ESPRITAL 30 30mg comprimate filmate prospect medicament

ESPRITAL 30 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine mirtazapină 30 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 88,8 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate, oblongi, de culoare roșu-brun, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Tratamentul episoadelor depresive majore.

Doza eficace zilnică este, de regulă cuprinsă între 15 şi 45 mg; doza de iniţiere a tratamentului este de 15 sau 30 mg. Efectul mirtazapinei apare, în general, după 1 - 2 săptămâni de tratament. Tratamentul cu o doză adecvată trebuie să determine un răspuns pozitiv în decurs de 2 - 4 săptămâni. În cazul unui răspuns insuficient, doza poate fi crescută până la doza maximă. Dacă în următoarele 2 - 4 săptămâni nu apare un răspuns, tratamentul trebuie întrerupt.

Dozele recomandate sunt similare dozelor recomandate la adulţi. La pacienţii vârstnici, creşterea dozelor trebuie efectuată sub supraveghere atentă pentru a facilita obţinerea unui răspuns terapeutic satisfăcător şi adecvat în ceea ce priveşte siguranţa.

Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani

Mirtazapina nu trebuie utilizată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost demonstrate în două studii clinice de scurtă durată (vezi pct. 5.1) şi din motive legate de probleme de siguranţă (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Clearance-ul mirtazapinei poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei < 40 ml/min). Aceasta trebuie avută în vedere atunci când se recomandă mirtazapină la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4).

Clearance-ul mirtazapinei poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Aceasta trebuie avută în vedere atunci când se recomandă mirtazapină la această grupă de pacienţi, în special în caz de insuficienţă hepatică severă, deoarece nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4).

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al mirtazapinei este de 20 - 40 de ore. Ca urmare, mirtazapina poate fi administrat o dată pe zi. De preferinţă, trebuie administrată într-o singură priză, seara înainte de culcare. De asemenea, doza zilnică de mirtazapină poate fi administrată divizat în două prize (dimineaţa şi seara; doza mai mare trebuind să fie administrată seara).

Comprimatele trebuie administrate pe cale orală, cu lichid, şi trebuie înghiţite fără a fi mestecate.

Pacienţii cu depresie trebuie să fie trataţi o perioadă de timp suficientă, de cel puţin 6 luni, pentru a se asigura dispariţia simptomelor.

Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului cu mirtazapină pentru a se evita apariţia simptomelor de sevraj (vezi pct. 4.4.).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă a mirtazapinei cu inhibitori de monoaminooxidază (MAO) (vezi pct. 4.5).

Mirtazapina nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Comportamentele suicidare (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitatea (predominând agresivitatea, comportamentul opoziţional şi furia) au fost observate, în studiile clinice, mai frecvent la copiii şi adolescenţi trataţi cu medicamente antidepresive comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

Dacă, în urma evaluării clinice, se decide totuşi necesitatea administrării la această grupă de vârstă, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru decelarea apariţiei simptomelor suicidare.

În plus, lipseşte experienţa referitoare la efectul administrării de lungă durată în ceea ce priveşte creşterea, dezvoltarea somatică, cognitivă şi comportamentală la copii şi adolescenţi.

Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice

Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, autovătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până se obţine remisiunea semnificativă a simptomelor. Având în vedere că este posibil ca ameliorarea clinică să nu apară în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi atent, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate creşte în primele faze ale recuperării.

Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă risc crescut de ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, necesitând monitorizare atentă în timpul tratamentului. O meta-analiză a unor studii clinice placebo controlate, efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţi adulţi cu tulburări psihice a arătat existenţa unui risc crescut de comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani.

Tratamentul cu medicamente antidepresive trebuie însoţit de monitorizarea atentă a pacienţilor, în special a celor cu risc crescut şi în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi la modificarea dozelor. Pacienţii (şi cei care îi îngrijesc) trebuie avertizaţi cu privire la necesitatea monitorizării pentru apariţia oricărei agravări a stării clinice, a oricărui comportament suicidar sau a ideaţiei suicidare şi a oricăror modificări neobişnuite ale comportamentului, şi să solicite imediat consult medical în cazul apariţiei acestor simptome.

În ceea ce priveşte riscul de suicid, în special la începutul tratamentului, trebuie să se dea pacientului numai un număr limitat de comprimate de mirtazapină.

Deprimarea măduvei hematopoietice

În timpul tratamentului cu mirtazapină a fost raportată deprimarea măduvei hematopoietice manifestată, de regulă, ca granulocitopenie sau agranulocitoză. Agranulocitoza reversibilă a fost raportată cu frecvenţă rară în studiile clinice efectuate cu mirtazapină. După punerea pe piaţă a mirtazapinei au fost raportate cazuri foarte rare de agranulocitoză, majoritatea reversibile, dar în unele cazuri cu evoluţie letală. Cazurile cu evoluţie letală au implicat pacienţi cu vârsta peste 65 de ani.

Medicul curant trebuie să fie atent la apariţia unor simptome cum sunt febră, dureri în gât, stomatită sau orice alte semne de infecţie. Dacă apar astfel de simptome, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie efectuată hemograma completă.

Icter

Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare icter.

Afecţiuni care impun monitorizare

Este necesară stabilirea cu atenţie a dozelor şi monitorizarea atentă a pacienţilor cu:

- epilepsie şi afecţiuni cerebrale organice: Deşi experienţa clinică arată că în timpul tratamentului cu mirtazapină convulsiile epileptice sunt rare, similar altor antidepresive, administrarea mirtazapinei trebuie iniţiată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de convulsii. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariţiei convulsiilor sau a creşterii frecvenţei de apariţie a acestora.

- insuficienţă hepatică: După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 15 mg mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a scăzut cu aproximativ 35% la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală. Concentraţia plasmatică medie de mirtazapină a fost crescută cu aproximativ 55%.

- insuficienţă renală: După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 15 mg mirtazapină la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 40 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei < 10 ml/min), clearance-ul mirtazapinei a fost mai mic cu aproximativ 30% şi respectiv, 50% comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Concentraţia plasmatică medie de mirtazapină a fost mai mare cu aproximativ 55% şi respectiv, 115%. Nu s-au observat diferenţe semnificative la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei < 80 ml/min) comparativ cu grupul martor.

- afecţiuni cardiace, cum sunt tulburările de conducere, angina pectorală sau infarctul miocardic recent, care necesită măsuri de precauţie convenţionale şi prudenţă în timpul administrării concomitente a altor medicamente.

- hipotensiune arterială.

- diabet zaharat: La pacienţii cu diabet zaharat este posibil ca antidepresivele să afecteze controlul glicemiei. Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau antidiabetice orale şi se recomandă monitorizare atentă.

Similar altor antidepresive, trebuie avute în vedere următoarele:

- Agravarea simptomelor psihotice poate să apară când antidepresivele sunt administrate la pacienţi cu schizofrenie sau alte tulburări psihotice; gândurile paranoide se pot accentua.

- Dacă este tratată faza depresivă a tulburării bipolare, se poate trece în faza maniacală. Pacienţii cu antecedente de manie/hipomanie trebuie monitorizaţi cu atenţie. Administrarea mirtazapinei trebuie întreruptă la orice pacient care intră în fază maniacală.

- Deşi mirtazapina nu determină dependenţă, experienţa de după punere pe piaţă arată că întreruperea bruscă a administrării după un tratament de lungă durată poate determina, uneori, simptome de întrerupere. Majoritatea simptomelor de întrerupere sunt uşoare şi autolimitate. Printre multiplele simptomele de întrerupere, cele mai frecvent raportate sunt ameţeli, agitaţie, anxietate, cefalee şi greaţă. Deşi au fost raportate ca simptome de întrerupere, trebuie avut în vedere faptul că aceste simptome pot fi legate de boala de bază. Aşa cum s-a recomandat la pct. 4.2, se recomandă întreruperea treptată a tratamentului cu mirtazapină.

- Este necesară precauţie la pacienţii cu tulburări de micţiune, cum este cazul în hipertrofia de prostată, şi la pacienţii cu glaucom cu unghi închis şi hipertensiune intraoculară (deşi în cazul mirtazapinei există risc scăzut, deoarece aceasta prezintă activitate anticolinergică foarte scăzută).

- Acatizia/agitaţie psihomotorie - utilizarea antidepresivelor a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată prin agitaţie, percepută subiectiv ca neplăcută sau deranjantă, şi de necesitatea de mişcare însoţite frecvent de incapacitate de a sta aşezat sau nemişcat. Acestea pot să apară cel mai probabil în primele săptămâni de tratament. La pacienţii la care apar astfel de simptome, creşterea dozelor poate fi dăunătoare.

Hiponatremia, apărută probabil ca urmare a secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIHAD), a fost raportată foarte rar la utilizarea mirtazapinei. Este necesară precauţie la pacientii cu risc, cum sunt vârstnicii sau pacienţii trataţi concomitent cu medicamente cunoscute că produc hiponatremie.

Interacţiune cu substanţe active serotoninergice: atunci când inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt utilizaţi concomitent cu alte medicamente serotoninergice (vezi pct. 4.5) poate să apară sindromul serotoninergic. Simptomele sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate, miocloniii, tulburări vegetative posibil însoţite de fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, modificări ale statusului mental care includ confuzie, iritabilitate şi agitaţie extremă şi care pot evolua spre delir şi comă. Utilizarea acestor substanţe împreună cu mirtazapina impune prudenţă şi necesită monitorizare clinică atentă. Tratamentul cu mirtazapină trebuie întrerupt dacă apar astfel de evenimente şi trebuie iniţiat tratament simptomatic suportiv.

Din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului se pare că sindromul serotoninergic apare foarte rar la pacienţii trataţi cu mirtazapină în monoterapie (vezi pct. 4.8).

Pacienţii vârstnici sunt frecvent mai sensibili, în special în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale antidepresivelor. În timpul studiilor clinice efectuate cumirtazapină, la pacienţii vârstnici reacţiile adverse nu au fost raportate mai frecvent comparativ cu celelalte grupe de vârstă.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Mirtazapina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitorii MAO şi timp de două săptămâni după întreruperea tratamentului cu inhibitori MAO. Invers, trebuie să treacă aproximativ 2 săptămâni înainte ca pacienţilor trataţi cu mirtazapină să li se administreze inhibitori MAO (vezi pct. 4.3).

În plus, similar ISRS; administrarea concomitentă cu alte medicamente serotoninergice (L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, ISRS, venlafaxină, litiu şi preparate pe bază de plante care conţin sunătoare - Hypericum perforatum) poate determina creşterea incidenţei efectelor asociate serotoninei (sindrom serotoninergic: vezi pct. 4.4). Se impune prudenţă şi monitorizare clinică atentă când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu mirtazapina.

Mirtazapina poate creşte efectele sedative ale benzodiazepinelor şi altor sedative (în special majoritatea medicamentelor antipsihoticele, antagoniştilor histaminergici H1, medicamentelor opioide). Este necesară prudenţă atunci când aceste medicamente sunt prescrise în asociere cu mirtazapină.

Mirtazapina poate creşte efectul deprimant asupra SNC indus de alcool etilic. Prin urmare, pacienţii trebuie să fie sfătuiţi să evite consumul de alcool etilic în timpul tratamentului cu mirtazapină.

În doze de 30 mg o dată pe zi mirtazapina a determinat o creştere mică, dar semnificativă statistic a INR (International normalized ratio) la subiecţii trataţi cu warfarină. Deoarece la doze mai mari de mirtazapină nu pot fi excluse efecte mai pronunţate, se recomandă monitorizarea INR în cazul administrării concomitente de warfarină şi mirtazapină.

Carbamazepina şi fenitoina, inductori ai CYP3A4, au crescut clearance-ul mirtazapinei de aproximativ 2 ori, rezultând o scădere a concentraţiei plasmatice medii a mirtazapinei de 60% şi, respectiv, 45%. Când carbamazepina sau orice alt inductor enzimatic hepatic (cum este rifampicina) este adăugat la terapia cu mirtazapină, doza de mirtazapină trebuie crescută. Dacă tratamentul cu astfel de medicamente este întrerupt, poate fi necesară reducerea dozei de mirtazapină.

Administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4 a crescut concentraţiile plasmatice maxime şi ASC a mirtazapinei cu aproximativ 40% şi, respectiv 50%.

Atunci când cimetidina (inhibitor slab al CYP1A2, CYP2D6 şi CYP3A4) este administrată cu mirtazapină, concentraţiile plasmatice medii ale mirtazapinei pot creşte cu mai mult de 50%. Este necesară precauţie şi este posibil să fie necesară scăderea dozelor în cazul administrării concomitente a mirtazapinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4, inhibitori de protează HIV, antifungice de tip azoli, eritromicină, cimetidină sau nefazodonă.

Studiile de interacţiune nu au indicat niciun efect farmacocinetic relevant asupra tratamentului concomitent cu mirtazapină şi paroxetină, amitriptilină, risperidonă sau litiu.

Datele limitate privind utilizarea mirtazapinei la gravide nu indică o creştere a riscului de malformaţii congenitale. Studiile la animale nu au evidenţiat niciun efect teratogen care să prezinte relevanţă clinică; cu toate acestea au fost observate efecte toxice asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3.).

Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Mirtazapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai pentru indicaţii stricte, după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu.

Datele epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultima parte a sarciii, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii pulmonare persistente la nou-născuţi (HTPPNN). Deşi nu au fost efectuate studii care să investigheze asocierea HTPPNN cu administrarea mirtazapinei, acest risc potenţial nu poate fi exclus având în vedere mecanismul de acţiune (creşterea concentraţiei de serotonină).

Este necesară precauţie atunci când se prescrie la gravide. Dacă mirtazapina este utilizat până, sau imediat înainte de naştere, se recomandă monitorizarea postnatală a nou-născutului pentru a decela posibilele efecte de întrerupere.

Studiile la animale şi date limitate la om au arătat că mirtazapina se excretă în lapte numai în cantităţi foarte mici. Decizia privind continuarea/întreruperea alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu mirtazapină trebuie luată având în vedere beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu mirtazapină pentru femeie.

Mirtazapina are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Mirtazapina poate afecta concentrarea şi vigilenţa (în special la începutul tratamentului). Pacienţii trebuie să evite efectuarea unor activităţi potenţial periculoase, care necesită vigilenţă şi o bună concentrare, cum sunt conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor, oridecâteori prezintă simptome.

Pacienţii cu depresie prezintă un număr de simptome determinate de afecţiunea în sine. Ca urmare, este uneori dificil de stabilit care simptome sunt determinate de afecţiunea de bază şi care sunt rezultatul tratamentului cu mirtazapină.

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse, care apar la mai mult de 5% dintre pacienţii trataţi cu mirtazapină în studiile clinice randomizate, placebo controlate (vezi mai jos) sunt somnolenţă, sedare, xerostomie, creştere ponderală, creştere a apetitului alimentar, ameţeli şi fatigabilitate.

Toate studiile clinice randomizate placebo controlate (incluzând şi alte indicaţii decât tulburarea depresivă majoră), au fost evaluate pentru reacţii adverse la mirtazapină. Metaanaliza a luat în considerare 20 de studii clinice, cu o durată de tratament stabilită de până la 12 săptămâni, în care la 1501 pacienţi (134 persoane-ani) s-au administrat doze de mirtazapină de până la 60 mg şi la 850 de pacienţi (79 persoane-ani) s-a administrat placebo.Fazele de extensie a acestor studii au fost eliminate pentru a menţine comparabilitatea cu administrarea placebo.

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse, clasificate în funcţie de frecvenţă, care au apărut în cadrul studiilor clinice semnificativ statistic mai frecvent pentru mirtazapină comparativ cu placebo şi reacţiile adverse raportate spontan. Incidenţa reacţiilor adverse raportate spontan se bazează pe frecvenţa de raportare a acestor evenimente în studiile clinice. Reacţiile adverse raportate spontan pentru care nu au existat cazuri în cadrul studiilor clinice randomizate controlate placebo, observate la mirtazapină, au fost clasificate ca fiind “cu frecvenţă necunoscută”.

Tabelul 1. Reacţii adverse la mirtazapină

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare (≥ 1/10000 Cu sisteme şi frecvente (≥ (≥ 1/100 şi frecvente şi < 1/1000) frecvenţă organe 1/10) < 1/10) (≥ 1/1000 şi necunoscută < 1/100)

Tulburări Deprimare a hematologice măduvei şi limfatice hematopoietice (granulocitopenie, agranulocitoză, anemie aplastică şi trombocitopenie)

Tulburări Somnolenţă Letargie 1 Parestezie 2 Mioclonii Convulsii ale 1,4 Ameţeli Picioare Sindrom sistemului Sedare 1,4 Tremor neliniştite serotoninergic nervos Cefalee 2 Sincopă Parestezii la nivel oral

Dizartrie

Tulburări Xerostomie Greaţă 3 Parestezii la Pancreatită Edem la nivel oral gastro- Diaree 2 nivel oral Hipersalivaţie intestinale Vărsături 2

Constipaţie1

Afecţiuni Exantem 2 Sindrom Stevens-cutanate şi Johnson ale ţesutului Dermatită buloasă subcutanat Eritem polimorf

Necroliză epidermică toxică

Tulburări Artralgii Rabdomioliză musculo- Mialgii scheletice şi Durere la ale ţesutului nivelul spatelui conjunctiv 1

Tulburări Retenţie de urină renale şi ale căilor urinare

Tulburări Creştere Hiponatremie metabolice şi ponderală 1 de nutriţie Creşterea apetitului alimentar 1

Tulburări Hipotensiune Hipotensiune vasculare arterială arterială 2 ortostatică

Tulburări Edeme Somnambulism generale şi la periferice 1 nivelul Fatigabilitate

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare (≥ 1/10000 Cu sisteme şi frecvente (≥ (≥ 1/100 şi frecvente şi < 1/1000) frecvenţă organe 1/10) < 1/10) (≥ 1/1000 şi necunoscută < 1/100) locului de administrare

Investigaţii Creşterea diagnostice concentraţiei serice a creatin kinazei

Tulburări Creşterea hepatobiliare transaminazelor plasmatice

Tulburări Vise anormale Coşmaruri 2 Comportament agresiv Ideaţie suicidară 6 psihice Confuzie Manie Comportament

Anxietate 2,5 Agitaţie 2 suicidar 6

Insomnie 3,5 Halucinaţii

Agitaţie psihomotorie (incluzând acatizie, hiperkinezie)

Tulburări Secreţie neadecvată endocrine de hormon antidiuretic 1 În studiile clinice, aceste evenimente au apărut semnificativ statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu mirtazapină decât în cazul administrării placebo. 2 În studiile clinice, aceste evenimente au apărut mai frecvent în cazul administrării placebo decât în cazul mirtazapinei, cu toate acestea nesemnificativ statistic mai frecvent. 3 În studiile clinice, aceste evenimente au apărut semnificativ statistic mai frecvent în cazul administrării placebo decât în timpul tratamentului cu mirtazapină. 4 N.B. reducerea dozei nu determină, în general, mai puţină somnolenţă/sedare dar poate pune în pericol eficacitatea medicamentului ca antidepresiv. 5 După tratamentul cu antidepresive, în general pot să apară sau să se agraveze anxietatea şi insomnia (care pot fi simptome ale depresiei). Sub tratamant cu mirtazapină, au fost raportate apariţia şi agravarea anxietăţii şi insomniei. 6 Cazuri de ideaţie suicidară sau comportament suicidar au fost raportate în timpul tratamentului cu mirtazapină sau imediat după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În timpul studiilor clinice cu fost raportate modificări ale investigaţiilor diagnostice - creşteri tranzitorii ale transaminazelor şi gama-glutamil transferazei (cu toate acestea, evenimentele adverse asociate nu au fost raportate semnificativ statistic mai frecvent în cazul mirtazapinei, comparativ cu placebo).

Următoarele evenimente adverse au fost observate frecvent în studii clinice la copii şi adolescenţi: creştere ponderală, urticarie şi hipertrigliceridemie (vezi, de asemenea, pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare al Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale.

Experienţa actuală referitoare la supradozajul numai cu mirtazapină arată că simptomele sunt de regulă uşoare. A fost raportată deprimarea sistemului nervos central însoţită de dezorientare şi sedare prelungită, asociate cu tahicardie şi hiper- sau hipotensiune arterială uşoară. Cu toate acestea, există posibilitatea unei evoluţii grave (incluzând deces) la doze mult mai mari decât doza terapeutică, în special în cazul supradozajului mixt.

În caz de supradozaj trebuie administrat tratament adecvat simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. De asemenea, trebuie avută în vedere administrarea de cărbune activat şi efectuarea spălăturilor gastrice.

Grupă farmacoterapeutică: antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX11

Mirtazapina este un antagonist al receptorilor α2 presinaptici, care creşte neurotransmisia noradrenergică şi serotonergică la nivelul sistemului nervos central.

Creşterea neurotransmiterii serotoninergice este în mod specific mediată de receptorii 5-HT1, deoarece receptorii 5-HT2 şi 5-HT3 sunt blocaţi de mirtazapină. Se presupune că ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la activitatea antidepresivă, enantiomerul S(+) prin blocarea receptorilor α2 şi 5-HT2 şi enantiomerul R(-) prin blocarea receptorilor 5-HT3.

Activitatea mirtazapinei de antagonizare a receptorilor histaminergici H1, determină proprietăţile sale sedative. Practic nu prezintă activitate anticolinergică şi, la doze terapeutice, practic nu prezintă efecte cardiovasculare.

Două studii clinice dublu orb, randomizate, placebo controlate la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 şi 18 ani cu tulburare depresivă majoră (n = 259) utilizând doze flexibile în primele 4 săptămâni (15-45 mg mirtazapină) urmate de doze fixe (15, 30 sau 45 mg mirtazapină) timp de încă 4 săptămâni au eşuat în a demonstra existenţa unor diferenţe semnificative între mirtazapină şi placebo în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal şi toate criteriile secundare. Creşterea ponderală semnificativă (≥ 7%) a fost observată la 48,8% din pacienţii trataţi cu mirtazapină faţă de 5,7% în braţul placebo. Au fost observate, de asemenea, urticarie (11,8% faţă de 6,8%) şi hipertrigliceridemie (2,9% faţă de 0%).

După administrarea orală a mirtazapinei, aceasta este rapid şi bine absorbită (biodisponibilitate de aproximativ 50%), atingând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ 2 ore. Legarea de proteinele plasmatice a mirtazapinei este de aproximativ 85%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este 20-40 ore; timpi de înjumătăţire plasmatică mai lungi, de până la 65 de ore au fost înregistraţi ocazional şi timpi de înjumătăţire plasmatică mai scurţi au fost observaţi la bărbaţi tineri. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este suficient pentru a justifica administrarea o dată pe zi. Starea de echilibru este atinsă după 3-4 zile, după care nu se mai produce acumularea suplimentară. Mirtazapina prezintă farmacocinetică liniară în intervalul de doze recomandat. Consumul de alimente nu influenţează profilul farmacocinetic al mirtazapinei.

Mirtazapina este metabolizată în proporţie mare şi eliminată prin urină şi materii fecale în decurs de câteva zile. Căile principale de metabolizare sunt demetilarea şi oxidarea, urmate de conjugare.

Date in vitro utilizând microzomi hepatici umani au arătat că izoenzimele CYP2D6 şi CYP1A2 ale citocromului P450 sunt implicate în formarea metabolitului 8-hidroxi, în timp ce izoenzima CYP3A4 este considerată a fi responsabilă de formarea metaboliţilor N-demetil şi N-oxid. Metabolitul demetil este activ farmacologic şi profilul său farmacocinetic pare similar cu cel al substanţei nemetabolizate.

Clearance-ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea sau genotoxicitatea. În studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu s-au observat efecte teratogene. La expuneri sistemice de 2 ori mai mari decât expunerea maximă raportată la om după doze terapeutice, s-a observat creşterea incidenţei pierderilor postimplantare, scăderea greutăţii la naştere a puilor şi reducerea supravieţuirii puilor în timpul primelor trei zile de alăptare la şobolani.

Mirtazapina nu a demonstrat genotoxicitate într-o serie de teste privind mutaţiile genetice şi leziunile cromozomiale şi ale ADN. Tumorile tiroidiene observate în cadrul unui studiu de carcinogenitate la şobolan şi neoplasmele hepatice observate în cadrul unui studiu de carcinogenitate la şoarece, au fost considerate a fi efecte non-genotoxice, specifice speciei, asociate cu tratamentul de lungă durată cu doze mari de inductori enzimatici.

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză

Amidon de porumb

Celuloză microcristalină

Amidon de porumb pregelatinizat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Talc

Hipromeloză 2910/5

Macrogol 6000

Dioxid de titan (E 171)

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E 172)

Talc

Nu este cazul.

3 ani

Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.

Cutie cu 3 blistere PVC-PVdC/Aluminiu a câte 10 comprimate filmate.

Fără cerinţe speciale.

Zentiva k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy 102 37 Praga 10,

Republica Cehă

9188/2016/01

Data primei autorizări: August 2005

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2016

August 2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .