituind aproximativ 10-20 % şi respectiv 80-90 % din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimib, cât şi ezetimib-glucuronid sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit entero-hepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ezetimib şi ezetimib-glucuronid este de aproximativ 22 de ore.

După administrare orală de ezetimib-14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% şi 11% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în fecale şi respectiv în urină de-a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost niveluri detectabile de radioactivitate în plasmă.

Farmacocinetica ezetimibului este similară la copii ≥ 6 ani şi adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru populaţia pediatrică cu vârsta < 6 ani. Experienţa clinică în ceea ce priveşte pacienţii pediatrici şi adolescenţi include pacienţii cu HhoF, HHeF sau sitosterolemie.

La vârstnici ( 65 ani) concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât la tineri (18-45 ani). Efectul de scădere al LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între subiecții vârstnici şi tineri trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

După o doză unică de 10 mg ezetimib, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Într-un studiu de 14 zile cu doze multiple (10 mg zilnic) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datorită efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh >9), ezetimib nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

După o singură doză de 10 mg ezetimib administrat la pacienţi cu boală renală severă (n=8; clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m2), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 1,5 ori în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei.

Un pacient suplimentar în acest studiu (pacient post-transplant renal care a primit mai multe medicamente inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la cantitatea de ezetimib.

Concentraţiile plasmatice pentru cantitatea totală de ezetimib sunt uşor mai crescute la femei (cu aproximativ 20 %) decât la bărbaţi. Efectul de reducere a LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile la femeile şi bărbaţii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex.

Studiile de toxicitate cronică a ezetimib la animale nu au identificat organe ţintă pentru efecte toxice. La câini trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi) concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5. Totuşi, într-un studiu de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepato-biliare. Semnificaţia acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a ezetimib.

În studii de administrare asociată de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai intense decât cele observate în timpul tratamentului doar cu statine. Acest fapt este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi).

Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimib, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a prezentat potenţial genotoxic. Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimib au fost negative.

Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat că ar avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care s-au administrat doze multiple de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea asociată de ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femele gestante de iepure a fost observat un număr redus de deformări scheletale (fuziunea de vertebre toracice şi caudale, număr redus de vertebre codale). Administrarea asociată de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de efecte embrioletale.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Povidonă

Croscarmeloză sodică

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.

Cutie cu 1 blister din policlorotrifluoroetilenă/PVC/Al a 7 comprimate

Cutie cu 1 blister din policlorotrifluoroetilenă/PVC/Al a 14 comprimate

Cutie cu 2 blistere din policlorotrifluoroetilenă/PVC/Al a câte 14 comprimate

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

ORGANON BIOSCIENCES S.R.L.

Strada Av. Popișteanu, Nr. 54A, Expo Business Park, Clădirea 2

Birou 306 și Birou 307, Etaj 3, Sectorul 1, București, România

6315/2014/01-02-03

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2014

Martie 2026

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.