EUVASCOR 40mg / 5mg capsule prospect medicament

Euvascor 10 mg/5 mg capsule [Euvascor 20 mg/5 mg capsule] [Euvascor 40 mg/5 mg capsule] [Euvascor 10 mg/10 mg capsule] [Euvascor 20 mg/10 mg capsule] [Euvascor 40 mg/10 mg capsule]

O capsulă conţine atorvastatină calcică trihidrat 10,82 mg echivalent cu atorvastatină 10 mg, perindopril arginină 5 mg echivalent cu perindopril 3,395 mg. [O capsulă conţine atorvastatină calcică trihidrat 21,64 mg echivalent cu atorvastatină 20 mg, perindopril arginină 5 mg echivalent cu perindopril 3,395 mg] [O capsulă conţine atorvastatină calcică trihidrat 43,28 mg echivalent cu atorvastatină 40 mg, perindopril arginină 5 mg echivalent cu perindopril 3,395 mg] [O capsulă conţine atorvastatină calcică trihidrat 10,82 mg echivalent cu atorvastatină 10 mg, perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg] [O capsulă conţine atorvastatină calcică trihidrat 21,64 mg echivalent cu atorvastatină 20 mg, perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg] [O capsulă conţine atorvastatină calcică trihidrat 43,28 mg echivalent cu atorvastatină 40 mg, perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg]

Excipient cu efect cunoscut: sucroză (33,9 mg pentru Euvascor 10/5 mg, 46,8 mg pentru Euvascor 20/5 mg, 72,6 mg pentru Euvascor 40/5 mg, 54,9 mg pentru Euvascor 10/10 mg, 67,8 mg pentru

Euvascor 20/10 mg, 93,6 mg pentru Euvascor 40/10 mg).

Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule.

Euvascor 10/5 mg: capsule mărimea 2, cu corp de culoare albastru deschis inscripționat cu “10 5” cu cerneală neagră și cu capac de culoare albastru deschis inscripționat cu cerneală neagră “ ”, ce conțin pelete sferice de culoare albă până la aproape albă.

Euvascor 20/5 mg: capsule mărimea 2, cu corp de culoare albastru deschis inscripționat cu “20 5” cu cerneală neagră și cu capac de culoare albastră inscripționat cu cerneală neagră “ ”, ce conțin pelete sferice de culoare albă până la aproape albă.

Euvascor 40/5 mg: capsule mărimea 2, cu corp de culoare albastră inscripționat “40 5” cu cerneală neagră și cu capac de culoare albastră inscripționat cu cerneală neagră “ ”, ce conțin pelete sferice de culoare albă până la aproape albă.

Euvascor 10/10 mg: capsule mărimea 2, cu corp de culoare verde deschis inscripționat “10 10” cu cerneală neagră și cu capac de culoare verde deschis inscripționat cu cerneală neagră “ ”, ce conțin pelete sferice de culoare albă până la aproape albă.

Euvascor 20/10 mg: capsule mărimea 2, cu corp de culoare verde deschis inscripționat “20 10” cu cerneală neagră și cu capac de culoare verde inscripționat cu cerneală neagră “ ”, ce conțin pelete sferice de culoare albă până la aproape albă.

Euvascor 40/10 mg: capsule mărimea 2, cu corp de culoare verde inscripționat “40 10” cu cerneală neagră și cu capac de culoare verde inscripționat cu cerneală neagră “ ”, ce conțin pelete sferice de culoare albă până la aproape albă.

Capsulele mărimea 2 au o lungime de aproximativ 18 mm.

Euvascor este indicat ca tratament de substituţie ca parte a abordării terapeutice a riscului cardiovascular (vezi pct. 5.1), la pacienții adulți controlați în mod adecvat cu atorvastatină și perindopril, administrate concomitent în aceleași doze, dar ca medicamente separate.

Doza uzuală este un comprimat pe zi, administrat în doză unică.

Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca terapie de iniţiere.

Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente a medicamentului combinat .

Pacienții trebuie să continue un regim alimentar standard de reducere a colesterolului în timpul tratamentului cu Euvascor.

La pacienții cărora li s-a administrat tipranavir, ritonavir, telaprevir sau ciclosporină concomitent cu

Euvascor, doza de atorvastatină din Euvascor nu trebuie să depășească 10 mg pe zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

La pacienții care iau medicamente antivirale împotriva hepatitei C care conțin boceprevir, elbasvir sau grazoprevir concomitent cu Euvascor, doza de atorvastatină din Euvascor nu trebuie să depășească 10/20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Euvascor poate fi administrat la pacienţi cu clearance al creatininei Clcr  60ml/min şi nu se recomandă pacienţilor cu Clcr < 60 ml/min. La aceşti pacienţi, se recomandă stabilirea treptată a dozei individuale pentru fiecare componentă în parte (vezi pct. 4.4).

Vârstnicii pot fi tratați cu Euvascor corespunzător funcției renale (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Euvascor trebuie administrat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică. Euvascor este contraindicat la pacienții cu boală hepatică activă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.2).

Siguranța și eficacitatea administrării Euvascor la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nu există date disponibile. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea la copii și adolescenți.

Euvascor se administează în doză unică zilnică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă.

Capsulele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare alt inhibitor al ECA (enzimă de conversie a angiotensinei) sau la statine sau la oricare dintre excipienții acestui medicament, enumerați la pct. 6.1;

- Afecțiuni hepatice active sau creșteri persistente și inexplicabile ale valorilor serice ale transaminazelor, care depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale;

- În timpul sarcinii și alăptării și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6);

- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA;

- Angioedem ereditar sau idiopatic;

- Administrare concomitentă cu medicamente care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau cu insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Atenționările și precauțiile speciale legate de atorvastatină și perindopril trebuie luate în considerare pentru Euvascor.

Din cauza prezenței componentei atorvastatină în Euvascor, trebuie efectuate periodic teste ale funcției hepatice. La pacienții care prezintă orice semne sau simptome sugestive de disfuncție hepatică trebuie efectuate teste ale funcției hepatice. Pacienții care prezintă valori serice crescute ale transaminazelor trebuie monitorizați până la normalizarea acestor valori. În cazul în care persistă o creștere a valorilor serice ale transaminazelor de peste 3 ori față de limita superioară a valorilor normale (LSVN), se recomandă scăderea dozei de atorvastatină prin administrarea componentelor individuale sau întreruperea tratamentului cu atorvastatină (vezi pct. 4.8).

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu Euvascor, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea Euvascor şi să fie supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).

Luând în considerare efectele atorvastatinei și perindoprilului, Euvascor este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active sau creșteri persistente și inexplicabile ale valorilor serice ale transaminazelor, care depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale sau insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3). Euvascor trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică și la pacienții care consumă cantități substanțiale de alcool etilic și/sau au boli hepatice în antecedente.

Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta trebuie efectuată prin modificarea treptată a dozei fiecărei componente.

Efecte asupra musculaturii scheletice

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, atorvastatina poate afecta, în situații rare, musculatura scheletică și poate determina mialgie, miozită și miopatie, care pot progresa către rabdomioliză, o afecțiune care poate pune viața în pericol, caracterizată prin creșteri marcate ale valorilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie și mioglobinurie, care pot duce la insuficiență renală.

În situațiile în care au fost identificați factori predispozanți pentru rabdomioliză înainte de inițierea tratamentului, cum sunt:

- Insuficiență renală

- Hipotiroidism

- Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare

- Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat

- Antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic

- La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză

- Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2) trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.

Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul nu trebuie început.

Măsurarea creatin kinazei

Creatin kinaza (CK) nu trebuie măsurată după un efort intens sau în prezența oricărei alte cauze posibile de creștere a CK, deoarece acest lucru face dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile

CK sunt semnificativ ridicate la momentul inițial (> 5 ori LSVN), nivelurile trebuie măsurate din nou în interval de 5 până la 7 zile pentru confirmarea rezultatelor.

- Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau febră sau dacă semnele și simptomele musculare persistă după întreruperea tratamentului cu Euvascor.

- Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu Euvascor, trebuie determinate valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori

LSVN), tratamentul trebuie întrerupt.

- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

- Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină trebuie efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului.

- Tratamentul cu Euvascor trebuie întrerupt dacă apare o creștere semnificativă clinic a valorilor concentrațiilor plasmatice ale CK (>10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliză.

Din cauza prezenței componentei atorvastatină, riscul de rabdomioliză este crescut atunci când

Euvascor este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, eritromicină, niacină, ezetimib, telaprevir sau administrarea concomitentă de tipranavir/ritonavir. Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.

În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Euvascor este necesară, beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. Când pacienţii sunt trataţi cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză disponibilă de atorvastatină, prin urmare se recomandă reducerea treptată a dozei individuale pentru fiecare componentă în parte. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).

Din cauza prezenței componentei atorvastatină, Euvascor nu trebuie administrat concomitent cu formulări pentru uz sistemic ale acidului fusidic sau în decurs de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri letale) la pacienții la care s-au administrat acid fusidic și statine în asociere (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat sfatul medicului dacă prezintă simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reluat după șapte zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În situații excepționale, în cazul în care administrarea sistemică prelungită a acidului fusidic este necesară, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a

Euvascor cu acid fusidic trebuie luată în considerare de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă.

Miopatie necrozantă mediată imun

S-au raportat foarte rar cazuri de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale și valori plasmatice crescute ale creatin kinazei, care persistă și după întreruperea tratamentului cu statină.

Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în cazul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu Euvascor trebuie întrerupt și se ia în considerare trecerea la terapia numai cu perindopril.

Anumite dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă de medicamente, determină creşterea glicemiei, iar la unii pacienţi aflaţi la risc crescut de declanşare a diabetului, acestea pot produce un anumit grad de hiperglicemie, fiind oportună instituirea controlului glicemic conform protocoalelor. Cu toate acestea, acest risc este depăşit de reducerea riscului vascular de către statine şi astfel nu trebuie să reprezinte un motiv de întrerupere a tratamentului cu Euvascor. Pacienţii aflaţi la risc (glucoză bazală 5,6 până la 6,9 mmol/l, IMC > 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale.

Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu medicamente care conțin un inhibitor al

ECA, cum este Euvascor (vezi pct. 4.5).

Inhibitorii ECA, cum este perindopril, pot determina scăderea bruscă a tensiunii arteriale.

Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică, de exemplu în urma tratamentului diuretic, regimului alimentar hiposodat, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin - dependentă (vezi pct 4.5 şi 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost raportată în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă cu sau fără insuficienţă renală. Aceasta este posibil să apară la pacienţii trataţi cu diuretice de ansă în doze mari sau la cei cu hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, începerea tratamentului şi ajustarea dozelor trebuie monitorizate atent (vezi pct 4.2 şi 4.8). Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu angină pectorală sau cu boală cerebrovasculară, la care hipotensiunea arterială excesivă poate determina infarct miocardic sau accident cerebral vascular.

Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, va primi perfuzie intravenoasă cu soluţie salină 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică.

La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă care au tensiune arterială normală sau mică, o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice poate să apară în cazul tratamentului cu perindopril. Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului.

Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară o scădere a dozei sau întreruperea tratamentului cu Euvascor.

Stenoză de valvă aortică și valvă mitrală

Similar altor medicamente ce conțin inhibitori ECA, cum este perindopril, Euvascor trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală sau cu obstrucție la nivelul tractului de ejecție al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.

Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de perindopril arginină la pacienţii cu transplant renal recent.

Euvascor poate fi administrat la pacienții cu clearance-ul creatininei ≥ 60 ml/min și nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei între 30 și 60 ml/min) sau insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min). La acești pacienți este recomandată stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente. Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei reprezintă o parte a practicii medicale normale pentru aceşti pacienţi cu insuficiență renală (vezi pct 4.8).

La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală.

Unii pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară pre-existentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală pre-existentă. Reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a administrării de Euvascor poate fi necesară.

Efectul combinaţiei în doză fixă Euvascor nu a fost studiat în caz de disfuncţie renală. În insuficienţa renală, dozele de Euvascor trebuie să fie similare cu cele ale componentelor individuale administrate separat.

Pacienți care efectuează şedinţe de hemodializă

Reacţii anafilactoide au fost raportate la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă, atunci când se utilizează membrane cu flux mare şi care sunt trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct 4.8). Acesta poate apărea în orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, Euvascor trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiată monitorizare adecvată până la dispariţia completă a simptomelor. În acele situaţii când edemul a fost limitat la faţă şi buze, acesta s-a rezolvat, în general, fără tratament, cu toate că antihistaminicele s-au dovedit a fi utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau laringelui, ce poate determina obstrucţia căilor aeriene, terapia de urgenţă trebuie administrată imediat.

Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau intubaţie traheală. Pacientul trebuie atent supravegheat medical până când se obţine regresia completă şi susţinută a simptomelor.

Pacienţii cu istoric de angioedem fără legătură cu terapia cu inhibitori ai ECA pot prezenta un risc crescut de angioedem în condiţiile tratamentului cu Euvascor (vezi pct 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat în cazuri rare la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au acuzat dureri abdominale, cu sau fără greaţă sau vărsături; în unele cazuri nu a existat angioedem facial anterior iar valorile esterazei C-1 erau normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri ce au inclus tomografia abdominală, ecografia sau proceduri chirurgicale, iar simptomele au dispărut după întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu Euvascor care acuză dureri abdominale.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot avea un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamare a căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Reacții anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)

Rar, pacienţii tratați cu inhibitori ai ECA cum este perindoprilul, în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu dextran sulfat au prezentat reacţii anafilactoide care pun viaţa în pericol.

Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei afereze.

Reacții anafilactoide în timpul desensibilizării

Pacienţii tratați cu medicamente care conțin inhibitori ai ECA, cum este Euvascor, în cursul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, hymenoptera venom), au prezentat reacţii anafilactoide.

La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când tratamentul cu inhibitor al ECA a fost întrerupt temporar, dar au reapărut la reluarea inadecvată a tratamentului.

La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi, neutropenia apare rar. Euvascor trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori favorizanți, în special în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă Euvascor este administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.8).

Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la cei din celelalte rase.

Euvascor, care conține inhibitorul ECA perindopril, poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia din rasa neagră decât la populaţia din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.

Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei la pacienții tratați cu Euvascor.

La pacienţii ce urmează să li se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în cursul anesteziei cu medicamente ce pot produce hipotensiune arterială, Euvascor poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că se datorează acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.

La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, s-au observat creşteri ale kaliemiei.

Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, alterarea funcţiei renale, vârsta (> 70 ani), diabetul zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), a suplimentelor de potasiu sau a substituenţilor de sare ce conţin potasiu; sau pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşterea kaliemiei (de exemplu heparina, co-trimoxazol cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol). Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare ce conţin potasiu, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a medicamentelor de mai sus cu Euvascor este considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).

Administrarea concomitentă cu litiu

Nu este recomandată administrarea concomintă de litiu şi medicamente care conțin perindopril, cum este Euvascor (vezi pct. 4.5).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Din cauza prezenței sucrozei, pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză, sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză sau deficit de sucroză-izomaltază nu trebuie să utilizeze Euvascor.

Nu s-au efectuat studii de interacțiune între Euvascor și alte medicamente, cu toate că separat au fost realizate studii cu atorvastatină și perindopril. Rezultatele acestor studii sunt prezentate mai jos.

Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1).

Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie.

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente

Perindopril Aliskiren La pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală, din cauza riscului de apariție al hiperkaliemiei, agravare a funcției renale și creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare (vezi pct. 4.3).

Administrări concomitente nerecomandate (vezi pct. 4.4)

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente

Atorvastatină Inhibitori puternici ai CYP3A4 Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) și este substrat al proteinelor de transport, de exemplu transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4). S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de atorvastatină. Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc) cu Euvascor. În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1). Inhibitorii proteinei rezistente la Administrarea concomitentă a medicamentelor care sunt cancer mamar (BCRP) inhibitori ai BCRP (de exemplu, elbasvir și grazoprevir) poate determina creșterea concentrației plasmatice a atorvastatinei și un risc crescut de miopatie; prin urmare, trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de atorvastatină în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu atorvastatină crește concentrația plasmatică a atorvastatinei de 1,9 ori (vezi Tabelul 1); așadar, doza de atorvastatină din Euvascor nu trebuie să depășească 20 mg zilnic la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.2 și 4.4). Grepfrut sau suc de grepfrut Administrarea concomitentă de cantități mari de suc de grepfrut și atorvastatină nu este recomandată (vezi Tabelul 1).

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente

Perindopril Aliskiren La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.

Co-trimoxazol Pacienții cărora li se administrează concomitent co-(trimetoprim/sulfametoxazol) trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4) Tratament concomitent cu În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală inhibitor al ECA și blocant al aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet receptorilor de angiotensină zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA, cum este perindoprilul (prezent în Euvascor), şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale.

Estramustină Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este angioedemul.

Litiu În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Nu se recomandă utilizarea Euvascor în asociere cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).

Diuretice care economisesc Aceste medicamente au dovedit ca induc hiperkaliemie potasiu (cum sunt triamteren, (cu potențial letal), în special în asociere cu insuficiența amilorid, eplerenonă, renală (efecte hiperkaliemiante aditive). Asocierea spironolactonă), săruri de Euvascor cu aceste medicamente nu este recomandată potasiu (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, dacă administrarea concomitentă este recomandată, aceste medicamente trebuie utilizate cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei și creatininemiei.

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente

Atorvastatină Inhibitori moderaţi ai Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu,

CYP3A4 eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi

Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona, cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai

CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică a componentei atorvastatină în Euvascor şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1).

Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi

Tabelul 1). Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocromului P450 3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar

OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut, iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie din punct de vedere al eficacității.

Digoxină La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere (vezi

Tabelul 2). Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător.

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente

Ezetimib Utilizarea ezetimib în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimib și

Euvascor. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Acid fusidic Similiar altor statine, din experiența de după punerea pe piață, au fost raportate evenimente musculare, incluzând rabdomioliză, în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu acid fusidic. Mecanismul acestei interacțiuni nu este cunoscut. Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Euvascor și acid fusidic, și trebuie luată în considerare schimbarea pacientului la tratmentul cu componenta perindopril atunci când este necesară întreruperea tratamentului cu

Euvascor. Terapia cu statină poate fi reluată la 7 zile după ultima doză de acid fusidic.

Gemfibrozil/derivaţi ai Utilizarea fibraţilor în monoterapie este acidului fibric asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând rabdomioliză (vezi Tabelul 1).

Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină.

Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină din Euvascor necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai proteinelor de Inhibitorii proteinelor de transport (de transport exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină (vezi

Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut.

Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate.

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente

Warfarină Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării de Euvascor şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină din Euvascor sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină.

Perindopril Medicamente antidiabetice Studiile epidemiologice au sugerat că (insuline, antidiabetice orale) administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală.

Baclofen Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de antihipertensiv, dacă este necesar.

Diuretice care nu Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, economisesc potasiul în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau a aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente Racecadotril Se cunoaște faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) provoacă angioedem.

Acest risc poate fi crescut atunci când sunt administrați concomitent cu racecadotril (un medicament utilizat împotriva diareei acute).

Inhibitorii mTOR (de Pacienții cărora li se administrează exemplu, sirolimus, concomitent tratament cu inhibitori ai mTOR everolimus, temsirolimus) pot prezenta un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4). Medicamente Când IECA se administrează concomitent cu antiinflamatoare medicamente antiinflamatoare nesteroidiene nesteroidiene (A.I.N.S.), (de exemplu acid acetilsalicilic în doze inclusiv acid acetilsalicilic  antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS 3 g/zi neselective), poate să apară o scădere a efectului antihipertensiv. Utilizarea simultană a IECA şi AINS poate duce la creşterea riscului de agravare a funcţiei renale, inclusiv de insuficienţă renală acută şi creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu afectare renală pre-existentă. Asocierea dintre

Euvascor și A.I.N.S. trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi ulterior periodic .

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente

Atorvastatină Colchicină Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie.

Colestipol Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu aproximativ 25%) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu atorvastatină.

Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.

Contraceptive orale Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol (vezi Tabelul 2).

Perindopril Gliptine (linagliptină, saxagliptină, Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii sitagliptină, vildagliptină) activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA.

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente

Simpatomimetice Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al IECA.

Antidepresive Utilizarea concomitentă a unor anumite tricilice/Antipsihotice/Anestezice anestezice, antidepresive tricilice şi antipsihotice cu IECA poate determina o scădere mai accentuată a valorilor tensionale (vezi pct. 4.4).

Aur Reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând înroşirea feţei, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii trataţi simultan cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi IECA, inclusiv perindopril.

Medicamente antihipertensive și Utilizarea concomitentă a acestor vasodilatoare medicamente poate creşte efectele hipotensoare ale Euvascor. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult valorile tensionale.

Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamentul Atorvastatină administrat Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandări clinice# concomitent și doza

Tipranavir 500 mg de 40 mg în ziua 1, ↑ 9.4 ori În cazurile în care două ori pe zi/10 mg în ziua 20 administrarea concomitentă

Ritonavir 200 mg de cu atorvastatină este două ori pe zi, 8 zile necesară, a nu se depăşi doza (zilele 14 - 21) de 10 mg atorvastină pe zi.

Telaprevir 750 mg la 8 20 mg, doză unică ↑ 7.9 ori Se recomandă monitorizarea ore, 10 zile clinică a acestor pacienţi.

Ciclosporină 10 mg o dată pe zi, ↑ 8.7 ori 5,2 mg/kg/zi, doză timp de 28 de zile stabilă

Lopinavir 400 mg de 20 mg o dată pe zi, ↑ 5.9 ori În cazurile în care două ori pe zi/ timp de 4 zile administrarea concomitentă

Ritonavir 100 mg de cu atorvastatină este două ori pe zi, 14 zile necesară, se recomandă

Claritromicină 500 mg 80 mg o dată pe zi, ↑ 4.4 ori utilizarea unor doze de de două ori pe zi, 9 zile timp de 8 zile atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 20 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi .

Saquinavir 400 mg de 40 mg o dată pe zi, ↑ 3.9 ori În cazurile în care două ori pe zi/timp de 4 zile administrarea concomitentă

Ritonavir (300 mg de cu atorvastatină este două ori pe zi de la necesară, se recomandă zilele 5-7, doză utilizarea unor doze de crescută până la 400 atorvastatină de întreţinere mg de două ori pe zi în mai mici. La doze care ziua 8), zilele 4-18, 30 depăşesc 40 mg atorvastatină, minute după se recomandă monitorizarea administrarea de clinică a acestor pacienţi.

Medicamentul Atorvastatină administrat Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandări clinice# concomitent și doza atorvastatină

Darunavir 300 mg de 10 mg o dată pe zi, ↑ 3.3 ori două ori pe zi/ timp de 4 zile

Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 9 zile

Itraconazol 200 mg o 40 mg, doză unică ↑ 3.3 ori dată pe zi , 4 zile

Fosamprenavir 700 mg 10 mg o dată pe zi, ↑ 2.5 ori de două ori pe timp de 4 zile zi/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile

Fosamprenavir 1400 10 mg o dată pe zi, ↑ 2.3 ori mg de două ori pe zi, timp de 4 zile 14 zile

Nelfinavir 1250 mg de 10 mg o dată pe zi, ↑ 1.7 ori^ Fără recomandări specifice. două ori pe zi, 14 zile timp de 28 zile

Suc de grepfrut, 240 ml 40 mg, doză unică ↑ 37% Nu este recomandată o dată pe zi * administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină..

Diltiazem 240 mg o 40 mg, doză unică ↑ 51% După iniţierea tratamentului dată pe zi, 28 de zile sau după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată.

Eritromicină 500 mg de 10 mg, doză unică ↑ 33%^ Se recomandă doze maxime patru ori pe zi, 7 zile mai mici şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Amlodipină 10 mg, 80 mg, doză unică ↑ 18% Fără recomandări specifice. doză unică

Cimetidină 300 mg de 10 mg o dată pe zi, puţin de 1%^ Fără recomandări specifice. patru ori pe zi, 2 timp de 2 săptămâni săptămâni

Suspensie antiacidă de 10 mg o dată pe zi, ↓ 35%^ Fără recomandări specifice. hidroxid de magneziu şi timp de 4 săptămâni aluminiu, 30 ml de patru ori pe zi, 2 săptămâni

Efavirenz 600 mg o 10 mg, timp de 3 ↓ 41% Fără recomandări specifice dată pe zi, 14 zile zile

Rifampicină 600 mg o 40 mg, doză unică ↑ 30% Dacă administrarea dată pe zi, 7 zile concomitentă nu poate fi (administrare în acelaşi evitată, se recomandă timp) administrarea simultană de

Rifampicină 600 mg o 40 mg, doză unică ↓ 80% rifampicină şi atorvastatină dată pe zi, 5 zile (doze sub monitorizare clinică. separate)

Gemfibrozil 600 mg de 40 mg doză unică ↑ 35% Se recomandă o doză iniţială două ori pe zi , 7 zile mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi

Fenofibrat 160 mg o 40 mg doză unică ↑ 3% Se recomandă o doză iniţială dată pe zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea

Medicamentul Atorvastatină administrat Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandări clinice# concomitent și doza clinică a acestor pacienţi

Boceprevir 800 mg de 40 mg doză unică ↑ 2.3 % Se recomandă o doză iniţială două ori pe zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească doza zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.

Elbasvir 50 mg + 20 mg doză unică ↑1.9 ori Doza de atorvastatină nu

Grazoprevir 200 mg o trebuie să depășească o doză dată pe zi, 13 zile zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir.

Creșterea este indicată prin “↑” iar descreșterea prin “↓” & Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare). # Vezi pct. 4.4 și pct. 4.5 pentru relevanţa clinică.

* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active (atorvastatină şi metaboliţi). ^ Activitatea echivalentă a atorvastatinei totale

Tabelul 2. Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Doza de atorvastatină Medicament administrat concomitent şi Medicament/Doză Modificarea ASC& Recomandări clinice schema de (mg) administrare 80 mg o dată pe Digoxină 0,25 mg o ↑ 15% Pacienţii care utilizează zi, timp de 10 dată pe zi, 20 de zile digoxină trebuie monitorizaţi zile adecvat. 40 mg o dată pe zi, timp Contraceptiv oral o ↑ 28% Fără recomandări specifice. de 22 de zile dată pe zi, 2 luni ↑ 19%

- noretindronă 1 mg

- etinilestradiol 35 µg 80 mg o dată pe zi, timp * Fenazonă, 600 mg ↑ 3% Fără recomandări specifice. de 15 zile doză unică 10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de Fără modificare Fără recomandări specifice.

două ori pe zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg, o dată pe zi, Fosamprenavir ↓ 27% Fără recomandări specifice. timp de 4 zile 1400 mg de două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe zi, timp Fosamprenavir 700 mg Fără modificare Fără recomandări specifice. de 4 zile de două ori pe zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile

Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓” &Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativcu administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)

Doza de atorvastatină Medicament administrat concomitent şi Medicament/Doză Modificarea ASC& Recomandări clinice schema de (mg) administrare

*Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efectedetectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

Pe parcursul tratamentului cu Euvascor, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepție adecvate (vezi pct. 4.3).

Din cauza efectelor componentelor individuale ale acestui medicament, descrise mai jos, Euvascor este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Siguranţa administrării la gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor de lungă durată asociate hipercolesterolemiei primare.

Ca urmare a acestor considerente, atorvastatina nu trebuie utilizată la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide.

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere ușoară a acestui risc. Pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă.

La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Prin urmare, utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină.

Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină.

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Din cauza efectelor componentelor individuale ale acestui medicament, descrise mai jos, Euvascor este contraindicat în timpul alăptării(vezi pct. 4.3).

Nu este cunoscut dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează atorvastatină nu trebuie să îşi alăpteze sugarii. Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.

Nu există date clinice privind fertilitatea asociată utilizării de Euvascor.

În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Nu au existat efecte asupra performanţei de reproducere sau a fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii privind efectele Euvascor asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

- Atorvastatina are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

- Perindopril nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi pot să apară reacţii individuale datorate scăderii tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive.

În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienții care iau Euvascor.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a atorvastatinei, perindoprilului sunt: nazofaringită, hipersensibilitate, hiperglicemie, amețeli, cefalee, disgeuzie, parestezie, tulburări de vedere, tinitus, vertij, hipotensiune arterială, durere faringolaringeală, epistaxis, tuse, dispnee, greață, vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, dispepsie, diaree, constipație, flatulență, erupție cutanată tranzitorie, prurit, umflare a articulaților, dureri ale extremităților, artralgie, spasme musculare, mialgie, durere lombară, astenie, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin kinazei..

Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu atorvastatină și perindopril sau administrate individual, şi grupate conform clasificării MedDRA și după frecvenţă, astfel:

Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100); Rare (≥1/10000 şi ≤1/1000); Foarte rare (≤1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Atorvastatină Perindopril aparate, sisteme și organe

Clasificarea Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Atorvastatină Perindopril aparate, sisteme și organe

Infecţii şi Nasofaringită Frecvente - infestări Rinită - Foarte rare

Tulburări Trombocitopenie Rare Foarte rare hematologice și Leucopenie/Neutropenie (vezi - Foarte rare limfatice pct. 4.4)

Eozinofilie - Foarte rare

Agranulocitoză sau pancitopenie - Foarte rare (vezi pct. 4.4)

Anemie hemolitică la pacienţi cu - Foarte rare deficit congenital de G-6PDH (vezi pct. 4.4)

Tulburări ale Hipersensibilitate Frecvente - sistemului Anafilaxie Foarte rare - imunitar

Tulburări Hiperglicemie Frecvente - metabolice și de Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente * nutriție 4.5)

Hiponatriemie - Mai puţin frecvente *

Hiperkaliemie, reversibilă la - Mai puţin frecvente * întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)

Anorexie Mai puţin frecvente -

Tulburări psihice Insomnie Mai puţin frecvente -

Tulburări ale dispoziţiei - Mai puţin frecvente

Tulburări ale somnului Mai puţin frecvente

Coșmaruri Mai puţin frecvente -

Stare confuzională - Foarte rare

Tulburări ale Somnolenţă - Mai puţin frecvente * sistemului nervos Ameţeli Mai puţin frecvente Frecvente

Cefalee Frecvente Frecvente

Disgeuzie Mai puţin frecvente Frecvente

Sincope - Mai puţin frecvente *

Hipoestezie Mai puţin frecvente -

Parestezii Mai puţin frecvente Frecvente

Neuropatie periferică Rare -

Accident vascular cerebral, - Foarte rare posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Amnezie Mai puţin frecvente -

Tulburări Tulburări de vedere Rare Frecvente oculare Vedere încețoșată Mai puțin frecvente -

Tinitus Mai puţin frecvente Frecvente

Tulburări acustice şi Vertij - Frecvente vestibulare Pierderea auzului Foarte rare -

Clasificarea Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Atorvastatină Perindopril aparate, sisteme și organe Infarct miocardic, posibil - Foarte rare

Tulburări secundar hipotensiunii arteriale cardiace excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Angină pectorală - Foarte rare

Aritmie - Foarte rare

Tahicardie - Mai puţin frecvente *

Palpitații - Mai puţin frecvente *

Tulburări Hipotensiune arterială (şi efecte - Frecvente vasculare aflate în raport cu hipotensiunea arterială)

Vasculită - Mai puţin frecvente *

Tulburări Durere faringo-laringiană Frecvente - respiratorii, Epistaxis Frecvente - toracice

Tuse - Frecvente și mediastinale

Dispnee - Frecvente

Bronhospasm - Mai puţin frecvente

Pneumonie eozinofilică - Foarte rare Greaţă Frecvente Frecvente

Tulburări gastro- Vărsături Mai puţin frecvente Frecvente intestinale

Dureri la nivelul etajelor Mai puţin frecvente Frecvente abdominale superior şi inferior

Dispepsie Frecvente Frecvente

Diaree Frecvente Frecvente

Constipaţie Frecvente Frecvente

Xerostomie - Mai puţin frecvente

Pancreatită Mai puţin frecvente Foarte rare

Eructaţii Mai puţin frecvente -

Flatulenţă Frecvente -

Tulburări Hepatită citolitică sau colestatică Mai puţin frecvente Foarte rare hepatobiliare (vezi pct. 4.4)

Colestază Rare -

Insuficienţă hepatică Foarte rare -

Afecțiuni Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente Frecvente cutanate și ale Prurit Mai puţin frecvente Frecvente țesutului

Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente subcutanat

Hiperhidroză - Mai puţin frecvente

Agravarea psoriazisului - Rare*

Alopecie Mai puţin frecvente -

Angioedem (vezi pct. 4.4) Rare Mai puţin frecvente

Pemfigus - Mai puţin frecvente *

Sindrom Stevens-Johnson Rare -

Clasificarea Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Atorvastatină Perindopril aparate, sisteme și organe

Reacţii de fotosensibilitate - Mai puţin frecvente *

Necroliză epidermică toxică Rare -

Eritem polimorf Rare Foarte rare

Tulburări Umflare a articulațiilor Frecvente - musculo- Dureri la nivelul extremităţilor Frecvente - scheletice și ale țesutului Artralgie Frecvente Mai puţin frecvente * conjunctiv Spasme musculare Frecvente Frecvente

Mialgie Frecvente Mai puţin frecvente *

Durere lombară Frecvente -

Dureri cervicale Mai puţin frecvente -

Oboseală musculară Mai puţin frecvente -

Miopatie Rare -

Miozită Rare -

Rabdomioliză Rare -

Tendinopatie, agravată uneori Rare - prin ruptură de tendon

Miopatie necrozantă mediată Cu frecvenţă - imun (vezi pct. 4.4) necunoscută

Tulburări renale Insuficienţă renală - Mai puţin frecvente și ale căilor urinare Insuficienţă renală acută - Foarte rare

Tulburări ale Disfuncţie erectilă - Mai puţin frecvente aparatului genital Ginecomastie Foarte rare - și sânului Astenie Mai puţin frecvente Frecvente

Tulburări Fatigabilitate Mai puţin frecvente - generale și la nivelul locului Dureri toracice Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente * de administrare Stare generală de rău Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente *

Edem periferic Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente *

Pirexie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente *

Investigații Creştere a uremiei - Mai puţin frecvente * diagnostice

Creştere a creatininemiei - Mai puţin frecvente *

Creştere a valorilor serice ale - Rare enzimelor hepatice

Creştere a valorilor serice ale - Rare bilirubinei

Scăderi ale valorii hemoglobinei - Foarte rare și scăderi ale valorii hematocritului (vezi pct. 4.4)

Creştere a greutăţii corporale Mai puţin frecvente -

Test pozitiv pentru prezenţa Mai puţin frecvente - leucocitelor în urină

Valori anormale ale testelor Frecvente - funcţiei hepatice

Clasificarea Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Atorvastatină Perindopril aparate, sisteme și organe

Concentraţii plasmatice crescute Frecvente - ale creatin fosfokinazei

Leziuni, Căderi - Mai puţin frecvente * intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au fost raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:

* Disfuncţii sexuale.

* Depresie.

* Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4).

* Diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie bazală ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Euvascor la om.

Simptome și abordare terapeutică

Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale.

Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

Simptomele asociate cu supradozajul inhibitorilor ECA pot fi hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeală, anxietate şi tuse.

Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea perfuzabilă intravenoasă de ser fiziologic 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc.

Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi/sau administrare intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, nivelul electroliţilor plasmatici şi concentraţia de creatinină trebuie monitorizate continuu.

Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotriglicerolemiante, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, alte combinații, Codul ATC: C10BX15

Mecanism de acţiune și efecte farmacodinamice:

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.

Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).

Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente hipolipemiante.

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) care transformă angiotensina I în angiotensină II. Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II dar produce şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a angiotensinei II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului kinină-kalikreină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi este responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse (de exemplu, tuse).

Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă inhibarea activităţii ECA.

Perindoprilul reduce efortul cardiac prin reducerea presarcinii şi postsarcinii.

Euvascor nu a fost studiat din punct de vedere al morbidităţii şi mortalităţii.

În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total (30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%- 33%) şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL-colesterolului şi apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii cu diabet zaharat non-insulinodependent.

S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.

Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.

Ateroscleroza

În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şi efectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în cursul angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie (BC). În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric şi controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502 pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.

Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului (criteriul principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi +2,7% (p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.

În grupul de tratament cu atorvastatină, LDL-colesterolul a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl + 30) comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul iniţial, iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, LDL-colesterolul a fost redus la o valoare medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul inițial (p<0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a concentraţiei plasmatice a colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), valoarea medie a concentraţiei plasmatice a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi valoarea medie a concentraţiei plasmatice a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001).

Atorvastatina a dus la creşterea medie a concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). În cazul grupului de tratament cu atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a concentraţiei plasmatice a proteinei C reactive, comparative cu 5,2% în cazul grupului de tratament cu pravastatină (p<0,0001).

Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate dozelor mai mici.

Siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului au fost comparabile la cele două grupuri.

Efectul terapiei hipolipemiante intense asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare nu a fost investigat în acest studiu. Astfel, semnificaţia clinică a acestor rezultate de ansamblu cu privire la prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculară este necunoscută.

În studiul MIRACL, doza de atorvastatina 80 mg pe zi a fost evaluată la 3086 pacienţi (atorvastatină n=1538; placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM fără undă-Q sau angină pectorală instabilă).

Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat o perioadă de 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp până la apariţia criteriului de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM non-letal, stop cardiac resuscitat sau angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică care a necesitat spitalizare, indicând o reducere a riscului de 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, în principal, unei reduceri cu 26% a respitalizării pentru angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii de evaluare secundare nu au atins semnificaţie statistică în mod separat (global: placebo: 22,2%, atorvastatină 22,4%).

Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este descris la pct. 4.8.

Prevenţia bolii cardiovasculare

Efectul atorvastatinei asupra afecţiunilor coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, Braţul de Scădere a Lipidelor din Studiul Anglo

Scandinav al Obiectivelor Finale Cardiace (ASCOT-LLA-the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes

Trial Lipid Lowering Arm). Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără infarct mocardic anterior sau tratament antianginos şi cu valori ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre-definiţi: sex masculin, vârsta ≥55 de ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi, valori ale raportului colesterol total: HDL-colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.

Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină, fie pe atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:

Eveniment Reducerea Numărul de Reducerea Valoarea p riscului evenimente riscului relativ (%) (atorvastatină absolut (%)1 comparativ cu placebo)

BC letală plus IM non-letal 36 % 100 vs. 154 1.1 % 0.0005

Totalul evenimentelor cardiovasculare 20 % 389 vs. 483 1.9 % 0.0008 şi al procedurilor de revascularizare

Totalul evenimentelor coronariene 29 % 178 vs 247 1.4 % 0.0006 1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3 ani.

BC = boală coronariană; IM = infarct miocardic.

Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212 evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi, dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil datorită frecvenţei mici de evenimente în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar acestea nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază. Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59- 1,17), p=0,287).

Într-o analiză post-hoc, un subgrup de pacienți randomizați la tratamentul bazat pe amlodipină, au fost tratați cu perindopril și fie cu atorvastatină (n = 1950), fie cu placebo (n = 1,926).

Riscul BC total [IM non-letal (inclusiv silențios) + BC letală] a fost redus cu 42% (IÎ 95% [0,396; 0,837]). De asemenea, a existat o reducere semnificativă de 46% a riscului de mortalitate cardiovasculară (CI 95% [0,344, 0,854]), o reducere de 40% pentru mortalitatea cardiovasculară compozită + accident vascular cerebral MI + (CI 95%; , o reducere de 36% pentru BC total compozit + accident vascular cerebral letal și non-letal (IC 95% [0,490; 0,846]), o reducere de 32% pentru evenimentele coronariene totale (95% IC [0.516; o reducere de 29% pentru mortalitatea de orice cauză (95% CI [0,555; 0,915]).

Efectul atorvastatinei asupra afecţiunilor cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu

Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară şi cu LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410) pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:

Eveniment Reducerea Numărul de Reducerea Valoarea p riscului evenimente riscului relativ (%) (atorvastatină absolut (%)1 faţă de placebo)

Evenimente cardiovasculare majore 37 % 83 3.2 % 0.0010 (IMA letal şi non-letal, IM silenţios, comparativ deces prin BC acută, angină instabilă, cu 127

BAC, ACTP, revascularizare, accident vascular cerebral)

IM (IMA letal şi non-letal, IM silenţios) 42 % 38 1.9 % 0.0070 comparativ cu 64

Accident vascular cerebral (letal şi non- 48 % 2.3 % 0.0163 letal) comparativ cu 39 1 Pe baza diferenţelor în frecvența brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană

IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.

Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau valoarea iniţială a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82 de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).

Accident vascular cerebral recurent

În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au avut un accident vascular cerebral sau un accident vascular ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta între 21 - 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a

LDL colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo. Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.

Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 - 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 - 0,99; p = 0,03 după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.

Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

* La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 - 19,57) şi riscul pentru accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 - 9,82).

* Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu 4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 - 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 - 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.

Mortalitatea de orice cauză a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48) pentru placebo în subgrupul pacienților cu AVC hemoragic în antecedente. Mortalitatea de orice cauzaă a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină față de 9,1% (64/701) pentru placebo în subgrupul pacienților cu infarct lacunar în antecedente.

Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată, severă; se observă o scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.

Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace.

De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este de obicei neschimbată.

Efectul antihipertensiv este maxim după 4-6 ore de la o doză unică şi este susţinut pe o perioadă de cel puţin 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87-100% din efectul maxim.

Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără apariţia tahifilaxiei.

Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.

Perindopril reduce hipertrofia ventriculară stângă.

S-a demonstrat că, la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie:lumen din arterele mici.

Terapia adjuvantă cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv. Asocierea dintre un inhibitor ECA şi o tiazidă scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul diuretic.

Perindoprilul reduce efortul cardiac prin reducerea presarcinii şi postsarcinii.

Studiile la pacienții cu insuficiență cardiacă au demonstrat:

- scăderea presiunilor de umplere ventriculare stângă și dreaptă,

- reducerea rezistenței vasculare periferice totale,

- creșterea debitului cardiac și îmbunătățirea indicelui cardiac.

În studiile comparative, prima administrare de perindopril arginină 2,5 mg la pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată nu a fost asociată cu nicio reducere semnificativă a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo.

Pacienți cu boală coronariană stabilă:

Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat pe o durată de 4 ani.

Doisprezece mii douăsute optsprezece (12218) pacienţi cu vârstă peste 18 ani, au fost randomizaţi cu administrare de perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalentul a perindopril arginină 10 mg ) (n=6110) sau cu administrare de placebo (n=6108).

Populaţia inclusă în studiu prezintă dovezi de boală coronariană fără niciun semn clinic de insuficienţă cardiacă. În general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. La majoritatea pacienţilor s-a administrat medicaţia de studiu alături de terapia convenţională, incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.

Principalul criteriu de evaluare a eficacităţii a fost un criteriu compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-letal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalentul a perindopril arginină 10 mg ) o dată pe zi a determinat o reducere absolută semnificativă a obiectivului final cu 1,9% (reducerea riscului relativ cu 20%, IÎ 95% [9,4; 28,6] - p<0,001).

La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare, s-a observat o reducere absolută de 2,2% corespunzător la RRR de 22,4% (IÎ 95% [12,0; 31,6]-p<0,001) a criteriului de evaluare final comparativ cu placebo.

La randomizare, la 89,41% dintre pacienții cu terapie hipolipemiantă (LLT) au fost administrate statine (89,02% în grupul cu perindopril și 89,80% în grupul placebo).

Într-un subgrup de pacienți tratați cu LLT din studiul EUROPA, definit într-o analiză post-hoc, adăugarea perindoprilului alături de LLT (n = 3534) a arătat o reducere a riscului absolut semnificativă de 1,7% (RRR de 21,8%, CI 95% [0,634; 0,964] în comparație cu placebo alături de LLT (n = 3499) în obiectivul compozit de mortalitate cardiovasculară, infarct miocardic acut non-letal și stop cardiac cu resuscitare reușită.

Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuat de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea Euvascor la copii şi adolescenţi.

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Euvascor la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă la subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de atorvastatină 40 mg, perindopril arginină 10 mg şi amlodipină 10 mg a determinat o creştere de 23% a

ASC a atorvastatinei, care nu este semnificativă clinic. Concentraţia maximă de perindopril a fost crescută cu aproximativ 19%, dar farmacocinetica perindoprilatului, metabolitul activ, nu a fost afectată. Gradul de absorbţie a amlodipinei atunci când este administrată concomitent cu atorvastatina şi perindopril nu a fost diferită semnificativ de gradul de absorbţie a amlodipinei atunci când este administrată în monoterapie.

Într-un studiu de interacțiune medicamentoasă la subiecții sănătoși, administrarea concomitentă de 40 mg atorvastatină, 10 mg perindopril arginină și 100 mg acid acetilsalicilic a determinat o creștere cu 32% a concentrației plasmatice maxime de perindopril, dar farmacocinetica perindoprilatului, metabolitul activ nu au fost afectată. Nu au fost identificate interacțiuni farmacocinetice între atorvastatină, acid acetilsalicilic și metaboliții lor.

După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%, comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.

Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastrointestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.

Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.

Atorvastatina este eliminată, în principal, pe cale biliară după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a avea un circuit enterohepatic semnificativ.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi.

Atorvastatina este un substrat al transportorului de eflux BCRP.

La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii mai tineri.

Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ 20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.

Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).

Polimorfism SLOC1B1

Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.

După administrare orală, perindoprilul este absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este egal cu 1 oră.

Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrat ajunge în curentul sanguin ca metabolit activ, perindoprilat. În plus, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă după 3-4 ore.

Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat şi prin urmare scade şi biodisponibilitatea, prin urmare, perindoprilul arginină trebuie administrat pe cale orală, în doză unică, dimineaţa, înainte de masă.

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.

Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru după 4 zile.

Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi de asemenea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală.

Este de dorit ca ajustarea dozei în insuficienţa renală să se facă în funcţie de gradul de afectare renală (clearance al creatininei).

Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.

Pacienți cu ciroză hepatică

Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al moleculei parentale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Nu s-au realizat studii pre-clinice cu Euvascor.

Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere și efectul asupra fertilității

Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen. cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.

Într-o serie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potential mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute (care au determinat ASC0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.

În studiile de toxicitate orală după doze repetate (şobolan şi maimuţă), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.

Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere și efectul asupra fertilității

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii de enzimă de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la şobolanii de ambele sexe.

Nu s-au observat efecte mutagenice în studiile in vitro sau in vivo. Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung la şobolan şi şoarece.

Talc

Pelete de atorvastatină

Carbonat de calciu

Hidroxipropilceluloză

Polisorbat 80

Croscarmeloză sodică

Sfere de zahăr (sucroză (zahăr) și amidon de porumb)

Pelete de perindopril arginină

Hidroxipropilceluloză

Sfere de zahăr (sucroză (zahăr) și amidon de porumb)

Euvascor 10/5 mg, 20/5 mg și 40/5 mg

- Dioxid de titan (E 171)

- Albastru strălucitor FCF - FD&C Albastru 1 (E 133)

- Gelatină

Euvascor 10/10 mg, 20/10 mg și 40/10 mg

- Dioxid de titan (E 171)

- Albastru strălucitor FCF - FD&C Albastru 1 (E 133)

- Oxid galben de fer (E 172)

- Gelatină

- Shellac

- Propilenglicol

- Soluție concentrată de amoniac

- Oxid negru de fer (E 172)

- Hidroxid de potasiu

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare.

Euvascor 10/5 mg 10 capsule în flacon din PP cu capac din PEJD. 30 capsule în flacon din PP cu capac din PEJD. 90 (3x30) capsule în 3 flacoane din PP cu capac din PEJD. 100 capsule în flacon din PEÎD cu capac din PP.

Euvascor 20/5 mg, Euvascor 40/5 mg, Euvascor 10/10 mg, Euvascor 20/10 mg, Euvascor 40/10 mg 30 capsule în flacon din PP cu capac din PEJD. 90 (3x30) capsule în 3 flacoane din PP cu capac din PEJD. 100 capsule în flacon din PEÎD cu capac din PP.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex,

Franţa

10569/2018/01-04 10570/2018/01-03 10571/2018/01-03 10572/2018/01-03 10573/2018/01-03 10574/2018/01-03

Data primei autorizări - Ianuarie 2018

Ianuarie 2018