EXEMESTAN ACTAVIS 25mg comprimate filmate prospect medicament

Exemestan Actavis 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimatele filmate Exemestan Actavis 25 mg sunt rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu aspect uniform, margini intacte și cu un diametru de 6 mm.

Exemestan Actavis este indicat în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv în stadiu incipient (CMI), cu receptori estrogenici prezenţi, la femei aflate în postmenopauză, după 2-3 ani de tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen.

Exemestan Actavis este indicat în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la femei aflate în postmenopauză fiziologică sau indusă, la care boala a progresat după tratamentul antiestrogenic.

Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu receptori estrogenici absenți.

Paciente adulte şi vârstnice

Doza recomandată de Exemestan Actavis este de un comprimat filmat de 25 mg administrat o dată pe zi, de preferință după masă.

La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu incipient, tratamentul cu Exemestan Actavis trebuie continuat până la completarea a 5 ani de tratament hormonal adjuvant combinat secvenţial (tamoxifen urmat de exemestan) sau trebuie întrerupt mai devreme dacă se produce recidiva tumorii.

La pacientele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până când progresia tumorii este evidentă.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacientele cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă utilizarea Exemestan Actavis la copii şi adolescenţi.

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Femei aflate în premenopauză și femei gravide sau femei care alăptează.

Exemestanul nu trebuie administrat la femei aflate în premenopauză. De aceea, atunci când este necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin măsurarea concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.

Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică sau renală.

Exemestanul este un medicament care scade puternic concentraţia plasmatică de estrogen, iar după administrarea de exemestan s-a observat reducerea densităţii minerale osoase (DMO) şi creşterea incidenţei fracturilor (vezi pct. 5.1). La iniţierea tratamentului adjuvant cu exemestan, femeilor cu osteoporoză sau cu risc de osteoporoză trebuie să li se facă o evaluare standard a mineralizării osoase în vederea tratamentului, pe baza ghidurilor actuale de practică clinică. Pacientelor cu boală avansată trebuie să li se evalueze densitatea minerală osoasă, după caz. Deşi nu sunt disponibile date adecvate care să demonstreze efectele tratamentului asupra densităţii minerale scăzute cauzate de exemestan, pacientele tratate cu exemestan trebuie atent monitorizate, iar la pacientele cu risc trebuie început tratamentul profilactic sau curativ.

Trebuie luată în considerare măsurarea concentrațiilor de 25 hidroxi vitamina D înainte de începerea tratamentului cu inhibitori de aromatază, din cauza valorilor mari ale prevalenței deficitului de vitamina D la femeile cu neoplasm mamar în stadiu incipient. Femeile cu deficit de vitamina D trebuie să utilizeze suplimente alimentare adecvate cu vitamina D.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Studii in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 şi al aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) şi nu inhibă nicio izoenzimă CYP importantă. Într-un studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 de către ketoconazol nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului.

Într-un studiu privind interacţiunea dintre rifampicină, un inductor puternic al CYP450, în doze de 600 mg pe zi şi exemestan în doză unică de 25 mg, ASC a exemestanului a fost diminuată cu 54%, iar

Cmax cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestor rezultate nu a fost evaluată, trebuie avut în vedere faptul că administrarea concomitentă de medicamente cunoscute ca inductoare ale CYP3A4, cum sunt rifampicina, anticonvulsivantele (de exemplu fenitoina şi carbamazepina) şi preparatele pe bază de plante conţinând Hypericum perforatum (sunătoare), poate diminua eficacitatea exemestanului.

Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind utilizarea concomitentă de exemestan şi alte medicamente antineoplazice.

Exemestanul nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni, deoarece acestea împiedică acţiunea sa farmacologică.

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studii la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare, Exemestan Actavis este contraindicat la gravide.

Nu se știe dacă exemestanul se excretă în laptele uman. Exemestanul nu trebuie administrat la femeile care alăptează.

Femei aflate la perimenopauză sau la vârsta fertilă

Medicul curant trebuie să discute necesitatea utilizării unor metode de contracepţie adecvate la femeile care pot rămâne gravide, incluzând femeile aflate în perimenopauză sau la care menopauza s-a instalat recent, până când statusul lor în ceea ce priveşte postmenopauza este stabilit în mod cert (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Exemestan are influență moderată în abilitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Au fost raportate somnolenţă, astenie şi ameţeli în timpul utilizării exemestan. Pacientele trebuie atenţionate că, dacă prezintă aceste reacţii adverse, capacitatea fizică şi/sau intelectuală de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.

Exemestanul a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu exemestan în doză standard de 25 mg/zi, iar reacţiile adverse au fost, de regulă, uşoare până la moderate.

Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu incipient cărora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan după un tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost bufeurile (22%), artralgia (18%) şi fatigabilitatea (16%).

Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% la pacientele cu neoplasm mamar avansat. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost bufeurile (14%) şi greaţa (12%).

Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privării de estrogeni (de exemplu bufeurile).

Reacţiile adverse raportate în studiile clinice și după punerea pe piață sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţele sunt defininte după cum urmează:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)

Rare (≥1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Foarte frecvente Leucopenie (**)

Frecvente Trombocitopenie (**)

Cu frecvență necunoscută Scădere a numărului de limfocite (**)

Mai puțin frecvente Hipersensibilitate

Tulburări metabolice și de nutriție:

Frecvente Anorexie

Foarte frecvente Depresie, insomnie

Foarte frecvente Cefalee, amețeli

Frecvente Sindrom de tunel carpian, parestezie

Rare Somnolență

Vascular disorders:

Foarte frecvente Bufeuri

Foarte frecvente Dureri abdominale, greață

Frecvente Vărsături, diaree, constipație, dispepsie

Foarte frecvente Creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a bilirubinemiei, creștere a concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline

Rare Hepatită(†), hepatită colestatică(†)

Foarte frecvente Transpirație accentuată

Frecvente Alopecie, erupție cutanată tranzitorie, urticarie, prurit

Rare Pustuloză exantematoasă generalizată acută (†)

Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv:

Foarte frecvente Artralgie și dureri musculoscheletice (*)

Frecvente Fractură, osteoporoză

Afecțiuni generale și la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente Durere, oboseală

Frecvente Edem periferic, astenie (*) Includ artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul extremităților, artroză, dorsalgie, artrită, mialgie şi redoare articulară) (**) La pacientele cu neoplasm mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, în special la pacientele cu limfopenie preexistentă, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; cu toate acestea, valorile medii ale numărului de limfocite la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ în timp şi nu a fost observată creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale.

Aceste efecte nu au fost observate în cadrul studiilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar în stadiu incipient.

(†) Frecvența calculată prin regula 3/X.

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi a afecţiunilor care au apărut în cadrul studiului clinic efectuat la femei cu neoplasm mamar în stadiu incipient, Intergroup

Exemestane Study (studiul IES), indiferent de relaţia de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a administrat medicaţia din studiu, precum şi timp de până la 30 zile de la întreruperea administrării medicaţiei din studiu.

Evenimente adverse şi afecţiuni Exemestan (N = 2249) Tamoxifen (N = 2279)

Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)

Fatigabilitate 367 (16,3%) 344 (15,1%)

Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)

Insomnie 290 (12,9%) 204 (9%)

Tanspiraţii abundente 270 (12%) 242 (10,6%)

Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)

Ameţeli 224 (10%) 200 (8,8%)

Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)

Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)

Hemoragie vaginală 90 (4 %) 121 (5,3%)

Alte neoplasme primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)

Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)

Tulburări de vedere 45 (2%) 53 (2,3%)

Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)

Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)

Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)

În cadrul studiului IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice în braţul de tratament cu exemestan a fost de 4,5%, comparativ cu 4,2% în braţul de tratament cu tamoxifen. Nu s-au observat diferenţe semnificative pentru niciun eveniment cardiovascular individual, incluzând hipertensiune arterială (9,9% comparativ cu 8,4%), infarct miocardic (0,6% comparativ cu 0,2%) şi insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,7%).

În cadrul studiului IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei, comparativ cu tamoxifenul (3,7% comparativ cu 2,1%).

Într-un studiu separat, dublu orb, randomizat, în care au fost incluse femei aflate în postmenopauză, cu neoplasm mamar în stadiu incipient, cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau cărora li s-a administrat placebo (N = 73) timp de 24 luni, exemestanul a fost asociat cu o scădere medie de 7-9% a concentraţiei plasmatice de HDL-colesterol, comparativ o creştere cu 1% în cazul placebo. De asemenea, s-a observat o reducere cu 5-6% a apolipoproteinei A1 în grupul de tratament cu exemestan, comparativ cu 0-2 % în grupul placebo. Efectul asupra celorlalte fracţiuni lipidice analizate (colesterol total, LDL-colesterol, trigliceride, apolipoproteină B şi lipoproteina A) a fost foarte asemănător în cele două grupe de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate este neclară.

În cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în braţul de tratament cu exemestan, comparativ cu cel cu tamoxifen (0,7% comparativ cu <0,1). Majoritatea pacientelor cu ulcer gastric tratate cu exemestan utilizau terapie concomitentă cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi/sau aveau antecedente de ulcer gastric.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478-RO

Tel: +4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Au fost efectuate studii clinice cu doze unice de până la 800 mg exemestan la voluntari sănătoşi de sex feminin şi cu doze de până la 600 mg pe zi la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscută doza unică de exemestan care ar putea determina apariţia de simptome care să pună viaţa în pericol. La şobolani şi câini letalitatea a fost observată după o doză unică administrată oral echivalentă cu de 2000, respectiv de 4000 de ori doza recomandată la om, exprimată în mg/m². Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic. Se recomandă măsuri de susţinere generală, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi supravegherea atentă a pacientei.

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite; inhibitori de aromatază. Codul

ATC: L02BG06.

Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul natural, androstendiona. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt produşi în principal în ţesuturile periferice, prin conversia androgenilor în estrogeni sub acţiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei reprezintă un tratament eficace şi selectiv al neoplasmului mamar hormonodependent la femeile în postmenopauză. La femeile în postmenopauză, exemestanul administrat oral a redus semnificativ concentraţiile plasmatice de estrogen, începând de la o doză de 5 mg, cu o supresie maximă (>90%) la o doză de 10-25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu 98%.

Exemestanul nu are activitate progestogenică sau estrogenică. În special la doze mari a fost observată o activitate androgenică slabă, datorată probabil 17-hidro derivatului. În studii clinice efectuate cu doze zilnice repetate, exemestanul nu a avut efecte decelabile asupra biosintezei suprarenale de cortizol sau aldosteron, măsurată înainte sau după testul de provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa pentru aromatază, în comparaţie cu alte enzime implicate în sinteza hormonilor steroidieni.

Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observată o creştere uşoară, independentă de doză, a concentraţiilor serice de LH şi FSH, chiar şi la doze mici; acest efect este totuşi previzibil pentru această clasă de medicamente şi este, probabil, rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar, ca urmare a reducerii concentraţiei plasmatice de estrogen care stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile în postmenopauză.

Siguranță și eficacitate clinică

Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar în stadiu incipient

Într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb (IES), efectuat la 4724 paciente aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenţi sau neoplasm mamar primar cu status al receptorilor estrogenici necunoscut, pacientele fără semne de boală după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost repartizate randomizat pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), pentru a efectua în total 5 ani de terapie hormonală standard.

IES- Monitorizare mediană de 52 de luni

După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o perioadă mediană de urmărire de aproximativ 52 luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan administrat după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi statistic semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală (SFSB) faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Analiza rezultatelor a arătat că, în perioada analizată a studiului, exemestanul a redus riscul recurenţei neoplasmului mamar cu 24%, faţă de grupul tratat cu tamoxifen (risc relativ 0,76; p=0,00015). Efectul benefic al exemestanului faţă de tamoxifen în ceea ce priveşte SFSB a fost aparent independent de prezenţa metastazelor ganglionare sau chimioterapia anterioară.

De asemenea, exemestan a redus semnificativ riscul de apariţie a neoplasmului mamar contralateral (risc relativ 0,57, p=0,04158).

La toate pacientele incluse în studiu a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale în braţul de tratament cu exemestan (222 decese), comparativ cu tamoxifen (262 decese), cu un risc relativ de 0,85 (testul log-rank p=0,07362), reprezentând o reducere cu 15% a riscului de deces în favoarea exemestanului. O reducere semnificativă de 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru supravieţuirea globală 0,77; testul Wald chi pătrat: p=0,0069) a fost observată pentru exemestan, comparativ cu tamoxifen, atunci când s-a recalculat în funcţie de factorii de prognostic predefiniţi (adică prezenţa receptorilor estrogenici, prezenţa metastazelor ganglionare, chimioterapia anterioară, utilizarea terapiei de substituţie hormonală şi a bifosfonaţilor).

Principalele rezultate la 52 de luni, privind eficacitatea, înregistrate la toate pacientele (populaţia în intenţia de tratament) şi la pacientele cu receptori pentru estrogeni prezenţi

Populaţia-ţintă Exemestan Tamoxifen Risc relativ (IÎ Valoarea p* pentru finalizarea Evenimente/N (%) Evenimente/N (%) 95%) studiului

Supravieţuire fără semne de boalăa

Toate pacientele 354/ 2352 (15,1%) 453/ 2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015

Paciente RE+ 289/ 2023 (14,3%) 370/ 2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030

Neoplasm mamar contralateral

Toate pacientele 20/ 2352 (0,9%) 35/ 2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158

Paciente RE+ 18/ 2023 (0,9%) 33/ 2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048

Supravieţuire la paciente cu neoplasm mamar vindecatb

Toate pacientele 289/ 2352 (12,3%) 373/ 2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041

Paciente RE+ 232/ 2023 (11,5%) 305/ 2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038

Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţăc

Toate pacientele 248/ 2352 (10,5%) 297/ 2372 (12,5%) 0,83 (0,7-0,98) 0,02621

Paciente RE+ 194/ 2023 (9,6%) 242/2021 (12%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123

Supravieţuire generalăd

Toate pacientele 222/ 2352 (9,4%) 262/ 2372 (11%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362

Paciente RE+ 178/ 2023 (8,8%) 211/ 2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569

* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi; a Supravieţuirea fără semne de boală este definită ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză; b Supravieţuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat este definită ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; d Supravieţuirea generală este definită ca deces de orice cauză.

În analizele suplimentare efectuate asupra subgrupei de paciente cu receptori estrogenici prezenţi sau cu status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravieţuirea generală a fost de 0,83 (testul log-rank: p= 0,04250), reprezentând o reducere semnificativă clinic şi statistic de 17% a riscului de deces.

Rezultatele unui substudiu IES privind efectele osoase au arătat că femeile tratate cu exemestan după 2 până la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat o reducere moderată a densităţii minerale osoase.

În întregul studiu, incidenţa fracturilor care au apărut în timpul tratamentului, evaluată pe parcursul a 30 luni de tratament a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan, comparativ cu pacientele tratate cu tamoxifen (4,5% şi, respectiv 3,3%, p=0,038).

Rezultatele unui substudiu IES privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de tratament, s-a înregistrat o reducere a grosimii endometrului cu o valoare mediană de 33% la pacientele tratatate cu exemestan, comparativ cu un procent nesemnificativ la pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea endometrului, raportată la grosimea anterioară iniţierea tratamentului de studiu, a revenit la normal (<5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu exemestan.

IES - Monitorizare mediană de 87 luni

După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ 87 de luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2 sau 3 ani de terapie adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne de boală (SFB), faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat că, în perioada de studiu monitorizată, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului mamar cu 16%, comparativ cu tamoxifen (rată de risc 0,84; p=0,002).

În general, efectele benefice ale exemestanului, comparativ cu tamoxifen, în ceea ce priveşte SFB sunt aparent independente de afectarea ganglionară, chimioterapia anterioară sau terapia hormonală.

Semnificaţia statistică nu s-a menţinut în câteva subgrupuri cu dimensiuni mici ale probelor. Acestea demonstrează o tendinţă favorabilă tratamentului cu exemestan la paciente cu peste 9 ganglioni invadaţi sau cu chimioterapie CMF efectuată anterior. La pacientele cu status necunoscut al ganglionilor limfatici, cu altă chimioterapie efectuată anterior, precum şi la cele la care nu se cunoaşte dacă au efectuat terapie hormonală anterioară, s-a observat o tendinţă favorabilă tratamentului cu tamoxifen.

În plus, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire fără cancer mamar (rată de risc 0,82, p=0,00263) şi supravieţuirea la distanţă fără recurenţe (rată de risc 0,85, p = 0,02425).

De asemenea, exemestan a redus riscul apariţiei cancerului mamar contralateral, deşi efectul nu a mai fost semnificativ statistic în perioada monitorizată de acest studiu (rată de risc 0,74; p=0, 12983). În întreaga populaţie de studiu, a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii globale pentru exemestan (373 decese), comparativ cu tamoxifen (420 decese), cu un raport de risc de 0,89 (testul logrank: p =0,08972), reprezentând o reducere cu 11% a riscului de deces în favoarea exemestanului.

La ajustarea factorilor de prognostic prespecificaţi (adică existenţa receptorilor estrogenici, prezenţa metastazelor ganglionare, chimioterapia neoadjuvantă, utilizarea HRT şi utilizarea bifosfonaţilor), a fost observată o reducere semnificativă statistic cu 18% a riscului de deces (rata de risc pentru supravieţuirea globală 0,82; testul Wald chi pătrat: p = 0,0082), în grupul de tratament cu exemestan, în comparaţie cu tamoxifen la întreaga populaţie de studiu.

În analiza suplimentară a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, rata de risc globală neajustată a fost de 0,86 (test logrank: p = 0,04262), reprezentând o reducere semnificativă clinic şi statistic cu 14% a riscului de deces.

Rezultatele unui sub-studiu cu privire la evenimentele osoase au indicat faptul că tratamentul cu exemestan timp de 2 sau 3 ani, după un tratament de 3 sau 2 ani cu tamoxifen, a mărit gradul de demineralizare osoasă în timpul tratamentului (% mediu de modificare faţă de referinţă a densităţii osoase la 36 de luni:-3,37 [coloană vertebrală], -2,96 [şold] în cazul exemestan şi -1,29 [coloană vertebrală], -2,02 [şold], pentru tamoxifen). Totuşi, la 24 de luni după perioada de tratament, diferenţele modificării densităţii osoase faţă de valoarea de referinţă au fost minime pentru ambele grupuri de tratament, grupul pacientelor tratate cu tamoxifen înregistrând o scădere puţin mai mare a

DO la toate nivelurile (% mediu de modificare faţă de referinţă a densităţii osoase la 24 de luni după tratament -2,17 [coloană vertebrală], -3,06 [şold] pentru exemestan şi -3,44 [coloană vertebrală], -4,15 [şold] pentru tamoxifen).

Toate fracturile raportate în timpul tratamentului şi în perioada de monitorizare au fost semnificativ mai multe în grupul pacientelor tratate cu exemestan, în comparaţie cu grupul cu tamoxifen (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p = 0,004), dar numărul de fracturi determinate de osteoporoză nu a fost diferit.

IES - Monitorizare finală de 119 luni

După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ 119 luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2 sau 3 ani de terapie adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a SFB, faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat că, în perioada de studiu monitorizată, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului mamar cu 14% comparativ cu tamoxifen (rată de risc 0,86; p=0,00393). Efectul benefic al exemestanului comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte SFB a fost aparent independent de prezența metastazelor ganglionare sau chimioterapia anterioară.

De asemenea, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire fără cancer mamar (rată de risc 0,83, p=0,00152) şi supravieţuirea la distanţă fără recurenţe (rată de risc 0,86, p = 0,02213).

De asemenea, exemestan a redus riscul apariţiei cancerului mamar contralateral, deşi efectul nu a mai fost semnificativ statistic în perioada monitorizată de acest studiu (rată de risc 0,75; p=0, 10707).

În întreaga populaţie de studiu, supravieţuirea globală nu a fost diferită statistic în cel două grupuri de studiu, cu 467 (19,9%) în grupul care a primit exemestan și 510 decese (21,5%) în grupul care a primit tamoxifen (rata de risc 0,91, p = 0,15737 fără ajustare pentru testări multiple). În analiza suplimentară a sub-setului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, rata de risc globală neajustată a fost de 0,89 (test logrank: p = 0,07881) în grupul tratat cu exemestan comparativ cu grupul tratat cu tamoxifen.

La întreaga populaţie de studiu, la ajustarea factorilor de prognostic prespecificaţi (adică existenţa receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor, chimioterapia anterioară, utilizarea HRT şi utilizarea bifosfonaţilor), a fost observată o reducere semnificativă statistic cu 14% a riscului de deces (rata de risc pentru supravieţuirea globală 0,86; testul Wald chi pătrat: p = 0,0257), în grupul de tratament cu exemestan în comparaţie cu tamoxifen.

A fost observată o incidență mai mică a apariției unui al doilea neoplasm primar (non-mamar) în grupul de tratament cu exemestan în comparaţie cu tamoxifen (9,9% față de 12,4%).

În studiul principal, care a avut o monitorizare mediană de aproximativ 119 luni (0-163,94) și o durată mediană de tratament cu exemestan de 30 luni (0-40,41), incidența fracturilor a fost 169 (7,3%) în grupul pacientelor tratate cu exemestan comparativ cu 122 (5,2%) în grupul pacientelor tratate cu tamoxifen (p = 0,004).

Rezultate de eficacitate IES la femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân incipient(IT) Număr de Rată de Risc evenimente Exemestan Tamoxifen Rată de Risc valoarea p30-luni mediană de treatment și 34,5-luni monitoriare mediană

Supraviețuire fără semen de 213 306 0,69 (95% CI: 0,58-0,82) 0,00003boalăa

Supraviețuire la paciente cu 1762 0,65 (95% CI: 0.54-0,79) <0,00001 neoplasm mamar vindecatb

Neoplasm mamar 8 25 0,32 (95% CI: 0.15-0,72) 0,00340 contralateral

Supraviețuire fără apariția 142 204 0,70 (95% CI: 0,56-0,86) 0,00083 recurenței la distanțăc

Supraviețuire generalăd 116 137 0,86 (95% CI: 0,67-1,10) 0,2296230-luni mediană de tratament și 52-luni monitorizare mediană

Supraviețuire fără semne de 354 453 0,77 (95% CI: 0,67-0,88) 0,00015boalăa

Supraviețuire la paciente cu 289 373 0,76 (95% CI: 0,65-0,89) 0,00041 neoplasm mamar vindecatb

Neoplasm mamar 20 35 0,57 (95% CI: 0,33-0,99) 0,04158 contralatera

Supraviețuire fără apariția 248 297 0,83 (95% CI: 0,70-0,98) 0,02621 recurenței la distanțăc

Supraviețuire generalăd 222 262 0,85 (95% CI: 0,71-1,02) 0,0736230- luni mediană de tratament și 87- luni monitorizare mediană

Supraviețuire fără semne de 552 64,84 (95% CI: 0,75-0,94) 0,002boalăa

Supraviețuire la paciente cu 434 513 0,82 (95% CI: 0,72-0,94) 0,00263 neoplasm mamar vindecatb

Neoplasm mamar 43 58 0,74 (95% CI: 0,50-1,10) 0,12983 contralatera

Supraviețuire fără apariția 353 409 0,85 (95% CI: 0,74-0,98) 0,02425 recurenței la distanțăc

Supraviețuire generalăd 373 420 0,89 (95% CI: 0,77-1,02) 0,08972

Rezultate de eficacitate IES la femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân incipient (IT) Număr de events Rată de Risc Exemestan Tamoxifen Rată de Risc valoarea p30-Month Median Treatment and 119-Month Median Follow-Up

Supraviețuire fără semne de 672 76,86 (95% CI: 0,77-0,95) 0,00393boalăa

Supraviețuire la paciente cu 517 608 0,83 (95% CI: 0,74-0,93) 0,00152 neoplasm mamar vindecatb

Neoplasm mamar 57 75 0,75 (95% CI: 0,53-1,06) 0,10707 contralatera

Supraviețuire fără apariția 411 472 0,86 (95% CI: 0,75-0,98) 0,02213 recurenței la distanțăc

Supraviețuire generalăd 467 510 0,91 (95% CI: 0,81-1,04) 0,15737

IÎ = Interval de încredere; IES = Intergroup Exemestane Study; IT = intenție de tratament. aSupravieţuirea fără semne de boală este definită ca prima apariţie a unei recurenţe locale sau la distanţă, a cancerului mamar contralateral sau deces de orice cauză. bSupravieţuirea fără cancer mamar este definită ca prima apariţie a unei recurenţe locale sau la distanţă, a cancerului mamar contralateral sau deces datorat cancerului mamar. cSupravieţuirea fără recurenţă la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe la distanţă sau deces datorat cancerului mamar.

dSupravieţuirea globală este definită ca apariţia decesului de orice cauză.

Tratamentul neoplasmului mamar avansat

Într-un studiu clinic controlat, randomizat, analizat de către experţi aleşi de sponsor, administrarea de exemestan în doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativă statistic a supravieţuirii, a timpului până la progresia tumorii (TPT) şi a timpului până la eşecul tratamentului (TET), în comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat, care a progresat după sau în timpul tratamentului cu tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru cancerul avansat.

După administrare orală exemestanul se absoarbe rapid. Fracţiunea din doza administrată absorbită din tractului gastrointestinal este mare. Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează a fi limitată de metabolizarea în proporţie mare la primul pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. După administrarea unei doze unice de 25 mg concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml este atinsă după 2 ore de la administrare.

Administrarea concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%.

Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală, este de aproximativ 20 l. Cinetica este liniară iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 24 ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% şi nu este dependentă de concentraţia plasmatică. Exemestanul şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii.

Exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat, după administrarea de doze repetate.

Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupării metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP3A4 şi/sau prin reducerea grupării 17-ceto de către aldocetoreductază, urmată de conjugare. Clearance-ul exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală. Metaboliţii sunt fie inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mică decât în cazul medicamentului nemetabolizat. Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În urină şi materiile fecale s-au eliminat, în decurs de 1 săptămână, proporţii egale (40%) de exemestan marcat radioactiv cu C14.

Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta subiecţilor.

La pacientele cu insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost de două ori mai mare, comparativ cu expunerea la voluntarele sănătoase.

Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei.

La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai mare, comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei.

Studii toxicologice

Efectele observate în studii privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şobolan şi câine au fost, în general, atribuite activităţii farmacologice a exemestanului, cum sunt efectele asupra organelor de reproducere şi glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi SNC) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind mult mai mari faţă de expunerea la om, fapt ce indică relevanţa scăzută pentru practica clinică.

Exemestanul nu a avut efect genotoxic asupra bacteriilor (testul Ames), celulelor V79 de hamster chinezesc, hepatocitelor de şobolan sau în cadrul testul micronucleilor la şoarece. Deşi exemestanul a fost clastogen asupra limfocitelor in vitro, el nu s-a dovedit clastogen în două studii in vivo.

Exemestanul a fost embriotoxic la şobolan şi iepure la valori ale expunerii sistemice similare cu cele obţinute la om la doze de 25 mg/zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.

Într-un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea, la femelele de şobolan nu s-a observat apariţia de tumori induse de administrarea medicamentului. La şobolanii masculi studiul a fost întrerupt în săptămâna 92 din cauza deceselor precoce ca urmare a nefropatiei cronice. Într-un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenicitatea la şoareci, s-a observat creşterea incidenţei neoplasmelor hepatice la ambele sexe, la doze intermediare şi mari de medicament (150 mg şi 450 mg/kg şi zi). Aceste modificări sunt considerate ca fiind în relaţie cu efectul inductor asupra enzimelor microzomale hepatice, efect observat la şoarece, dar nu şi în studiile clinice. De asemenea, la masculii de şoarece a fost observată creşterea incidenţei adenomului tubular renal la doze mari de medicament (450 mg/kg şi zi). Această modificare este considerată ca având specificitate de specie şi sex şi a apărut la o doză de 63 ori mai mare decât expunerea care apare la om la dozele terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat a fi clinic relevant pentru tratamentul cu exemestan la om.

Povidonă K30

Amidon de porumb (co-procesat)

Amidon pregelatinizat (parţial)

Amidonglicolat de sodiu tip A

Celuloză microcristalină tip 101

Talc

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Polisorbat 80

Alcool polivinilic parţial hidrolizat

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350

Talc

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

Blister din Aluminiu/PVC-PVDC

Mărimi de ambalaj: 10, 30, 40, 60, 90 şi 100 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Actavis Group PTC ehf

Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður

Islanda

11608/2019/01-06

Autorizare - Februarie 2011

Reînnoirea autorizaţiei - Martie 2019

Iunie 2020