EXEMESTAN GLENMARK 25mg comprimate filmate prospect medicament

Exemestan Glenmark 25 mg comprimate filmate

Exemestan

Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate rotunde, în formă de cupă, de culoare alb până la aproape alb, marcate cu “25” pe una dintre feţe şi plane pe cealaltă faţă.

Exemestan Glenmark este indicat în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv (NMI) în stadiu incipient, cu receptori estrogenici prezenţi, la femei în postmenopauză, după 2-3 ani de tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen.

Exemestan Glenmark este indicat în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la femeile în postmenopauză fiziologică sau indusă, la care afecţiunea a progresat ca urmare a tratamentului antiestrogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu receptori estrogenici absenţi.

Paciente adulte şi vârstnice

Doza recomandată de Exemestan Glenmark este de un comprimat filmat de 25 mg, administrat oral o dată pe zi, de preferinţă după masă.

La pacientele cu neoplasm mamar incipient, tratamentul cu Exemestan Glenmark trebuie să continue până la completarea a 5 ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de

Exemestan Glenmark), sau mai devreme dacă apare recidiva tumorii.

La pacientele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu Exemestan Glenmark trebuie continuat până când progresia tumorii este diagnosticată.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).

Nu este recomandată utilizarea la copii.

Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

La femei aflate în premenopauză, gravide sau femei care alăptează.

Exemestan Glenmark nu trebuie administrat la femeile aflate în premenopauză. De aceea, atunci când este necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin evaluarea concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.

Exemestan Glenmark trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală sau hepatică.

Exemestan Glenmark este un medicament puternic care scade concentraţia de estrogeni; au fost observate scăderea densităţii minerale osoase (DMO) şi creşterea incidenţei fracturilor ca urmare a administrării de exemestan (vezi pct. 5.1). La iniţierea tratamentului adjuvant cu Exemestan

Glenmark, la femeile cu osteoporoză sau cu risc de osteoporoză trebuie evaluată starea iniţială a densităţii minerale osoase pentru tratament, conform ghidurilor clinice curente şi practicii în vigoare.

Pacientelor cu boală avansată trebuie să li se evalueze densitatea minerală osoasă de la caz la caz. Deşi nu sunt disponibile date adecvate care să demonstreze efectele tratamentului scăderii densităţii minerale osoase ca urmare a tratamentului cu Exemestan Glenmark, pacientele tratate cu Exemestan

Glenmark trebuie monitorizate cu atenţie şi tratamentul sau profilaxia osteoporozei trebuie iniţiate la pacientele cu factori de risc.

Evaluarea de rutină a concentraţiei de 25-hidroxi vitamina D înainte de începerea tratamentului cu un inhibitor de aromatază trebuie luată în considerare, din cauza prevalenţei mari a deficitului sever la femeile cu cancer de sân incipient. La femeile cu deficit de vitamina D trebuie să se administreze tratament suplimentar cu vitamină D.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Studiile in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 şi aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) şi nu inhibă nicio izoenzimă CYP importantă. În cadrul unui studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 de către ketoconazol nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului.

În cadrul unui studiu privind interacţiunile cu rifampicina, un inductor puternic al CYP450, în urma administrării de doze de 600 mg rifampicină pe zi şi a unei doze unice de exemestan de 25 mg, ASC a exemestanului a fost scăzut cu 54%, iar Cmax cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost evaluată, administrarea concomitentă de medicamente cum sunt rifampicina, anticonvulsivante (de exemplu fenitoina şi carbamazepina) şi preparate pe bază de plante care conţin

Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscuţi inductori ai CYP 3A4, poate să scadă eficacitatea

Exemestan Glenmark.

Exemestan Glenmark trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP 3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind utilizarea concomitentă de Exemestan Glenmark şi alte medicamente antineoplazice.

Exemestan Glenmark nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni deoarece acestea anulează acţiunea sa farmacologică a exemestanului.

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile efectuate la animale au demonstrat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). Ca urmare, Exemestan

Glenmark este contraindicat la gravide.

Nu se cunoaşte dacă exemestanul se excretă în laptele uman. Exemestan Glenmark nu trebuie administrat la femeile care alăptează.

Femei aflate în perimenopauză sau la vârsta fertilă

Medicul curant trebuie să discute necesitatea utilizării unor metode contraceptive adecvate la femeile care pot rămâne gravide, incluzând femeile aflate în perimenopauză sau care au intrat recent în postmenopauză, până când statusul lor în ceea ce priveşte postmenopauza este stabilit complet (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Exemestanul are o influență moderată asupra capacității de a conduce și de a utiliza mașini.

La utilizarea exemestanului au fost raportate moleşeală, somnolenţă, astenie şi ameţeli. Pacientele trebuie atenţionate că, dacă apar aceste reacţii adverse, capacitatea fizică şi/sau intelectuală de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.

Exemestanul a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu exemestan în doză standard de 25 mg/zi, iar reacţiile adverse au fost, în general, uşoare până la moderate.

Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu neoplasm mamar incipient cărora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan după un tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (22%), artralgia (18%) şi fatigabilitatea (16%).

Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% dintre pacientele cu neoplasm mamar avansat. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi greaţa (12%).

Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privării de estrogeni (de exemplu bufeurile).

Reacţiile adverse raportate din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), Rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), Foarte rare (<1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Foarte frecvente Leucopenie(**)

Frecvente Trombocitopenie(**)

Cu frecvenţă necunoscută Scăderea numărului de limfocite(**)

Mai puţin frecvente Hipersensibilitate

Frecvente Anorexie

Foarte frecvente Depresie, insomnie

Foarte frecvente Cefalee, amețeală

Frecvente Sindrom de tunel carpian, parestezie

Rare Somnolenţă

Foarte frecvente Bufeuri

Foarte frecvente Dureri abdominale, greaţă

Frecvente Vărsături, diaree, constipaţie, dispepsie

Foarte frecvente Creșterea concentrației de enzime hepatice, valori crescute ale bilirubinei, valori crescute ale fosfatazei alcaline

Rare Hepatită(†), hepatită colestatică(†)

Afecțiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Foarte frecvente Transpiraţii accentuate

Frecvente Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, prurit

Rare Exantem pustulos acut generalizat(†)

Foarte frecvente Dureri articulare şi musculo-scheletice(*)

Frecvente Fracturi, osteoporoză,

Foarte frecvente Dureri, fatigabilitate

Frecvente Edeme periferice, astenie (*) Include: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul membrelor, osteoartrită, dorsalgii, artrită, mialgie şi redoare articulară.

(**) La pacientele cu neoplasm mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, în special la pacientele cu limfopenie preexistentă, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; totuşi, valorile medii ale numărului de limfocite la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ în timp şi nu a fost observată creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în cadrul studiilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar incipient.

(†) Frecvența calculată conform regulii de 3/X

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi afecţiunilor care au apărut în cadrul studiului Intergroup Exemestane Study (studiul IES) efectuat la femei cu neoplasm mamar incipient, indiferent de relaţia de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a administrat medicaţia din studiu şi timp de până la 30 de zile de la întreruperea medicaţiei din studiu.

Evenimente adverse şi Exemestan Tamoxifen afecţiuni (N = 2249) (N = 2279)

Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)

Fatigabilitate 367 (16,3%) 344 (15,1%)

Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)

Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)

Transpiraţii excesive 270 (12,0%) 242 (10,6%)

Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)

Ameţeli 224 (10,0%) 200 (8,8%)

Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)

Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)

Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)

Alte neoplasme primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)

Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)

Tulburări vizuale 45 (2,0%) 53 (2,3%)

Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)

Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)

Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)

În cadrul studiului IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice în braţele de tratament cu exemestan şi tamoxifen a fost de 4,5% faţă de 4,2%. Nu au fost observate diferenţe semnificative pentru niciun eveniment cardiovascular individual incluzând hipertensiune arterială (9,9% faţă de 8,4%), infarct miocardic (0,6% faţă de 0,2%) şi insuficienţă cardiacă (1,1% faţă de 0,7%).

În cadrul studiului IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei comparativ cu tamoxifenul (3,7% faţă de 2,1%).

Într-un studiu separat, dublu orb, randomizat, efectuat la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar incipient cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau cărora li s-a administrat placebo (N=73) timp de 24 de luni, exemestanul a fost asociat cu o scădere medie de aproximativ 7-9% a concentraţiei plasmatice de HDL-colesterol, comparativ cu o creştere de 1% în cazul placebo. A fost raportată, de asemenea, scăderea cu 5-6% a apolipoproteinei A1 în grupul de tratament cu exemestan comparativ cu 0-2% pentru grupul placebo. Efectul asupra celorlalte fracţiuni lipidice analizate (colesterol total, LDL colesterol, trigliceride, apolipoproteina B şi lipoproteina A) a fost foarte asemănător în cele două grupuri de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este clară.

În cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul tratat cu exemestan comparativ cu tamoxifen (0,7% faţă de < 0,1%). Majoritatea pacienţilor cu ulcer gastric trataţi cu exemestan au fost trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi/sau au prezentat în antecedente ulcer gastric.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

Studiile clinice au fost efectuate cu doze unice de până la 800 mg exemestan la voluntari sănătoşi de sex feminin şi doze de până la 600 mg pe zi la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscută doza unică de exemestan care poate determina apariţia de simptome care să pună viaţa în pericol. La şobolani şi câini, letalitatea a fost observată după o doză orală unică echivalentă cu de 2000 respectiv de 4000 de ori doza recomandată la om exprimată în mg/m2. Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic.

Se recomandă măsuri suportive generale, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi supravegherea atentă a pacientei.

Grupa farmacoterapeutică:inhibitor steroidian de aromatază; medicament antineoplazic; codul ATC:

L02BG06

Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul natural, androstendiona. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt produşi în principal în ţesuturile periferice prin conversia androgenilor în estrogeni sub acţiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei reprezintă un tratament eficace şi selectiv al neoplasmului mamar hormono-dependent la femeile în postmenopauză. La femeile în postmenopauză, exemestanul administrat oral a scăzut semnificativ concentraţiile plasmatice de estrogen începând de la o doză de 5 mg, cu o supresie maximă (>90%) la o doză de 10-25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu 98%.

Exemestanul nu prezintă activitate progestogenică sau estrogenică. În special la doze mari a fost observată o activitate androgenică slabă, datorată probabil 17-hidro derivatului. În cadrul studiilor clinice efectuate cu doze repetate zilnice, exemestanul nu a prezentat efecte decelabile asupra biosintezei de cortizol sau aldosteron a glandelor suprarenale, măsurată înainte sau după testul de provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa faţă de alte enzime implicate în sinteza hormonilor steroizi.

Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observată o creştere uşoară, independentă de doză, a concentraţiilor serice de LH şi FSH chiar şi la doze mici: acest efect este, totuşi, previzibil pentru această clasă de medicamente şi este, probabil, rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar ca urmare a scăderii concentraţiei de estrogen care stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile în postmenopauză.

Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar incipient

În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb (IES), efectuat la 4724 de paciente aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenţi sau neoplasm mamar primar, pacientele fără semne de boală după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), pentru a efectua în total 5 ani de terapie hormonală.

IES perioadă mediană de urmărire 52 luni

După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 de luni şi o perioadă mediană de urmărire de aproximativ 52 de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan administrat după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi statistic semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentulului cu tamoxifen. Analizele au arătat că în perioada analizată a studiului, exemestanul a scăzut riscul de recurenţă a neoplasmului mamar cu 24% comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,76; p=0,00015).

Efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifenul în ceea ce priveşte SFSB a fost aparent independentă de prezenţa metastazelor ganglionare sau chimioterapia anterioară.

De asemenea, exemestanul a scăzut semnificativ riscul de apariţie a neoplasmului mamar contralateral (risc relativ 0,57, p=0,04158).

La toţi pacienţii incluşi în studiu a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale în cazul exemestan (222 de decese) comparativ cu tamoxifen (262 de decese) cu un risc relativ de 0,85 (testul log-rank: p = 0,07362), reprezentând o scădere cu 15% a riscului de deces în favoarea exemestan. O scădere semnificativă cu 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru supravieţuirea generală 0,77; testul Wald chi pătrat: p = 0,0069) a fost observată pentru exemestan comparativ cu tamoxifen atunci când s-a efectuat ajustarea pentru factorii de prognostic prespecificată (adică prezenţa receptorilor, prezenţa metastazelor ganglionare, chimioterapie anterioară, utilizarea terapiei de substituţie hormonală şi a bifosfonaţilor).

Cele mai importante rezultate în perioada de 52 de luni privind eficacitatea la toate pacientele (populaţia în intenţia de tratament) şi la pacientele cu receptori pentru estrogeni prezenţi:

Populaţia-ţintă Exemestan Tamoxifen Risc relativ Valoarea pentru finalizarea Evenimente/N (%) Evenimente/N (%) (IÎ 95%) p* studiului

Supravieţuire fără semne de boalăa

Toate pacientele 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015

Paciente RE+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030

Neoplasm mamar contralateral

Toate pacientele 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158

Paciente RE+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048

Supravieţuire la paciente cu neoplasm mamar vindecat b

Toate pacientele 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041

Paciente RE+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038

Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţă c

Toate pacientele 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621

Paciente RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123

Supravieţuire generalăd

Toate pacientele 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362

Paciente RE+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569

* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi; a Supravieţuirea fără semne de boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză; b Supravieţuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; d Supravieţuirea generală se defineşte ca deces de orice cauză.

În analizele suplimentare efectuate asupra subgrupului de paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi sau status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravieţuirea generală a fost 0,83 (testul log-rank: p = 0,04250) reprezentând o scăderea clinic şi statistic semnificativă de 17% a riscului de deces.

Rezultatele substudiului IES privind efectele osoase au demonstrat că femeile tratate cu exemestan după 2 până la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat scăderea moderată a densităţii minerale osoase. În întregul studiu, incidenţa fracturilor care au apărut în timpul tratamentului, evaluată în cursul celor 30 de luni de tratament a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan comparativ pacientele tratate cu tamoxifen (4,5% şi respectiv 3,3%, p=0,038).

Rezultatele substudiului IES privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de tratament, s-a înregistrat o reducere mediană cu 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu absenţa unei diferenţe notabile la pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea endometrului, raportată la începutul studiului, a revenit la valorile normal (< 5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu exemestan.

IES perioadă mediană de urmărire 87 luni

După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ 87 luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2 sau 3 ani de terapie adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne de boală (SFB), faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat că, în perioada de studiu monitorizată, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului mamar cu 16% comparativ tamoxifen (rată de risc 0,84; p=0,002).

În general, efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte SFB sunt aparente independent de invazia ganglionilor, chimioterapia anterioară sau terapia hormonală.

Semnificaţia statistică nu s-a menţinut în câteva subgrupuri cu dimensiuni mici ale probelor. Acestea demonstrează o tendinţă favorabilă tratamentului cu exemestan la paciente cu peste 9 ganglioni invadaţi sau cu chimioterapie CMF efectuată anterior.

La pacientele cu status necunoscut al ganglionilor limfatici, cu altă chimioterapie, precum şi la cele la care nu se cunoaşte dacă au efectuat terapie hormonală anterioară, s-a observat o tendinţă favorabilă a tratamentului cu tamoxifen. În plus, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire fără neoplasm mamar (rată de risc 0,82, p=0,00263) şi supravieţuirea la distanţă fără recurenţe (rată de risc 0,85, p = 0,02425)

De asemenea, exemestan a redus riscul apariţiei neoplasmului mamar contralateral, deşi efectul nu a mai fost semnificativ statistic în perioada monitorizată de acest studiu (rată de risc 0,74; p=0, 12983).

În întreaga populaţie de studiu, a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii globale pentru exemestan (373 decese), comparativ cu tamoxifen (420 decese) cu un raport de risc de 0,89 (testul logrank: p = 0,08972), reprezentând o reducere cu 11% a riscului de deces în favoarea exemestanului. La ajustarea factorilor de prognostic prespecificaţi (adică existenţa receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor, chimioterapia neoadjuvantă, utilizarea HRT şi utilizarea bifosfonaţilor), a fost observată o reducere semnificativă statistic cu 18% a riscului de deces (rata de risc pentru supravieţuirea globală 0,82; testul Wald chi pătrat: p = 0,0082), în grupul de tratament cu exemestan în comparaţie cu tamoxifen la întreaga populaţie de studiu.

În analiza suplimentară a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, rata de risc globală neajustată a fost de 0,86 (test logrank: p = 0,04262), reprezentând o reducere semnificativă clinic şi statistic cu 14% a riscului de deces.

Rezultatele unui sub-studiu osos au indicat faptul că tratamentul cu exemestan timp de 2 sau 3 ani după un tratament de 3 sau 2 ani cu tamoxifen a mărit gradul de demineralizare osoasă în timpul tratamentului (% mediu de modificare faţă de referinţă a densităţii osoase la 36 de luni:-3,37 [coloană vertebrală], -2,96 [şold] în cazul exemestan şi -1,29 [coloană vertebrală], -2,02 [şold], pentru tamoxifen). Totuşi, la 24 de luni după perioada de tratament, diferenţele modificării densităţii osoase faţă de referinţă au fost minime pentru ambele grupuri de tratament, grupul pacientelor tratate cu tamoxifen înregistrând o scădere puţin mai mare a DO la toate nivelurile. (% mediu de modificare faţă de referinţă a densităţii osoase la 24 de luni după tratament -2,17 [coloană vertebrală], -3,06 [şold] pentru exemestan şi -3,44 [coloană vertebrală], -4,15 [şold] pentru tamoxifen).

Toate fracturile raportate în timpul tratamentului şi în perioada de monitorizare au fost semnificativ mai multe în grupul pacientelor tratate cu exemestan în comparaţie cu grupul cu tamoxifen (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p = 0,004), dar numărul de fracturi cauzate de osteoporoză nu a fost diferit.

IES perioadă mediană de urmărire 119 luni

După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ 119 luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2 sau 3 ani de terapie adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne de boală (SFB), faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat că, în perioada de studiu monitorizată, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului mamar cu 14% comparativ tamoxifen (rată de risc 0,86; p=0,00393). În general, efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte SFB sunt aparente independent de invazia ganglionilor sau chimioterapia anterioară.

De asemenea, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire fără neoplasm mamar (rată de risc 0,83, p=0,00152) şi supravieţuirea la distanţă fără recurenţe (rată de risc 0,86, p = 0,02213). De asemenea, exemestan a redus riscul apariţiei neoplasmului mamar contralateral, deşi efectul nu a mai fost semnificativ statistic în perioada monitorizată de acest studiu (rată de risc 0,75; p=0, 10707).

În întreaga populaţie de studiu, a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii globale pentru exemestan care a înregistrat 467 decese (19,9%), comparativ cu tamoxifen care a înregistrat 510 decese (21,5%) (rată de risc 0,91, p=0,15737, fără ajustare pentru testări multiple).

În analiza suplimentară a sub-setului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, rata de risc globală neajustată a fost de 0,89 (test logrank: p = 0,07881) în grupul tratat cu exemestan comparativ cu grupul tratat cu tamoxifen.

La întreaga populaţie de studiu, la ajustarea factorilor de prognostic prespecificaţi (adică existenţa receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor, chimioterapia neoadjuvantă, utilizarea HRT şi utilizarea bifosfonaţilor), a fost observată o reducere semnificativă statistic cu 14% a riscului de deces (rata de risc pentru supravieţuirea globală 0,86; testul Wald chi pătrat: p = 0,0257), în grupul de tratament cu exemestan în comparaţie cu tamoxifen.

A fost observată o incidență a apariției unui al doilea neoplasm primar (non-mamar) în grupul de tratament cu exemestan în comparaţie cu tamoxifen (9,9% față de 12,4%).

În studiul principal, care a avut o monitorizare mediană de aproximativ 119 luni (0-163,94) și o durată mediană de tratament cu exemestan de 30 luni (0-40,41), incidența fracturilor a fost 169 [7,3%] în grupul pacientelor tratate cu exemestan versus 122 [5,2%] în grupul pacientelor tratate cu tamoxifen (p = 0,004).

Efficacy Results From IES in Postmenopausal cu Cancer de Sân Incipient (CSI)

Număr de evenimente Rată de Risc

Exemestane Tamoxifen Rată de Risc Valoarea p 30-luni mediană de tratament și 34,5-luni monitorizare mediană

Supraviețuire fără semne de 213 306 0,69 (95% CI: 0,58-0,82) 0,00003 boală

Supraviețuire la paciente cu 1762 0,65 (95% CI: 0,54-0,79) <0,00001 neoplasm mamar vindecatb

Neoplasm mamar 8 25 0,32 (95% CI: 0,15-0,72) 0,00340 contralateral

Supraviețuire fără apariția 142 204 0,70 (95% CI: 0,56-0,86) 0,00083 recurenței la distanță

Supraviețuire generalăd 116 137 0,86 (95% CI: 0,67-1,10) 0,22962 30-luni mediană de tratament și 52-luni monitorizare mediană

Supraviețuire fără semne de 354 453 0,77 (95% CI: 0,67-0,88) 0,00015 boală

Supraviețuire la paciente cu 289 373 0,76 (95% CI: 0,65-0,89) 0,00041 neoplasm mamar vindecatb

Neoplasm mamar 20 35 0,57 (95% CI: 0,33-0,99) 0,04158 contralateral

Supraviețuire fără apariția 248 297 0,83 (95% CI: 0,70-0,98) 0,02621 recurenței la distanță

Supraviețuire generalăd 222 262 0,85 (95% CI: 0,71-1,02) 0,07362 30-luni mediană de tratament și 87-luni monitorizare mediană

Supraviețuire fără semne de 552 64,84 (95% CI: 0,75-0,94) 0,002 boală

Supraviețuire la paciente cu 434 513 0,82 (95% CI: 0,72-0,94) 0,00263 neoplasm mamar vindecatb

Neoplasm mamar 43 58 0,74 (95% CI: 0,50-1,10) 0,12983 contralateral

Supraviețuire fără apariția 353 409 0,85 ((95% CI: 0,74- 0,02425 recurenței la distanță 0,98)

Supraviețuire generalăd 373 420 0,89 (95% CI: 0,77-1,02) 0,08972 30-luni mediană de tratament și 119-luni monitorizare mediană

Supraviețuire fără semne de 672 76,86 (95% CI: 0,77-0,95) 0,00393 boală

Supraviețuire la paciente cu 517 608 0,83 (95% CI: 0,74-0,93) 0,00152 neoplasm mamar vindecatb

Neoplasm mamar 57 75 0,75 (95% CI: 0,53-1,06) 0,10707 contralateral

Supraviețuire fără apariția 411 472 0,86 (95% CI: 0,75-0,98) 0,02213 recurenței la distanță

Supraviețuire generalăd 467 510 0,91 (95% CI: 0,81-1,04) 0,15737

IÎ = Interval de încredere; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = intention-to-treat. a Supravieţuirea fără semne de boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză; b Supravieţuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; d Supravieţuirea generală se defineşte ca deces de orice cauză.

Tratamentul neoplasmului mamar avansat

În cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, analizat de către experţi aleşi de sponsor, administrarea de exemestan în doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativ statistică a supravieţuirii, a timpului până la progresie a tumorii(TPT), a timpului până la eşecul tratamentului (TET) în comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat care a progresat după sau în cursul tratamentului cu tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru neoplasmul avansat.

După administrarea orală de exemestan comprimate, medicamentul este absorbit rapid. Cantitatea de medicament absorbit la nivelul tractul gastrointestinal după administrarea dozei este mare.

Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează să fie limitată de metabolizarea în cantitate mare la primul pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. După administrarea unei doze unice de 25 mg, concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml este atinsă după 2 ore de la administrare. Administrarea concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%.

Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este lineară iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 24 de ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% şi nu este dependentă de concentraţie. Exemestanul şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii.

Exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat, după doze repetate.

Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupării metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP3A4 şi/sau reducerea grupării 17-ceto de către aldocetoreductază urmată de conjugare. Clearance-ul exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală.

Metaboliţii sunt inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mică decât în cazul medicamentului nemetabolizat.

Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În urină şi materiile fecale s-au eliminat, în decurs de o săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de exemestan marcat radioactiv cu 14C.

Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta subiecţilor.

La pacientele cu insuficienţă renală severă (CLcr < 30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost de două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase.

Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei.

La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei.

Studii toxicologice

Datele obţinute din studiile toxicologice cu doze repetate efectuate la şobolan şi câine au fost, în general, atribuite activităţii farmacologice a exemestanului, cum sunt efecte asupra organelor de reproducere şi a glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi sistemului nervos central) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind suficient de mari faţă de expunerea observată la om, fapt ce indică relevanţa scăzută pentru practica clinică.

Exemestanul nu a prezentat genotoxicitate în cadrul testelor efectuate pe bacterii (testul Ames), pe celule V79 de hamster chinezesc, pe hepatocite de şobolan sau în cadrul testului micronucleilor la şoarece. Deşi exemestanul a determinat in vitro efecte clastogene asupra limfocitelor, el nu s-a dovedit clastogen în cadrul a două studii in vivo.

Exemestan a determinat efecte toxice asupra embrionilor de şobolan şi iepure la valori ale expunerii sistemice similare celor obţinute la om la doze de 25 mg/zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.

În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la şobolani femele, nu au fost observate tumori induse de tratament. La şobolanii masculi, studiul a fost întrerupt în săptămâna 92, datorită deceselor precoce ca urmare a nefropatiei cronice. În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei neoplasmelor hepatice la ambele sexe, la dozele intermediare şi mari de medicament (150 şi 450 mg/kg şi zi). Aceste modificări sunt considerate ca fiind în relaţie cu inducţia enzimelor microzomale hepatice, efect observat la şoarece, dar nu şi în cadrul studiilor clinice. De asemenea, la masculii de şoarece a fost observată creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg/kg şi zi). Această modificare este considerată ca având specificitate de specie şi sex şi a apărut la o doză care determină o expunere de 63 de ori mai mare decât expunerea care apare la om consecutiv administrării de doze terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat a fi relevant clinic pentru tratamentul cu exemestan la om.

Manitol (E 421)

Copovidonă

Crospovidonă

Celuloză microcristalină silicifiată

Amidon glicolat de sodiu (Tip A)

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Macrogol 400

Dioxid de titan (E 171)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din PVC-PVdC/Al cu:

Mărimi de ambalaj: 14, 30 şi 90 (blistere a câte 10 sau 14) comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4

Republica Cehă

8255/2015/01-03

Autorizare - August 2010

Reînnoirea autorizaţiei- Octombrie 2015

Martie 2022