ESOMEPRAZOL MYLAN 20mg capsule gastrorezistente prospect medicament

Esomeprazol Mylan 20 mg capsule gastrorezistente

Esomeprazol Mylan 40 mg capsule gastrorezistente

Fiecare capsulă conţine esomeprazol 20 mg (sub formă de esomeprazol magneziu).

Fiecare capsulă conţine esomeprazol 40 mg (sub formă de esomeprazol magneziu).

Fiecare capsulă conțină până la 45.58 mg sucroză

Fiecare capsulă conțină până la 91.16 mg sucroză

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsulă gastrorezistentă 20 mg:

Capsule cu capac şi corp de culoare roz, inscripţionate cu cerneală neagră pe capac şi corp cu 'Mylan” peste 'EM 20”, care conţin pelete de culoare albă până la crem, având lungimea de 15.8 mm ± 0.4 mm şi grosimea de 5.85 mm ± 0.03.

40 mg:

Capsule cu capac şi corp de culoare brună, inscripţionate cu cerneală neagră pe capac şi corp cu 'Mylan” peste 'EM 40”, care conţin pelete de culoare albă până la crem, având lungimea de 19.3 mm ± 0.4 mm şi grosimea de 5.85 mm ± 0.03.

Esomeprazol Mylan capsule gastrorezistente este indicat pentru:

Boala de reflux gastroesofagian (BRGE)

- tratamentul esofagitei erozive de reflux

- tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită vindecată, pentru prevenirea recurenţei

- tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian (BRGE)

În asociere cu o schemă terapeutică antibacteriană corespunzătoare, pentru eradicarea

Helicobacter pylori

- Vindecarea ulcerului duodenal asociat infecţiei cu Helicobacter pylori

- Prevenirea recurenţei ulcerelor gastroduodenale la pacienţii cu ulcere asociate infecţiei cu

Helicobacter pylori.

Pacienţi care necesită tratament continuu cu AINS

- Vindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS.

- Prevenirea ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţii cu risc.

Tratament de lungă durată, după prevenirea resângerării ulcerelor gastroduodenale prin administrarea intravenoasă de esomeprazol.

Tratamentul sindromului Zollinger Ellison

Adolescenţi cu vârsta de cel puţin 12 ani

Boala de reflux gastroesofagian (BRGE)

- Tratamentul esofagitei de reflux erozive

- Tratamentul pe termen lung al pacienţilor cu esofagită vindecată pentru a preveni recăderea

- Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian (BRGE).

În asociere cu alte antibiotice pentru tratamentul ulcerului duodenal determinat de Helicobacter pylori

Boala de reflux gastroesofagian (BRGE)

- Tratamentul esofagitei erozive de reflux 40 mg o dată pe zi timp de 4 săptămâni

Se recomandă un tratament suplimentar de 4 săptămâni la pacienţii la care esofagita nu s-a vindecat sau la care simptomele persistă.

- Tratamentul de lungă durată la pacienţi cu esofagită vindecată, pentru prevenirea recidivei 20 mg o dată pe zi.

- Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian (BRGE) 20 mg o dată pe zi, la pacienţii fără esofagită. Dacă nu s-a obţinut controlul simptomelor după 4 săptămâni de tratament, pacientul trebuie investigat suplimentar. După ce simptomele s-au ameliorat, controlul ulterior al simptomelor poate fi obţinut utilizând 20 mg pe zi. Poate fi utilizată o schemă de administrare “la cerere” cu 20 mg pe zi, la nevoie. La pacienţii trataţi cu AINS, cu risc de a dezvolta ulcere gastrice şi duodenale, nu este recomandat controlul simptomelor ulterioare utilizând o schemă de administrare “la cerere”.

În asociere cu o schemă terapeutică antibacteriană adecvată pentru eradicarea Helicobacter pylori

- Vindecarea ulcerului duodenal asociat infecţiei cu Helicobacter pylori şi

- Prevenirea recurenţei ulcerelor gastroduodenale la pacienţii cu ulcere asociate infecţiei cu

Helicobacter pylori 20 mg esomeprazol în asociere cu 1 g amoxicilină şi 500 mg claritromicină, toate administrate de două ori pe zi timp de 7 zile.

Pacienţi care necesită tratament continuu cu AINS

- Vindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS

Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este de 4-8 săptămâni.

- Prevenirea ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţii cu risc 20 mg o dată pe zi.

Tratamentul de lungă durată, după prevenirea resângerărilor de la nivelul ulcerelor gastroduodenale indusă prin administrare i.v. 40 mg o dată pe zi, timp de 4 săptămâni după prevenirea resângerărilor de la nivelul ulcerelor gastroduodenale indusă prin administrare i.v.

Doza iniţială recomandată este de 40 mg esomeprazol de două ori pe zi. Ulterior, doza trebuie ajustată individual şi tratamentul continuat atât timp cât este indicat clinic. Conform datelor clinice disponibile, majoritatea pacienţilor pot fi controlaţi cu doze cuprinse între 80 şi 160 mg esomeprazol zilnic. Pentru doze mai mari de 80 mg pe zi, doza trebuie divizată şi administrată de două ori pe zi.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Datorită experienţei limitate la pacienţi cu insuficienţă renală severă, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie depăşită doza maximă de 20 mg esomeprazol (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Adolescenţi cu vârsta de cel puţin 12 ani

Boala de reflux gastroesofagian (BRGE)

- Tratamentul esofagitei erozive de reflux 40 mg o dată pe zi timp de 4 săptămâni

Se recomandă un tratament suplimentar de 4 săptămâni la pacienţii la care esofagita nu s-a vindecat sau la care simptomele persistă.

- Tratamentul de lungă durată la pacienţi cu esofagită vindecată, pentru prevenirea recidivei 20 mg o dată pe zi.

- Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian (BRGE) 20 mg o dată pe zi, la pacienţii fără esofagită. Dacă nu s-a obţinut controlul simptomelor după 4 săptămâni de tratament, pacientul trebuie investigat suplimentar. După ce simptomele s-au ameliorat, controlul ulterior al simptomelor poate fi obţinut utilizând 20 mg pe zi.

Tratamentul ulcerului duodenal cauzat de infecţia cu Helicobacter pylori

Atunci când se alege o schemă de terapie asociată trebuie luate în considerare ghidurile oficiale naţionale, regionale şi locale cu privire la rezistenţa bacteriană, durata tratamentului (cel mai frecvent 7 zile dar uneori de până la 14 zile) şi utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.Tratamentul trebuie supervizat de un medic specialist.

Dozele recomandate sunt:

Greutate Doze 30 - 40 kg Tratament asociat cu două antibiotice: esomeprazol 20 mg, amoxicilină 750 mg şi claritromicină 7,5 mg/kg, toate administrate împreună de două ori pe zi timp de săptămână > 40 kg Tratament asociat cu două antibiotice: esomeprazol 20 mg, amoxicilină 1 g şi claritromicină 500 mg, toate administrate împreună de două ori pe zi timp de săptămână

Forme farmaceutice mai adecvate pot fi utilizate la copii cu vârsta mai mică de 12 ani

Pentru administrare orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid. Capsulele nu trebuie mestecate sau zdrobite. În cazul pacienţilor cu dificultăţi la înghiţire, capsulele pot fi deschise şi granulele pot fi amestecate în jumătate de pahar cu apă plată. Nu trebuie utilizate alte lichide, deoarece învelişul enteric se poate dizolva. Suspensia cu granulele se va consuma imediat sau în decurs de 30 minute. Se clăteşte paharul cu jumătate de pahar cu apă şi se bea conţinutul. Granulele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi, capsulele pot fi deschise şi granulele pot fi amestecate cu apă plată şi administrate printr-o sondă gastrică. Este important să se verifice cu atenţie dimensiunile seringii alese şi a sondei. Pentru instrucţiunile de preparare şi administrare vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la esomeprazol, benzimidazoli substituiţi sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Esomeprazolul nu trebuie administrat în asociere cu nelfinavir (vezi pct. 4.5).

În prezenţa oricărui simptom de alarmă (de exemplu scădere în greutate neintenţionată semnificativă, vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi când se suspicionează sau este confirmată prezenţa unui ulcer gastric, trebuie exclus diagnosticul de malignitate, deoarece tratamentul cu esomeprazol poate ameliora simptomele şi întârzia diagnosticul.

Pacienţii cu tratament de lungă durată (în special cei trataţi pentru mai mult de 1 an) trebuie monitorizaţi periodic.

Tratament “la cerere”

Pacienţii cu tratament “la cerere” trebuie instruiţi să se adreseze medicului curant dacă simptomele îşi modifică caracterul.

Eradicarea Helicobacter pylori

Atunci când se prescrie esomeprazol pentru eradicarea Helicobacter pylori trebuie avute în vedere interacţiunile medicamentoase care pot să apară între toate componentele triplei terapii. Claritromicina este un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 şi, ca urmare, contraindicaţiile şi interacţiunile medicamentoase ale claritromicinei trebuie avute în vedere când se utilizează tripla terapie la pacienţii trataţi concomitent cu alte medicamente metabolizate pe calea CYP3A4, cum este cisaprida.

Infecții gastrointestinale

Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina o creştere uşoară a riscului de apariţie a infecţiilor gastrointestinale, cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter (vezi pct. 5.1).

Absorpția vitaminei B12

Similar altor medicamente blocante de acid, esomeprazolul poate reduce absorbţia vitaminei B12 (cianocobalamina) din cauza hipo- sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii cu depozite reduse în organism sau factori de risc pentru reducerea absorbţiei vitaminei în tratamentul pe termen lung.

S-a raportat apariţia de hipomagneziemie severă la pacienţii trataţi cu medicamente inhibitoare de pompă de protoni (IPP), precum esomeprazol, timp de cel puţin trei luni şi în majoritatea cazurilor timp de un an. Pot apărea manifestări grave ale hipomagneziemiei precum fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, ameţeli, aritmii ventriculare, însă aceste manifestări pot avea debut insidios şi pot fi trecute cu vederea. La pacienţii cei mai afectaţi, în majoritatea cazurilor, simptomele de hipomagneziemie s-au ameliorat după începerea tratamentului cu magneziu şi încetarea administrării de IPP.

În cazul pacienţilor la care se anticipează un tratament de lungă durată sau al celor cărora li se administrează IPP împreună cu digoxină sau alte medicamente care pot determina apariţia hipomagneziemiei (de exemplu, diuretice), profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să aibă în vederea determinarea concentraţiei de magneziu din sânge înainte de începerea tratamentului cu IPP şi periodic, în timpul tratamentului

Risc de fractură

Administrarea de medicamente inhibitoare de pompă de protoni (IPP), în special în doze mari şi pe perioade îndelungate (peste 1 an), poate creşte moderat riscul de fractură de şold, fractură radio-carpiană şi de coloană vertebrală predominant la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu alţi factori de risc cunoscuţi. Studiile observaţionale indică faptul că medicamentele inhibitoare de pompă de protoni pot determina creşterea cu 10-40% a riscului de fracturi. În anumite cazuri, respectiva creştere a riscului de fracturi este determinată de alţi factori de risc. Pacienţii cu risc de apariţie a osteoporozei trebuie trataţi conform ghidurilor clinice curente şi trebuie să beneficieze de un aport adecvat de vitamina D şi calciu.

Combinaţii cu alte medicamente

Nu se recomandă administrarea concomitentă a esomeprazolului cu atazanavir (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea atazanavir cu un inhibitor al pompei de protoni nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea atentă şi creşterea dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir, nu trebuie depăşită doza de 20 mg esomeprazol.

Esomeprazol este un inhibitor al CYP2C19. La începutul sau sfârşitul tratamentului cu esomeprazol, trebuie luat în considerare interacţiunile posibile cu substanţele active metabolizate prin intermediul

CYP2C19. S-a observat o interacţiune între clopidogrel şi omeprazol (vezi pct. 4.5). Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni este nesigură. Ca măsură de precauţie, administrarea concomitentă de esomeprazol şi clopidogrel trebuie evitată.

Când esomeprazolul se prescrie în tratament la cerere, trebuie luate în considerare implicaţiile asupra interacţiunilor cu alte medicamente, datorită fluctuaţiilor concentraţiilor plasmatice ale esomeprazolului (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conţine sucroză(zahăr). Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a sucrazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Inhibitorii de pompă de protoni sunt asociați cu cazuri foarte rare de LECS. Dacă apar leziuni, mai ales în zonele expuse la soare ale pielii, și dacă acestea sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să se adreseze imediat medicului, iar profesionistul în domeniul sănătății trebuie să ia în considerare oprirea administrării esomeprazolului. Apariţia LECS după tratamentul anterior cu un inhibitor de pompă de protoni poate crește riscul de LECS în cazul utilizării altor inhibitori de pompă de protoni.

Influenţa asupra testelor de laborator

Valorile mari de cromogranină A (CgA) pot interfera cu investigaţiile pentru tumori neuroendocrine.

Pentru a evita această influenţă, tratamentul cu esomeprazol trebuie întrerupt temporar cu cel puţin cinci zile înainte de a măsura concentraţia de CgA (vezi pct 5.1). Dacă, după măsurările iniţiale, nivelul CgA şi nivelul gastrinei nu au revenit la parametri de referinţă, atunci măsurările ar trebui repetate după 14 zile de la încetarea tratamentului cu inhibitori ai pompei de protoni.

Efecte ale esomeprazolului asupra cineticii altor medicamente

S-a raportat că omeprazolul interacţionează cu unii inhibitori de protează. Importanţa clinică şi mecanismele care stau la baza acestor interacţiuni raportate nu sunt întotdeauna cunoscute. Creşterea pH-ul gastric din timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbţia inhibitorilor de proteaze. Un alt mecanism de interacţiune posibil este pe calea izoenzimei CYP 2C19.

În cazul atazanavir şi nelfinavir a fost raportată scăderea conscentraţiilor plasmatice la administrarea concomitentă cu omeprazol; ca urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă.

Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) şi atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la voluntari sănătoşi a determinat scăderea semnificativă a expunerii la atazanavir (o scădere cu aproximativ 75% a ASC, Cmax şi Cmin.). Administrarea concomitentă de omeprazol (20 mg o dată pe zi) şi atazanavir 400 mg/ritonavir /100 mg la voluntari sănătoşi a determinat scăderea cu aproximativ 30% a expunerii la atazanavir comparativ cu expunerea observată în cazul administrării 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir o dată pe zi fără omeprazol 20 mg o dată pe zi. Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) a scăzut cu 36-39% valorile medii ale ASC, Cmax şi

Cmin pentru nelfinavir şi cu 75-92% valorile medii ale ASC, Cmax şi Cmin pentru metabolitul farmacologic active M8. Având în vedere efectele farmacodinamice şi proprietăţile farmacocineticesimilare între omeprazol şi esomeprazol, nu se recomandă administrarea concomitentă de esomeprazol şi atazanavir iar administrarea concomitentă cu esomeprazol şi nelfinavir este contraindicată.

Pentru saquinavir (administrat concomitent cu ritonavir) au fost raportate concentraţii plasmatice crescute (80-100%) în timpul tratamentului concomitent cu omeprazol (40 mg o dată pe zi).

Tratamentul cu omeprazol 20 mg o dată pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la darunavir (administrat concomitent cu ritonavir) şi amprenavir (administrat concomitant cu ritonavir).

Tratamentul cu esomeprazol 20 mg o dată pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la amprenavir (administrat concomitent în asociere sau nu cu ritonavir). Tratamentul cu omeprazol 40 mg o dată pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la lopinavir (administrat concomitent cu ritonavir).

Metrotexat

La unii pacienţi a fost raportată creşterea concentraţiei serice de metotrexat atunci când este administrat în asociere cu IPP-uri. Când sunt administrate doze mari de metotrexat trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu esomeprazol.

A fost raportată creşterea concentraţiei de tacrolimus atunci când este administrat concomitent cu esomeprazol. Trebuie monitorizate concentraţiile de tacrolimus şi funcţia renală (clearance-ul creatininei) iar doza de tacrolimus trebuie ajustată dacă este cazul.

Medicamente cu absorbţie dependentă de pH

Scăderea acidităţii gastrice în timpul tratamentului cu esomeprazol şi alte IPP poate să scadă sau să crească absorbţia medicamentelor care au o absorbţie dependentă de pH-ul gastric. Similar cu utilizarea altor inhibitori ai secreţiei acide sau antiacide, absorbţia medicamentelor cum sunt ketoconazolului, itraconazolului şi erlotinib poate scădea iar absorbţia digoxinului poate creşte în timpul tratamentului cu esomeprazol.

Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg) şi digoxină la subiecţii sănătoşi a crescut biodisponibilitatea digoxinei cu 10% (până la 30% la doi din zece subiecţi). Toxicitatea digoxinei a fost rar raportată. Cu toate acestea, trebuie avută atenşie când esomeprazol este administrat în doze mari la pacienţii vârstnici. Monitorizarea tratamentului cu digoxină trebuie apoi reinstituită.

Medicamente metabolizate de către enzima CYP2C19

Esomeprazolul inhibă CYP2C19, enzima principală implicată în metabolizarea esomeprazolului. Prin urmare, când esomeprazol este administrat concomitent cu medicamente metabolizate de către enzima

CYP2C19, cum sunt diazepam, citalopram, imipramină, clomipramină, fenitoină, etc concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute şi poate fi necesară reducerea dozei. Acest lucru trebuie avut în vedere, în special când se prescrie esomeprazol pentru tratamentul “la cerere”.

Diazepam

Administrarea concomitentă a 30 mg esomeprazol a determinat scăderea cu 45% a clearance-ului diazepamului, substrat al CYP2C19.

Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat creşterea cu 13% a concentraţiilor plasmatice minime ale fenitoinei, la pacienţii cu epilepsie. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei când tratamentul cu esomeprazol este iniţiat sau întrerupt.

Voriconazol

Omeprazolul (40 mg o dată pe zi) a crescut Cmax şi ASC pentru voriconazol (un substrat CYP2C19) cu 15%, respectiv 41%.

Omeprazolul, ca şi esomeprazolul acţionează prin inhibarea CYP2C19. Omeprazol administrat în doză de 40 mg la voluntarii sănătoşi în cadrul unui studiu încrucişat a crescut C max şi ASC pentru cilostazol cu 18%, respectiv 26 % iar unul dintre metaboliţii săi activi cu 29%, respectiv 69%.

La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu 32% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o prelungire cu 31% a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2), dar nu şi o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice maxime pentru cisapridă. Prelungirea uşoară a intervalului QT observată după administrarea cisapridei în monoterapie nu a fost prelungită suplimentar când cisaprida s-a administrat concomitent cu esomeprazol (vezi şi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic, administrarea a 40 mg esomeprazol la pacienţii trataţi cu warfarină a arătat că timpul de coagulare a fost în limite acceptabile. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă, au fost raportate câteva cazuri izolate de creştere a INR semnificative clinic, în timpul tratamentului concomitent. Se recomandă monitorizare când se iniţiază sau întrerupe tratamentul concomitent cu esomeprazol în timpul tratamentului cu warfarină sau alţi derivaţi de cumarină.

Rezultatele din studiile clinice la indivizii sănătoşi au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) între clopidogrel (300 mg ca doză de iniţiere urmată de 75 mg/zi) şi esomeprazol (40 mg zilnic pe cale orală) determinând scăderea expunerii la metabolitul activ al clopidogrelului în medie cu 40% şi o scădere a inhibării plachetare maxime (induse de ADP) cu 14% .

Într-un studiu clinic la indivizii sănătoşi, expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost scăzută cu aproximativ 40% atunci când o combinaţie de doze fixe de 20 mg esomeprazol + acid acetilsalicilic (ASA) 81 mg a fost administrată împreună cu clopidogrel, comparativ cu clopidogrel 6 administrat singur. Cu toate acestea valorile maxime de inhibiţie a agregării pachetare (induse de

ADP) la aceşti indivizi au fost similare în ambele grupuri.

În studiile observaţionale şi clinice au fost raportate date contradictorii cu privire la implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetică/farmacodinamie în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de esomeprazol şi clopidogrel trebuie să fie descurajată.

Medicamente fără interacţiune relevantă clinic

Amoxicilină şi chinidină

S-a dovedit că esomeprazolul nu are efecte relevante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii amoxicilinei sau chinidinei.

Naproxen sau rofecoxib

Studiile care au evaluat administrarea concomitentă de esomeprazol fie cu naproxen fie cu rofecoxib nu au identificat o interacţiune farmacocinetică relevantă clinic în timpul studiilor cu durată scurtă.

Efecte ale altor medicamente asupra parametrilor farmacocinetici ai esomeprazolului

Medicamente care inhibă CYP2C19 şi/sau CYP3A4

Esomeprazol este metabolizat de către CYP2C19 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă de esomeprazol şi claritromicină (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP3A4, a determinat dublarea expunerii la esomeprazol (ASC). Administrarea concomitentă de esomeprazol şi a unui inhibitor mixt al CYP2C19 şi CYP3A4 poate determina mai mult decât dublarea expunerii la esomeprazol. Voriconazolul, inhibitor al CYP2C19 şi CYP3A4 a crescut ASC a omeprazolului cu 280%. O ajustare a dozei de esomeprazol nu este, în general, necesară în niciuna dintre aceste situaţii.

Cu toate acestea, ajustarea dozei trebuie avută în vedere la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi dacă este indicat tratamentul pe lungă durată.

Medicamente care induc CYP2C19 şi/sau CYP3A4

Medicamentele cunoscute a induce CYP2C19 sau CYP3A4 sau ambiii (cum este rifampicina şi sunătoarea) pot determina concentraţii scăzute de esomeprazol crescând metabolizarea esomeprazolului.

Studii de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi.

Pentru esomeprazol, datele clinice privind sarcinile expuse sunt insuficiente. Datele provenite din studiile epidemiologice privind administrarea amestecului racemic de omeprazol la un număr mare de sarcini expuse nu au evidenţiat efecte teratogene sau fetotoxice. Studiile la animale cu esomeprazol nu au indicat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra dezvoltării embrionare sau fetale. Studiile la animale cu amestecul racemic nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, parturitiei sau dezvoltării embrionare/fetale. Se recomandă prudenţă atunci când se prescrie a gravidă.

O cantitate moderată de date provenind de la femeile gravide (între 300-1000 de rezultate privind sarcina) nu au indicat malformații sau toxicitate fetală/neonatală induse de esomeprazol.

Studiile la animale nu au demonstrat efecte directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi punctual 5.3).

Nu se cunoaşte dacă esomeprazol se excretă în laptele matern. Nu sunt suficiente informaţii despre efectele esomeprazolului asupra nou-născuţilor/copiilor. Prin urmare, Esomeprazol Mylan nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Studiile la animale cu omeprazol mixtură racemică, administrată pe cale orală nu au indicat efecte în ceea ce priveşte fertilitatea.

Esomeprazol are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utillaje.

Reacţii adverse cum sunt ameţelile (mai puţin frecvente) şi vedere înceţoşată (rară) au fost raportate (vezi pct. 4.8). Dacă sunt afectaţi, pacienţii un trebuie să conducă vehicule sau de a folosi utillaje.

Cefaleea, durerea abdominală, diareea şi greaţa sunt printre acele reacţii adverse care au fost cele mai frecvent raportate în studiile clinice (şi de asemenea din experienţa de după punerea pe piaţă). În plus, profilul de siguranţă este similar pentru diferite forme, indicaţii de tratament, grupe de vârstă şi pacienţi. Nu au fost identificate reacţii adverse legate de doză.

Următoarele reacţii adverse au fost identificate sau suspectate în programele de studii clinice pentru esomeprazol şi după punerea pe piaţă. Niciuna dintre acestea nu depinde de doză.

Reacţiile sunt clasificate în funcţie de frecvenţă:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)

Rare (≥1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000),

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţa frecvente necunoscută

Tulburări Leucopenie, Agranulocitoză, hematologice şi trombocitopenie pancitopenie limfatice

Tulburări ale Reacţii de sistemului hipersensibilitate, imunitar de exemplu febră, angioedem şi reacţie anafilactică/şoc

Tulburări Edeme Hiponatremie Hipomagnezemie metabolice şi de periferice (vezi pct.4.4), nutriţie hipomagneziemie severă care poate fi corelată cu hipocalcemia; hipomagneziemia se poate manifesta ca rezultat al hipokalemiei

Tulburări Insomnie Agitaţie, Agresivitate, psihice confuzie, halucinaţii depresie

Tulburări ale Cefalee Ameţeli, Tulburări ale sistemului parestezii, gustului nervos somnolenţă Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţa frecvente necunoscută

Tulburări Vedere oculare înceţoşată

Tulburări Vertij acustice şi vestibulare

Tulburări Bronhospasm respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări Durere Xerostomie Stomatită, Colită gastrointestinale abdominală, Candidoză microscopică constipaţie, gastrointestinală diaree, flatulenţă, greaţă/vărsături, polipi ai glandelor fundice (benigni)

Tulburări Valori Hepatită cu sau Insuficienţă hepatobiliare crescute fără icter hepatică, ale encefalopatie la enzimelor pacienţi boală hepatice hepatică preexistentă

Afecţiuni Dermatită, Alopecie, Eritem polimorf, Lupus eritematos cutanate şi ale prurit, fotosensibilitate sindrom cutanat subacut ţesutului erupţie Stevens-Johnson, (vezi pct. 4.4) subcutanat cutanată necroliză tranzitorie, epidermică urticarie toxică (NET)

Tulburări fractură de Artralgie, Slăbiciune musculo- şold, mialgie musculară scheletice şi ale fractură ţesutului radio-conjunctiv carpiană şi de coloană vertebrală (vezi pct. 4.4)

Tulburări renale Nefrită şi ale căilor interstiţială urinare

Tulburări ale Ginecomastie aparatului genital şi sânului

Tulburări Stare generală de generale şi la rău, transpiraţii nivelul locului accentuate de administrare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Experienţa privind supradozajul intenţionat este limitată. Simptomele apărute după administrarea unei doze de 280 mg au fost simptome gastrointestinale şi slăbiciune. Administrarea de doze unice de 80 mg esomeprazol nu a determinat evenimente adverse. Nu se cunoaşte un antidot specific.

Esomeprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi, ca urmare, nu este uşor dializabil. Similar oricărui caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai pompei de protoni, codul ATC: A02BC05.

Esomeprazolul este izomerul S al omeprazolului şi reduce secreţia acidă gastrică printr-un mecanism de acţiune ţintit specific. Este un inhibitor specific al pompei de protoni de la nivelul celulelor parietale. Atât izomerul S cât şi izomerul R al omeprazolului au activitate farmacodinamică similară.

Esomeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi convertit în forma activă în mediul puternic acid din canaliculele secretorii ale celulei parietale, unde inhibă ATP-aza H+/K+ dependentă, (enzimă care reprezintă pompa de protoni) şi inhibă atât secreţia acidă bazală cât şi secreţia acidă stimulată.

După administrarea orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, efectul apare în decurs de o oră. După administrarea de doze repetate de 20 mg esomeprazol o dată pe zi timp de 5 zile, valoarea medie a secreţiei maxime de acid după stimularea cu pentagastrină scade cu 90% când este măsurată la 6-7 ore după administrarea dozei în cea de-a cincea zi.

După cinci zile de administrare orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, pH-ul gastric peste 4 s-a menţinut pentru un timp mediu de 13 ore şi 17 ore, respectiv timp de 24 ore la pacienţii cu BRGE simptomatică. Procentul de pacienţi la care s-a menţinut pH-ul gastric peste 4 pentru cel puţin 8, 12 şi 16 ore a fost de 76%, 54%, respectiv 24% pentru esomeprazol 20 mg. Procentele corespunzătoare pentru esomeprazol 40 mg au fost 97%, 92%, respectiv 56%.

Utilizând ASC ca parametru înlocuitor pentru concentraţia plasmatică, s-a evidenţiat o relaţie între inhibarea secreţiei acide şi expunere.

Vindecarea esofagitei de reflux prin administrarea de esomeprazol în doză de 40 mg apare la aproximativ 78% dintre pacienţi după 4 săptămâni şi 93% după 8 săptămâni.

O săptămână de tratament cu 20 mg esomeprazol administrat de două ori pe zi şi antibiotice adecvate, determină eradicarea cu succes a H. pylori la aproximativ 90% dintre pacienţi.

În cazul ulcerelor duodenale necomplicate, după administrarea timp de o săptămână a terapiei de eradicare, nu este necesară administrarea ulterioară de medicamente antisecretorii în monoterapie pentru vindecarea eficace a ulcerului şi dispariţia simptomelor.

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pacienţii cu ulcer gastroduodenal hemoragic confirmat endoscopic clasificat Forrest Ia, Ib, IIa sau IIb (9%, 43%, 38%, respectiv 10%) au fost distribuiţi randomizat pentru tratament cu esomeprazol soluţie perfuzabilă (n = 375) sau placebo (n = 389). După hemostaza endoscopică, pacienţilor li s-a administrat esomeprazol 80 mg, sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 minute, urmată de perfuzie continuă cu 8 mg pe oră sau placebo timp de 72 ore. După o perioadă iniţială de 72 ore, tuturor pacienţilor li s-a administrat în regim deschis 40 mg esomeprazol pe cale orală, timp de 27 zile, pentru inhibarea secreţiei acide.

Incidenţa reapariţiei sângerărilor după 3 zile a fost de 5,9% în grupul tratat cu esomeprazol, comparativ cu 10,3% în grupul placebo. La 30 zile după tratament, incidenţa de reapariţie a sângerărilor în grupul tratat cu esomeprazol a fost de 7,7%, faţă de 13,6% în grupul placebo.

În timpul tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei creşte ca răspuns la scăderea secreţiei acide. De asemenea, cromogranina A (Cg A) creşte datorită acidităţii gastrice scăzute. Acest nivel crescut al CgA poate interfera cu investigaţiile pentru tumorile neuroendocrine.

Datele disponibile publicate sugerează ca tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni să se întrerupă între 5 zile și 2 săptămâni înainte de măsurătorile CgA. Se face acest lucru pentru a permite valorilor

CgA care pot fi fals crescute din cauza tratamentului cu IPP, să revină la valori cuprinse în intervalul de referință.

În timpul tratamentului de lungă durată cu esomeprazol, la unii pacienţi s-a observat un număr crescut de celule ECL posibil în relaţie cu creşterea concentraţiilor plasmatice de gastrină.

În timpul tratamentului de lungă durată cu medicamente antisecretorii, s-a raportat apariţia chisturilor glandulare gastrice, cu o frecvenţă relativ crescută. Aceste modificări reprezintă o consecinţă fiziologică a inhibării accentuate a secreţiei acide, sunt benigne şi par a fi reversibile.

Scăderea acidităţii gastrice, indiferent de cauză, inclusiv prin administrarea de inhibitori ai pompei de protoni, determină creşterea numărului de bacterii comensale la nivelul tractului gastrointestinal.

Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina creşterea uşoară a riscului de apariţie a infecţiilor gastrointestinale, cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter.

În cadrul a două studii în care s-a utilizat drept comparator activ ranitidina, esomeprazolul a demonstrat un efect mai bun în vindecarea ulcerelor gastrice la pacienţii care utilizează AINS, incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.

În cadrul a două studii cu comparator placebo, esomeprazolul a demonstrat un efect mai bun în prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice şi duodenale la pacienţii care utilizează AINS (cu vârsta > 60 ani şi/sau cu ulcer în antecedente), incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.

Intr-un studiu clinic efectuat la pacienţi copii şi pacienţi (cu vârsta< 1 până la 17 ani) cu BRGE care au primit tratament pe termen lung cu IPP, 61% dintre copii au prezentat grade minore de hiperplazie a celulelor ECL fără semnificaţie clinică cunoscută şi fără apariţia gastritei atrofice sau tumorilor carcinoide.

Esomeprazolul este instabil în mediu acid şi se administrează pe cale orală sub formă de granule enterosolubile. Conversia in vivo la izomerul R este neglijabilă. Absorbţia esomeprazolului este rapidă; concentraţiile plasmatice maxime apar la 1-2 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută este de 64% după o doză unică de 40 mg şi creşte la 89%, după administrarea de doze unice zilnice repetate. Valorile corespunzătoare pentru 20 mg esomeprazol sunt 50%, respectiv 68%.

Ingestia de alimente întârzie şi scade absorbţia esomeprazolului, cu toate că acest lucru nu influenţează semnificativ efectul esomeprazolului asupra acidităţii gastrice.

Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 0,22 l/kg.

Esomeprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97%.

Esomeprazolul este metabolizat complet prin intermediul sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP). Cea mai mare parte a metabolizării esomeprazolului depinde de izoenzima CYP2C19, responsabilă de formarea metaboliţilor hidroxil şi dimetil ai esomeprazolului. Restul depinde de o altă izoenzimă specifică CYP3A4, responsabilă pentru formarea esomeprazol sulfonei, principalul metabolit prezent în plasmă.

Parametrii de mai jos reflectă, în principal, proprietăţile farmacocinetice la persoanele care au enzima

CYP2C19 funcţională, numiţi metabolizatori extensivi.

Clearance-ul plasmatic total este de aproximativ 17 l/oră după administrarea unei doze unice şi de aproximativ 9 l/oră după administrări repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 1,3 ore după administrarea de doze unice zilnice repetate. Esomeprazol este eliminat complet din plasmă între administrări fără nicio tendinţă de acumulare în timpul administrării zilnice unice.

Metabolitul principal al esomeprazolului nu are niciun efect asupra secreţiei acide gastrice. Aproape 80% din doza orală de esomeprazol se excretă ca metabolit în urină, iar restul în materiile fecale. Mai puţin de 1% din compusul iniţial se regăseşte în urină.

Proprietăţile farmacocinetice ale esomeprazolului au fost studiate pentru doze de până la 40 mg administrate de două ori pe zi. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp creşte după administrări repetate de esomeprazol. Această creştere este dependentă de doză şi determină o creştere mai mult decât proporţională cu doza a ASC, după administrări repetate. Această dependenţă de timp şi de doză se datorează unei scăderi a metabolizării la primul pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic, probabil, ca urmare a inhibării izoenzimei CYP2C19 de către esomeprazol şi/sau metabolitul său sulfonă.

La aproximativ 2,9 ± 1,5% din populaţie lipseşte o izoenzimă funcţională CYP2C19 şi sunt numiţ metabolizatori lenţi. La aceşti indivizi, metabolizarea esomeprazolului este probabil catalizată, în principal, de către CYP3A4. După administrarea de doze unice zilnice repetate de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a fost cu aproximativ 100% mai mare la metabolizatorii lenţi faţă de subiecţii care au prezentă izoenzima funcţională CYP2C19 (metabolizatorii extensivi). Media concentraţiilor plasmatice maxime, a fost mai mare cu aproximativ 60%.

Aceste observaţii nu au relevanţă asupra dozelor de esomeprazol.

După administrarea unei doze unice de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei faţă de bărbaţi.

Nu se observă diferenţe între sexe după administrarea repetată de doze zilnice unice. Aceste observaţii nu au relevanţă asupra dozelor de esomeprazol.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, metabolizarea esomeprazolului poate fi afectată. Viteza de metabolizare este scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, determinând dublarea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a esomeprazol. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie depăşită doza maximă de 20 mg. În cazul administrării zilnice de doze unice, esomeprazolul sau metaboliţii săi principali nu prezintă tendinţă de acumulare.

Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu funcţie renală redusă.. Deoarece rinichii sunt responsabili petru excreţia metaboliţilor esomeprazolului, dar nu şi pentru eliminarea compusului iniţial, nu se anticipează ca metabolizarea esomeprazolului să fie modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

Metabolizarea esomeprazolului nu se modifică semnificativ la pacienţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 71 şi 80 ani).

Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani:

După administrarea de doze repetate de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, expunerea totală (ASC) şi timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului (tmax) la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani au fost similare cu cele observate la adulţi, pentru ambele doze de esomeprazol.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind siguranţa farmacologică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi asupra dezvoltării. Reacţiile adverse neraportate în studiile clinice, dar observate la modelele animale la niveluri de expunere similare nivelurilor clinice de expunere care ar putea avea relevanţă pentru utilizarea clinică, sunt următoarele:

Studiile de carcinogenitate la şobolan tratat cu amestec racemic au evidenţiat hiperplazia celulelor enterocromafine gastrice şi apariţia de tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la şobolan sunt rezultatul hipergastrinemiei susţinute, pronunţate, secundară producţiei reduse de acid gastric şi se observă după tratamentul de lungă durată cu inhibitori ai secreţiei acide gastrice la şobolan.

Sfere de sucroză (sucroză şi amidon de porumb)

Crospovidonă

Hidroxipropilceluloză

Hidroxid de sodiu

Sub-înveliş

Manitol

Sucroză (zahăr)

Înveliș enteric

Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1), dispersie 30%

Trietilcitrat

Monostearat de glicerină

Polisorbat 80

Lubrifiant

Talc

Învelişul capului şi corpului capsulei

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E 172) (doar pentru Esomeprazol Mylan 40 mg)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Apă purificată

Laurilsufat de sodiu

Shellac

Soluţie concentrată de amoniac

Oxid negru de fer (E 172)

Hidroxid de potasiu

Nu este cazul.

Blistere: 18 luni.

Flacoane: 18 luni; 3 luni după prima deschidere.

Blister: A nu se păstra la temperaturi peste 25 ̊C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate

Flacon: A nu se păstra la temperaturi peste 25 ̊C. A se ține flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere din OPA-Al-PVC/Al conţinând 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 sau 100 capsule.

Flacoane din PEÎD cu capac opac din PP conţinând 7, 14, 28, 30, 56, 98 sau 100 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Administrare prin intermediul unei sonde gastrice

- Se deschide capsula şi se goleşte conţinutul (granulele) într-o seringă corespunzătoare şi se umple seringa cu aproximativ 25 ml apă şi aproximativ 5 ml aer. Pentru unele sonde, este necesară dispersia în 50 ml apă pentru a preveni ca granulele să înfunde sonda.

- Se agită imediat seringa pentru a dispersa uniform granulele în suspensie.

- Se ţine seringa cu vârful în sus şi se verifică să nu fie înfundată.

- Se ataşează seringa la sondă, menţinând în acelaşi timp poziţia cu vârful în sus.

- Se agită seringa şi se poziţionează cu vârful îndreptat în jos. Se injectează imediat 5-10 ml în sondă. După injectare se inversează seringa şi se agită (se ţine seringa cu vârful în sus pentru a se evita înfundarea).

- Se întoarce seringa cu vârful în jos şi se injectează imediat alţi 5-10 ml în sondă. Se repetă procedura până la golirea seringii.

- Se umple seringa cu 25 ml apă şi 5 ml aer şi se repetă pasul 5 dacă este necesară eliminarea resturilor de medicament rămase în seringă. Unele sonde necesită 50 ml apă.

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade,

Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13, Irlanda

10732/2018/01-18 10733/2018/01-18

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2018

Noiembrie 2018