ESTRADIOL RICHTER 10mcg capsule vaginale prospect medicament

ESTRADIOL RICHTER 10 micrograme comprimate vaginale

Fiecare comprimat vaginal conţine estradiol hemihidrat echivalent cu estradiol 10 micrograme.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat vaginal.

Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, marcate cu 'E” pe o față și netede pe cealaltă, cu diametrul de aproximativ 6 mm.

Tratamentul vaginitei atrofice determinate de deficitul estrogenic la femei aflate în perioada de postmenopauză (vezi pct. 5.1).

Estradiol Richter poate fi utilizat la femeile cu sau fără uter intact.

Înainte de inițierea tratamentului cu Estradiol Richter trebuie tratate infecțiile vaginale.

Tratamentul poate fi început în orice zi.

Un comprimat vaginal zilnic, timp de 2 săptămâni.

Un comprimat vaginal, administrat de 2 ori pe săptămână.

Pentru iniţierea şi continuarea tratamentului simptomelor din postmenopauză trebuie utilizată cea mai mică doză eficace, pentru cea mai scurtă perioadă de timp (vezi şi pct. 4.4).

În cazul medicamentelor pentru aplicare vaginală care conțin estrogeni, la care expunerea sistemică la estrogen rămâne în cadrul limitelor normale din perioada postmenopauză, cum este Estradiol Richter, nu se recomandă adăugarea unui progestativ (vezi pct. 4.4 Hiperplazie endometrială și carcinom).

Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată de îndată ce pacienta îşi aminteşte. Trebuie evitată administrarea unei doze duble.

Estradiol Richter se administrează intravaginal ca tratament local estrogenic, prin utilizarea unui aplicator.

Cum se administrează Estradiol Richter: 1. Aplicatorul trebuie scos din blisterul său sigilat. 2. În timp ce se ține tubul, pistonul aplicatorului trebuie tras până când ajunge la stop. Trebuie introdus cu fermitate un comprimat vaginal în suport (capătul larg) al tubului aplicator. 3. Aplicatorul trebuie introdus cu grijă în interiorul vaginului până când se simte o rezistență (8-10 cm). 4. Pentru a elibera comprimatul vaginal, trebuie apăsat pistonul până când se oprește.

Comprimatul se va lipi imediat de peretele vaginal. Nu va cădea dacă pacienta se ridică în picioare sau merge.

5. După fiecare utilizare, înaintea următoarei utilizări, aplicatorul trebuie curățat. Atât tubul, cât și pistonul trebuie curățate cu săpun ușor și clătite bine cu apă plată caldă. Atât tubul, cât și pistonul trebuie uscate prin expunerea la aer pe o suprafață curată (de exemplu un prosop din hârtie).

6. Aplicatorul trebuie folosit până la golirea pachetului (de 18 sau 24 de ori). Ulterior, trebuie aruncat la gunoiul menajer.

- Neoplasm mamar diagnosticat sau suspectat; - Tumori maligne dependente de estrogeni diagnosticate, suspectate sau în antecedente (de exemplu, neoplasm endometrial); - Hemoragii genitale de etiologie neprecizată; - Hiperplazie endometrială netratată; - Tromboembolism venos prezent sau în antecedente (tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar); - Tulburări trombofilice diagnosticate (de exemplu, deficit de proteină C, proteină S sau antitrombină, vezi pct. 4.4); - Afecțiune tromboembolică arterială activă sau recentă (de exemplu, angină pectorală, infarct miocardic); - Afecțiune hepatică acută sau antecedente de boli hepatice, atât timp cât valorile testelor funcționale hepatice nu revin în limita valorilor normale; - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; - Porfirie.

În cazul tratamentului simptomelor din perioada postmenopauză, terapia de substituţie hormonală trebuie iniţiată doar pentru simptomele care influenţează negativ calitatea vieţii. În toate cazurile, trebuie realizată, cel puţin anual, o evaluare atentă a riscurilor şi beneficiilor, iar terapia de substituţie hormonală trebuie continuată numai atât timp cât beneficiile depăşesc riscurile.

Examinare medicală/monitorizare

Înainte de iniţierea sau reinstituirea terapiei de substituţie hormonală trebuie efectuată o anamneză completă şi obţinute antecedentele heredo-colaterale. Examenul fizic general (incluzând examen ginecologic şi mamar) trebuie ghidat de aceste date, precum şi de contraindicaţii şi precauţii pentru utilizare. În timpul tratamentului sunt recomandate controale periodice, a căror natură şi frecvenţă trebuie adaptate în mod individual, pentru fiecare pacientă în parte. Pacientele trebuie avertizate cu privire la tipurile de modificări ale sânilor, despre care trebuie să informeze medicul sau asistenta (vezi mai jos pct. Neoplasm mamar). Investigaţiile, incluzând examinări imagistice adecvate, de exemplu mamografia, trebuie efectuate în conformitate cu metodele de screening acceptate în prezent, adaptate necesităţilor clinice individuale.

Profilul farmacocinetic al Estradiol Richter demonstrează că există o absorție sistemică foarte redusă a estradiolului în timpul tratamentului (vezi pct. 5.2); cu toate acestea, deoarece este un medicament pentru tratamentul de substituție hormonală, trebuie luate în considerare următoarele, în mod deosebit în cazul utilizării de lungă durată sau repetate a acestui medicament.

Afecțiuni care necesită monitorizare

Dacă oricare dintre următoarele situaţii este prezentă, a apărut anterior şi/sau s-a agravat în timpul sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie monitorizată cu atenție.

Trebuie luat în considerare faptul că aceste situaţii pot să reapară sau se pot agrava în timpul tratamentului cu estrogeni, în mod particular: - Leiomiom (fibroame uterine) sau endometrioză; - Factori de risc pentru afecţiuni tromboembolice (vezi mai jos); - Factori de risc pentru tumori dependente de estrogeni, de exemplu rude de gradul 1 diagnosticate cu neoplasm mamar; - Hipertensiune arterială; - Afecţiuni hepatice (de exemplu, adenom hepatic); - Diabet zaharat cu sau fără afectare vasculară; - Litiază biliară; - Migrenă sau cefalee (severă); - Lupus eritematos sistemic; - Hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos); - Epilepsie; - Astm bronşic; - Otoscleroză.

Profilul farmacocinetic al Estradiol Richter demonstrează că există o absorție foarte redusă a estradiolului în timpul tratamentului (vezi pct. 5.2). Din această cauză, recurența sau agravarea afecțiunilor menționate mai sus este mult mai redusă comparativ cu tratamentul estrogenic administrat pe cale sistemică.

Motive pentru întreruperea imediată a tratamentului

Tratamentul trebuie întrerupt dacă se depistează o contraindicație și în următoarele situații: - Icter sau afectare a funcției hepatice; - Creștere semnificativă a tensiunii arteriale; - Apariție pentru prima dată a cefaleei migrenoase; - Sarcină.

Hiperplazie endometrială și carcinom

Înainte de iniţierea tratamentului cu Estradiol Richter, femeile cu uter intact care au fost tratate anterior cu estrogeni necontracarați trebuie examinate cu atenţie deosebită, pentru a se exclude o posibilă hiperstimulare/malignizare a endometrului.

La femeile cu uterul intact riscul de apariție a hiperplaziei și carcinomului endometrial este crescut atunci când estrogenii sistemici sunt administrați în monoterapie pentru perioade de timp prelungite. În cazul medicamentelor pentru aplicare vaginală care conțin estrogen, la care expunerea sistemică la estrogen rămâne în cadrul limitelor normale din perioada postmenopauză, cum este Estradiol Richter, nu se recomandă adăugarea unui progestativ.

În timpul tratamentului cu estradiol 10 micrograme comprimate vaginale, la unele paciente poate poate apărea un grad minor de absorbție sistemică, în special în primele două săptămâni de administrare o data pe zi. Cu toate acestea, la toate pacientele, concentrațiile plasmatice medii ale E2 (Cave (0-24)) în toate zilele evaluate au rămas în cadrul limitelor normale din perioada postmenopauză (vezi pct. 5.2).

Siguranța administrării la nivelul endometrului de lungă durată (mai mult de un an) sau a utilizării repetate a estrogenilor administrați local pe cale vaginală nu este clară. Prin urmare, dacă se repetă, tratamentul trebuie revizuit cel puțin anual, cu atenție deosebită acordată oricăror simptome de hiperplazie sau carcinom endometrial.

Ca regulă generală, tratamentul de substituţie estrogenică nu trebuie recomandat pentru o perioadă mai mare de un an fără efectuarea unui nou examen fizic, incluzând examenul ginecologic. Dacă oricând în cursul tratamentului apar sângerări sau pătare trebuie efectuate investigații pentru a stabili cauza, care pot include biopsie endometrială pentru a exclude malignitatea endometrială. Pacienta trebuie sfătuită să îşi contacteze medicul în cazul în care apar sângerări sau pătare în timpul tratamentului cu

Estradiol Richter.

Stimularea estrogenică necontracarată poate cauza modificări premaligne sau maligne în focarele reziduale de endometrioză. Ca urmare, se recomandă prudenţă în utilizarea acestui medicament la pacientele la care s-a efectuat histerectomie din cauza endometriozei, în special dacă sunt diagnosticate cu endometrioză reziduală.

Următoarele riscuri au fost asociate cu administrarea tratamentului de substituție hormonală pe cale sistemică și se aplică într-o măsură mai mică medicamentelor pentru aplicare vaginală care conțin estrogen, la care expunerea sistemică la estrogen rămâne în cadrul limitelor normale din perioada postmenopauză. Cu toate acestea, acestea trebuie luate în considerare în cazul utilizării de lungă durată sau repetate a acestui medicament.

Cancer mamar

Dovezile generale sugerează un risc crescut de apariție a cancerului de sân la femeile la care se administrează asocierea estrogeni-progestative și posibil, de asemenea, tratament de substituție hormonală pe cale sistemică numai cu estrogeni, care depinde de durata administrării tratamentului de substituție hormonală.

Incidența cancerului ovarian este mult mai mică decât cea a cancerului mamar.

Dovezile epidemiologice provenite de la o meta-analiză de amploare sugerează un risc ușor crescut la femeile care iau tratament de substituție hormonală pe cale sistemică numai cu estrogeni, risc care devine evident în decursul a 5 ani de utilizare și scade în timp după încetarea tratamentului.

Tratamentul de substituție hormonală pe cale sistemică este asociat cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de apariție a tromboembolismului venos (TEV), adică a trombozei venoase profunde sau a embolismului pulmonar. Probabilitatea ca un astfel de eveniment să apară este mai mare în primul an de administrare a tratamentului de substituție hormonală față de perioada ulterioară (vezi pct. 4.8).

Pacientele cu statusuri trombofilice diagnosticate prezintă un risc crescut de apariție a TEV, iar tratamentul de substituție hormonală poate creşte suplimentar acest risc. Ca urmare, tratamentul de substituție hormonală este contraindicat la aceste paciente (vezi pct. 4.3).

Factorii de risc pentru apariția TEV recunoscuți în general includ: utilizare de estrogeni, vârstă mai înaintată, intervenții chirurgicale majore, imobilizare prelungită, obezitate (IMC > 30 kg/m2), sarcină/perioada postpartum, Lupus eritematos sistemic (LES) și cancer. Nu există un consens privind rolul posibil al varicelor venoase în apariția TEV.

Similar tuturor pacienților aflați în perioada post-operatorie, trebuie luate în considerare măsuri profilactice pentru a preveni apariția TEV după intervenții chirurgicale. Dacă după intervenții chirurgicale programate este necesară imobilizare prelungită se recomandă întreruperea temporară a tratamentului de substituție hormonală cu 4 până la 6 săptămâni înaintea intervenției. Tratamentul nu trebuie reluat până când femeia este complet mobilizată.

La femeile care nu au antecedente personale de TEV dar au o rudă de gradul I cu antecedente de tromboză la o vârstă tânără poate fi efectuat screening după consiliere atentă privind limitările lui (prin screening sunt identificate numai o parte din defectele trombofilice).

Dacă este identificat un defect trombofilic, care este însoțit de tromboză la membrii familiei sau dacă defectul este 'sever” (de exemplu, deficit de antitrombină, proteină S sau proteină C sau o asociere a defectelor) tratamentul de substituție hormonală este contraindicat.

Femeile care urmează deja tratament cronic cu anticoagulante necesită considerarea cu atenție a raportului risc-beneficiu al utilizării tratamentului de substituție hormonală.

Dacă TEV apare după inițierea tratamentului, trebuie întreruptă administrarea medicamentului.

Pacientele trebuie informate să își contacteze imediat medicul atunci când constată apariția unui posibil simptom de tromboembolism (de exemplu, umflare dureroasă a unui picior, durere în piept instalată brusc, dispnee).

Boală arterială coronariană (BAC)

Datele provenind din studii controlate randomizate nu au găsit un risc crescut de apariție a BAC la femeile cu histerectomie la care se administrează tratament numai cu estrogeni pe cale sistemică.

Tratamentul numai cu estrogeni pe cale sistemică se asociază cu o creștere a riscului de apariție a accidentului vascular cerebral ischemic de până la 1,5 ori. Riscul relativ nu se modifică cu vârsta sau timpul de la debutul menopauzei. Cu toate acestea, deoarece riscul inițial de apariție a accidentului vascular cerebral este dependent în mare măsură de vârstă, riscul global de apariție a accidentului vascular cerebral la femeile care utilizează tratament de substituție hormonală va crește cu vârsta (vezi pct. 4.8).

Estrogenii pot cauza retenție lichidiană și, ca urmare, pacientele cu disfuncție cardiacă sau renală trebuie monitorizate cu atenție.

Femeile cu hipertrigliceridemie pre-existentă trebuie monitorizate cu atenție în timpul tratamentului de substituție cu estrogeni sau substituție hormonală, deoarece au fost raportate cazuri rare de creșteri mari ale concentrației plasmatice a trigliceridelor care determină pancreatită în timpul tratamentului cu estrogeni în prezența acestei afecțiuni.

Estrogenii determină creșterea globulinei care leagă hormonii tiroidieni (thyroid binding globulin -

TBG), care determină creşterea hormonului tiroidian total circulant, măsurat prin iodul legat de proteine (protein-bound iodine - PBI), nivelele T4 (prin analiza cu coloane sau radio-imunologică) sau nivelele T3 (prin analiza radio-imunologică). Absorbția T3 pe rezine este scăzută, reflectând nivelul crescut al TBG. Concentrațiile T4 liber și T3 liber nu se modifică. Pot fi crescute valorile serice ale altor proteine de legare precum globulina care leagă hormonii corticoizi (corticoid binding globulin -

CBG), globulina care leagă hormonii sexuali (sex-hormone-binding globulin - SHBG), determinând creșterea corticosteroizilor și, respectiv, a steroizilor sexuali circulanți. Concentrațiile hormonilor activi biologic sau liberi nu se schimbă. Pot fi crescute concentrațiile altor proteine plasmatice (substratul angiotensinogen/reninei, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

Probabil că absorbția sistemică minimă a estradiolului în administrarea locală vaginală (vezi pct. 5.2) are ca rezultat efecte mai puțin pronunțate asupra proteinelor plasmatice de legare comparativ cu hormonii administrați pe cale sistemică.

Utilizarea tratamentului de substituție hormonală nu îmbunătățește funcția cognitivă. Există unele dovezi, provenite din studiul WHI, privind riscul crescut de demență probabilă la femeile care încep utilizarea tratamentului de substituție hormonală continuu combinat sau numai cu estrogeni după vârsta de 65 de ani.

Aplicatorul intravaginal ar putea determina o trauma locală minoră, în special la femeile cu atrofie vaginală gravă.

Dovezile privind riscul asociat cu tratamentul de substituție hormonală în menopauza prematură sunt limitate. Cu toate acestea, din cauza nivelului scăzut al riscului absolut la femeile mai tinere, balanța dintre beneficii și riscuri la aceste femei poate fi mai favorabil comparativ cu femeile mai în vârstă.

Datorită administrării pe cale vaginală și absorbției sistemice minime, este improbabil să apară vreo interacțiune medicamentoasă relevantă clinic în cazul Estradiol Richter. Cu toate acestea, trebuie luate în considerare interacțiunile cu alte tratamente vaginale aplicate local.

Estradiol Richter nu este indicat în timpul sarcinii. Dacă sarcina survine în timpul tratamentului cu

Estradiol Richter, acesta trebuie întrerupt imediat. Rezultatele celor mai multe studii epidemiologice efectuate până în prezent nu au indicat efecte teratogene sau fetotoxice ca urmare a expunerii neintenţionate a fătului la estrogeni.

Estradiol Richter nu este indicat în timpul alăptării.

Fără efecte cunoscute.

În cadrul studiilor clinice au fost tratate cu estradiol 10 micrograme sub formă de comprimate vaginale mai mult de 673 paciente, dintre care mai mult de 497 paciente au fost tratate până la 52 săptămâni.

Un studiu clinic cu durata de 6 săptămâni, efectuat cu Estradiol Richter, care a inclus în total 430 paciente, a confirmat profilul cunoscut al reacțiilor adverse din cadrul studiilor clinice inițiale.

Reacțiile adverse legate de estrogeni, cum sunt mastodinia, edemele periferice și sângerările postmenopauză au fost raportate cu frecvențe foarte mici în cazul administrării de estradiol 10 micrograme sub formă de comprimate vaginale, similar cu placebo, dar dacă apar, este cel mai probabil ca reacțiile să apară numai la începutul tratamentului.

Reacțiile adverse observate cu o frecvenţă mai mare la pacientele tratate cu estradiol 10 micrograme sub formă de comprimate vaginale comparativ cu placebo şi care sunt posibil legate de tratament sunt prezentate mai jos.

Clasificare pe aparate, Frecvente Mai puţin frecvente sisteme şi organe ≥1/100 până la <1/10 ≥1/1000 până la <1/100

Infecții și infestări Infecție micotică vulvo-vaginală

Tulburări ale sistemului Cefalee nervos

Tulburări vasculare Bufeuri

Tulburări gastro- Dureri abdominale Greaţă intestinale

Afecţiuni cutanate şi ale Erupţie cutanată tranzitorie ţesutului subcutanat

Tulburări ale aparatului Hemoragie vaginală, scurgeri genital și sânului din vagin sau disconfort vaginal

Clasificare pe aparate, Frecvente Mai puţin frecvente sisteme şi organe ≥1/100 până la <1/10 ≥1/1000 până la <1/100

Investigaţii diagnostice Creștere ponderală

Experienţă după punerea pe piaţă

Pe lângă reacţiile adverse menţionate mai sus, următoarele au fost raportate spontan de către pacientele tratate cu estradiol 25 micrograme sub formă de comprimate vaginale şi se consideră că există posibilitatea de a avea legătură cu tratamentul. Frecvenţa raportării acestor reacţii adverse spontane este foarte rară (<1/10000 paciente-ani).

- Neoplasme benigne, maligne şi nespecificate (incluzândv chisturi şi polipi): neoplasm mamar, neoplasm endometrial; - Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii de hipersensibilitate generalizată (de exemplu reacţie anafilactică sau şoc anafilactic); - Tulburări metabolice şi de nutriţie: retenţie lichidiană; - Tulburări psihice: insomnie; - Tulburări ale sistemului nervos: migrenă agravată; - Tulburări vasculare: tromboză venoasă profundă; - Tulburări gastro-intestinale: diaree; - Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, erupţie cutanată tranzitorie pruriginoasă, prurit genital; - Tulburări ale aparatului genital şi sânului: hiperplazie endometrială, iritaţie vaginală, durere vaginală, vaginism, ulceraţii vaginale; - Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: lipsă de eficacitate a medicamentului; - Investigaţii diagnostice: creştere ponderală, creştere a concentraţiei plasmatice a estrogenului.

Alte reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul estrogenic/progestativ pe cale sistemică. Deoarece riscurile au fost estimate în cazul expunerii sistemice, nu se știe cum se aplică aceste date în cazul tratamentelor locale: - Afecțiune a colecistului; - Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: cloasmă, eritem polimorf, eritem nodos, purpură vasculară; - Demență probabilă după vârsta de 65 ani (vezi pct. 4.4).

Efecte de clasă asociate cu utilizarea tratamentului de substituție hormonală pe cale sistemică

Următoarele riscuri au fost asociate cu tratamentul de substituție hormonală pe cale sistemică și se aplică într-o măsură mai mică medicamentelor pentru aplicare vaginală care conțin estrogeni, la care expunerea sistemică la estrogen rămâne în cadrul limitelor normale din perioada postmenopauză.

Riscul de apariție a cancerului mamar - La femeile la care se administrează tratament cu asocierea estrogeni-progestative pe cale sistemică pentru mai mult de 5 ani este raportat un risc de până la 2 ori mai mare de a avea cancer de sân diagnosticat.

- Orice risc crescut la femeile la care se administrează tratament numai cu estrogeni pe cale sistemică este semnificativ mai mic comparativ cu riscul observat la femeile care utilizează asocierea estrogeni-progestative pe cale sistemică.

- Nivelul riscului depinde de durata utilizării (vezi pct. 4.4). - Sunt prezentate rezultatele celui mai mare studiu randomizat, controlat cu placebo (studiul

WHI) și ale celui mai mare studiu epidemiologic (Million Women study - MWS).

Million Women study - Riscul suplimentar estimat de apariție a cancerului de sân după 5 ani de utilizare

Grupa Incidența la 1000 femei Rata riscului și Cazuri suplimentare la de vârstă care nu au utilizat IÎ 95%# 1000 femei care au utilizat TSH (ani) niciodată TSH într-o într-o perioadă de 5 ani perioadă de 5 ani* (IÎ 95%)

TSH numai cu estrogeni 50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)

* Extrase din ratele incidenței înaintea includerii în studiu în țări dezvoltate. # Rata globală a riscului. Rata riscului nu este constantă dar va crește odată cu durata în creștere a utilizării.

Notă: Deoarece incidența de fond a cancerului de sân diferă în funcție de țara UE, numărul de cazuri suplimentare de cancer de sân se va schimba, de asemenea, proporțional.

Studiul US WHI - Riscul suplimentar de apariție a cancerului de sân după 5 ani de utilizare

Grupa Incidența la 1000 femei în Rata riscului și Cazuri suplimentare la de vârstă grupul placebo într-o IÎ 95% 1000 femei care au utilizat TSH (ani) perioadă de 5 ani într-o perioadă de 5 ani (IÎ 95%)

Tratament numai cu estrogeni CEE 50-79 2,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*

* Studiul WHI la femei fără uter, care nu au prezentat o creștere a riscului de apariție a cancerului de sân.

CEE - Conjugated equine estrogens

Riscul de apariție a neoplasmului ovarian

Utilizarea TSH pe cale sistemică a fost asociată cu o ușoară creștere a riscului de diagnostic de cancer ovarian (vezi pct. 4.4).

O meta-analiză realizată pe baza a 52 de studii epidemiologice a demonstrat un risc crescut de cancer ovarian la femeile care utilizează în prezent TSH, comparativ cu femeile care nu au folosit niciodată

TSH (RR 1,43; IÎ 95%1,31-1,56). În cazul femeilor cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani care au luat

TSH timp de cinci ani, rezultă circa 1 caz suplimentar la 2000 de utilizatoare. Dintre femeile cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani care nu iau TSH, vor fi diagnosticate cu cancer ovarian circa 2 femei din 2. într-o perioadă de 5 ani.

Riscul de apariție a tromboembolismului venos

TSH pe cale sistemică este asociat cu un risc relativ de 1,3-3 ori mai mare de apariție a tromboembolismului venos (TEV), adică a trombozei venoase profunde sau a embolismului pulmonar.

Probabilitatea ca un astfel de eveniment să apară este mai mare în primul an de administrare a TSH (vezi pct. 4.4). Mai jos sunt prezentate rezultatele studiului WHI:

Studiile WHI - Riscul suplimentar de apariție a TEV după 5 ani de utilizare

Grupa Incidența la 1000 femei în Rata riscului și Cazuri suplimentare la de vârstă grupul placebo într-o IÎ 95% 1000 femei care au utilizat (ani) perioadă de 5 ani TSH

Numai estrogeni administrați pe cale orală* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)

* Studiu efectuat la femei fără uter

Riscul de apariție a accidentului vascular cerebral ischemic

Utilizarea TSH pe cale sistemică este asociată cu un risc relativ de apariție a accidentului vascular cerebral ischemic crescut de până la 1,5 ori. Riscul de apariție a accidentului vascular cerebral hemoragic nu este crescut în timpul utilizării TSH.

Riscul relativ nu depinde de vârstă sau de durata utilizării dar, deoarece riscul inițial este dependent în mare măsură de vârstă, riscul global de apariție a accidentului vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va crește cu vârsta (vezi pct. 4.4).

Studiile WHI combinate - Riscul suplimentar de apariție a accidentului vascular cerebral ischemic* după 5 ani de utilizare

Grupa Incidența la 1000 femei în Rata riscului și Cazuri suplimentare la de vârstă grupul placebo într-o IÎ 95% 1000 femei care au utilizat TSH (ani) perioadă de 5 ani într-o perioadă de 5 ani 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

* Nu s-a făcut nicio diferențiere între accidentul vascular cerebral ischemic și cel hemoragic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România:

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Estradiol Richter este destinat utilizării intravaginale şi doza de estradiol este foarte mică. De aceea, supradozajul este puţin probabil, dar în cazul în care apare, tratamentul este simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: Estrogeni naturali şi de semisinteză, codul ATC: G03CA03

Componentul activ, 17β-estradiolul sintetic, este identic din punct de vedere chimic și biologic cu estradiolul secretat la om.

17β-estradiolul endogen induce şi menţine caracteristicile sexuale feminine primare şi secundare.

Efectul biologic al 17β-estradiol este realizat prin acţiunea la nivelul unor receptori specifici estrogenilor. Complexul hormon-receptor se leagă de ADN-ul celular şi induce sinteza de proteine specifice.

Maturarea epiteliului vaginal este dependentă de estrogeni. Estrogenii determină creşterea numărului celulelor superficiale şi intermediare şi scăderea numărului celulelor bazale din frotiul vaginal.

Estrogenii menţin pH-ul vaginal în jurul valorii normale (4,5), ceea ce duce la creşterea florei vaginale normale.

Tratamentul simptomelor deficitului de estrogeni vaginali: estrogenii aplicați la nivel vaginal determină ameliorarea simptomelor de atrofie vaginală cauzată de deficitul de estrogeni la femeile aflate în postmenopauză.

Un studiu cu durata de 12 luni, randomizat, în dublu-orb, cu grupuri paralele, controlat cu placebo, multicentric, a fost efectuat pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa administrării de estradiol 10 micrograme sub formă de comprimate vaginale pentru tratamentul simptomelor atrofiei vaginale din postmenopauză.

După 12 săptămâni de tratament cu estradiol 10 micrograme sub formă de comprimate vaginale, modificarea faţă de faza iniţială, comparativ cu placebo, a demonstrat îmbunătăţiri semnificative ale celor trei criterii principale finale de evaluare: Indicele şi Valoarea de Maturare Vaginală, normalizarea pH-ului vaginal şi ameliorarea simptomelor urogenitale moderate/severe, considerate de către paciente a fi cele mai supărătoare.

La nivelul endometrului, siguranţa administrării de estradiol 10 micrograme sub formă de comprimate vaginale a fost evaluată în studiul de mai sus, precum şi într-un al doilea studiu deschis, multicentric.

În total, la 386 paciente s-a efectuat biopsie endometrială la începutul şi sfârşitul celor 52 săptămâni de tratament. Incidenţa hiperplaziei şi/sau carcinomului a fost de 0,52% (IÎ 95% 0,06%, 1,86%), demonstrând că nu se produce o creştere a riscului.

Un studiu cu durata de 6 săptămâni, controlat cu placebo, efectuat cu estradiol 10 micrograme sub formă de comprimate vaginale a confirmat îmbunătățiri semnificative ale Valorii de Maturare

Vaginală și normalizării valorii pH-ului.

Estrogenii se absorb foarte bine prin piele, mucoase şi din tractul gastrointestinal. După administrarea vaginală, estradiolul se absoarbe, evitând metabolizarea la nivelul primului pasaj.

Un studiu cu durată de 12 săptămâni, mono-centric, randomizat, deschis, cu doze repetate, cu grupuri paralele, a fost efectuat pentru a evalua gradul absorbţiei sistemice a estradiolului din comprimatul vaginal a 10 micrograme. Subiecţii au fost randomizaţi 1:1 astfel încât să li se administreze fie estradiol 10 micrograme, fie estradiol 25 micrograme sub formă de comprimate vaginale. Au fost determinate concentraţiile plasmatice ale estradiolului (E2), estronei (E1) şi estronei sulfat (E1S). Aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp ASC(0-24) pentru concentraţiile plasmatice ale E2 a crescut aproape proporţional după administrarea de estradiol 10 micrograme şi 25 micrograme sub formă de comprimate vaginale. ASC(0-24) a indicat concentraţii plasmatice de estradiol mai mari în cazul administrării dozei de 10 micrograme E2 comparativ cu valoarea iniţială în zilele de tratament 1, 14 şi 83, fiind semnificativ statistic în zilele 1 şi 14 (Tabelul 1). Cu toate acestea, concentraţiile plasmatice medii ale E2 (Cmed (0-24)) în toate zilele evaluate au rămas în limitele normale pentru postmenopauză, la toţi subiecţii. Informaţiile din zilele 82 şi 83, prin comparaţie cu nivelul initial, au indicat că nu există efect cumulativ în timpul tratamentului de întreținere cu două doze pe săptămână.

Tabelui 1 Valorile parametrilor farmacocinetici din concentrațiile estradiolului plasmatic (E2): estradiol 10 micrograme comprimate vaginale ASC(0-24) Cmed (0-24) pg∙h/mL pg/mL (media geometrică) (media geometrică)

Ziua -1 75,65 3,15

Ziua 25,35 9,39

Ziua 14 157,47 6,56

Ziua 82 44,95 1,87

Ziua 83 111,41 4,64

Concentraţiile plasmatice de estronă şi estronă sulfat după 12 săptămâni de administrare a estradiolului 10 micrograme sub formă de comprimate vaginale nu au depăşit valorile iniţiale, adică nu s-a observat nicio acumulare de estronă sau estronă sulfat.

Un studiu farmacocinetic ulterior, cu durata de 14 zile, efectuat cu Estradiol Richter, a confirmat aceste rezultate.

Distribuţia estrogenilor exogeni este similară cu cea a celor endogeni. Estrogenii se distribuie larg în organism şi, în general, se găsesc în concentraţii mai mari în organele ţintă pentru hormonii sexuali.

Estrogenii circulă în sânge în cea mai mare parte legaţi de globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG) şi albumină.

Estrogenii exogeni sunt metabolizaţi în acelaşi fel cu cei endogeni. Transformările metabolice au loc în principal la nivel hepatic. Estradiolul este transformat reversibil în estronă şi ambele pot fi transformate în estriol, care este principalul metabolit eliminat pe cale urinară. La femeile aflate în perioada postmenopauză, o parte semnificativă din estrogenii circulanţi se regăseşte sub formă de conjugaţi sulfaţi, în special estronă sulfat, care acţionează ca şi rezervă circulantă pentru formarea mai multor estrogeni activi.

Estradiolul, estrona şi estriolul sunt excretaţi în urină, împreună cu glucuronoconjugaţii şi sulfaţii conjugaţi.

Valoarea absorbţiei sistemice a estradiolului în timpul tratamentului cu estradiol 10 micrograme sub formă de comprimate vaginale a fost evaluată doar la femeile aflate în perioada postmenopauză cu vârsta cuprinsă între 60 şi 70 ani (vârsta medire 65,4 ani).

17 β-estradiol este o substanţă bine cunoscută. Studiile non-clinice nu au furnizat date suplimentare relevante pentru siguranţa clinică în plus faţă de cele deja incluse la alte puncte ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului.

Hipromeloză

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Macrogol

Nu este cazul.

2 ani.

A se ţine blisterul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Estradiol Richter 10 micrograme comprimate vaginale este ambalat în blistere din PVC-PVdC/Al.

Blisterele sunt ambalate în cutii împreună cu aplicatoarele sigilate separat în blistere.

Mărimi de ambalaj: 18 sau 24 comprimate vaginale împreună cu câte un aplicator în fiecare cutie

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Este de așteptat ca 17 β-estradiolul să prezinte un risc pentru mediul acvatic, în special pentru populația de pești.

Vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind spălarea și aruncarea dispozitivului aplicator.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Gedeon Richter România S.A.

Str. Cuza Vodă Nr. 99-105 540306 Târgu-Mureş

România

13484/2020/01-02

Data primei autorizări: Septembrie 2020

Septembrie 2020