EXPLEMED ODT 5mg comprimate orodispersabile prospect medicament

Explemed ODT 5 mg comprimate orodispersabile

Explemed ODT 10 mg comprimate orodispersabile

Explemed ODT 15 mg comprimate orodispersabile

Explemed ODT 30 mg comprimate orodispersabile

Explemed ODT 5 mg comprimate orodispersabile: Fiecare comprimat orodispersabil conţine aripiprazol 5 mg.

Explemed ODT 10 mg comprimate orodispersabile: Fiecare comprimat orodispersabil conţine aripiprazol 10 mg.

Explemed ODT 15 mg comprimate orodispersabile: Fiecare comprimat orodispersabil conţine aripiprazol 15 mg.

Explemed ODT 30 mg comprimate orodispersabile: Fiecare comprimat orodispersabil conţine aripiprazol 30 mg.

Explemed ODT 5 mg comprimate orodispersabile: Fiecare comprimat orodispersabil conţine fructoză 5 mg.

Explemed ODT 10 mg comprimate orodispersabile: Fiecare comprimat orodispersabil conţine fructoză 10 mg.

Explemed ODT 15 mg comprimate orodispersabile: Fiecare comprimat orodispersabil conţine fructoză 15 mg.

Explemed ODT 30 mg comprimate orodispersabile: Fiecare comprimat orodispersabil conţine fructoză 20 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat orodispersabil

Explemed ODT 5 mg comprimate orodispersabile: comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la aproape albă, omogene sau ușor marmorate, cu margini rotunjite, fără miros sau aproape fără miros, marcate cu E pe ambele fețe. Diametrul comprimatului este de aproximativ 5,5 mm.

Explemed ODT 10 mg comprimate orodispersabile: comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la aproape albă, omogene sau ușor marmorate, cu margini rotunjite, fără miros sau aproape fără miros, marcate pe o față cu E și 565 și fără marcaj pe cealaltă față. Diametrul comprimatului este de aproximativ 8 mm.

Explemed ODT 15 mg comprimate orodispersabile: comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la aproape albă, omogene sau ușor marmorate, cu margini rotunjite, fără miros sau aproape fără miros, marcate pe o față cu E și 566 și fără marcaj pe cealaltă față. Diametrul comprimatului este de aproximativ 9 mm.

Explemed ODT 30 mg comprimate orodispersabile: comprimate rotunde, de culoare albă până la aproape albă, omogene sau ușor marmorate, cu margini rotunjite, fără miros sau aproape fără miros, marcate pe o față cu E și 567 și fără marcaj pe cealaltă față. Diametrul comprimatului este de aproximativ 12 mm.

Explemed ODT este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.

Explemed ODT este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţi care au avut episoade predominant maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).

Explemed ODT este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (vezi pct. 5.1).

Schizofrenie: doza iniţială recomandată pentru Explemed ODT este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de întreţinere de 15 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în doză unică, indiferent de orarul meselor.

Explemed ODT este eficace în doze cuprinse între 10 și 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot beneficia de o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară I: doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu

Explemed ODT este de 15 mg administrată o dată pe zi, indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau ca terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 30 mg.

Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară I: pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau terapie asociată, se continuă terapia cu aceeaşi doză. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei, trebuie luată în cosiderare pe baza stării clinice.

Schizofrenie la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste: doza recomandată de Explemed ODT este de 10 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în doză unică, indiferent de orarul meselor.

Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg (deoarece nu este posibilă utilizarea Explemed ODT comprimate, în acest scop trebuie utilizată o soluție orală care conţine aripiprazol) pentru 2 zile şi doza va fi ajustată la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a obţine doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este necesar, creşterile dozelor următoare trebuie administrate în trepte a câte 5 mg, fără a depăşi doza maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1).

Explemed ODT este eficient la o doză cuprinsă între 10-30 mg pe zi. Eficacitatea mărită la doze mai mari decât doza zilnică de 10 mg nu a fost demonstrată, cu toate că unii pacienţi pot avea un beneficiu de la o doză mai mare.

Explemed ODT nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani, din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste: doza recomandată de Explemed ODT este de 10 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în doză unică, indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie inițiat cu o doză de 2 mg (deoarece nu este posibilă utilizarea Explemed ODT comprimate, în acest scop trebuie utilizată o soluție orală care conţine aripiprazol) timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a ajunge la doza zilnică recomandată de 10 mg.

Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor şi nu trebuie să depăşească 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată eficacitate crescută la doze mai mari decât o doză zilnică de 10 mg, iar utilizarea unei doze zilnice de 30 mg este asociată cu o incidenţă mult mai mare a reacţiilor adverse semnificative, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere ponderală (vezi pct. 4.8). Ca urmare, dozele mai mari de 10 mg pe zi trebuie utilizate numai în cazuri excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse asociate cu utilizarea de aripiprazol.

Prin urmare, Explemed ODT nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandări. La aceşti pacienţi, dozele trebuie stabilite cu atenţie. Cu toate acestea, doza zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu s-au stabilit saiguranța și eficacitatea Explemed ODT în tratamentul schizofreniei sau al episoadelor de manie în tulburarea bipolară I la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin (vezi pct. 5.2).

Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Ajustarea dozei din cauza interacţiunilor

În cazul administrării concomitente de inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retraşi din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente de inductori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt retraşi din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).

Comprimatul orodispersabil trebuie plasat în cavitatea bucală, pe limbă, unde se dispersează rapid în salivă. Poate fi adminstrat cu sau fără lichide. Îndepărtarea intactă a comprimatului orodispersabil din cavitatea bucală se face greu. Deoarece comprimatul orodispersabil este fragil, trebuie administrat imediat după scoaterea din blister. Ca alternativă, se dizolvă comprimatul într-o cantitate de apă şi se bea suspensia rezultată. Comprimatele orodispersabile pot fi utilizate ca alternativă la Explemed comprimate, la pacienţii care prezintă dificultate la înghiţirea Explemed comprimate (vezi şi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului se poate produce după câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.

Apariţia comportamentului suicidar este inerentă în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea tratamentului antipsihotic, inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie însoţită de supraveghere atentă a pacienţilor cu risc crescut.

La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), afecţiuni cerebrovasculare, condiţii care predispun pacienții la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie şi tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru

TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu aripiprazol şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Incidenţa intervalului QT prelungit în studiile clinice cu aripiprazol a fost comparabilă cu placebo. La pacienţii cu antecedente familiale de QT prelungit, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puţin frecvente de diskinezie determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienţii trataţi cu aripiprazol apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării (vezi pct. 4.8). Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea tratamentului.

În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizia şi parkinsonismul. Dacă apar semne şi simptome ale altor SEP la un pacient aflat în tratament cu aripiprazol, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.

SNM este un sindrom complex, cu potenţial letal, asociat administrării antipsihoticelor. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, modificări ale statusului mental şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză şi tulburări cardiace de ritm). Alte semne pot include creştere a concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei şi rabdomioliză, nu neapărat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor antipsihoticelor, inclusiv a aripiprazolului.

În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de tulburări convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile (vezi pct. 4.8).

Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei

În trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienţii trataţi cu aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5%, comparativ cu 1,7% în grupul placebo. Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost de cauză cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă cardiacă, moarte subită) sau infecţioasă (de exemplu, pneumonie) (vezi pct. 4.8).

În aceleaşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani; interval: 78-88 ani) s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, la pacienţii trataţi cu aripiprazol a existat o relaţie semnificativă dependentă de doză a reacţiilor adverse cerebrovasculare (vezi oct. 4.8).

Aripiprazolul nu este indicat pentru tratamentul pacienților cu psihoză asociată demenţei.

La pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele cazuri marcată şi asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau deces. Obezitatea şi antecedentele familiale de diabet zaharat, sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea predispune pacienţii la complicaţii severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative între frecvenţele incidenţei hiperglicemiei asociate reacţiilor adverse (incluzând diabetul zaharat) sau ale valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil un risc precis estimat pentru hiperglicemia asociată reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi alte medicamente antipsihotice atipice, pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv aripiprazol, trebuie supravegheaţi pentru a se observa semnele şi simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru a se observa reducerea controlului glucozei (vezi pct. 4.8).

În timpul utilizării de aripriprazol pot să apară reacţii de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).

Creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie în tulburarea bipolară din cauza comorbidităţilor, utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina creşteri în greutate, stilului de viaţă dezordonat şi ar putea determina complicaţii severe. În perioada de după punerea pe piaţă, printre pacienţii trataţi cu aripiprazol, a fost raportată creştere în greutate. Atunci când este întâlnită, apare mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecţiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidenţiat în studiile clinice că aripiprazolul induce creşteri în greutate semnificative clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienţi adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazolului este asociată cu creştere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creşterea în greutate trebuie monitorizată la pacienţii adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară. În cazul în care creşterea în greutate este semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).

Tratamentul cu medicamente antipsihotice, inclusiv cu aripiprazol, s-a asociat cu afectarea motilităţii esofagiene şi aspiraţie. Aripiprazolul şi alte substanţe active antipsihotice, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.

Dependenţa patologică de jocuri de noroc și alte tulburări de control al impulsurilor

Pacienții pot prezenta impulsuri crescute, în special pentru jocurile de noroc, și incapacitate de a controla aceste impulsuri în timpul administrării de aripiprazol. Alte impulsuri raportate includ: impulsuri sexuale crescute, cumpărat compulsiv, hiperfagie sau mâncat compulsiv și alte comportamente impulsive și compulsive. Este important ca medicii prescriptori să întrebe pacienții sau îngrijitorii acestora în mod specific despre dezvoltarea de impulsuri de joc de noroc, impulsuri sexuale, cumpărat compulsiv, hiperfagie sau mâncat compulsiv sau alte impulsuri noi sau crescute pe durata tratamentului cu aripiprazol. Trebuie menționat că simptomele legate de controlul impulsurilor pot fi asociate cu tulburarea de fond; totuși, în unele cazuri, s-a raportat încetarea impulsurilor la reducerea dozei sau la întreruperea administrării medicamentului. Tulburările de control al impulsurilor pot determina vătămarea pacientului și a altor persoane dacă nu sunt recunoscute. Dacă un pacient dezvoltă astfel de impulsuri pe durata administrării de aripiprazol, luați în considerare reducerea dozei sau oprirea administrării medicamentului (vezi pct. 4.8).

Pacienţi care prezintă ADHD

Cu toate că frecvenţa tulburării bipolare I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranţă în cazul utilizării concomitente a aripiprazolului cu medicamente cu efect stimulant sunt foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudenţă maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.

Aripiprazolul poate cauza somnolență, hipotensiune arterială posturală, instabilitate motorie și senzorială, care pot duce la căderi. Trebuie exercitată precauție în tratamentul pacienților cu risc crescut și trebuie luată în considerare o doză inițială scăzută (de exemplu, pacienți vârstnici sau slăbiți) (vezi pct. 4.2).

Fructoză

Explemed ODT comprimate orodispersabile conține fructoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Poate fi dăunătoare pentru dinți.

Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor alfa1-adrenergici, poate să potenţeze efectul anumitor medicamente antihipertensive.

Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul sistemului nervos central, este necesară prudenţă când aripiprazolul este administrat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu efecte asupra SNC, caz în care se produce suprapunerea aceluiaşi tip de reacţii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).

Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat concomitent cu alte medicamente cunoscute a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.

Potenţialul altor medicamente de a influenţa efectul aripiprazolului

Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza absorbţiei aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.

Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi

CYP3A4, dar nu şi enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.

Chinidină şi alţi inhibitori CYP2D6

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor puternic al CYP2D6 (chinidina) a crescut

ASC a aripiprazolului cu 107%, în timp ce Cmax a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32%, respectiv cu 47%. În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu chinidină, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ o jumătate din doza prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori puternici ai CYP2D6, cum sunt fluoxetina şi paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.

Ketoconazol şi alţi inhibitori CYP3A4

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut ASC şi Cmax ale aripiprazolului cu 63%, respectiv cu 37%. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-aripiprazolului au crescut cu 77%, respectiv cu 43%. La pacienţii care metabolizează lent prin intermediul CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 poate determina concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile potenţiale trebuie să depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează ketoconozol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei (vezi pct. 4.2).

După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie crescute la valorile anterioare iniţierii terapiei concomitente.

Atunci când aripiprazolul este utilizat concomitent cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu: diltiazem) sau ai CYP2D6 (de exemplu escitalopram), ar putea apărea o creştere moderată a concentraţiei aripiprazolului.

Carbamazepină şi alţi inductori CYP3A4

După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4 și a aripiprazolului, pe cale orală la pacienții cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, mediile geometrice ale valorilor Cmax şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68%, respectiv cu 73% mai mici, comparativ cu valorile obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale valorilor Cmax şi ASC au fost cu 69%, respectiv cu 71% mai mici, decât cele obţinute după monoterapie cu aripiprazol.

În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de aripiprazol trebuie dublată. Deoarece se aşteaptă ca administrarea concomitentă de aripiprazol și alţi inductori puternici ai

CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare, trebuie aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor puternici ai CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.

Valproat şi litiu

Atunci când fie litiul fie valproatul a fost administrat concomitent cu aripiprazolul, nu s-a observat nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor de aripiprazol și, prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la administrarea valproatului sau litiului împreună cu aripiprazol.

Potenţialul aripiprazolului de a influenţa efectul altor medicamente

În studiile clinice, administrarea de doze de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu a prezentat un efect semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan),

CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazolul şi dehidro-aripiprazolul nu au dovedit potenţial de modificare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2.

De aceea, este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.

Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor plasmatice de valproat, litiu sau lamotrigină.

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi trataţi cu aripiprazol, iar posibile semne şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt ISRS/IRSN, sau cu alte medicamente cunoscute a creşte concentraţiile plasmatice ale aripiprazolului (vezi pct. 4.8).

Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat malformaţii congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale nu pot exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-şi informeze medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a problemelor ridicate de studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.

Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.

Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Aripiprazolul/ metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu aripiprazol având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă.

Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea, conform datelor provenite din studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere.

Aripiprazolul are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, din cauza potențialelor efecte asupra sistemului nervos și a celor vizuale, cum sunt sedare, somnolență, sincopă, vederea încețoșată, diplopie (vezi pct. 4.8).

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt: acatizie şi greaţă, fiecare apărând la mai mult de 3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.

Incidența reacțiilor adverse la medicament (RAM) asociate cu tratamentul cu aripiprazol este descrisă tabelar mai jos. Tabelul se bazează pe evenimentele adverse raportate în timpul studiilor clinice și/sau a utilizării după punerea pe piață.

Toate reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţă; foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii.

Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piaţă nu poate fi stabilită, întrucât acestea provin din raportări spontane. În consecinţă, aceste evenimente adverse sunt clasificate drept 'cu frecvenţă necunoscută”.

Frecvente Mai puțin Cu frecvență necunoscută frecvente

Tulburări Leucopenie hematologice şi Neutropenie limfatice Trombocitopenie

Tulburări ale Reacţii alergice (de sistemului imunitar exemplu, reacţie anafilactică, angioedem, inclusiv tumefiere a limbii, edem al limbii, edem al feţei, prurit alergic sau urticarie)

Tulburări endocrine Hiperprolactinemie Comă diabetică hiperosmolară

Tulburări metabolice şi Diabet zaharat Hiperglicemie Hiponatremie de nutriţie Anorexie Scădere în greutate

Creştere în greutate

Tulburări psihice Insomnie Depresie Tentativă de suicid, idei de

Anxietate Hipersexualitate suicid şi suicid finalizat

Neliniște (vezi pct. 4.4)

Dependenţă patologică de jocuri de noroc

Tulburări de control al impulsurilor

Hiperfagie

Cumpărat compulsiv

Poriomanie

Agresivitate

Agitaţie

Nervozitate

Tulburări ale sistemului Acatizie Diskinezie tardivă Sindrom neuroleptic nervos Tulburare Distonie malign (SNM) extrapiramidală Convulsii de tip grand mal

Tremor Sindrom serotoninergic

Cefalee Tulburări de vorbire

Sedare

Somnolență

Amețeli

Tulburări oculare Vedere încețoșată Diplopie Criză oculogiră

Tulburări cardiace Tahidardie Moarte subită inexplicabilă

Torsada vârfurilor

Prelungire a intervalului

QT

Aritmii ventriculare

Stop cardiac

Tulburări vasculare Hipertensiune Trombembolism venos arterială ortostatică (inclusiv embolie pulmonară şi tromboză venoasă profundă)

Tulburări Sughiț Pneumonie de aspiraţie respiratorii, toracice Laringospasm şi mediastinale Spasm orofaringian

Tulburări gastro- Constipație Pancreatită intestinale Dispepsie Disfagie

Greață Diaree

Hipersecreție Disconfort abdominal salivară Disconfort gastric

Tulburări hepatobiliare Insuficienţă hepatică

Hepatită

Icter

Creştere a valorii alanin aminotransferazei (ALT)

Creştere a valorii aspartat aminotransferazei (AST)

Creştere a valorii gama glutamil transferazei (GGT)

Creştere a valorii fosfatazei alcaline

Afecţiuni cutanate şi ale Erupţii cutanate tranzitorii ţesutului subcutanat Reacţii de fotosensibilitate

Alopecie

Hiperhidroză

Tulburări musculo- Rabdomioliză scheletice şi ale Mialgii ţesutului conjunctiv Rigiditate

Tulburări renale şi ale Incontinenţă urinară căilor urinare Retenţie urinară

Condiţii în legătură cu Sindrom neonatal de sevraj sarcina, perioada (vezi pct. 4.6) puerperală şi perinatală

Tulburări ale Priapism aparatului genital şi sânului

Tulburări generale şi la Fatigabilitate Tulburări de reglare a nivelul locului de temperaturii (de exemplu, administrare hipotermie, pirexie)

Dureri toracice

Edeme periferice

Investigații diagnostice Creştere a valorii glicemiei

Creştere a procentului de hemoglobină glicozilată

Fluctuaţii ale glicemiei

Creştere a valorii creatin fosfokinazei

Schizofrenie: într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică (25,8%), incluzând parkinsonism, acatizie, distonie şi diskinezie, comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (57,3%). Într-un studiu controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 13,1% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,1% pentru pacienţii trataţi cu olanzapină.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I: într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost 23,5% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol, şi 53,3% pentru pacienţii trataţi cu haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6% la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi 17,6% la cei trataţi cu litiu. În faza de menţinere pe termen lung, a unui studiu placebo-controlat cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 18,2% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi 15,7% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo.

În studiile controlate cu placebo, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de 12,1% în grupul de tratament cu aripiprazol şi de 3,2% în grupul la care s-a administrat placebo. La pacienţii cu schizofrenie incidenţa acatiziei a fost de 6,2% în grupul de tratament cu aripiprazol şi de 3,0% în grupul la care s-a administrat placebo.

Efect de clasă: la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament, pot să apară simptome de distonie, contracţii neobişnuite, prelungite ale grupelor musculare. Simptomele distonice includ: spasm al muşchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate la înghiţire, dificultate la respiraţie şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot să apară la doze mici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare la medicamente antipsihotice de primă generaţie cu efect intens şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la grupele de vârstă mai tânără.

În studiile clinice pentru indicaţiile aprobate şi după punerea pe piaţă, s-au observat atât cazuri de creştere, cât şi de reducere a concentraţiilor serice de prolactină comparativ cu nivelul iniţial la administrarea de aripiprazol (vezi pct 5.1).

Comparaţia între aripiprazol şi placebo în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă modificări potenţiale semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1), nu a evidenţiat diferenţe importante medical. Creşteri ale concentraţiei plasmatice a CPK (creatin fosfokinazei), în general tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la 3,5% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol, comparativ cu 2,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste

Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi (13- 17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele observate la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât în grupul la care s-a administrat placebo): Somnolenţa/sedarea şi tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) şi xerostomia, creşterea apetitului alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10). Profilul de siguranţă într-un studiu deschis, extins, cu durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.

Profilul de siguranță într-un studiu pe termen lung, dublu-orb, controlat cu placebo a fost de asemenea similar, cu excepția următoarelor reacții adverse, care au fost raportate mai frecvent decât la pacienții copii și adolescenți cărora li s-a administrat placebo: scăderea în greutate, creșterea insulinemiei, aritmia și leucopenia au fost raportate frecvent (≥ 1/100 și < 1/10).

La populaţia globală de adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 29,5% şi respectiv 48,3%. La populaţia de adolescenţi (13-17 ani) cu schizofrenie expuși la aripiprazol în doză de 5 până la 30 mg timp de maxim 72 de luni, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 25,6% şi, respectiv, 45,0%.

În cadrul a două studii pe termen lung la pacienți adolescenți (13-17 ani) cu schizofrenie și tulburare bipolară tratați cu aripiprazol, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 37,0% și, respectiv, 59,4%.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste

Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară 1 au fost similare celor întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolenţă (23,0%), tulburări extrapiramidale (18,4%), acatizie (16,0%) şi fatigabilitate (11,8%); şi frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10) durere abdominală superioară, frecvenţă cardiacă crescută, greutate corporală crescută, apetit alimentar crescut, spasme musculare şi diskinezie.

Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns: tulburări extrapiramidale (incidenţele au fost de 9,1% în cazul utilizării dozei de 10 mg, de 28,8% în cazul utilizării dozei de 30 mg şi de 1,7% în cazul utilizării de placebo) şi acatizie (incidenţele au fost de 12,1% în cazul utilizării dozei de 10 mg, de 20,3% în cazul utilizării dozei de 30 mg şi de 1,7% în cazul utilizării de placebo).

Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară I la 12 şi 30 săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv, de 2,3 kg în cazul administrării de placebo.

La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu tulburare bipolară, comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.

La copiii şi adolescenţii (10-17 ani) cu tulburare bipolară cu durată de expunere de până la 30 săptămâni, incidenţa concentraţiilor serice scăzute de prolactină la fete (< 3 ng/ml) a fost de 28,0% iar la băieţi (< 2 ng/ml) de 53,3%.

La pacienții tratați cu aripiprazol, pot apărea dependență patologică de jocuri de noroc, hipersexualitate, cumpărat compulsiv și hiperfagie sau mâncat compulsiv (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

În studiile clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă, supradozajul accidental sau intenţionat numai cu aripiprazol s-a evidenţiat la pacienţi adulţi cu doze raportate estimate de până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele şi simptomele posibil semnificative clinic observate au inclus letargie, creştere a tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente letale. Semnele şi simptomele clinice potenţial grave raportate includ somnolenţă, pierdere tranzitorie a conştienţei şi simptome extrapiramidale.

Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susţinere a funcţiilor vitale, menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratamentul simptomatic.

Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării unui supradozaj cu mai multe medicamente. De aceea, monitorizarea cardiovasculară trebuie iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a pacientului.

Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade Cmax de aripiprazol cu aproximativ 41% şi ASC cu aproximativ 51%, sugerând că acesta poate fi eficace în abordarea terapeutică a supradozajului.

Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în abordarea terapeutică a supradozajului cu aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă, deoarece aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, antipsihotice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12

Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară I este mediată prin intermediul unei asocieri de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi serotoninergici 5HT1A şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2A.

Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1A şi 5HT2A şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2C şi 5HT7, alfa-1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici.

Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului. Dozele de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecţi sănătoşi au determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu 11C, un ligand al receptorului dopaminergic

D2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectat prin tomografie cu emisie de pozitroni.

În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni) controlate cu placebo în care au fost incluşi 1228 pacienţi adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare semnificativă statistic mai mare a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.

Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii adulţi care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol, proporţia pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspunsul la 52 săptămâni, a fost similară în ambele grupuri (aripiprazol 77% şi haloperidol 73%). Frecvenţa generală de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43%), comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (30%). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul criteriului secundar de evaluare, incluzând PANSS şi Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat o ameliorare semnificativă faţă de haloperidol.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie cronică stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei recurențelor: 34% în grupul tratat cu aripiprazol şi 57% în grupul la care s-a administrat placebo.

Creştere în greutate

În studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri în greutate relevante clinic. Într-un studiu dublu orb, multinaţional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind schizofrenia, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui criteriu final principal a fost creşterea în greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere în greutate de cel puţin 7% peste valoarea iniţială (de exemplu: o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5 kg) cu aripiprazol (n = 18 sau 13% din pacienţii evaluabili), comparativ cu olanzapina (n = 45 sau 33% din pacienţii evaluabili).

Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo, la adulţi, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante clinic ale concentraţiilor de colesterol total, trigliceride, HDL şi LDL.

Nivelurile de prolactină au fost evaluate în cadrul tuturor studiilor clinice cu toate dozele de aripiprazol (n = 28.242). Incidenţa hiperprolactinemiei sau creşterea concentraţiilor serice de prolactină la pacienţii trataţi cu aripiprazol (0,3%) a fost similară cu cea înregistrată pentru placebo (0,2%). La pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 42 de zile şi durata mediană a fost de 34 de zile.

Incidenţa hiperprolactinemiei sau scăderea concentraţiilor serice de prolactină la pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 0,4%, comparativ cu 0,02 % la pacienţii trataţi cu placebo. La pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 30 de zile şi durata mediană a fost de 194 de zile.

În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.

Într-un studiu controlat cu placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni care a inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a eşuat în a demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.

În două studii controlate cu placebo şi controlate activ, în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână şi o menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidolul în săptămâna a 12-a. În săptămâna a 12-a, aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, că determină remisia simptomatologiei maniacale la un procent de pacienţi comparabil cu cel observat în cazul administrării de litiu sau haloperidol.

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, care a inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parţial non-responsivi la terapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentraţii serice terapeutice, adăugarea aripiprazolului ca terapie adjuvantă, a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de 74 săptămâni, la pacienţii maniacali aflaţi în remisie după tratament cu aripiprazol în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a eşuat în a demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea recurenţei depresiei.

Într-un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu tulburare bipolară I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisie susţinută (Scoruri totale Y-MRS și

MADRS ≤ 12) cărora li s-a administrat aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) ca terapie adăugată la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo, cu o scădere a riscului cu 46% (rata de risc de 0,54) în prevenirea recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65% (rata de risc de 0,35) în prevenirea recurenţei episodului maniacal, comparativ cu terapia la care s-a adăugat placebo, dar a eşuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei episodului depresiv.

Adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în ceea ce priveşte criteriul final secundar, scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie). În acest studiu clinic, de tip deschis, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori în grupurile de monoterapie cu litiu sau cu valproat pentru a determina lipsa de răspuns parţial. Pacienţii au fost stabilizaţi timp de 12 săptămâni consecutive, utilizându-se aripiprazol în asociere cu acelaşi stabilizator de dispoziţie. Pacienţii stabilizaţi au fost apoi repartizaţi randomizat pentru a continua tratamentul cu acelaşi stabilizator de dispoziţie, în mod dublu orb, în grupul cu administrare de aripiprazol sau placebo. În faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat.

Ratele Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţiei pentru braţul cu tratament adăugat au fost de 16% la pacienţii trataţi cu aripiprazol + litiu şi de 18% la pacienţii trataţi cu aripiprazol + valproat, comparativ cu 45% la pacienţii la care s-a administrat placebo + litiu şi 19% la pacienţii la care s-a administrat placebo + valproat.

Schizofrenia la adolescenţi

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificative statistic mai mari ale simptomelor psihotice, comparativ cu administrarea de placebo. Într-o sub-analiză la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 și 17 ani, reprezentând 74% din populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis extins cu durata de 26 săptămâni.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 60 până la 89 de săptămâni, la subiecți adolescenți (n = 146; cu vârste de 13-17 ani) cu schizofrenie, s-a observat o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește rata de recidivă a simptomelor psihotice între grupul cu aripiprazol (19,39%) și cel cu placebo (37,50%). Estimarea punctuală a ratei de risc (RR) a fost de 0,461 (interval de încredere 95%, 0,242-0,879) la populația completă. În analizele pe subgrupuri, estimarea punctuală a RR a fost de 0,495 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 13 și 14 ani, comparativ cu 0,454 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 15 și 17 ani. Cu toate acestea, estimarea

RR pentru grupul mai tânăr (13-14 ani) nu a fost exactă, reflectând numărul mai mic de subiecți în acel grup (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de încredere pentru această estimare (cuprins între 0,151 și 1,628) nu a permis formularea de concluzii cu privire la prezența unui efect al tratamentului. În schimb, intervalul de încredere de 95% pentru RR din subgrupul cu vârste mai mari (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost cuprins între 0,242 și 0,879 și, astfel, s-a putut concluziona că există un efect al tratamentului la pacienții cu vârste mai mari.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la copii şi adolescenţi

Aripiprazolul a fost studiat într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în care au fost incluşi 296 copii şi adolescenţi (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV (Diagnostic and

Statistical Manual of Mental Disorders - Manualul de diagnostic și clasificare statistică a tulburărilor mintale) pentru tulburarea bipolară I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără caracteristici psihotice şi care au avut scorul Y-MRS ≥20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza primară privind eficacitatea, 139 pacienţi au fost diagnosticaţi cu ADHD asociată.

Aripiprazolul a fost superior placebo în ceea ce priveşte modificările faţă de momentul iniţial la săptămâna 4 şi la săptămâna 12 pe scorul Y-MRS total. Într-o analiză post-hoc, îmbunătăţirea faţă de placebo a fost mai importantă la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD comparativ cu grupul fără

ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a fost stabilită.

Cele mai frecvente evenimente adverse tratament-emergente printre pacienţii trataţi cu doza de 30 mg au fost tulburări extrapiramidale (28,3%), somnolenţă (27,3%), cefalee (23,2%) şi greaţă (14,1%).

Creşterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)

Aripiprazolul a fost studiat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani în două studii clinice controlate cu placebo cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg pe zi) şi o doză fixă (5, 10 sau 15 mg pe zi)] şi într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza iniţială a fost de 2 mg/zi, crescută la 5 mg pe zi după o săptămână, şi crescută săptămânal cu câte 5 mg până la doza ţintă. Peste 75% dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de siguranţă a inclus creşterea în greutate şi modificări ale concentraţiilor de prolactină. Durata studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În studiile globale, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) printre pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7%) şi, respectiv, 258/298 (86,6%). În studiile clinice controlate cu placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo şi de 1,6 kg pentru aripiprazol.

Aripiprazolul a fost, de asemenea, studiat într-un studiu clinic ca tratament de întreţinere de lungă durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13 până la 26 săptămâni cu tratament cu aripiprazol (2-15 mg/zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil fie a fost menţinut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni.

Ratele Kaplan-Meier de recurență la săptămâna 16 au fost de 35% pentru aripiprazol şi 52% pentru placebo; rata de risc pentru recurență pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost de 0,57 (diferenţă nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26 săptămâni) cu tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg şi o creştere medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a doua (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de stabilizare, la 17% dintre pacienţi, dintre care tremorul a reprezentat 6,5%.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)

Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, utilizând un protocol cu grupuri de tratament cu doză fixă, stabilite în funcţie de greutate, într-un interval de doze cuprins între 5 mg pe zi şi 20 mg pe zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic

Severity Scale - TTS-YGTSS) la evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire a punctajului

TTS-YGTSS ca modificare faţă de evaluarea iniţială la nivelul săptămânii 8, în valoare de 13,35 pentru grupul de tratament cu doză mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul de tratament cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul la care s-a administrat placebo.

Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) a fost evaluată, de asemenea, în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins între 2 mg pe zi şi 20 mg pe zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare faţă de evaluarea iniţială la nivelul săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul cu administrare de placebo.

În ambele studii de scurtă durată, relevanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate nu a fost determinată, luând în considerare magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul substanţial al placebo şi efectele neclare legate de funcţionarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea şi siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentraţiile plasmatice maxime în decurs de 3-5 ore după administrare. Aripiprazolul este metabolizat pre-sistemic într-o măsură nesemnificativă.

Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87%. Alimentele cu conţinut mare de lipide nu influenţează farmacocinetica aripiprazolului.

Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, indicând distribuţie extravasculară în proporţie mare. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice, în special de albumină.

Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare de către ficat, în special prin trei căi de biotransformare: dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele

CYP3A4 şi CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulaţia sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40% din ASC a aripiprazolului în plasmă.

Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la cei care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la cei care metabolizează lent prin intermediul CYP2D6.

Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.

După administrarea orală a unei doze unice de aripiprazol marcat radioactiv cu [14C], aproximativ 27% din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60% în materiile fecale. Mai puţin de 1% din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18% a fost regăsit netransformat în materiile fecale.

Farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 până la 17 ani a fost similară cu cea de la adulţi, după corectarea diferenţelor de greutate.

Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi în vârstă şi cei tineri şi niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.

Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de sex feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.

Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.

Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a indicat nicio dovadă a diferenţelor legate de rasă în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului.

Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii cu afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.

Un studiu efectuat cu doză unică la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele

A, B şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient de mari comparativ cu doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanţă pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după 104 săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg și zi (de 3-10 ori valoarea medie la starea de echilibru a

ASC la doza maximă recomandată la om) şi creşterea carcinoamelor corticosuprarenaliene şi adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la şobolani femele la 60 mg/kg și zi (de 10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om). La femelele de şobolan, expunerea nontumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.

La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost colelitiaza, consecinţă a precipitării sulfat-conjugaţilor metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze de 25-125 mg/kg și zi (de 1 până la 3 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică sau de 16-81 ori doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2). Cu toate acestea, la om, într-un studiu cu durata de 39 săptămâni, concentraţiile sulfat-conjugaţilor hidroxi-aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză propusă, 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile din bilă găsite la maimuţă, iar la testarea solubilităţii in vitro sunt mult sub limita lor (6%).

În studii cu doze repetate efectuate la şobolani şi câini juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost comparabil cu cel observat la animalele adulte, şi nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de reacţii adverse asupra dezvoltării.

Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. La şobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la doze determinând expuneri de 3-11 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală întârziată dependentă de doză şi posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.

Celuloză microcristalină

Manitol (E 421)

Fructoză

Hidroxipropilceluloză de joasă substituție

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/PET-Al care conțin 28, 56 sau 84 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta,

Ungaria

13470/2020/01-03 13471/2020/01-03 13472/2020/01-03 13473/2020/01-03

Data primei autorizări: August 2015

Dat ultimei reînnoiri a autorizației: Septembrie 2020

Septembrie 2020