EZETIMIB ACCORD 10mg comprimate prospect medicament

Ezetimib Accord 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine ezetimib 10 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 83 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Comprimate de culoare albă până la aproape albă, cu formă asemănătoare unei capsule, plate, cu margini rotunjite, marcate pe o față cu '10” și netede pe cealaltă față.

Lungime: 8,2 mm

Lățime: 4,1 mm

Grosime: 2,6 mm

Ezetimib Accord administrat în asociere cu un inhibitor de HMG-CoA reductază (statină) este indicat ca tratament asociat dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială), la care monoterapia cu o statină nu a oferit rezultate satisfăcătoare.

Monoterapia cu Ezetimib Accord este indicată ca terapie adăugată la dietă la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială), la care tratamentul cu statină este considerat neadecvat sau nu este tolerat.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Ezetimib Accord este indicat pentru a reduce riscul de evenimente cardiovasculare (vezi pct. 5.1) la pacienţii cu boală coronariană (CHD) şi un istoric de sindrom coronarian acut (SCA), atunci când este adăugat la tratamentul cu statine în curs de desfăşurare sau terapia este iniţiată concomitent cu o statină.

Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)

Ezetimib Accord administrat în asociere cu o statină este indicat ca terapie adăugată la dietă la pacienţii cu HHoF. De asemenea, pacienţilor li se pot administra şi alte tratamente asociate (de exemplu, LDL-afereză).

Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie)

Ezetimib Accord este indicat ca terapie adăugată la dietă la pacienţii cu sitosterolemie homozigotă familială.

Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipolipemiantă, iar aceasta trebuie continuată pe durata tratamentului cu Ezetimib Accord.

Calea de administrare este cea orală. Doza recomandată este de un comprimat Ezetimib Accord zilnic. Ezetimib Accord poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Atunci când Ezetimib Accord este asociat unei statine, aceasta se administrează fie în doza iniţială indicată, fie se continuă cu doza mărită anterior, stabilită pentru acea statină. În acest sens trebuie consultate instrucţiunile cu privire la doze pentru statina respectivă.

Utilizarea la pacienții cu boală cardiacă coronariană și istoric de SCA

Pentru reducerea progresivă a evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu boală cardiacă coronariană și isoric de SCA, Ezetimib Accord 10 mg poate fi administrat în asociere cu o statină, cu beneficii cardiovasculare dovedite.

Asocierea cu chelatori de acizi biliari

Administrarea Ezetimib Accord trebuie făcută fie cu 2 ore înainte sau la 4 ore după administrarea unui chelator de acizi biliari.

Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Iniţierea tratamentului trebuie realizată sub supravegherea unui specialist.

Copii şi adolescenţi ≥ 6 ani: siguranța și eficacitatea ezetimib la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Atunci când Ezetimib Accord este administrat în asociere cu o statină, trebuie consultate instrucţiunile specifice pentru copii și adolescenți cu privire la dozele de statine.

Copii < 6 ani: siguranța și eficacitatea ezetimib la copii cu vârsta < 6 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Pacienţi cu insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6). Tratamentul cu Ezetimib Accord nu este recomandat la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) sau severă (scor Child-Pugh >9) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la ezetimib sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Atunci când ezetimib este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv.

Tratamentul cu ezetimib administrat în asociere cu o statină este contraindicat în perioada de sarcină şi alăptare.

Este contraindicată administrarea ezetimibului în asociere cu o statină la pacienţii cu boală hepatică activă sau cu persistenţă inexplicabilă a valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor.

Atunci când ezetimib este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi RCP pentru medicamentul respectiv.

În studii controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, efectuate la pacienţi tratați cu ezetimib şi o statină, au fost observate creşteri consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (≥3 ori decât valorile normale maxime [LSVN]). Când ezetimib este administrat în asociere cu o statină, la iniţierea tratamentului şi în concordanţă cu recomandările pentru statina respectivă, trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice (vezi pct. 4.8).

În cadrul studiului IMProved de reducere a rezultatelor - Studiul internațional de eficacitate

Vytorin (IMPROVE-IT), 18144 de pacienți cu boală cardiacă coronariană și istoric de SCA au fost randomizați pentru a li se administra ezetimib/simvastatină 10 mg/40 mg zilnic (n = 9067) sau simvastatină 40 mg zilnic (n = 9077). În timpul unei urmări medii de 6,0 ani, incidența creșterilor consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (≥3 x LSVN) a fost de 2,5% pentru ezetimib/simvastatin și de 2,3% pentru simvastatină. (Vezi pct. 4.8).

Într-un studiu clinic controlat în care peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică au fost randomizaţi pentru a li se administra ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620) (perioada de urmărire mediană de 4,9 ani), incidenţa creşterilor consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (>3 ori LSVN) a fost 0,7% pentru ezetimib în asociere cu simvastatină şi de 0,6% pentru placebo (vezi pct. 4.8).

Musculatură scheletică

În experienţa cu ezetimib de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. Cei mai mulţi pacienţi care au dezvoltat rabdomioliză utilizau o statină în asociere cu ezetimib. Totuşi, rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimib a fost administrat în monoterapie sau atunci când ezetimib a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor musculare este suspectată miopatie sau dacă aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) ce depăşesc de 10 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN), tratamentul cu ezetimib, orice statină sau oricare dintre aceşti alte medicamente pe care pacientul îl utilizează în asociere cu terapia cu ezetimib trebuie imediat întrerupt. Toţi pacienţii care încep terapia cu ezetimib trebuie informaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri musculare inexplicabile, a sensibilităţii sau slăbiciunii musculare (vezi pct. 4.8).

În cazul studiului IMPROVE-IT, 18144 de pacienți cu boală coronariană și istoric de evenimente

SCA au fost randomizați pentru a li se administra ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg zilnic (n=9067) sau 40 mg simvastatină zilnic (n=9077). În timpul unei urmări medii de 6,0 ani, incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru ezetimib/simvastatină și de 0,1% pentru simvastatină, unde miopatia a fost definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu valori ale concentrațiilor plasmatice ale CK ≥ 10 ori LSVN sau două observații consecutive de valori ale concentrațiilor plasmatice ale CK ≥5 și <10 ori LSVN. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru ezetimib/simvastatină și de 0,2% pentru simvastatină, unde rabdomioliză a fost definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu valori ale concentrațiilor plasmatice ale CK ≥ de 10 ori LSVN cu evidențierea leziunii renale, ≥5 ori LSVN și <10 ori LSVN în două evaluări consecutive, cu dovezi de leziuni renale sau valori ale concentrațiilor plasmatice ale CK ≥10000

UI/l, fără dovezi de leziuni renale. (Vezi pct. 4.8).

Într-un studiu clinic în care peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică au fost randomizaţi pentru a li se administra ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620) (perioada de urmărire mediană de 4,9 ani), incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2% pentru ezetimib în asociere cu simvastatină şi de 0,1% pentru placebo (vezi pct. 4.8).

Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, ezetimib nu este recomandat acestora (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea ezetimib la pacienţi cu vârsta de 6 până la 10 ani cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială au fost evaluate într-un studiu clinic placebo controlat, cu durata de 12 săptămâni. Efectele ezetimibului pe perioade de tratament > 12 săptămâni nu au fost studiate la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2, pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2).

Ezetimib nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta mai mică de 6 ani (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu simvastatină la pacienţi cu vârsta de 10 până la 17 ani cu hipercolesterolemie heterozigotă familială au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la băieţi adolescenţi (stadiul II sau peste pe scala Tanner) şi la fete care erau la cel puţin un an după menarhă.

În acest studiu controlat limitat, în general, nu s-a observat niciun efect detectabil asupra creşterii sau maturizării sexuale la adolescenţii băieţi sau fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete. Totuşi, efectele ezetimibului asupra creşterii sau maturizării sexuale, pentru o perioadă de tratament > 33 săptămâni, nu au fost studiate (vezi pct. 4.2. şi 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg zilnic nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani.

Siguranţa şi eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu simvastatină nu au fost studiate la copii cu vârsta < 10 ani. (vezi pct. 4.2. şi 4.8).

Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib la pacienţi cu vârsta sub 17 ani pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la vârsta adultă nu a fost studiată.

Fibraţi

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării ezetimib în asociere cu fibraţi.

Dacă la un pacient căruia i se administrează ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Iniţierea tratamentului cu ezetimib în asociere cu ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii tratați cu ezetimib în asociere cu ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.5).

Dacă ezetimib este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă trebuie monitorizat adecvat INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu induce enzimele citocromului P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N-acetiltransferază.

În studii de interacţiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost administrat concomitent cu acestea.

Cimetidina administrată concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimib.

Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată scăzută de absorbţie nu este considerată semnificativă clinic.

Administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimib total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Accentuarea reducerii lipoproteinelor cu densitate mică ce conţin colesterol (LDL-C) datorată adăugării de ezetimib la terapia cu colestiramină poate fi mai redusă din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).

Fibraţi

La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu ezetimib, medicii trebuie să fie conştienţi asupra riscului posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Dacă la un pacient căruia i se administrează ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8).

Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la uşoara creştere a concentraţiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori).

Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi.

Fibraţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă, putând duce la apariţia colelitiazei. În studiile la animale, ezetimib a dus uneori la creşterea cantităţii de colesterol în bila din vezica biliară, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutică a ezetimib.

Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când ezetimib a fost administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau rosuvastatină.

Într-un studiu efectuat la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei 50 ml/min trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea unei singure doze de ezetimib 10 mg a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimib, faţă de o populaţie de control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un studiu diferit de acesta, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă, tratat cu ciclosporină şi mai multe alte medicamente a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare, în comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu două perioade, efectuat la doisprezece subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică de ezetimib 20 mg, pentru o perioadă de 8 zile, în asociere cu o doză unică de ciclosporină 100 mg în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori între 10% scădere şi 51% creştere), faţă de administrarea unei doze unice de ciclosporină 100 mg în monoterapie. La pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină.

Iniţierea tratamentului cu ezetimib concomitent cu ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii tratați concomitent cu ezetimib și ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu efectuat la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau asupra timpului de protrombină. Totuşi, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au utilizat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR.

Dacă ezetimib este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie monitorizat adecvat INR (vezi pct. 4.4).

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Administrarea asociată de ezetimib cu o statină este contraindicată în perioada de sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.3); vă rugăm să consultaţi şi RCP al statinei respective.

Ezetimib trebuie administrat gravidelor doar dacă este absolut necesar. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea ezetimib în perioada de sarcină. Studiile la animale referitoare la utilizarea ezetimib ca monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, a dezvoltării embrio-fetale, a naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Ezetimib nu trebuie administrat în perioada de alăptare. Studiile la şobolani au arătat că ezetimib este excretat în laptele matern. Nu este cunoscut dacă ezetimib este excretat în laptele matern la om.

Nu sunt disponibile date din studii clinice cu privire la efectele ezetimibului asupra fertilităţii la om. Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat în considerare faptul că a fost raportată ameţeala.

Lista tabelară a reacțiilor adverse (studii clinice și experiența după punerea pe piață)

În studii clinice cu durata de până la 112 săptămâni, doze de ezetimib 10 mg a fost administrată zilnic în monoterapie la 2396 pacienţi, în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau în asociere cu fenofibrat la 185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost în general uşoare şi trecătoare. Incidenţa globală a reacţiilor adverse a fost similară între ezetimib şi placebo. În mod similar, rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi placebo.

Ezetimib administrat în monoterapie sau în asociere cu o statină:

Următoarele reacţii adverse au fost observate la pacienţii cărora li s-a administrat ezetimib (N=2396) şi la o incidenţă mai mare comparativ cu placebo (N=1159) sau la pacienţii cărora li s-a administrat ezetimib în asociere cu o statină (N=11308) şi la o incidenţă mai mare comparativ cu statina administrată în monoterapie (N=9361). Reacţiile adverse după punerea pe piaţă au derivat din rapoarte cu privire la ezetimib administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină.

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Ezetimib în monoterapie

Clasificare pe aparate, sisteme şi Reacţii adverse Frecvenţă organe

Investigaţii diagnostice valori serice crescute ale ALAT şi/sau Mai puţin

ASAT; valori crescute ale concentrației frecvente plasmatice a CPK; valori crescute ale concentrației plasmatice a gama-glutamiltransferazei; valori anormale ale testelor funcţiei hepatice

Tulburări respiratorii, toracice şi tuse Mai puţin mediastinale frecvente

Tulburări gastrointestinale dureri abdominale; diaree; flatulenţă Frecvente dispepsie; boală de reflux Mai puţin gastroesofagian; greaţă frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale artralgie; spasme musculare; durere la Mai puţin ţesutului conjunctiv nivelul gâtului frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie apetit alimentar scăzut Mai puţin frecvente

Tulburări vasculare bufeuri; hipertensiune arterială Mai puţin frecvente

Tulburări generale şi la nivelul fatigabilitate Frecvente locului de administrare durere toracică, dureri Mai puţin frecvente

Reacţii adverse suplimentare pentru ezetimib administrat în asociere cu o statină

Clasificare pe aparate, sisteme şi Reacţii adverse Frecvenţă organe

Investigaţii diagnostice valori serice crescute ale ALAT şi/sau Frecvente

ASAT

Tulburări ale sistemului nervos cefalee Frecvente parestezie Mai puţin frecvente

Tulburări gastrointestinale xerostomie; gastrită Mai puţin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului prurit; erupţie cutanată tranzitorie; Mai puţin subcutanat urticarie frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale mialgie Frecvente ţesutului conjunctiv dorsalgii; slăbiciune musculară; durere Mai puţin la nivelul extremităților frecvente

Tulburări generale şi la nivelul astenie; edem periferic Mai puţin locului de administrare frecvente

Experienţa de după punerea pe piaţă (cu sau fără o statină)

Clasificare pe aparate, sisteme şi Reacţii adverse Frecvenţă organe

Tulburări hematologice şi trombocitopenie Cu frecvenţă limfatice necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos vertij; parestezie Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări respiratorii, toracice şi dispnee Cu frecvenţă mediastinale necunoscută

Tulburări gastrointestinale pancreatită; constipaţie Cu frecvenţă necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului eritem polimorf Cu frecvenţă subcutanat necunoscută

Tulburări musculo-scheletice şi ale mialgie; miopatie/rabdomioliză (vezi Cu frecvenţă ţesutului conjunctiv pct. 4.4) necunoscută

Tulburări generale şi la nivelul astenie Cu frecvenţă locului de administrare necunoscută

Tulburări ale sistemului imunitar hipersensibilitate, inclusiv erupţie Cu frecvenţă cutanată tranzitorie, urticarie, anafilaxie necunoscută şi angioedem

Tulburări hepatobiliare hepatită; colelitiază; colecistită Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări psihice depresie Cu frecvenţă necunoscută

Ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat

Tulburări gastro-intestinale: dureri abdominale (frecvente)

Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, placebo controlat, ce a cuprins pacienţi cu hiperlipidemie mixtă, 625 pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă de până la 12 săptămâni, iar 576 pacienţi pentru o perioadă de până la 1 an. În acest studiu clinic, 172 pacienţi trataţi cu ezetimib în asociere cu fenofibrat au finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 pacienţi trataţi cu ezetimib în asociere cu fenofibrat (incluzând 109 pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib în monoterapie în primele 12 săptămâni) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost destinat comparării grupurilor de tratament în ceea ce priveşte reacţiile adverse ocazionale. Ratele de incidenţă (95% IÎ) pentru creşterile importante din punct de vedere clinic (> 3 ori LSVN, evaluări consecutive) ale valorilor serice ale transaminazelor au fost de 4,5% (1,9, 8,8) şi de 2,7% (1,2, 5,4) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv, ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat, ajustate în funcţie de expunerea la tratament. Ratele de incidenţă corespunzătoare colecistectomiei au fost de 0,6% (0,0, 3,1) şi de 1,7% (0,6, 4,0) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv, ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Într-un studiu care a implicat pacienţi copii (cu vârsta de 6 până la 10 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială (n = 138), creşteri ale valorilor serice ale ALAT şi/sau

ASAT (≥ 3 ori LSVN, evaluări consecutive) au fost observate la 1,1% (1 pacient) dintre pacienţii cărora li s-a administrat ezetimib, comparativ cu 0% în grupul la care s-a administrat placebo. Nu au existat creşteri ale valorilor concetrație plasmatice a CPK (≥ 10 ori LSVN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Într-un studiu separat care a implicat pacienţi copii și adolescenţi (cu vârsta de 10 până la 17 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială (n = 248), creşteri ale valorilor serice ale ALAT şi/sau ASAT (≥ 3 ori LSVN, evaluări consecutive) au fost observate la 3% (4 pacienţi) dintre pacienţii cărora li s-a administrat ezetimib/simvastatină, comparativ cu 2% (2 pacienţi) în grupul la care s-a administrat simvastatină în monoterapie; creşterile valorilor concetrației plasmatice a

CPK (≥ 10 ori LSVN) au observate la fost 2% (2 pacienți) şi, respectiv, 0%. Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Aceste studii nu au fost potrivite pentru compararea reacţiilor adverse rare legate de medicament.

Pacienţi cu boală cardiacă coronariană și istoric de SCA

În studiul IMPROVE-IT (vezi pct. 5.1), la care au participat 18144 pacienți tratați fie cu ezetimib/ simvastatină 10 mg /40 mg (n = 9067, din care la 6% a fost ajustată doza la ezetimib/simvastatină 10 mg/80 mg) fie cu simvastatină 40 mg (n = 9077, din care la 27% doza de simvastatină a fost crescută până la 80 mg), profilurile de siguranță au fost similare, în timpul unei perioade de urmărire mediane de 6,0 ani. Ratele de întrerupere a tratamentului din cauza efecteloradverse au fost de 10,6% la pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină și de 10,1% la pacienții tratați cu simvastatină. Incidența miopatiei a fost de 0,2% la pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină și de 0,1% la pacienții tratați cu simvastatină, unde miopatia a fost definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu valori ale concentrației plasmatice a CK ≥ 10 ori LSVN sau două evaluări consecutive de valori ale concentrației plasmatice a CK ≥ 5 și <10 ori LSVN. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% la paceinții tratați cu ezetimib/ simvastatină și de 0,2% la pacienții tratați cu simvastatină, unde rabdomioliză a fost definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu valori ale concentrației plasmatice a CK ≥10 ori LSVN cu evidențierea leziunii renale, valori ale concentrație plasmatice a ≥5 ori LSVN și <10 ori LSVN la două evaluări consecutive, cu dovezi de leziuni renale sau valori ale concentrație plasmatice a CK ≥10000 UI/l, fără dovezi de leziuni renale. Incidența creșterilor consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (≥3 x LSVN) a fost de 2,5% la pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină și de 2,3% la pacienții tratați cu simvastatină (vezi pct. 4.4). Efectele adverse legate de vezica biliară au fost raportate la 3,1% dintre pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină, față de 3,5% dintre pacienții tratați cu simvastatină. Incidența spitalizărilor cu colecistectomie a fost de 1,5% în ambele grupuri de tratament. Cancerul (definit ca orice malignitate nou apărută) a fost diagnosticat în timpul studiului la 9,4% dintre pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină, față de 9,5% dintre pacienții tratați cu simvastatină.

Pacienți cu boală renală cronică

În studiul protecţiei cardiace şi renale (SHARP) (vezi pct. 5.1), care a implicat peste 9000 pacienţi cărora li s-a administrat o asociere în doză fixă de ezetimib 10 mg cu simvastatină 20 mg zilnic (n = 4650) sau placebo (n = 4620), profilurile de siguranţă au fost comparabile pe durata unei perioade de urmărire mediane de 4,9 ani. În acest studiu, doar evenimentele adverse grave şi întreruperile de tratament din cauza oricărui eveniment advers au fost înregistrate. Ratele de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse au fost comparabile (10,4 % la pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib în asociere cu simvastatină, 9,8 % la pacienţi cărora li s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2 % la pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib în asociere cu simvastatină şi de 0,1 % la pacienţi cărora li s-a administrat placebo. Creşteri consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (>3 ori LSVN) au apărut la 0,7 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat ezetimib în asociere cu simvastatină, comparativ cu 0,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În acest studiu, nu au existat creşteri semnificative statistic ale incidenţei evenimentelor adverse specificate anterior, inclusiv cancer (9,4 % pentru ezetimib în asociere cu simvastatină, 9,5 % pentru placebo), hepatită, colecistectomie sau complicaţii induse de prezența calculilor biliari sau pancreatită.

Valori ale testelor de laborator:

În studiile clinice controlate, cu monoterapie, incidenţa creşterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor (ALAT şi/sau ASAT 3 ori LSVN, consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5 %) şi placebo (0,3 %). În studii cu administrare asociată, incidenţa a fost de 1,3 % la pacienţii trataţi cu ezetimib administrat în asociere cu o statină şi de 0,4 % la pacienţii trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au fost în general asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază şi au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile continuării tratamentului (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice, valori ale concentrației plasmatice a CPK  10 ori LSVN au fost raportate la 4 din 1674 (0,2 %) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1 %) pacienţi la care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1 %) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în asociere cu statină, comparativ cu 4 din 929 (0,4 %) pacienţi la care s-a administrat statină în monoterapie. Nu s-au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu braţul de control corespunzător (administrare de placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

În studii clinice administrarea de ezetimib în doze de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi, timp de până la 14 zile sau în doze de de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, timp de până la 56 de zile, a fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după administrarea orală de doze unice de ezetimib 5000 mg/kg la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg la câini.

Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost însă asociate cu reacţii adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. În caz de supradozaj trebuie luate măsuri simptomatice şi de susţinere a funcțiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente ce modifică concentraţiile lipidelor, codul ATC:

C10A X09

Ezetimib este un reprezentant dintr-o clasă nouă de substanțe hipolipemiante, care inhibă selectiv absorbţia intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetimib este activ după administrare pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de substanțe hipocolesterolemiante (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol

Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor.

Ezetimib se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subţire şi inhibă absorbţia colesterolului, ducând la o scădere a aportului de colesterol intestinal către ficat; statinele reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo.

O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimib pentru inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu 14C, fără a avea niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D.

Studii epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total şi a LDL-colesterolului şi invers proporţional cu concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului.

Nu a fost încă demonstrat un efect benefic al ezetimibului asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.

În studii clinice controlate, ezetimib administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină a redus semnificativ colesterolul total şi colesterolul de joasă densitate (LDL-colesterol), apolipoproteina B (Apo B) şi trigliceridele (TG) şi a dus la creşterea colesterolului de înaltă densitate (HDL-colesterolul) la pacienţi cu hipercolesterolemie.

Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 769 pacienţi cu hipercolesterolemie tratați deja cu statină în monoterapie şi care nu atinseseră valoarea ţintă a

Programului Naţional Educaţional pentru Colesterol (NCEP) în ceea ce priveşte LDL-colesterolul (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], în funcţie de caracteristicile iniţiale) au fost randomizaţi pentru a li se administra fie ezetimib 10 mg, fie placebo, în asociere cu tratamentul cu statină în desfăşurare.

Printre pacienţii trataţi cu statină care nu atinseseră valoarea ţintă a LDL-colesterolului la începutul studiului (~82 %), un număr semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi pentru a li se administra ezetimib au atins valoarea lor ţintă a LDL-colesterolului la finalul studiului, comparativ cu pacienţii randomizaţi pentru a li se administra placebo, 72 % şi respectiv 19 %.

Reducerile corespunzătoare ale LDL-colesterolului au prezentat diferenţe semnificative (25 % pentru ezetimib şi, respectiv, 4 % pentru placebo). În plus, adăugarea de ezetimib la tratamentul cu statină în desfăşurare a dus la scăderea semnificativă a colesterolului total, Apo B, TG şi la creşterea HDL-colesterolului, comparativ cu placebo. Adăgarea de ezetimib la un tratament cu statină a dus la reducerea medie a proteinei C-reactive faţă de valoarea iniţială cu 10 %, comparativ cu 0 % în cazul adăugări de placebo.

În două studii cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, randomizate, placebo controlate, ce au cuprins 1719 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, administrarea dozei de ezetimib 10 mg a dus la scăderea semnificativă a colesterolului total (13%), LDL-colesterolului (19%), Apo B (14%) şi TG (8%) şi la creşterea HDL-colesterolului (3%), comparativ cu placebo. În plus, ezetimib nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A, D şi E, niciun efect asupra timpului de protrombină şi, la fel ca şi alte substanțe hipolipemiante, nu a influențat producerea de hormon steroidian adrenocortical.

Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienţi cu hipercolesterolemie heterozigotă familială au fost randomizaţi să li se administreze ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg (n = 357) sau simvastatină 80 mg (n = 363), timp de 2 ani. Criteriul principal al studiului a fost să investigheze efectul tratamentului asociat ezetimib/simvastatină asupra grosimii grosimii tunicilor intima-media la nivelul arterei carotide (GIM), comparativ cu monoterapia cu simvastatină. Impactul acestui marker surogat asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare nu este încă demonstrat.

Criteriul principal final de evaluare, modificarea mediei GIM la nivelul tuturor celor 6 segmente carotidiene, măsurat cu ultrasunete în modul-B, nu a fost semnificativ diferit (p= 0,29) între cele două grupuri de tratament. În cazul administrării de ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg sau simvastatină 80 mg în monoterapie, grosimea tunicilor intima-media a crescut cu 0,0111 mm şi, respectiv, cu 0,0058 mm, pe durata studiului de 2 ani (valoarea medie iniţială a

GIM carotidiene 0,68 mm şi, respectiv, 0,69 mm).

Administrarea de ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg a scăzut LDL-colesterolul, colesterolul total, Apo B şi TG, semnificativ mai mult decât monoterapia cu simvastatină 80 mg.

Creşterea procentuală a HDL-colesterolului a fost asemănătoare pentru cele două grupuri de tratament. Reacţiile adverse raportate pentru ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg au fost în concordanţă cu profilul său de siguranţă cunoscut.

Copii şi adolesceţi

Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat, 138 pacienţi (59 băieţi şi 79 fete), cu vârsta de 6 până la 10 ani (vârstă medie 8,3 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială (HHeF) cu valori iniţiale ale LDL-colesterolului între 3,74 şi 9,92 mmol/l au fost randomizaţi pentru a li se administra fie ezetimib 10 mg, fie placebo, timp de 12 săptămâni.

La săptămâna 12, ezetimib a redus semnificativ colesterolul total (-21% faţă de 0%),

LDL-colesterolul (-28 % faţă de -1 %), Apo-B (-22% faţă de -1 %), şi non-HDL-colesterolul (- 26 % faţă de 0 %), comparativ cu placebo. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare pentru TG şi HDL-colesterol (- 6 % faţă de +8 % şi, respectiv, +2 % faţă de +1 %).

Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat, 142 băieţi (stadiul II şi peste pe scala

Tanner) şi 106 fete după menarhă, cu vârsta de 10 până la 17 ani (vârsta medie 14,2 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială (HHeF) cu valori iniţiale ale LDL-colesterolului între 4,1 şi 10,4 mmol/l au fost randomizaţi pentru a li se administra fieezetimib 10 mg administrat în asociere cu simvastatină (în doze de 10 mg, 20 mg sau 40 mg), fie simvastatină în monoterapie (în doze de 10 mg, 20 mg sau 40 mg) timp de 6 săptămâni, ezetimib în asociere cu simvastatină 40 mg sau simvastatină 40 mg în monoterapie pentru următoarele 27 săptămâni şi, ulterior tratament în regim deschis cu ezetimib administrat în asociere cu simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) timp de 20 săptămâni.

La săptămâna 6, ezetimib administrat în asociere cu simvastatină (toate dozele) a redus semnificativ colesterolul total (38 % faţă de 26 %), LDL-colesterolul (49 % faţă de 34 %), Apo B (39 % faţă de 27 %) şi non-HDL-colesterolul (47 % faţă de 33 %), comparativ cu simvastatina (toate dozele) în monoterapie. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare pentru TG şi HDL-colesterol (-17 % faţă de -12 % şi, respectiv, +7 % faţă de +6 %). La săptămâna 33, rezultatele au fost concordante cu cele obţinute la săptămâna 6 şi semnificativ mai mulţi pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib şi simvastatină 40 mg (62 %) au atins valoarea ţintă ideală a NCEP AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) în ceea ce priveşte LDL-colesterolul, comparativ cu cei cărora li s-a administrat simvastatină 40 mg (25 %). La săptămâna 53, finalul extensiei deschise, efectele asupra parametrilor lipidici au fost menţinute.

Siguranţa şi eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg zilnic nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani. Siguranţa şi eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu simvastatină nu au fost studiate la copii cu vârsta < 10 ani.

Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib la pacienţi cu vârsta sub 17 ani pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la vârsta adultă nu a fost studiată.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Studiul IMProved de reducere a rezultatelor: Studiul internațional de eficacitate Vytorin (IMPROVE-IT) a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, care a inclus 18144 de pacienți înscriși în 10 zile de la spitalizare pentru sindromul coronarian acut (SCA, fie infarct miocardic acut [ IM] sau angină pectorală instabilă [API]). Pacienții au avut valori ale

LDL-C ≤125 mg/ dl (≤3,2 mmol/l) la momentul prezentării cu SCA dacă nu utilizaseră terapie hipolipemiantă sau ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l) dacă utilizaseră terapie hipolipemiantă. Toți pacienții au fost randomizați într-un raport 1: 1 pentru a li se administra ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg (n = 9067) sau 40 mg simvastatină (n = 9077) și au fost urmăriți pe parcursula unei medii de 6,0 ani.

Pacienții au avut o vârstă medie de 63,6 ani; 76% au fost bărbați, 84% au fost caucazieni, iar 27% aveau diabet zaharat. Valoarea medie a LDL-C la momentul evenimentului calificativ al studiului a fost de 80 mg/dl (2,1 mmol/l) pentru cei care au utilizat terapie hipolipemiantă (n = 6390) și de101 mg/ dl (2,6 mmol/l) pentru cei care nu au utilizat terapie hipolipemiantă (n=11594). Înainte de spitalizarea pentru evenimentul SCA calificat, 34% dintre pacienți au fost tratați cu statine. La un an, media LDL-C pentru pacienții care au continuat terapia a fost de 53,2 mg /dl (1,4 mmol/l) pentru grupul tratat cu ezetimib/simvastatină și de 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) pentru grupul cu monoterapie cu simvastatină. Valorile țintă ale lipidelor au fost obținute, în general, la pacienții care au rămas în terapia de studiu.

Criteriul final principal a fost compus din deces de cauză cardiovasculară, evenimente coronariene majore (ECM, definit ca infarct miocardic non-letal, angină pectorală instabilă documentată care necesita spitalizare sau orice procedură de revascularizare coronariană necesară în decurs de cel puțin 30 de zile după repartizarea randomizată a tratamentului) și accident vascular cerebral non-letal. Studiul a demonstrat că tratamentul cu ezetimib, atunci cand acesta a fost adăugat la terapia cu simvastatină, a oferit un beneficiu incremental în ceea ce privește reducerea criteriului final principal compus de mortalitate de cauză cardiacă, ECM și accident vascular cerebral non-letal, în comparație cu simvastatina în monoterapie (reducerea riscului relativ de 6,4%, p = 0,016). Criteriul final principal a fost atins la 2572 din 9067 pacienți (rata

Kaplan-Meier [KM] de 7 ani, 32,72%) în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină și la 2742 din 9077 pacienți (rata KM de 7 ani 34,67%) în grupul de tratament cu simvastatină (vezi figura 1 și tabelul 1). Acest beneficiu incremental este de așteptat să fie similar în cazul administrării concomitente cu alte statine dovedită a fi eficiente în reducerea riscului de apariție a evenimentelor cardiovasculare. Mortalitatea totală a fost neschimbată în acest grup cu risc ridicat (a se vedea tabelul 1).

S-a constatat un beneficiu general pentru toate tipurile de accidente vasculare cerebrale; cu toate acestea, a existat o mică creștere, nesemnificativă, a incidenței accidentului vascular cerebral hemoragic în grupul pacienților tratați cu ezetimib/simvastatină, comparativ cu simvastatina în monoterapie (vezi tabelul 1). Riscul de accident vascular cerebral hemoragic pentru ezetimib administrat în asociere cu statine cu potențe mai mari în studiile de rezultate pe termen lung nu a fost evaluat.

Efectul tratamentului cu ezetimib/simvastatină a fost, în general, în concordanță cu rezultatele generale din mai multe subgrupe, incluzând sexul, vârsta, rasa, antecedentele medicale de diabet zaharat, valorile inițiale ale lipidelor, terapia anterioară cu statine, accidentul vascular cerebral anterior și hipertensiunea arterială.

Figura 1: Efectul tratamentului cu ezetimib/simvastă asupra criteriului final principal compus de mortalitate de cauză cardiovasculară, eveniment coronarian major sau accident vascular cerebral non-letal.

Tabelul 1

Evenimente majore cardiovasculare în funcție de grupul de tratament, la toți pacienții randomizați din cadrul studiului IMPROVE-IT

Rezultat Ezetimib/Simvastatină Simvastatină Rata Valoarea 10 mg/40 mga 40 mgb riscului p (N=9067) (N=9077) (95% IÎ) n K-M % c n K-M % c

Criteriul final principal compus de evaluare a eficacității (deces de cauză 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887; 0,016 cardiovasculară, 0,988) evenimente coronariene majore și accident vascular cerebral non-letal)

Criteriile secundare finale de evaluare a eficacității combinate

Deces de cauză 1322 17,52% 1448 18.88% 0,912 (0,847; 0,016 coronariană, IM 0,983) non-letal, revascularizare cronariană de urgență după 30 de zile

ECM, accident 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903; 0,035 vascular cerebral 0,996) non-letal, deces (de toate cauzele)

Deces de cauză 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897; 0,035 cardiovasculară, IM 0,996) non-letal, angină pectorală instabilă care necesită spitalizare, orice procedură de revascularizare, accident vascular cerebral non-letal

Componente ale criteriului final principal de evaluare și criterii selectate finale de evaluare a eficacității (apariția pentru prima dată a evenimentului specificat în orice moment)

Deces de cauză 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887, 0,997 cardiovasculară 1,127)

Eveniment coronarian major:

IM non-letal 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798; 0,002 0,950)

Angină pectorală instabilă 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846, 0,618 care necesită 1,326) spitalizare

Revascularizare 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886; 0,107 cronariană după 1,012) 30 de zile

Accident vascular 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678; 0,010 cerebral non-leta 0,949)

Toate tipurile de infarct 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800, 0,002 miocardic (letal și non- 0.950) letal)

Toate accidentele 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734; 0,052 vasculare cerebrale 1,001) (letal și non-letal)

Accident vascular cerebral 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670; 0,007 non-hemoragic d 0,939)

Accident vascular cerebral 59 0.77% 43 0.59% 1,377 (0,930, 0,110 hemoragic 2,040)

Deces de orice 1215 15.36% 1235.28% 0,989 (0,914, 0,782 cauză 1,070) a la 6% doza a fost crescută până la ezetimib/simvastatină 10 mg/80 mg. b la 27% doza a fost crescută până la simvastatină 80 mg. c estimarea Kaplan-Meier la 7 ani. d include accident vascular cerebral ischemic sau accident vascular cerebral de tip nedeterminat.

Prevenirea evenimentelor vasculare majore în boala renală cronică (BRC)

Studiul protecţiei cardiace şi renale (SHARP) a fost un studiu multinaţional, randomizat, placebo controlat, dublu orb, efectuat la 9438 pacienţi cu boală renală cronică, dintre care o treime efectuau dializă la momentul iniţial. Un număr total de 4650 pacienţi au fost randomizați pentru a li se administra asocierea în doză fixă de ezetimib 10 mg cu simvastatină 20 mg şi 4620 pentru a li se administra placebo, şi au fost urmăriţi pentru o perioadă mediană de 4,9 ani. Pacienţii au avut o medie a vârstei de 62 ani şi 63 % au fost bărbaţi, 72 % caucazieni, 23 % aveau diabet zaharat şi, pentru cei care nu efectuau dializă, rata medie de filtrare glomerulară estimată (RFGe) a fost 26,5 ml/min/1,73 m2. Nu au existat criterii de includere referitoare la valorile lipidelor. Valoarea medie a LDL-colesterolului la momentul iniţial a fost 108 mg/dl. După un an, incluzând pacienţii care nu mai luau medicaţia de studiu, LDL-colesterolul a fost redus cu 26 % faţă de placebo de către simvastatină 20 mg în monoterapie şi cu 38 % de către ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg.

Principala comparaţie specificată în protocolul studiului SHARP a fost o analiză în intenţie de tratament a 'evenimentelor vasculare majore” (EVM; definite ca IM non-letal sau moarte cardiacă, accident vascular cerebral sau orice procedură de revascularizare) doar la acei pacienţi randomizaţi iniţial la ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4193) sau placebo (n=4191).

Analizele secundare au inclus aceeaşi asociere analizată pentru întreaga cohortă randomizată (la momentul iniţial al studiului sau la 1 an) la ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4650) sau placebo (n=4620) precum şi componentele acestei asocieri.

Analiza criteriului principal final de evaluare a arătat că ezetimib în asociere cu simvastatină a redus semnificativ riscul de evenimente vasculare majore (749 pacienţi cu evenimente în grupul la care s-a administrat placebo, faţă de 639 în grupul de tratament cu ezetimib în asociere cu simvastatină), cu o reducere relativă a riscului de 16 % (p=0,001).

Cu toate acestea, acest protocol al studiului nu a permis studierea contribuţiei componentei individuale ezetimib la eficacitate, în ceea ce privește reducerea semnificativă a riscului de evenimente vasculare majore la pacienţii cu BRC.

Componentele individuale ale EVM la toţi pacienţii randomizaţi sunt prezentate în Tabelul 2.

Ezetimib în asociere cu simvastatină a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral şi orice revascularizare, cu diferenţe numerice nesemnificative favorizând ezetimib în asociere cu simvastatină pentru IM non - letal şi moarte cardiacă.

Tabel 2

Evenimente vasculare majore per grup de tratament la toţi pacienţii randomizaţi în SHARPa Ezetimib 10 mg în Placebo Risc relativ Valoarea-p

Rezultat asociere cu (N=4620) (95% IÎ) simvastatină 20 mg (N=4650)

Evenimente vasculare 701 (15,1%) 814 0,85 (0,77- 0,001 majore (17,6%) 0,94)

IM non-letal 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66- 0,12 1,05)

Moarte cardiacă 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78- 0,38 1,10)

Orice tip de accident 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66- 0,038 vascular cerebral 0,99)

Accident vascular cerebral 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60- 0,011 non-hemoragic 0,94)

Accident vascular cerebral 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78- 0,40 hemoragic 1,86)

Orice revascularizare 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68- 0,004 0,93)

Evenimente aterosclerotice 526(11,3%) 619(13,4%) 0,83 (0,74- 0,002 majore (EAM)b 0,94) a Analiză în intenţie de tratament la toţi pacienţii din studiul SHARP randomizaţi la ezetimib în asociere cu simvastatină sau placebo, fie la momentul iniţial, fie la 1 an b EAM; definite ca și asociere de IM non-letal, moarte cardiacă, accident vascular cerebral non-hemoragic sau orice revascularizare

Reducerea absolută a LDL-colesterolului realizată cu ezetimib în asociere cu simvastatină a fost mai scăzută în rândul pacienţilor cu o valoare iniţială mai scăzută a LDL-colesterolului (<2,5 mmol/l) și în rândul pacienţilor care efectuau dializă la momentul iniţial, comparativ cu ceilalţi pacienţi și reducerile de risc corespunzătoare în aceste două grupuri au fost atenuate.

Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)

Un studiu dublu-orb, randomizat, cu durata de 12 săptămâni a cuprins 50 de pacienţi cu diagnostic clinic şi/sau genotipic de HHoF, tratați cu atorvastatină sau simvastatină (40 mg) cu sau fără LDL-afereză concomitentă. Ezetimib administrat în asociere cu atorvastatină (40 mg sau 80 mg) sau cu simvastatină (40 mg sau 80 mg), a redus semnificativ LDL-colesterolul cu 15 %, comparativ cu creşterea dozei de simvastatină sau de atorvastatină, administrate în monoterapie, de la 40 la 80 mg.

Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie)

Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 37 de pacienţi cu sitosterolemie homozigotă au fost randomizaţi pentru a li se administra ezetimib 10 mg (n = 30) sau placebo (n = 7). Unii pacienţi urmau şi alte tratamente (de exemplu, statine, răşini). Ezetimib a redus semnificativ cei doi steroli principali de origine vegetală, sitosterolul şi campesterolul, cu 21 % şi respectiv 24% faţă de valorile iniţiale. Efectele scăderii sitosterolului asupra morbidităţii şi mortalităţii la această populaţie nu sunt cunoscute.

Stenoză aortică

Studiul cu privire la administrarea de simvastatină şi ezetimib pentru tratamentul stenozei aortice (SESA) a fost un studiu placebo controlat, dublu-orb, multicentric, cu o durată mediană de 4,4 ani, efectuat la 1873 pacienţi cu stenoză aortică (SA) asimptomatică, documentată prin viteza de curgere maximă la nivelul aortei măsurată prin Doppler cuprinsă în intervalul 2,5 până la 4,0 m/s. Au fost înrolaţi doar pacienţii pentru care nu s-a considerat necesar tratament cu statină pentru reducerea riscului de boală cardiovasculară aterosclerotică. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 pentru a li se administra placebo sau ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 40 mg zilnic.

Criteriul principal final de evaluare a fost combinaţia de evenimente cardiovasculare majore (ECM) constând în moarte cardiovasculară, intervenţie chirurgicală de înlocuire a valvei aortice (ÎVA), insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) ca urmare a progresiei SA, infarct miocardic non-letal, bypass aorto-coronarian (BAC), intervenţie coronariană percutanată (PCI), spitalizare pentru angină pectorală instabilă şi accident vascular cerebral non-hemoragic. Criteriile secundare finale de evaluare au fost combinaţii de subgrupuri de categorii de evenimente ale criteriului principal final de evaluare.

Comparativ cu placebo, ezetimib/simvastatină 10 mg/40 mg nu a redus semnificativ riscul de

ECM.

Criteriul principal final a fost atins la 333 pacienţi (35,3 %) din grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină şi la 355 pacienţi (38,2 %) din grupul cu administrare de placebo (risc relativ în grupul ezetimib/simvastatină, 0,96; interval de încredere 95 %, 0,83 până la 1,12; p = 0,59). Înlocuirea valvei aortice a fost efectuată la 267 pacienţi (28,3 %) din grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină şi la 278 pacienţi (29,9 %) din grupul cu administrare de placebo (risc relativ, 1,00; IÎ 95 %, 0,84 până la 1,18; p = 0,97). Mai puţini pacienţi au prezentat evenimente cardiovasculare ischemice în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină (n = 148) decât în grupul cu administrare de placebo (n = 187) (risc relativ, 0,78; IÎ 95 %, 0,63 până la 0,97; p = 0,02), în principal din cauza numărului mai mic de pacienţi care au suferit o intervenţie de bypass aorto-coronarian.

Cancerul a apărut mai frecvent în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină (105 faţă de 70, p = 0,01). Relevanţa clinică a acestei observaţii este incertă, deoarece în studiul mai mare SHARP, numărul total de pacienţi cu orice incidenţă a cancerului (438 în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină, faţă de 439 în grupul cu administrare de placebo) nu a fost diferit. În plus, în studiul IMPROVE-IT, numărul total de pacienți cu orice malignitate nouă (853 în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină, față de 863 în grupul de tratament cu simvastatină) nu a fost semnificativ diferit și, prin urmare, constatarea studiului SEAS nu a putut fi confirmată de

SHARP sau IMPROVE-IT.

După administrare orală, ezetimib este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă la un glucuronoconjugat fenolic farmacologic activ (ezetimib- glucuronoconjugat). Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge în interval de 1-2 ore pentru ezetimib- glucuronoconjugat şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată deoarece compusul este practic insolubil în mediu apos adecvat formei injectabile.

Administrarea concomitentă de alimente (atât prânzuri cu conţinut bogat în grăsimi, cât şi prânzuri fără grăsimi) nu a avut efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimib atunci când a fost administrat sub formă de comprimate de 10 mg. Ezetimib poate fi administrat cu sau fără alimente.

La om, ezetimibul şi ezetimib- glucuronoconjugatul sunt legate în proporţie de 99,7 % şi respectiv între 88-92 % de proteinele plasmatice.

Ezetimib este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a observat metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-20 % şi respectiv 80-90 % din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul, cât şi ezetimib- glucuronoconjugatul sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit entero-hepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat este de aproximativ 22 de ore.

După administrarea orală de ezetimib-14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a reprezentat aproximativ 93 % din substanța marcată radioactiv totală plasmatică. Din substanța marcată radioactiv administrată, aproximativ 78 % s-a regăsit în materiile fecale şi 11 % în urină, de-a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori detectabile de radioactivitate în plasmă.

Farmacocinetica ezetimibului este similară la copii ≥ 6 ani şi adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru populaţia pediatrică cu vârsta <6 ani. Experienţa clinică în ceea ce priveşte pacienţii copii şi adolescenţi include pacienţii cu HhoF, HHeF sau sitosterolemie.

La vârstnici (65 ani), concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât la tineri (18-45 ani). Efectul de scădere al LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între subiecții vârstnici şi tineri trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

După administrarea unei doze unice de ezetimib 10 mg, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Într-un studiu cu durata de 14 zile cu administrare de doze repetate (10 mg zilnic) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din cauza efectelor necunoscute în caz de expunere prelungită la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh >9), ezetimib nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

După o singură doză de ezetimib 10 mg administrată la pacienţi cu boală renală severă (n=8; clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m2), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 1,5 ori, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei.

Suplimentar, în acest studiu, un pacient (pacient post-transplant renal tratat cu mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la cantitatea de ezetimib.

Concentraţiile plasmatice pentru cantitatea totală de ezetimib sunt uşor mai crescute la femei (cu aproximativ 20 %) decât la bărbaţi. Efectul de reducere a LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile la femeile şi bărbaţii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex.

Studiile de toxicitate cronică a ezetimibului efectuat la animale nu au identificat organe ţintă pentru efecte toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi) concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5.

Totuşi, într-un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepato-biliare. Semnificaţia acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea de ezetimib în scop terapeutic.

În studiile cu administrare asociată de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai intense decât cele observate în timpul tratamentului doar cu statine. Acest fapt este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi).

Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimib, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a prezentat potenţial genotoxic. Testele pe termen lung cu privire la carcinogenitatea ezetimibului au fost negative.

Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat că ar avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care s-au administrat doze repetate de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea asociată de ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femele gestante de iepure a fost observat un număr redus de deformări scheletale (fuziune a vertebrelor toracice şi caudale, număr redus de vertebre codale). Administrarea asociată de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de efecte embrioletale.

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Povidonă K-30

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Polisorbat 80

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

Cutii cu blistere: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 sau 300 comprimate în blistere din aluminiu-aluminiu sau în blistere din aluminiu-PVC/ Aclar.

Cutii cu flacoane din PEÎD: 30 și 100 comprimate în flacoane din PEÎD de culoare albă, opace, cu capac cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia

10216/2017/01-22

Data primei autorizări - Septembrie 2017

Martie 2019