EVEROLIMUS ALVOGEN 5mg comprimate prospect medicament

Everolimus Zentiva 2,5 mg comprimate

Everolimus Zentiva 5 mg comprimate

Everolimus Zentiva 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine everolimus 2,5 mg.

Fiecare comprimat conţine everolimus 5mg.

Fiecare comprimat conţine everolimus 10mg.

Fiecare comprimat de 2,5 mg conţine lactoză 65,58 mg.

Fiecare comprimat de 5 mg conţine lactoză 131,16 mg.

Fiecare comprimat de 10 mg conţine lactoză 262,3 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat <Everolimus Zentiva 2,5mg>

Comprimate ovale, plate, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu 'EVR” pe o faţă şi cu '2.5” pe cealaltă faţă, cu lungimea de aproximativ 10 mm şi lăţimea de 4 mm.

<Everolimus Zentiva 5 mg>

Comprimate ovale, plate, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu 'EVR” pe o faţă şi cu '5” pe cealaltă faţă, cu lungimea de aproximativ 12 mm şi lăţimea de 5 mm.

<Everolimus Zentiva 10 mg>

Comprimate ovale, plate, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu 'EVR” pe o faţă şi cu 'NAT” pe cealaltă faţă, cu lungimea de aproximativ 15 mm şi lăţimea de 6 mm.

Cancer mamar în stadiu avansat, cu receptori pentru hormoni prezenți

Everolimus Zentiva este indicat pentru tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenți, cu HER2/neu negativ, administrat în combinaţie cu exemestan, la femeile în postmenopauză, fără boală viscerală simptomatică, după recurenţa sau progresia bolii în urma utilizării unui inhibitor de aromatază nesteroidian.

Tumori neuroendocrine de origine pancreatică

Everolimus Zentiva este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine de origine pancreatică, nerezecabile sau metastatice, bine sau moderat diferenţiate, la adulţi cu boală progresivă.

Tumori neuroendocrine de origine gastro-intestinală sau pulmonară

Everolimus Zentiva este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine de origine gastro-intestinală sau pulmonară, nefuncționale, nerezecabile sau metastatice, bine diferenţiate (de gradul 1 sau gradul 2), la adulţi cu boală progresivă (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Carcinom celular renal

Everolimus Zentiva este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom celular renal avansat, a căror boală a progresat în cursul sau în urma tratamentului cu terapie ţintită asupra FECV (factorului endotelial de creştere vasculară).

Tratamentul cu Everolimus Zentiva trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în utilizarea de terapii antineoplazice.

Pentru diferitele scheme terapeutice, everolimus este disponibil sub formă de comprimate de 2,5 mg, 5 mg şi 10 mg.

Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Dacă o doză este omisă, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci trebuie să ia următoarea doză prescrisă după programul obişnuit.

Ajustarea dozei din cauza reacţiilor adverse

Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse suspectate severe şi/sau intolerabile poate necesita reducerea dozei şi/sau întreruperea temporară a tratamentului cu Everolimus Zentiva. Pentru reacţii adverse de gradul 1, nu sunt necesare de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este de 5 mg zilnic şi nu trebuie să fie sub 5 mg zilnic. Tabelul 1 sintetizează recomandările privind ajustarea dozei în caz de reacţii adverse specifice (vezi şi pct. 4.4).

Tabelul 1 Recomandări privind ajustarea dozei de everolimus

Reacţie adversă Severitate1 Ajustarea dozei de everolimus

Pneumonită Gradul 2 Se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului neinfecţioasă până la ameliorarea simptomelor până la gradul ≤1.

Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Se întrerupe tratamentul dacă nu are loc recuperarea în 4 săptămâni maximum.

Gradul 3 Se întrerupe tratamentul până la dispariţia simptomelor până la gradul ≤1. Se va avea în vedere reînceperea administrării tratamentului la o doză de 5 mg zilnic. Dacă reapare toxicitatea de gradul 3, se va avea în vedere

Gradul 4 Sî e întrerupe definitiv trlataimentul.

Stomatită Gradul 2 Întrerupere temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză.

Dacă reapare stomatită de gradul 2, se întrerupe temporar administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤1. Se

Gradul 3 Întrerupere temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5

Gradul 4 Se întrerupe tratamentul.

Alte toxicităţi Gradul 2 Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea non-hematologice dozei. (exclusiv evenimente Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întrerupere temporară metabolice) a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză.

Dacă toxicitatea de gradul 2 reapare, se întrerupe tratamentul până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Gradul 3 Întrerupere temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1.

Se va avea în vedere reînceperea tratamentului la o doză de5 mg zilnic. Dacă reapare toxicitatea de gradul 3, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.

Gradul 4 Se întrerupe tratamentul.

Evenimente metabolice Gradul 2 Nu este necesară ajustarea dozei.(de exemplu, Gradul 3 Întrerupere temporară a dozei. hiperglicemie, Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. dislipidemie) Gradul 4 Se întrerupe tratamentul.

Trombocitopenie Gradul 2 (<75, Întrerupere temporară a administrării dozei până la ≥50x109/l) revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe tratamentul la

Gradele 3 şi 4 Întreruipdere ătemporară a administrării dozei până la (<50x109/l) revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Neutropenie Gradul 2 (≥1x109/l) Nu este necesară ajustarea dozei.

Gradul 3 (<1, Întrerupere temporară a administrării dozei până la ≥0,5x109/l) revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe tratamentul la aceeaşi do ă

Gradul 4 Întrerupere temporară a administrării dozei până la (<0,5x109/l) revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Neutropenie febrilă Gradul 3 Întrerupere temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤2 (≥1,25x109/l) şi până la dispariţia febrei.

Gradul 4 Se întrerupe tratamentul. 1 Stabilirea gradelor s-a efectuat pe baza Criteriilor privind Terminologia Comună pentru Reacţii

Adverse (CTCAE), versiunea 3.0

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

- Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic.

- Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic.

- Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) - Everolimus Zentiva este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită.

Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (gradul Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului (vezi şi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea everolimusului la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Everolimus Zentiva trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, la aceeaşi oră în fiecare zi, în mod consecvent cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimate Everolimus Zentiva trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

Hipersensibilitate la substanţa activă, derivaţi de rapamicină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pneumonită neinfecţioasă

Pneumonita neinfecţioasă este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus. S-a raportat frecvent pneumonita neinfecţioasă (inclusiv boală pulmonară interstiţială) la pacienţii cărora li s-a administrat everolimus (vezi pct. 4.8). Unele cazuri au fost severe şi în rare ocazii, s-a finalizat cu deces.

Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecţioasă la pacienţii care prezintă semne şi simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural, tuse sau dispnee, şi la care au fost excluse prin investigaţii adecvate, cauzele infecţioase, neoplazice şi alte cauze non-medicale. Infecţiile oportuniste, cum este pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), trebuie excluse în cadrul diagnosticului diferenţial al pneumonitei neinfecţioase (vezi 'Infecţii” mai jos). Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat orice simptome respiratorii noi sau agravante.

Pacienţii care dezvoltă modificări radiologice ce sugerează pneumonită neinfecţioasă şi prezintă puţine simptome sau nu prezintă simptome, pot continua tratamentul cu Everolimus Zentiva fără ajustarea dozei.

Dacă simptomele sunt moderate (gradul 2) sau severe (gradul 3), poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi până la rezolvarea simptomelor clinice.

La pacienţii care necesită administrarea de corticosteroizi pentru tratarea pneumonitei neinfecţioase, pot fi avute în vedere măsuri profilactice pentru pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ,

PPC).

Everolimusul are proprietăţi imunosupresoare şi poate predispune pacienţii la infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti (vezi pct. 4.8). La pacienţi cărora li s-a administrat everolimus, au fost raportate infecţii localizate şi sistemice, inclusiv pneumonie, alte infecţii bacteriene, infecţii micotice invazive, cum ar fi aspergiloză, candidoză sau pneumonie cauzată de

Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) şi infecţii virale, inclusiv reactivarea virusului hepatitei B.

Unele din aceste infecţii au fost severe (de exemplu, conducând la sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi ocazional, letale.

Medicii şi pacienţii trebuie să fie conştienţi de riscul crescut de infecţii indus de administrarea de everolimus. Infecţiile preexistente trebuie să fie tratate în mod corespunzător şi să dispară complet înainte de iniţierea tratamentului cu Everolimus Zentiva. În timpul administrării Everolimus Zentiva, este necesară atenție cu privire la simptomele şi semnele de infecţie; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, se instituie prompt tratamentul corespunzător şi se va avea în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului cu Everolimus Zentiva.

Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie micotică sistemică invazivă, tratamentul cu Everolimus

Zentiva trebuie oprit imediat şi definitiv, iar pacientul trebuie tratat prin terapie antifungică adecvată.

Au fost raportate cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele finalizate cu deces, la pacienţii cărora li s-a administrat everolimus. PPJ/PPC poate fi asociată cu administrarea concomitentă de corticosteroizi sau de alte medicamente imunosupresoare. Trebuie avute în vedere măsuri de profilaxie pentru PPJ/PPC atunci când este necesară administrarea concomitentă de corticosteroizi sau de medicamente imunosupresoare.

La administrarea de everolimus, au fost observate reacţii de hipersensibilitate, manifestate prin simptome incluzând următoarele, dar fără a se limita la acestea: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem (de exemplu, edem al căilor respiratorii sau limbii, cu sau fără dificultăţi la respiraţie) (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (de exemplu, edem al căilor aeriene sau limbii, cu sau fără afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Stomatită

Stomatita, inclusiv ulceraţii ale mucoasei bucale şi mucozită bucală, este cea mai frecvent raportată reacție adversă la pacienţii trataţi cu everolimus (vezi pct. 4.8). Stomatita apare îndeosebi în primele 8 săptămâni de tratament. Un studiu cu braț unic de tratament, efectuat la paciente cu cancer mamar, aflate în post-menopauză, tratate cu everolimus în asociere cu exemestan, a sugerat faptul că o soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură, în primele 8 săptămâni de tratament, poate scădea incidența și severitatea stomatitei (vezi pct. 5.1). Prin urmare, tratamentul stomatitei poate include utilizarea profilactică și/sau terapeutică de tratamente topice, cum este o soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură. Totuși, trebuie să se evite produsele care conţin alcool, peroxid de oxigen, iod şi derivate din cimbru, deoarece acestea pot exacerba afecţiunea. Se recomandă monitorizarea și tratarea infecțiilor fungice, mai ales la pacienții care sunt tratați cu medicații pe bază de corticosteroizi.

Nu trebuie să se utilizeze agenţi antifungici decât dacă s-a diagnosticat o infecţie micotică (vezi pct. 4.5).

Episoade de insuficienţă renală

Au fost observate cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele finalizate cu deces, la pacienţi trataţi cu everolimus (vezi pct. 4.8). Funcţia renală trebuie monitorizată în special atunci când pacienţii prezintă factori de risc suplimentari care pot afecta şi mai mult funcţia renală.

Analize de laborator şi monitorizare

S-au raportat proteinurie şi concentraţii crescute ale creatininei serice, de obicei, în forme uşoare (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv măsurarea concentraţiei de azot ureic din sânge (AUS), a proteinelor din urină sau a creatininei serice, înainte de iniţierea tratamentului cu

Everolimus Zentiva şi periodic după aceea.

A fost raportată hiperglicemie (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorii glicemiei a jeun înainte de iniţierea tratamentului cu Everolimus Zentiva şi periodic după aceea. Se recomandă o monitorizare mai frecventă atunci când Everolimus Zentiva este administrat concomitent cu alte medicamente care pot induce hiperglicemie. Atunci când este posibil, trebuie obţinut un control glicemic optim înainte de începerea tratării unui pacient cu Everolimus Zentiva.

Lipide plasmatice

S-a raportat dislipidemie (inclusiv hipercolesterolemie şi hipertrigliceridemie). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi trigliceridelor înainte de începerea tratamentului cu Everolimus Zentiva şi periodic ulterior, împreună cu administrarea de tratament medical adecvat.

Parametri hematologici

S-au raportat valori scăzute ale hemoglobinei, limfocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor (vezi pct. 4.8).

Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei complete înainte de iniţierea tratamentului cu Everolimus

Zentiva şi periodic după aceea.

Tumori carcinoide funcționale

În cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, efectuat la pacienţi cu tumori carcinoide funcționale, s-a comparat asocierea de everolimus şi octreotidă cu eliberare prelungită, faţă de placebo şi octreotidă cu eliberare prelungită. Studiul nu a îndeplinit criteriul final de evaluare principal (supravieţuire fără progresia bolii [SFP]), iar analiza intermediară privind supravieţuirea totală (ST) a favorizat din punct de vedere numeric, braţul căruia i s-a administrat placebo împreună cu octreotidă cu eliberare prelungită.

Prin urmare, nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea everolimusului la pacienţii cu tumori carcinoide funcționale.

Factori de prognostic în tumorile neuroendocrine de origine gastro-intestinală sau pulmonară

La pacienții cu tumori neuroendocrine, nefuncționale, de origine gastro-intestinală sau pulmonară și cu factori de prognostic favorabili la momentul inițial, de exemplu, origine primară a tumorii în ileon și valori normale ale cromograninei A sau fără implicare osoasă, trebuie efectuată o evaluare a beneficiilor și riscurilor înainte de începerea tratamentului cu Everolimus Zentiva. Au fost raportate dovezi limitate ale beneficiului SFP în subgrupul de pacienți cu origine a tumorii primare în ileon (vezi pct. 5.1).

Trebuie evitată administrarea concomitentă cu inhibitori şi inductori ai CYP3A4 şi/sau ai pompei de eflux pentru multiple medicamente, glicoproteina P (gpP). În cazul în care nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori sau inductori moderaţi ai CYP3A4 şi/sau ai gpP, pot fi luate în considerare ajustări ale dozei de Everolimus Zentiva pe baza ASC anticipate (vezi pct. 4.5).

Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 conduce la concentraţii plasmatice foarte crescute ale everolimusului (vezi pct. 4.5). În prezent, nu există date suficiente pentru a permite recomandări privind schema terapeutică în această situaţie. Aşadar, nu se recomandă tratamentul concomitent cu Everolimus Zentiva şi inhibitori puternici.

Se recomandă precauţie atunci când Everolimus Zentiva este utilizat concomitent cu substanţe substraturi ale CYP3A4, administrate pe cale orală, care au un indice terapeutic îngust, din cauza posibilelor interacţiuni dintre medicamente. În cazul în care Everolimus Zentiva este utilizat concomitent cu substanţe substraturi ale CYP3A4, administrate pe cale orală, care au un indice terapeutic îngust (de exemplu, pimozidă, terfenadină, astemizol, cisapridă, chinidină sau alcaloizi derivaţi din ergot), pacientul trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse prezentate în informaţiile despre medicamentul substrat al CYP3A4 administrat pe cale orală (vezi pct. 4.5).

Expunerea la everolimus a fost crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B) şi severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 5.2).

Everolimus este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) numai dacă beneficiul posibil depăşeşte riscul (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

În prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa sau eficacitatea clinică pentru a susţine recomandările de ajustare a dozei pentru gestionarea reacţiilor adverse la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Everolimus Zentiva (vezi pct. 4.5).

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Complicaţii legate de vindecarea rănilor

Afectarea vindecării rănilor este un efect al clasei derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus. Aşadar, trebuie avută grijă la utilizarea lui Everolimus Zentiva anterior intervenţiilor chirurgicale.

Everolimusul este un substrat al CYP3A4 şi de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al gpP. Prin urmare, absorbţia şi ulterior eliminarea everolimusului pot fi influenţate de substanțe care influențează

CYP3A4 şi/sau gpP. In vitro, everolimusul este un inhibitor competitiv al CYP3A4 şi un inhibitor mixt al

CYP2D6.

Interacţiunile cunoscute şi teoretice cu inhibitori şi inductori selectaţi ai CYP3A4 şi gpP sunt enumerate în

Tabelul 2 de mai jos.

Inhibitori ai CYP3A4 şi gpP care cresc concentraţiile de everolimus

Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gpP pot creşte concentraţiile de everolimus din sânge prin reducerea metabolizării sau a efluxului de everolimus din celulele intestinale.

Inductori ai CYP3A4 şi gpP care reduc concentraţiile de everolimus

Substanţele care sunt inductori ai CYP3A4 sau gpP pot reduce concentraţiile de everolimus din sânge, crescând metabolizarea sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.

Tabelul 2 Efecte ale altor substanţe active asupra everolimusului

Substanţă activă după Interacţiune - Modificarea Recomandări privind administrarea interacţiune ASC/Cmax a everolimusului concomitentă

Medie geometrică (interval observat)

Inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP

Ketoconazol ASC ↑ de 15,3 ori Nu este recomandat tratamentul (interval 11,2-22,5) concomitent cu everolimus şi inhibitori

Cmax ↑ de 4,1 ori puternici. (interval 2,6-7,0)

Itraconazol, posaconazol, Nu a fost studiată. Se anticipează voriconazol o creştere mare a concentraţiei de

Telitromicină, everolimus. claritromicină

Nefazodonă

Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir

Inhibitori moderaţi ai CYP3A4/gpP

Eritromicină ASC ↑de 4,4 ori Se recomandă precauţie atunci când nu se (interval 2,0-12,6) poate evita administrarea concomitentă de

Cmax ↑ de 2,0 ori inhibitori moderaţi ai CYP3A4 sau ai gpP. (interval 0,9-3,5) Dacă pacienţii necesită administrarea

Imatinib ASC ↑de 3,7 ori concomitentă a unui inhibitor moderat al

Cmax ↑de 2,3 ori CYP3A4 sau al gpP, poate fi avută în

Verapamil ASC ↑de 3,5 ori vedere reducerea dozei la 5 mg zilnic sau (interval 2,2-6,3) 2,5 mg zilnic. Totuşi, nu există date clinice

Cmax ↑de 2,3 ori privind această ajustare a dozei. Din cauza (interval 1,3-3,8) variabilităţii interindividuale, este posibil ca

Ciclosporină ASC ↑de 2,7 ori ajustările recomandate ale dozei să nu fie administrate pe cale (interval 1,5-4,7) optime pentru toţi subiecţii; prin urmare, se orală C ↑de 1,8 ori recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor max(interval 1,3-2,6) adverse. Dacă se întrerupe tratamentul cu

Fluconazol Nu a fost studiată. Se anticipează inhibitorul moderat, se va avea în vedere o o expunere crescută. perioadă de eliminare de cel puţin 2 până la

Diltiazem

Dronedaronă Nu a fost studiată. Se anticipează3 zile (timpul mediu de eliminare pentru o expunere crescută. inhibitorii moderaţi cel mai frecvent

Amprenavir, Nu a fost studiată. Se anticipează folosiţi) înainte ca doza de everolimus să fosamprenavir o expunere crescută. revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente

Suc de grepfrut sau alte Nu a fost studiată. Se anticipeazăTrebuie evitate asocierile. alimente care afectează o expunere crescută (efectul are

CYP3A4/gpP variabilitate mare).

Inductori puternici şi moderaţi ai CYP3A4

Rifampicină ASC ↓63% Trebuie evitată administrarea concomitentă (interval 0-80%) cu inductori puternici ai CYP3A4. Dacă

Cmax ↓58% pacienţii necesită administrarea (interval 10-70%) concomitentă a unui inhibitor puternic al

Dexametazonă Nu a fost studiată. Se anticipeazăCYP3A4, trebuie avută în vedere creşterea o reducere a expunerii. dozei de everolimus de la 10 mg pe zi, pânăla 20 mg pe zi, în trepte de câte 5 mg sau

Carbamazepină, Nu a fost studiată. Se anticipeazămai puţin, în zilele 4 şi 8 de la începerea fenobarbital, fenitoină o reducere a expunerii. administrării inductorului. Se anticipează că

Efavirenz, nevirapină Nu a fost studiată. Se anticipeazăaceastă doză de everolimus va modifica o reducere a expunerii. valoarea ASC până la intervalul observat fără inductori. Totuşi, nu există date clinice privind această modificare a dozei. Dacă se întrerupe tratamentul cu inductorul, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 3 până la 5 zile (perioada de timp rezonabilă pentru remisia inducerii enzimatice semnificative), înainte ca doza de everolimus să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente.

Sunătoare (Hypericum Nu a fost studiată. Se anticipeazăPreparatele care conţin sunătoare nu trebuieperforatum) o reducere a expunerii. administrate în timpul tratamentului cu everolimus.

Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de everolimus

Pe baza rezultatelor studiilor in vitro, concentraţiile sistemice obţinute după administrarea orală de doze de 10 mg fac improbabilă inhibarea gpP, a CYP3A4 şi a CYP2D6. Totuşi, inhibarea CYP3A4 şi gpP la nivel intestinal nu poate fi exclusă. Un studiu cu privire la interacţiunile dintre medicamente, efectuat la subiecţi sănătoşi a demonstrat că administrarea orală concomitentă a unei doze de midazolam, un substrat sensibil al CYP3A, cu everolimus a determinat o creştere cu 25% a Cmax şi cu 30% a ASC(0-inf) a midazolamului.

Este probabil ca efectul să fie determinat de inhibarea CYP3A4 intestinale de către everolimus. Aşadar, everolimusul poate afecta biodisponibilitatea substanţelor substrat ale CYP3A4 administrate concomitent pe cale orală. Cu toate acestea, nu se anticipează un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la substraturi ale CYP3A4 cu administrare sistemică (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a everolimusului şi octreotidei cu eliberare prelungită, a crescut Cmin cu o medie geometrică (everolimus/placebo) de 1,47. Nu a putut fi stabilit un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra eficacităţii răspunsului la everolimus la pacienţii cu tumori neuroendocrine avansate.

Administrarea concomitentă de everolimus şi exemestan a crescut Cmin a exemestanului cu 45% şi respectiv C2ore cu 64%. Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice de estradiol, la starea de echilibru (4 săptămâni), corespunzătoare celor două medicamente administrate, nu au fost diferite între cele două braţe de tratament. Nu a fost observată nicio creştere a incidenței reacţiilor adverse asociate exemestanului, la pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat, cu receptori pentru hormoni prezenţi, cărora li s-a administrat această combinaţie. Este improbabil ca valorile crescute ale concentraţiilor plasmatice ale exemestanului, să aibă un impact asupra eficacităţii sau a siguranţei.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor enzimei de conversiei a angiotensinei (ECA)

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.4).

Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat şi prin urmare, vaccinarea poate fi mai puţin eficace în timpul tratamentului cu everolimus. Utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Everolimus Zentiva (vezi pct. 4.4). Exemple de vaccinuri cu virusuri vii sunt: vaccin gripal cu administrare intranazală, vaccinurile îmbotriva rujeolei, oreionului, rubeolei, vaccinul poliomielitic cu administrare orală, BCG (Bacilul Calmette -Guérin), vaccinurile împotriva febrei galbene, varicelei şi febrei tifoide TY21a.

Femeile aflate la vârsta fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive cu eficacitate crescută (de exemplu, metode contraceptive cu administrare orală, injectabilă sau metoda hormonală sub formă de implant, fără conţinut de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine, abstinenţă completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitive intrauterine [DIU] şi/sau sterilizare la femei/bărbaţi) în timpul administrării de everolimus şi până la 8 săptămâni de la finalizarea tratamentului. Pacienţilor de sex masculin nu trebuie să li se interzică să încerce să procreeze.

Nu există date suficiente privind utilizarea de everolimus la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate şi fetotoxicitate (vezi pct. 5.3).

Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive.

Nu se cunoaşte dacă everolimusul se elimină în laptele uman. Totuşi, la şobolani everolimusul şi/sau metaboliţii acestuia trec cu uşurinţă în lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizează everolimus nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze.

Nu se cunoaşte potenţialul pe care îl are everolimusul de a cauza infertilitate la pacienţii de sex masculin şi feminin; cu toate acestea, la pacienţii de sex feminin au fost observate amenoree (amenoree secundară şi alte tulburări menstruale) şi dezechilibru asociat al hormonului de stimulare foliculară (FSH)/hormonului luteinizat (LH). Pe baza rezultatelor non-clinice, fertilitatea masculină şi feminină poate fi compromisă de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3).

Everolimus poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje dacă manifestă oboseală în timpul tratamentului cu Everolimus Zentiva.

Profilul de siguranţă se bazează pe datele centralizate a 2879 pacienţi trataţi cu everolimus, în cadrul a unsprezece studii clinice, din care cinci studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, de fază III şi șase studii deschise de fază I şi II referitoare la indicaţiile aprobate.

Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥1/10) provenite din datele centralizate privind siguranţa, au fost (în ordine descrescătoare): stomatită, erupţii cutanate, fatigabilitate, diaree, infecţii, greaţă, apetit alimentar scăzut, anemie, disgeuzie, pneumonită, edem periferic, hiperglicemie, astenie, prurit, scădere în greutate, hipercolesterolemie, epistaxis, tuse şi cefalee.

Cele mai frecvente reacţii adverse de gradul 3-4 (incidenţă ≥1/100 şi <1/10) au fost: stomatită, anemie, hiperglicemie, infecții, fatigabilitate, diaree, pneumonită, astenie, trombocitopenie, neutropenie, dispnee, proteinurie, limfopenie, hemoragie, hipofosfatemie, erupţii cutanate, hipertensiune arterială, pneumonie, concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei (ALT), concentraţii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei (AST) și diabet zaharat. Gradele sunt în conformitate cu CTCAE versiunea 3.0 și 4.03.

Lista reacțiilor adverse, sub formă de tabel

Tabelul 3 prezintă categoria de frecvenţă a reacţiilor adverse raportate în cadrul analizei centralizate, avute în vedere pentru centralizarea datelor de siguranţă. Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de categoria de frecvenţă şi pe clase de aparate, sisteme şi organe MedDRA. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizându-se următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/1000 0 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 3 Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice

Foarte frecvente Infecţiia,*

Foarte frecvente Anemie

Frecvente Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, limfopenie

Mai puţin frecvente Pancitopenie

Rare Aplazie eritrocitară pură

Mai puţin frecvente Hipersensibilitate

Foarte frecvente Apetit alimentar scăzut, hiperglicemie, hipercolesterolemie

Frecvente Hipertrigliceridemie, hipofosfatemie, diabet zaharat, hiperlipidemie, hipokalemie, deshidratare, hipocalcemie

Frecvente Insomnie

Foarte frecvente Disgeuzie, cefalee

Mai puţin frecvente Ageuzie

Frecvente Edemul pleoapelor

Mai puţin frecvente Conjunctivită

Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă congestivă

Frecvente Hemoragieb, hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente Hiperemie facială tranzitorie, tromboză venoasă profundă

Necunoscute Limfoedem

Foarte frecvente Pneumonităc, epistaxis, tuse

Frecvente Dispnee

Mai puţin frecvente Hemoptizie, embolism pulmonar

Rare Sindrom de detresă respiratorie acută

Foarte frecvente Stomatităd, diaree, greaţă

Frecvente Vărsături, xerostomie, durere abdominală, inflamaţie a mucoaselor, durere orală, dispepsie, disfagie

Frecvente Concentraţii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei, concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei

Foarte frecvente Erupţii cutanate, prurit

Frecvente Xerodermie, modificări ale unghiilor, alopecie uşoară, acnee, eritem, onicoliză, sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), exfoliere cutanată, leziune cutanată

Rare Angioedem

Frecvente Artralgie

Frecvente Proteinurie*, concentraţii plasmatice crescute de creatinină, insuficienţă renală*

Mai puţin frecvente Urinare diurnă crescută, insuficienţă renală acută*

Frecvente Menstruaţii neregulatee

Mai puţin frecvente Amenoreee

Foarte frecvente Fatigabilitate, astenie, edem periferic

Frecvente Febră cu valori mari

Mai puţin frecvente Durere toracică non-cardiacă, afectare a vindecării rănilor

Foarte frecvente Scădere în greutate

* Vezi şi subpunctul 'Descrierea anumitor reacţii adverse”. a Include toate reacţiile din cadrul clasei 'infecţii şi infestări”, inclusiv (frecvente) pneumonie, infecție a căilor urinare; (mai puţin frecvente) bronșită, zona zoster, sepsis, abces şi cazuri izolate de infecţii oportuniste [de exemplu, aspergiloză, candidoză, pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) şi hepatită B (vezi şi pct. 4.4)] și (rare) miocardită virală. b Include diverse reacţii adverse hemoragice, cu diverse localizări, care nu sunt enumerate individual. c Include (foarte frecvente) pneumonită, (frecvente) boală pulmonară interstiţială, infiltrare pulmonară, şi (rare) hemoragie pulmonară alveolară, toxicitate pulmonară şi alveolită. d Include (foarte frecvente) stomatită, (frecvente) stomatită aftoasă, ulceraţii bucale şi ale limbii şi (mai puţin frecvente) glosodinie, glosită. e Frecvenţa bazată pe datele centralizate provenind de la un număr de femei cu vârsta cuprinsă între 10 şi 55 ani.

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimusul a fost asociat cu cazuri grave de reactivare a virusului hepatitei B, inclusiv cu rezultate letale. Reactivarea infecţiei este un eveniment anticipat în perioadele de imunosupresie.

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimusul a fost asociat cu episoade de insuficienţă renală (inclusiv finalizate cu deces) şi proteinurie. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimusul a fost asociat cu cazuri de amenoree (amenoree secundară şi alte tulburări menstruale).

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimusul a fost asociat cu cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele finalizate cu deces (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă a fost raportat angioedem, cu sau fără utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA (vezi pct. 4.4).

În cadrul bazei de date privind siguranţa, 37% dintre pacienţii trataţi cu everolimus au avut vârste de 65 ani şi peste. Numărul pacienţilor care au prezentat o reacţie adversă care a determinat întreruperea tratamentului a fost mai mare la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste (20% comparativ cu 13%). Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea administrării medicamentului au fost: pneumonită (inclusiv boală pulmonară interstiţială), stomatită, fatigabilitate şi dispnee.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Experienţa raportată privind supradozajul la om este foarte limitată. S-au administrat doze unice de până la 70 mg cu tolerabilitate acută acceptabilă. În toate cazurile de supradozaj trebuie iniţiate măsuri generale de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alte antineoplazice, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01XE10

Everolimus este un inhibitor selectiv al mTOR (mammalian target of rapamycin - ţinta rapamicinei la mamifere). mTOR este o serin-treonin kinază cheie, a cărei activitate este cunoscută ca fiind stimulată într-un număr de tipuri de cancer la om. Everolimus se leagă de proteina intracelulară FKBP-12, formând un complex care inhibă activitatea complexului mTOR-1 (mTORC1). Inhibarea căii de semnalizare prin mTORC1 interacţionează cu translaţia şi sinteza proteinelor prin reducerea activităţii proteinkinazei S6 ribozomale (S6K1) şi a proteinei 4E de legare a factorului de elongaţie la eucariote (4EBP-1) care reglează proteinele implicate în ciclul celular, angiogeneză şi glicoliză. Se consideră că S6K1 fosforilează domeniul 1 cu funcţie de activare a receptorului de estrogen, care este responsabil de activarea receptorilor independenţi de liganzi. Everolimus reduce nivelurile factorului endotelial de creştere vasculară (FECV) care potenţează procesele angiogenice tumorale. Everolimus este un puternic inhibitor al creşterii şi al proliferării celulelor tumorale, celulelor endoteliate, fibroblaştilor şi celulelor musculare netede ale vaselor de sânge şi s-a dovedit in vitro şi in vivo că reduce glicoliza în tumorile solide.

Cancer mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenți

BOLERO-2 (studiul CRAD001Y2301), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III, privind combinaţia everolimus + exemestan comparativ cu placebo + exemestan, a fost efectuat la femei în postmenopauză, cu cancer mamar avansat, cu receptori pentru estrogen pozitivi, cu HER2/neu negativ, cu recurenţă sau progresie a bolii după terapie anterioară cu letrozol sau anastrozol. Randomizarea a fost stratificată după nivelul documentat de sensibilitate la terapia hormonală anterioară şi după prezenţa metastazelor viscerale. Sensibilitatea la terapia hormonală anterioară a fost definită fie ca (1) beneficiu clinic documentat (răspuns complet [RC], răspuns parţial [RP], boală stabilă ≥24 săptămâni) după minimum o terapie hormonală anterioară în cazul stadiului avansat, fie ca (2) minimum 24 luni de terapie hormonală adjuvantă anterioară recurenţei bolii.

Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost supravieţuirea fără progresie (SFP) evaluată prin

RECIST (Criteriu de evaluare a răspunsului în cazul tumorilor solide), pe baza evaluării investigatorului (radiologie locală). Analizele aferente SFP s-au bazat pe o analiză radiologică centrală independentă.

Criteriile finale de evaluare secundare au inclus supravieţuirea generală (SG), rata obiectivă de răspuns, rata beneficiului clinic, siguranţa, modificări în calitatea vieţii (QoL) şi timpul până la deteriorarea ECOG

PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Un total de 724 paciente au fost repartizate aleatoriu în raport de 2:1 fie în braţul de tratament everolimus (10 mg zilnic) + exemestan (25 mg zilnic) (n=485) fie peîn braţul de tratament placebo + exemestan (25 mg zilnic) (n=239). La data analizei SG finale, durata mediană de tratament cu everolimus a fost de 24,0 săptămâni (interval de 1,0-199,1 săptămâni). Durata mediană a tratamentului cu exemestan a fost mai mare în grupul în care s-a administrat everolimus + exemestan la 29,5 săptămâni (1,0-199,1), comparativ cu 14,1 săptămâni (1,0-156,0) în grupul în care s-a administrat placebo + exemestan.

Rezultatele privind eficacitatea pentru criteriul principal final de evaluare au fost obţinute din analiza finală SFP (vezi Tabelul 4 şi Figura 1). Pacientele din braţul de tratament placebo + exemestan nu au fost trecute la administrarea de everolimus la data progresiei bolii.

Tabelul 4 Rezultate privind eficacitatea în cadrul studiului BOLERO-2

Analiză Everolimusa Placeboa Risc Relativ Valoare p n=485 n=239

Supravieţuirea mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%)

Analiza radiologică a 7,8 3,2 0,45 <0,0001 investigatorului (6,9 la 8,5) (2,8 la 4,1) (0,38 la 0,54)

Analiza radiologică independentă 11,0 4,,38 <0,0001 (9,7 la 15,0) (2,9 la 5,6) (0,31 la 0,48)

Supravieţuirea generală mediană (luni) (IÎ 95%)

Supravieţuirea generală mediană 31,0 26,6 0,89 0,1426 (28,0 - 34,6) (22,6 - 33,1) (0,73 - 1,10)

Cel mai bun răspuns total (%) (IÎ 95%)

Rata obiectivă de răspunsb 12,6% 1,7% n/ad <0.0001e (9,8 la 15,9) (0,5 la 4,2)

Rata beneficiului clinicc 51,3% 26,4% n/ad <0.0001e (46,8 la 55,9) (20,9 la 32,4) a Plus exemestan b Rata obiectivă de răspuns = proporţia de paciente cu răspuns complet sau parţial c Rata beneficiului clinic = proporţia de paciente cu răspuns complet sau parţial sau boală stabilă ≥24 săptămâni d Nu se aplică e Valoarea p se obţine din testul exact Cochran-Mantel-Haenszel, utilizându-se o versiune stratificată a testului de permutare Cochran-Armitage.

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier privind supravieţuirea fără progresia bolii din cadrul studiului BOLERO-2 (analiza radiologică a investigatorului)

Efectul estimat al tratamentului asupra SFP a fost susţinut de analiza SFP planificată în cadrul subgrupelor, conform evaluării investigatorului. Pentru toate subgrupele analizate (vârsta, sensibilitatea la terapia hormonală anterioară, numărul de organe implicate, stadiul de leziuni numai de la nivelul oaselor la momentul iniţial şi prezenţa metastazelor viscerale şi în cadrul subgrupelor demografice şi de prognostic majore), a fost observat un efect pozitiv la tratamentul cu everolimus + exemestan, cu un risc relativ estimat, situat în intervalul 0,25 la 0,60, comparativ cu placebo + exemestan.

În ambele braţe de tratament nu a fost observate diferenţe privind intervalul de timp până la ≥5% deteriorare în scorurile domeniilor globale şi funcţionale ale QLQ-C30.

Tumori neuroendocrine avansate, de origine pancreatică (pNET - neuroendocrine tumours of pancreatic origin)

RADIANT-3 (studiul CRAD001C2324), un studiu de fază III, multicentric, randomizat, dublu-orb, cu everolimus plus tratament optim de susţinere (TOS), comparativ cu placebo plus TOS, la pacienţi cu pNET avansate, a demonstrat un beneficiu clinic semnificativ din punct de vedere statistic pentru everolimus faţă de placebo, cu o prelungire de 2,4 ori a supravieţuirii mediane fără progresie a bolii (SFP) (11,04 luni, comparativ cu 4,6 luni) (RR 0,35; IÎ 95%: 0,27, 0,45; p<0,0001) (vezi Tabelul 5 şi Figura 2).

RADIANT-3 a implicat pacienţi cu pNET avansate, bine şi moderat diferenţiate, a căror boală a progresat în intervalul a 12 luni anterioare. A fost permis tratamentul cu analogi ai somatostatinei ca parte a TOS.

Citeriul final de evaluare principal al studiului a fost SFP evaluată pe baza RECIST (Response Evaluation

Criteria in Solid Tumors - Criterii de evaluare a răspunsului la tumorile solide). În urma progresiei radiologice documentate, investigatorul a putut abandona regimul “orb” al pacienţilor. La pacienţii repartizaţi aleatoriu pentru a li se administra placebo s-a permis administrarea de everolimus în mod deschis.

Criteriile finale de evaluare secundare au inclus siguranţa, rata de răspuns obiectiv, durata răspunsului şi supravieţuirea generală (SG).

În total, 410 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu 1:1 pentru a li se administra fie everolimus 10 mg/zi (n=207), fie placebo (n=203). Datele demografice au fost bine echilibrate (vârsta mediană 58 de ani, 55% bărbaţi, 78,5% caucazieni). Cincizeci de procente dintre pacienţi din ambele braţe de tratament au utilizat tratament sistemic anterior. Durata mediană a tratamentului de studiu în regim 'orb” a fost de 37,8 săptămâni (interval 1,1-129,9 săptămâni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat everolimus şi de 16,1 săptămâni (interval 0,4-147,0 săptămâni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

După progresia bolii sau după deschiderea studiului, 172 dintre cei 203 pacienţi (84,7%) repartizaţi iniţial pentru a li se administra placebo au schimbat tratamentul la everolimus administrat în regim deschis.

Durata mediană a tratamentului deschis a fost de 47,7 săptămâni, la toţi pacienţii; de 67,1 săptămâni la cei 53 pacienţi repartizaţi aleatoriu pentru a li se administra everolimus şi care au schimbat tratamentul la everolimus administrat în regim deschis şi de 44,1 săptămâni la cei 172 pacienţi repartizaţi aleatoriu pentru a li se administra placebo şi care au schimbat tratamentul la everolimus administrat în regim deschis.

Tabelul 5 RADIANT-3 - Rezultatele privind eficacitatea

Populaţie Everolimus Placebo Risc relative Valoare pn=207 n=203 (IÎ 95%)

Supravieţuire mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%)

Raportarea radiologică a 11,04 4,60 0,35 <0,0001 investigatorului (8,41, 13,86) (3,06, 5,39) (0,27, 0,45)

Raportare radiologică 13,67 5,68 0,38 <0,0001 independentă (11,17, 18,79) (5,39, 8,31) (0,28, 0,51)

Supravieţuire generală mediană (luni) (IÎ 95%)

Supravieţuire generală 44,02 37,68 0,94 0,300 mediană (35,61, 51,75) (29,14, 45,77) (0,73, 1,20)

Figura 2 RADIANT-3 - Curbe Kaplan-Meier privind supravieţuirea fără progresie a bolii (evaluarea radiologică a investigatorului)

Tumori neuroendocrine avansate, de origine gastro-intestinală sau pulmonară

RADIANT-4 (studiul CRAD001T2302), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III, cu everolimus plus tratament optim de susținere (TOS), comparativ cu placebo plus TOS a fost efectuat la pacienți cu tumori neuroendocrine, nefuncționale, bine diferențiate (gradul 1 sau 2), avansate, de origine gastro-intestinală sau pulmonară, fără antecedente de simptome active aferente sindromului carcinoid sau fără simptome active ale acestuia.

Crinteriul final de evaluare principal al studiului a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) evaluată pe baza Criteriilor de evaluare a răspunsului la tumorile solide (RECIST), pe baza unei evaluări radiologice independente. Analiza SFP s-a bazat pe evaluarea locală de către investigator. Criteriile finale de evaluare secundare au inclus supraviețuirea generală (SG), rata totală de răspuns, nivelul de control al bolii, siguranța, modificări în calitatea vieții (FACT-G) și timpul până la deteriorarea status-ului performanței conform Organizației Mondiale a Sănătății (SP OMS).

Un total de 302 pacienți au fost repartizaţi aleatoriu în raport de 2:1 pentru a li se administra fie everolimus (10 mg zilnic) (n=205), fie placebo (n=97). Datele demografice și caracteristicile bolii au fost, în general, echilibrate (vârsta mediană 63 ani [interval 22 până la 86], 76% caucazieni, antecedente de administrare a analogilor somatostatinei [ASS]). Durata mediană a tratamentului în regim orb a fost de 40,4 săptămâni pentru pacienții cărora li s-a administrat everolimus și de 19,6 săptămâni pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo. Pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo nu au fost trecuţi la administrarea de everolimus la momentul progresiei bolii.

Rezultatele privind eficacitatea pentru criteriul final de evaluare principal au fost obținute din analiza finală a SFP (vezi Tabelul 6 și Figura 3).

Tabelul 6 RADIANT-4 - Rezultatele privind supraviețuirea fără progresia bolii

Populație Everolimus Placebo Risc relativ Valoare pa n=205 n=97 (IÎ 95%)

Supraviețuire mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%)

Interpretare radiologică 11,01 3,9,48 <0,0001 independentă (9,2, 13,3) (3,6, 7,4) (0,35, 0,67)

Interpretarea radiologică a 13,96 5,45 0,39 <0,0001 investigatorului (11,2, 17,7) (3,7, 7,4) (0,28, 0,54) a Valoare p unilaterală din testul log-rank stratificat

Figura 3 RADIANT-4 - Curbe Kaplan-Meier privind supravieţuirea fără progresie a bolii (evaluarea radiologică independentă)

În analizele asociate, a fost observat un efect benefic al tratamentului la toate subgrupele, cu excepția subgrupelor de pacienți cu origine primară a tumorii la nivelul ileonului (Ileon: RR=1,22 [IÎ 95%: 0,56 la 2,65]; Non-ileon: RR=0,34 [IÎ 95%: 0,22 la 0,54]; Pulmonar: RR=0,43 [IÎ 95%: 0,24 la 0,79]) (vezi Figura 4).

Figura 4 RADIANT-4 - Rezultate prin prisma supraviețuirii fără progresia bolii pe subgrupe prespecificate de pacienți (analiză radiologică independentă)

*Non-ileon: stomac, colon, rect, apendice, cec, duoden, jejun, carcinom cu origine primară necunoscută și altă origine gastro-intestinală

LNS: Limita normală superioară

CgA: Cromogranina A

NSE: Enolază neuronală specifică

Risc relativ (IÎ 95%) din modelul stratificat Cox.

Analiza intermediară preplanificată a SG după 101 decese (din 191 necesare pentru analiza finală) și după o perioadă de monitorizare de 33 luni, a favorizat brațul de tratament în care s-a administrat everolimus; totuși, nu s-a observant nicio diferență semnificativă a SG din punct de vedere statistic (RR= 0,73 [IÎ 95%: 0,48 la 1,11; p=0,071]).

Nu a fost observată nicio diferență privind timpul până la deteriorarea definitivă a SP OMS (≥1 punct) și timpul până la deteriorarea definitivă a calității vieții (scor total FACT-G (≥7 puncte) între cele două brațe ale studiului.

Carcinom celular renal avansat

RECORD-1 (studiul CRAD001C2240), un studiu internaţional, multicentric, randomizat, dublu-orb, de fază III, de comparare a everolimusului 10 mg pe zi faţă de placebo, ambele în asociere cu cel mai bun tratament medical de susţinere, a fost realizat la pacienţi cu carcinom celular renal metastatic care înregistraseră progresie a bolii la administrarea sau după administrarea tratamentului prealabil cu TKI-

RFECV (inhibitor de tirozin-kinază a receptorului factorului endotelial de creştere vasculară) (sunitinib, sorafenib sau sunitinib plus sorafenib). A fost, de asemenea, permis tratamentul prealabil cu bevacizumab şi interferon-α. Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de scorul de prognostic al Memorial Sloan-Kettering

Cancer Center (MSKCC) (grup cu risc mic, versus cu grup cu risc intermediar versus cu grup cu risc crescut) şi de tratamentul antineoplazic prealabil (1 versus 2 tratamente TKI-RFCEV).

Criteriul final de evaluare principal a fost supravieţuirea fără progresie a bolii, documentată prin utilizarea

RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide) şi evaluată printr-o analiză centrală, independentă, oarbă. Criteriile finale de evaluare secundare au inclus siguranţa, rata de răspuns tumoral obiectiv, supravieţuirea generală, simptomele asociate bolii şi calitatea vieţii. În urma progresiei radiologice documentate, tratamentele pacienţilor au putut fi făcute cunoscute investigatorului: pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze placebo au putut fi astfel trataţi cu everolimus 10 mg pe zi în regim deschis. Comisia Independentă de Monitorizare a Datelor (Independent Data Monitoring Committee) a recomandat terminarea acestui studiu în momentul celei de-a doua analize interimare întrucât criteriul final de evaluare principal fusese atins.

În total, 416 pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu într-o proporţie de 2:1 în grupul cu administrare de everolimus (n=277) sau placebo (n=139). Datele demografice au fost bine echilibrate (vârsta mediană comasată [61 ani; interval 27-85], 78% bărbaţi, 88% rasă caucaziană, număr de tratamente TKI-RFCEV prealabile [1-74%, 2-26%]). Durata mediană a tratamentului din cadrul studiului orb a fost de 141 de zile (interval 19-451 zile) pentru pacienţii cărora li s-a administrat everolimus şi 60 de zile (interval 21-295 de zile) pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Everolimus s-a dovedit superior faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare principal - supravieţuirea fără progresie a bolii, cu o reducere statistic semnificativă de 67% a riscului de progresie sau deces (vezi Tabelul 7 şi Figura 5).

Tabelul 7 RECORD-1 - Rezultate privind supravieţuirea fără progresie a bolii

Populaţie n Everolimus Placebo Risc relative Valoarea pn=277 n=139 (IÎ 95%) Supravieţuire mediană fără progresie a bolii (luni) (IÎ 95%)

Toţi (analiza centrală, 416 4,9 1,9 0,33 <0,0001a independentă, oarbă) (4,0-5,5) (1,8-1,9) (0,25-0,43)

Analize de susţinere/sensibilitate

Toţi (analiză locală 416 5,5 1,9 0,32 <0,0001a realizată de investigator) (4,6-5,8) (1,8-2,2) (0,25-0,41)

Scor de prognostic MSKCC (analiză centrală, independentă, oarbă)

Risc mic 120 5,8 1,9 0,31 <0,0001 (4,0-7,4) (1,9-2,8) (0,19-0,50)

Risc intermediar 235 4,5 1,8 0,32 <0,0001 (3,8-5,5) (1,8-1,9) (0,22-0,44)

Risc crescut 61 3,6 1,8 0,44 0,007 (1,9-4,6) (1,8-3,6) (0,22-0,85) a Test log-rank stratificat

Figura 5 RECORD-1 - Curbe Kaplan-Meier ale supravieţuirii fără progresie a bolii (evaluare centrală independentă)

Ratele SFP după şase luni erau de 36% pentru tratamentul cu everolimus comparativ cu 9% pentru placebo.

Au fost observate răspunsuri tumorale obiective confirmate la 5 pacienţi (2%) cărora li s-a administrat everolimus şi nu s-a observat nici un astfel de răspuns la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin urmare, avantajul supravieţuirii fără progresie a bolii reflectă în primul rând populaţia cu boala stabilizată (corespunzând unui procent de 67% din grupul de tratament cu everolimus).

Nu s-a observat nici o diferenţă semnificativă statistic, în supravieţuirea generală, asociată tratamentului (rata riscului relativ 0,87; interval de încredere: 0,65-1,17; p=0,177). Trecerea la administrarea everolimusului în regim deschis, în urma progresiei bolii pentru pacienţii repartizaţi grupului cu placebo, a împiedicat detectarea oricărei diferenţe în supravieţuirea generală, asociate tratamentului.

Alte studii

Stomatita este reacția adversă cel mai frecvent raportată la pacienții tratați cu everolimus (vezi pct. 4.4 și 4.8). Într-un studiu cu braț unic de tratament, efectuat după punerea pe piață, la femei în post-menopauză, cu cancer mamar în stadiu avansat (N=92), a fost administrat pacientelor tratament topic cu o soluție orală, fără alcool, sub formă de apă de gură, cu dexametazonă 0,5 mg/5 ml (de 4 ori pe zi, zilnic, în primele 8 săptămâni de tratament), la momentul începerii tratamentului cu everolimus (10 mg/zi) plus exemestan (25 mg/zi) pentru a reduce incidența și severitatea stomatitei. Incidența stomatitei de grad ≥2 la 8 săptămâni a fost de 2,4% (n=2/85 paciente evaluabile), adică inferioară incidenței înregistrate anterior.

Incidența stomatitei de grad 1 a fost de 18,8% (n=16/85) și nu au fost raportate cazuri de stomatită de grad 3 sau 4. Profilul general de siguranță din acest studiu, a corespuns celui stabilit pentru everolimus în context oncologic și al complexului sclerozei tuberoase (TSC), cu excepția unei frecvenței ușor crescute a candidozei orale, care a fost raportată la 2,2% (n=2/92) dintre paciente.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu everolimus la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în tumorile neuroendocrine de origine pancreatică, tumorile neuroendocrine toracice şi în carcinomul celular renal (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, concentraţiile plasmatice maxime ale everolimusului (Cmax) sunt atinse într-un interval de timp median de 1 oră de la administrarea zilnică de everolimus 5 şi 10 mg, în condiţii à jeun sau cu o uşoară gustare fără grăsimi. Cmax este proporţională cu doza, în intervalul de doze 5 şi 10 mg. Everolimusul este un substrat şi un inhibitor moderat al gpP.

La subiecţii sănătoşi, mesele bogate în grăsimi au redus expunerea sistemică la everolimus 10 mg (măsurată prin intermediul ASC) cu 22% şi concentraţia plasmatică maximă Cmax cu 54%. Mesele sărace în grăsimi au redus ASC cu 32% şi Cmax cu 42%. Alimentele nu au însă nici un efect vizibil asupra profilului concentraţie-timp după etapa de absorbţie.

Raportul sânge/plasmă al everolimusului, care este dependent de concentraţie în intervalul 5 -5000 ng/ml, este de 17% până la 73%. Aproximativ 20% din concentraţia de everolimus din întregul organism, se regăseşte în compartimentul plasmatic la pacienţii cu cancer cărora li se administrează everolimus 10 mg pe zi. Proporţia de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 74% atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, Vd a fost de 191 l pentru compartimentul central aparent şi de 517 l pentru compartimentul periferic aparent.

Everolimusul este un substrat al CYP3A4 şi gpP. În urma administrării orale, everolimusul este principala componentă circulantă din sângele uman. S-au detectat şase metaboliţi principali ai everolimusului în sângele uman, incluzând trei metaboliţi monohidroxilaţi, doi metaboliți rezultați din hidroliza cu ciclu deschis şi un conjugat de fosfatidilcolină al everolimusului. Aceşti metaboliţi au fost, de asemenea, identificaţi la speciile de animale din studiile de toxicitate şi au prezentat o activitate de aproximativ 100 ori mai redusă decât everolimusului. Prin urmare, se consideră că everolimus contribuie la cea mai mare parte a activităţii farmacologice totale.

Raportul clearance-ului oral mediu (Cl/F) al everolimusului, după administrarea unei doze zilnică de 10 mg la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, a fost de 24,5 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al everolimusului este de aproximativ 30 ore.

Nu au fost întreprinse studii specifice privind excreţia la pacienţi cu cancer; totuşi, sunt disponibile date din studii efectuate la pacienţi cu transplant. În urma administrării unei doze unice de everolimus radiomarcat, în asociere cu ciclosporină, 80% din radioactivitate a fost recuperată din materiile fecale, în timp ce 5% s-a excretat în urină. Substanţa părinte nu a fost detectată în urină sau materii fecale.

Farmacocinetica la starea de echilibru

În urma administrării de everolimus la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, ASC0-τ la starea de echilibru a fost proporţională cu doza în intervalul de doze zilnice de 5 -10 mg. Starea de echilibru a fost atinsă în 2 săptămâni. Cmax este proporţională cu doza în intervalul de doze între 5 şi 10 mg. tmax este atins la 1-2 ore după administrarea dozei. A existat o corelaţie semnificativă la starea de echilibru, între ASC0-τ şi concentraţia plasmatică minimă înainte de administrarea dozei următoare.

Siguranţa, tolerabilitatea şi farmacocinetica everolimusului au fost evaluate în cadrul a două studii în care s-a administrat o doză orală unică de everolimus sub formă de comprimate la 8 şi 34 de subiecţi cu disfuncţie hepatică, comparativ cu subiecţi cu funcţie hepatică normală.

În primul studiu, ASC medie a everolimusului la cei 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child-

Pugh B) a fost de două ori mai mare decât cea a 8 pacienţi cu funcţie hepatică normală.

În al doilea studiu efectuat la 34 pacienţi cu diferite tipuri de disfuncţie hepatică, comparativ cu subiecţii normali, a avut loc o creştere de 1,6 ori, 3,3 ori şi 3,6 ori a expunerii (şi anume ASC0-inf) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B), respectiv severă (Child-Pugh C).

Simulările privind farmacocinetica după administrarea de dozelor repetate, susţin recomandările privind schema terapeutică la subiecţii cu insuficienţă hepatică în funcţie de status-ul Child-Pugh.

Pe baza rezultatelor din cadrul celor două studii, se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Într-o analiză de farmacocinetică populaţională la 170 pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, nu s-a detectat nici o influenţă semnificativă a clearance-ului creatininei (25-178 ml/min.) asupra raportului Cl/F al everolimusului. Insuficienţa renală post-transplant (interval al clearance-ului creatininei de 11-107 ml/min) nu a afectat farmacocinetica everolimusului la pacienţii cu transplant.

În cadrul unei evaluări farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu cancer, nu s-a detectat nici o influenţă semnificativă a vârstei (27-85 ani) asupra clearance-ului oral al everolimusului.

Clearance-ul oral (Cl/F) este similar la pacienţi niponi şi caucazieni cu cancer şi funcţii hepatice similare.

Pe baza analizei farmacocineticii populaţionale, Cl/F este în medie, cu 20% mai mare la pacienţi de culoare cu transplant.

Profilul preclinic de siguranţă al everolimusului a fost evaluat la şoareci, şobolani, porci pitici, maimuţe şi iepuri. Principalele organe ţintă au fost: aparatele reproducătoare la masculi şi femele (degenerare tubulară testiculară, conţinut spermatic redus în epididim şi atrofie uterină) la mai multe specii; plămânii (număr crescut de macrofage alveolare) la şobolan şi şoarece; pancreasul (degranularea şi apariţia de vacuole în celulele exocrine la maimuţe şi respectiv porci pitici şi degenerarea celulelor producătoare de insulină la maimuţe) şi ochii (opacităţi ale liniei de sutură lenticulare anterioare) doar la şobolan. Au fost observate modificări renale minore la şobolan (exacerbarea lipofuscinei asociate vârstei în epiteliul tubular, valori crescute ale hidronefrozei) şi şoarece (exacerbarea leziunilor de fond). Nu au existat indicaţii de toxicitate renală la maimuţe sau porci pitici.

Everolimusul a părut să exacerbeze spontan bolile preexistente (miocardita cronică la şobolani, infecţia cu virusul Coxsackie la nivel plasmatic şi cardiac la maimuţe, infestare coccidiană a tractului gastro-intestinal la porci pitici, leziuni cutanate la şoareci şi maimuţe). Aceste rezultate au fost observate, în general, la niveluri de expunere sistemică în intervalul de expunere terapeutică sau superioare acestui interval, cu excepţia rezultatelor la şobolani, care s-au produs la niveluri inferioare expunerii terapeutice, din cauza unei distribuţii tisulare mari.

În cadrul unui studiu de evaluare a fertilităţii masculilor la şobolani, morfologia testiculară a fost afectată la doze de 0,5 mg/kg şi peste, iar motilitatea spermatică, numărul spermatozoizilor şi concentraţiile plasmatice de testosteron au fost diminuate la doze de 5 mg/kg, care au cauzat o reducere a fertilităţii masculilor. Au existat dovezi de reversibilitate.

În cadrul studiilor privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, fertilitatea la femele nu a fost afectată. Cu toate acestea, la femelele de şobolan, dozele de everolimus ≥0,1 mg/kg administrate oral (aproximativ 4% din ASC0-24ore atinsă la pacienţii cărora li se administrează doza zilnică de 10 mg) au dus la creşteri ale pierderilor pre-implantare.

Everolimusul a traversat placenta şi s-a dovedit toxic pentru fetus. La şobolan, everolimusul a cauzat toxicitate embrionară/fetală la o expunere sistemică sub nivelul terapeutic. Aceasta s-a manifestat sub formă de mortalitate şi greutate fetală redusă. Incidenţa variaţiilor şi malformaţiilor scheletice (de exemplu, schizis sternal) a fost crescută la doze de 0,3 şi 0,9 mg/kg. La iepure, embriotoxicitatea a fost evidentă printr-o creştere a resorbţiilor tardive.

Studiile de genotoxicitate care au vizat criteriile finale de evaluare relevante pentru genotoxicitate, nu au arătat semne de activitate clastogenă sau mutagenă. Administrarea everolimusului timp de până la 2 ani nu a indicat nici un potenţial oncogen la şoareci şi şobolani până la doze maxime, respectiv de 3,9 şi 0,2 ori expunerea clinică estimată.

Butilhidroxitoluen

Hipromeloză

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Blistere din OPA-Al-PVC/Al.

<Everolimus Zentiva 2,5 mg comprimate>

Mărimi de ambalaj - cutii cu 30 sau 90 comprimate.

<Everolimus Zentiva 5 mg comprimate> <Everolimus Zentiva 10 mg comprimate>

Mărimi de ambalaj - cutii cu 10, 30 sau 90 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10

Republica Cehă

10879/2018/01-02 10880/2018/01-03 10881/2018/01-03

Data primei autorizări: Iulie 2018

Ianuarie 2022