Prospect ESMERON 10mg / ml soluție injectabilă
Indicat în: relaxare musculară în anestezie
Cale de administrare: injectabilă
Substanța: bromură de rocuroniu (blocant neuromuscular)
ATC: M03AC09 (Sistemul musculo-scheletic | Miorelaxante, agenți cu acțiune periferica | Alți compuși de amoniu cuaternar)
Bromura de rocuroniu este un agent blocant neuromuscular de tip nedepolarizant utilizat în anestezia generală pentru a facilita intubația traheală și relaxarea musculară în timpul intervențiilor chirurgicale. Acesta acționează prin blocarea receptorilor nicotinici de la nivelul plăcii neuromusculare, inhibând transmiterea impulsurilor nervoase către mușchi.
Rocuroniul este administrat intravenos, iar efectul său începe rapid, de obicei în 1-2 minute, și durează între 30 și 60 de minute, în funcție de doză. Este preferat în situațiile care necesită o inducție rapidă a relaxării musculare, cum ar fi intubația de urgență.
Efectele secundare frecvente includ modificări ale tensiunii arteriale, tahicardie și reacții la locul injectării. În cazuri rare, pot apărea reacții adverse severe, cum ar fi anafilaxia sau paralizia prelungită. Administrarea trebuie efectuată de un profesionist calificat, cu monitorizarea atentă a funcției respiratorii și neuromusculare.
Bromura de rocuroniu este o opțiune sigură și eficientă pentru relaxarea musculară în contextul anesteziei generale, contribuind la siguranța și succesul procedurilor chirurgicale.
Date generale despre ESMERON 10mg / ml
- Substanța: bromură de rocuroniu
- Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2026
- Codul comercial: W63436003
- Concentrație: 10mg / ml
- Forma farmaceutică: soluție injectabilă
- Volum ambalaj: 10 ml
- Prezentare produs: cutie x10 flac din sticla incolora x10ml sol inj
- Tip produs: original
- Preț: 182.07 RON
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Forme farmaceutice disponibile pentru bromură de rocuroniu
Prospect ESMERON 10mg/ml
Conținutul prospectului pentru medicamentul ESMERON 10mg / ml soluție injectabilă
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Esmeron 10 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru soluţie injectabilă conţine bromură de rocuroniu 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă de culoare slab gălbui/maroniu.
pH: 3,8-4,2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Esmeron este indicat la adulţi şi copii şi adolescenţi (de la nou-născuţi la termen la adolescenţi [de la 0 la <18 ani]) ca adjuvant în anestezia generală, pentru a facilita intubaţia traheală, în timpul inducţiei de rutină şi a fazei de inducţie şi pentru a asigura relaxarea musculaturii scheletice în timpul intervenţiilor chirurgicale. La adulţi Esmeron este, de asemenea, indicat pentru a facilita intubaţia traheală în timpul fazei de inducţie rapidă şi ca adjuvant în terapia intensivă (ATI), pentru a facilita intubaţia traheală şi ventilaţia mecanică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Similar altor medicamente blocante neuromusculare, Esmeron trebuie administrat doar de sau sub supravegherea unor medici specialişti cu experienţă, care sunt familiarizaţi cu acţiunea şi utilizarea acestor medicamente.
Similar altor medicamente blocante neuromusculare, dozele de Esmeron trebuie individualizate, pentru fiecare pacient în parte. Pentru determinarea dozei trebuie să se ţină cont de: metoda de anestezie şi durata prevăzută pentru intervenţia chirurgicală, metoda de sedare şi durata prevazută pentru ventilaţia mecanică, interacţiunile posibile cu alte medicamente administrate concomitent, precum şi de starea pacientului.
Este recomandată utilizarea unei tehnici adecvate de monitorizare neuromusculară pentru a evalua gradul de bloc neuromuscular şi dispariţia efectului relaxant.
Anestezicele inhalatorii potenţează efectele blocante neuromusculare ale Esmeron. Această potenţare devine semnificativă clinic în cursul anesteziei, atunci când anestezicele volatile ating concentraţia tisulară necesară pentru această interacţiune. Ca urmare, este necesară ajustarea dozelor de Esmeron, prin administrarea unor doze de întreţinere mai mici, la intervale de timp mai mari sau diminuând viteza de perfuzare a Esmeron în timpul intervenţiilor chirurgicale prelungite (cu durata de peste o oră) în cadrul cărora se utilizează anestezie inhalatorie (vezi pct. 4.5).
Riscul erorilor de medicație:
Administrarea accidentală a medicamentelor blocante neuromusculare poate avea ca rezultat evenimente adverse grave, inclusiv rezultate letale. Păstrați flaconul de Esmeron cu dopul și capsa intacte, astfel încât să se reducă la minim posibilitatea selectării medicamentului greșit (vezi pct. 4.4).
La pacienţii adulţi, în intervenţiile chirurgicale de scurtă durată până la intervenţiile de lungă durată şi pentru utilizarea în terapia intensivă pot fi utilizate următoarele recomandări de doze ca ghiduri terapeutice pentru intubaţie traheală şi relaxare musculară.
Proceduri chirurgicale
Intubaţie trahealăDoza standard pentru intubaţie în timpul unei anestezii de rutină este de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg, după administrarea căreia, în majoritatea cazurilor, condiţiile corespunzătoare de intubaţie sunt asigurate în aproximativ 60 de secunde. Pentru facilitarea intubaţiei traheale în cadrul fazei de inducţie rapidă a anesteziei se recomandă administrarea unei doze de 1 mg bromură de rocuroniu/kg, care va asigura, în majoritatea cazurilor, condiţii corespunzătoare de intubaţie în maximum 60 de secunde. Dacă în cadrul fazei de inducţie rapidă a anesteziei se va administra o doză de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg, se recomandă efectuarea intubării la 90 secunde după administrare.
În ceea ce priveşte utilizarea bromurii de rocuroniu în timpul fazei de inducţie rapidă a anesteziei pentru operaţia cezariană, informaţiile sunt prezentate la pct. 4.6.
Doze mariDacă există motive pentru alegerea de doze mai mari la anumiţi pacienţi, utilizarea de doze iniţiale de până la 2 mg bromură de rocuroniu/kg administrate în timpul intervenţiilor chirurgicale nu a fost asociată cu reacţii adverse cardiovasculare. Utilizarea acestor doze mari de bromură de rocuroniu a scăzut timpul de instalare şi a crescut durata de acţiune (vezi pct. 5.1).
Doze de întreţinereDoza de întreţinere recomandată este de 0,15 mg bromură de rocuroniu/kg; în cazul anesteziei inhalatorii prelungite este recomandat să se reducă doza de bromură de rocuroniu la 0,075-0,1 mg/kg.
Este de preferat ca aceste doze de întreţinere să se administreze atunci când amplitudinea răspunsului muscular la stimularea unică a revenit la 25% din cea a stimulării unice de control sau când sunt prezente 2-3 răspunsuri la un grup de patru stimulări.
Perfuzia continuăDacă bromura de rocuroniu este administrată în perfuzie continuă, se recomandă administrarea unei doze de încărcare de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg, iar când blocul neuromuscular începe să diminue, să se iniţieze administrarea în perfuzie. Viteza de perfuzare trebuie ajustată astfel încât să se menţină o amplitudine a răspunsului la stimulare unică de 10% din cea a stimulării unice de control sau să fie prezente 1-2 răspunsuri la un grup de patru stimulări. La adulţii la care s-a utilizat anestezie intravenoasă, viteza de perfuzare necesară pentru a menţine blocul neuromuscular la aceste valori variază între 0,3-0,6 mg/kg şi oră, iar la cei la care s-a efectuat anestezie inhalatorie viteza de perfuzare variază între 0,3-0,4 mg/kg şi oră. Datorită variabilităţii dozelor necesare de la un pacient la altul, precum şi în funcţie de metoda de anestezie utilizată, este recomandată monitorizarea continuă a blocului neuromuscular.
Copii şi adolescenţiLa nou-născuţi (0-27 zile), sugari (28 zile-2 luni), copii mici (3-23 luni), copii (2-11 ani) şi adolescenţi (12-17 ani), dozele recomandate pentru intubaţie în anestezia de rutină şi dozele de întreţinere sunt similare cu cele recomandate la adulţi.
Cu toate acestea, perioada de acţiune a dozei unice de intubare va fi mai mare la nou-născuţi şi sugari decât la copii (vezi pct. 5.1).
În cazul administrării sub formă de perfuzie continuă la copii şi adolescenţi, viteza de perfuzare, cu excepţia copiilor (2-11 ani), este aceeaşi ca la adulţi. La copii cu vârsta cuprinsă între 2-11 ani pot fi necesare viteze mai mari de perfuzare. Astfel, la copii (2-11ani) sunt recomandate aceleaşi viteze de perfuzare iniţiale ca şi la adulţi, dar dozele trebuie ajustate în timpul procedurii pentru menţinerea amplitudinii răspunsului muscular la stimularea unică la 10% din cea a stimulării unice de control sau menţinerea a 1-2 răspunsuri la un grup de patru stimulări.
Experienţa cu bromură de rocuroniu în timpul fazei de inducţie rapidă a anesteziei la copii şi adolescenţi este limitată. Ca urmare, bromura de rocuroniu nu este recomandată pentru facilitarea condiţiilor de intubare traheală în timpul fazei de inducţie rapidă a anesteziei la aceste grupe de vârstă.
Vârstnici, pacienţi cu boli hepatice şi/sau ale căilor biliare şi/sau insuficienţă renală
Doza standard pentru intubaţie în cazul vârstnicilor şi pacienţilor cu boli hepatice şi/sau ale căilor biliare şi/sau insuficienţă renală în timpul unei anestezii de rutină este de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg. În cadrul fazei de inducţie rapidă a anesteziei, la pacienţii la care se aşteaptă o acţiune prelungită, trebuie avută în vedere o doză de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg. Independent de tehnica de anestezie utilizată, doza de întreţinere recomandată pentru aceşti pacienţi este de 0,075-0,1 mg bromură de rocuroniu/kg, iar viteza de perfuzare recomandată este de 0,3-0,4 mg/kg şi oră (vezi
Perfuzia continuă). (Vezi de asemenea pct. 4.4).
Pacienţii supraponderali şi obezi
Atunci când se utilizează la pacienţii supraponderali sau obezi (pacienţi cu o greutate cu 30% sau mai mult peste greutatea ideală) dozele trebuie reduse luând în considerare greutatea ideală.
Proceduri de terapie intensivăIntubaţie traheală
Pentru intubaţia traheală se vor administra aceleaşi doze descrise anterior pentru intervenţiile chirurgicale.
Doza de întreţinereEste recomandată administrarea iniţială a unei doze de încărcare de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg, urmată de administrarea în perfuzie continuă, atunci când amplitudinea răspunsului la stimulare unică atinge 10% din cea a stimulării unice de control sau sunt prezente 1-2 răspunsuri la un grup de patru stimulări. Întotdeauna dozele trebuie ajustate în mod individual, pentru fiecare pacient în parte. La adulţi, viteza de perfuzare iniţială recomandată în vederea menţinerii unui bloc neuromuscular de 80-90% (1-2 răspunsuri la un grup de patru stimulări) este de 0,3-0,6 mg/kg şi oră, în timpul primei ore de administrare, scăzând apoi în următoarele 6-12 ore, în funcţie de răspunsul fiecărui pacient. Ca urmare, dozele individuale necesare rămân relativ constante.
Studiile clinice controlate au evidenţiat o mare variabilitate a vitezelor de perfuzare orare, cu o medie a debitului orar al perfuziei cuprinsă între 0,2-0,5 mg/kg şi oră, aceasta depinzând de natura şi gradul insuficienţei de organ(e), de medicamentele administrate concomitent şi de caracteristicile individuale ale pacientului. Pentru asigurarea controlului individual optim al pacientului, este obligatorie monitorizarea transmisiei neuromusculare. A fost investigată administrarea pe o perioadă de până la 7 zile.
Grupe speciale de pacienţiEsmeron nu este recomandat pentru facilitarea ventilaţiei mecanice în terapia intensivă la copii, adolescenţi și vârstnici, datorită lipsei de date cu privire la eficacitate şi siguranţă.
Mod de administrareEsmeron se administrează intravenos, in bolus sau în perfuzie continuă (vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, la ionul de brom sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Administrarea și monitorizarea corespunzătoare
Deoarece Esmeron produce paralizia musculaturii respiratorii, este obligatorie ventilaţia asistată a pacienţilor cărora li s-a administrat acest medicament, până la restabilirea respiraţiei spontane eficiente. Ca în cazul tuturor celorlalte medicamente blocante neuromusculare, este importantă anticiparea dificultăţilor de intubare, mai ales când aceste medicamente sunt utilizate în cadrul fazei de inducţie rapidă a anesteziei. În cazul dificultăţilor apărute la intubare, care determină o necesitate clinică de reversie imediată a blocajului neuromuscular indus de rocuroniu, trebuie luată în considerare utilizarea sugammadex.
Bloc neuromuscular rezidual
Similar celorlalte medicamente blocante neuromusculare, pentru Esmeron a fost raportat bloc neuromuscular rezidual. Pentru a se preveni complicaţiile care rezultă din blocul neuromuscular rezidual, extubarea este recomandată numai atunci când pacientul s-a recuperat suficient din blocul neuromuscular. Pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste) pot prezenta un risc crescut pentru bloc neuromuscular rezidual. De asemenea, trebuie luaţi în considerare alţi factori care pot favoriza blocul neuromuscular rezidual, după extubare, în faza post-operatorie (cum sunt interacţiuni medicamentoase sau starea clinică a pacientului). Dacă nu sunt administrate ca parte a procedurii standard, trebuie luată în considerare utilizarea sugammadex sau a unui alt medicament antagonist, în special la acele cazuri unde este mai probabil să apară blocul neuromuscular rezidual.
AnafilaxieDupă administrarea medicamentelor blocante neuromusculare pot să apară reacţii anafilactice. Trebuie luate întotdeauna măsuri pentru tratamentul unor astfel de reacţii. Trebuie luate precauţii speciale, mai ales în cazul existenţei unor antecedente de reacţii anafilactice la administrarea de medicamente blocante neuromusculare, deoarece au fost raportate cazuri de alergie încrucişată.
Utilizarea pe o perioadă îndelungată în unitățile de terapie intensivă
În general, ca urmare a utilizării de medicamente blocante neuromusculare pe o perioadă îndelungată, în unitaţile de terapie intensivă, s-a observat paralizie şi/sau slăbiciune musculară prelungită. Pentru a înlătura posibilitatea prelungirii blocului neuromuscular şi/sau supradozajul este obligatorie monitorizarea transmisiei neuromusculare pe întreaga perioadă de utilizare a medicamentelor blocante neuromusculare. În plus, pacientului trebuie să i se administreze analgezice şi sedative adecvate. Mai mult decât atât, dozele medicamentelor blocante neuromusculare trebuie stabilite treptat, în funcţie de reactivitatea fiecărui pacient şi trebuie administrate de sau sub supravegherea medicului specialist, familiarizat cu efectele acestor medicamente şi cu tehnicile de monitorizare a funcţiei neuromusculare.
De regulă, în unităţile de terapie intensivă, după utilizarea pe o perioadă îndelungată a altor medicamente blocante neuromusculare non-depolarizante în asociere cu corticoterapie a fost raportată miopatie. Astfel, la pacienţii la care se administrează concomitent medicamente blocante neuromusculare şi corticosteroizi, perioada de utilizare a blocantelor neuromusculare trebuie limitată cât de mult este posibil.
Utilizarea concomitentă cu suxametoniu
Dacă pentru intubare este utilizat suxametoniu, administrarea de Esmeron trebuie amânată până când pacientul s-a recuperat clinic din blocul neuromuscular indus de suxametoniu.
Hipertermie malignă
Deoarece bromura de rocuroniu este utilizată întotdeauna în asociere cu alte medicamente și din cauza riscului de hipertermie malignă în timpul anesteziei, chiar și în absența factorilor declanșatori cunoscuți, medicii trebuie să fie conștienți de simptomele precoce ale acesteia, de confirmarea diagnosticului și de tratamentul hipertermiei maligne înainte de inițierea anesteziei. Studiile la animale au arătat că bromura de rocuroniu nu este un factor declanșator al hipertermiei maligne. În experiența după punerea pe piață au fost observate cazuri rare de hipertermie malignă la administrarea de
Esmeron; cu toate acestea, asocierea cauzală nu a fost demonstrată.
Risc de deces ca urmare a erorilor de medicație
Administrarea de Esmeron determină paralizie, care poate conduce la stop respirator și deces, o evoluție care poate apărea mai frecvent la un pacient căruia medicamentul nu îi este destinat.
Confirmați selectarea adecvată a medicamentului dorit și evitați confuzia cu alte soluții injectabile administrate în terapia intensivă și în alte condiții clinice. Dacă un alt furnizor de asistență medicală administrează medicamentul, asigurați-vă că doza dorită este etichetată și comunicată în mod clar.
Următoarele situaţii pot influenţa proprietăţile farmacocinetice şi/sau farmacodinamice ale
Esmeron:
Boli hepatice şi/sau ale căilor biliare şi insuficienţă renală
Deoarece rocuroniul este excretat în urină şi bilă, acesta trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu boli hepatice şi/sau ale căilor biliare semnificative clinic, precum şi la cei cu insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, s-a observat o prelungire a perioadei de acţiune la administrarea unei doze de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg.
Prelungirea timpului de persistenţă în circulaţieAfecţiunile asociate cu prelungirea timpului de persistenţă în circulaţie, cum sunt bolile cardiovasculare, vârsta înaintată şi bolile însoţite de edeme, care determină creşterea volumului de distribuţie, pot contribui la întârzierea instalării acţiunii. De asemenea, durata de acţiune poate fi prelungită şi de un clearance plasmatic redus.
Boli neuromusculareCa şi în cazul altor medicamente blocante neuromusculare, Esmeron trebuie utilizat cu deosebită precauţie la pacienţii cu o boală neuromusculară sau cu antecedente de poliomielită, deoarece în aceste cazuri răspunsul la blocantele neuromusculare poate fi considerabil modificat. Importanţa şi tipul acestor modificări pot varia foarte mult. La pacienţii cu miastenia gravis sau cu sindrom miastenic (Eaton-Lambert), administrarea unor doze mici de Esmeron poate avea efecte marcate, fiind necesară stabilirea treptată a dozei, în funcţie de răspuns.
HipotermieÎn cursul intervenţiilor chirurgicale efectuate în condiţii de hipotermie, efectul de bloc neuromuscular indus de Esmeron este mai intens şi prelungit.
Obezitate
Ca şi în cazul altor medicamente blocante neuromusculare, utilizarea Esmeron la pacienţii obezi poate avea ca efect prelungirea duratei de acţiune şi o recuperare întârziată a funcţiilor, în cazul în care dozele administrate sunt calculate în funcţie de greutatea reală.
Arsuri
Este cunoscut faptul că pacienţii cu arsuri pot prezenta rezistenţă la acţiunea medicamentelor blocante neuromusculare non-depolarizante. Se recomandă stabilirea treptată a dozei, în funcţie de răspuns.
Situaţii care pot potenţa efectul Esmeron
Situaţiile care pot potenţa efectul Esmeron sunt hipokaliemia (de exemplu după vărsături severe, diaree sau tratament cu diuretice), hipermagneziemia, hipocalcemia (după transfuzii masive), hipoproteinemia, deshidratarea, acidoza, hipercapnia, caşexia.
Ca urmare, dezechilibrele electrolitice severe, modificările pH-ului sanguin sau deshidratarea trebuie corectate, atunci când este posibil.
SodiuAcest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic 'nu conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
S-a demostrat că următoarele medicamente influenţează intensitatea şi/sau perioada de acţiune a medicamentelor blocante neuromusculare non-depolarizante.
Efectele altor medicamente asupra Esmeron
Potenţarea efectului:
- Anestezice halogenate volatile potenţează blocul neuromuscular determinat de Esmeron. Efectul devine vizibil doar în cazul administrării dozelor de menţinere (vezi pct. 4.2). Antagonizarea blocului cu inhibitori de acetilcolinesterază poate fi, de asemenea, inhibată.
- După intubare cu suxametoniu (vezi pct. 4.4).
- Utilizare concomitentă în terapia intensivă, pe o perioadă lungă, de corticosteroizi şi Esmeron poate determina prelungirea duratei blocului neuromuscular sau miopatie (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
- Alte medicamente:
* Antibiotice: aminoglicozide, lincosamide, antibiotice polipeptidice, acilaminopeniciline.
* Diuretice, chinidină şi izomerul său chinină, săruri de magneziu, blocante ale canalelor de calciu, săruri de litiu, anestezice locale (lidocaină administrată i.v., bupivacaină administrată epidural) şi administrare acută de fenitoină sau betablocante.
Recurarizarea a fost raportată după administrarea postoperatorie de: aminoglicozide, lincosamide, antibiotice polipeptidice, acilaminopeniciline, chinidină, chinină, săruri de magneziu (vezi pct. 4.4).
Diminuarea efectului:
- Administrare anterioară cronică de fenitoină sau carbamazepină;
- Inhibitori de protează (gabexate, ulinastatin).
Efect variabil:
- Administrarea de alte medicamente blocante neuromusculare non-depolarizante în asociere cu
Esmeron poate produce o atenuare sau potenţare a blocului neuromuscular, în funcţie de ordinea de administrare şi de tipul blocantului neuromuscular utilizat.
- Suxametoniu administrat după utilizarea de Esmeron poate produce o atenuare sau potenţare a efectului de bloc neuromuscular indus de Esmeron.
Efectul Esmeron asupra altor medicamente
Asocierea de Esmeron cu lidocaină poate determina o instalare mai rapidă a acţiunii lidocainei.
Copii şi adolescenţiNu au fost efectuate studii specifice de interacţiune. La copii şi adolescenţi trebuie luate în considerare interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările speciale şi precauţiile privind utilizarea (vezi pct. 4.4 ).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu sunt disponibile date clinice cu privire la expunerea la bromură de rocuroniu în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Sunt necesare măsuri de precauţie atunci când se recomandă utilizarea de Esmeron la gravide.
Operaţia cezarianăÎn cazul operaţiilor cezariene, Esmeron poate fi utilizat în cadrul secvenţei rapide de inducere a anesteziei, cu condiţia ca eventualele dificultăţi de intubare să fie anticipate şi să fie administrată o doză suficientă de anestezic sau după ce a fost facilitată intubaţia, prin administrarea de suxametoniu.
Utilizarea unei doze de 0,6 mg/kg Esmeron s-a dovedit a fi sigură la gravidele la care se efectuează o intervenţie cezariană. Esmeron nu modifică scorul Apgar, tonusul muscular fetal şi nici adaptarea cardiorespiratorie.
Prin recoltarea de sânge din cordonul ombilical s-a demonstrat că traversarea barierei placentare de către bromura de rocuroniu este limitată, iar aceasta nu duce la apariţia de reacţii adverse evidente clinic la nou-născut.
Nota 1: dozele de 1 mg/kg au fost investigate în timpul fazei de inducţie rapidă a anesteziei, dar nu şi în cazul operaţiilor cezariene. Astfel, la această grupă specială de pacienţi este recomandată numai doza de 0,6 mg/kg.
Nota 2: la gravidele cărora li s-au administrat săruri de magneziu pentru toxemia gravidică, revenirea din blocul neuromuscular indus de medicamentele blocante neuromusculare poate fi încetinită sau necorespunzătoare, deoarece sărurile de magneziu potenţează blocul neuromuscular. Ca urmare, la aceste paciente doza de Esmeron trebuie redusă şi stabilită treptat, în funcţie de evoluţia răspunsului la stimulare.
AlăptareaNu se ştie dacă bromura de rocuroniu este excretată în laptele matern uman. Studii la animale au evidenţiat cantităţi neglijabile de bromură de rocuroniu în laptele matern.
La om, nu există date cu privire la utilizarea Esmeron în timpul alăptării. Ca urmare, Esmeron va fi administrat femeilor care alăptează doar atunci când medicul specialist apreciază că beneficiul terapeutic depăşeste riscul pentru sugar. După administrarea unei singure doze, se recomandă să se întrerupă următoarea alăptare pe perioada reprezentată de 5 ori timpul de înjumătăţire prin eliminare pentru bromura de rocuroniu, adică timp de aproximativ 6 ore.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece Esmeron este utilizat ca adjuvant pentru anestezie generală, trebuie luate precauţiile uzuale după o anestezie generală, pentru pacienţii care sunt externaţi şi ajung în ambulator.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse care apar cel mai frecvent includ durere/reacţie la locul administrării, modificări ale funcţiilor vitale şi bloc neuromuscular prelungit. Reacţiile adverse grave cel mai frecvent raportate în timpul supravegherii după punerea pe piaţă sunt reacţii anafilactice şi anafilactoide şi simptomele asociate. Vezi, de asemenea, explicaţiile din tabelul următor.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabelAparate, sisteme şi Termen preferata organe Mai puţin frecvente/Rareb Foarte rare (<1/10000) Cu frecvență (≥1/1000 şi <1/100)/necunoscută (≥1/10000 şi <1/1000)
Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar Reacţie anafilactică
Reacţie anafilactoidă
Şoc anafilactic
Şoc anafilactoid
Tulburări ale Paralizie flască sistemului nervos
Tulburări cardiace Tahicardie Sindrom Kounis
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Colaps circulator şi şoc
Eritem facial tranzitor
Tulburări respiratorii, Bronhospasm toracice şi mediastinale
Afecţiuni cutanate şi Angioedem ale ţesutului Urticarie subcutanat Erupţii cutanate tranzitorii
Erupţii eritematoase tranzitorii
Tulburări Slăbiciune muscularăc musculo-scheletice şi Miopatie cortizonicăc ale ţesutului conjunctiv
Tulburări generale şi la Ineficacitate a Edem facial nivelul locului de medicamentului administrare Efectul medicamentului/răspuns terapeutic scăzut
Efectul medicamentului/răspuns terapeutic crescut
Durere la locul de administrare
Reacţie la locul de administrare
Leziuni, intoxicaţii şi Bloc neuromuscular Complicaţii ale complicaţii legate de prelungit anesteziei la nivelul procedurile utilizate Recuperare întârziată după căilor respiratorii anestezie
MedDRA versiunea 8.1 a frecvenţele sunt estimări derivate din raportările din supravegherea după punerea pe piaţă şi din date din literatura generală. b datele din raportările din supravegherea după punerea pe piaţă nu pot da o incidenţă exactă. Ca urmare, frecvenţa raportărilor a fost împărţită în trei categorii şi nu în cinci. c după utilizare pe termen lung, în terapie intensivă.
Reacţii anafilacticeDeşi foarte rare, au fost raportate reacţii anafilactice severe la administrarea de medicamente blocante neuromusculare, incluzând Esmeron. Reacţiile anafilactice/anafilactoide sunt: bronhospasm, tulburări cardiovasculare (de exemplu hipotensiune arterială, tahicardie, colaps circulator - şoc) şi tulburări cutanate (de exemplu angioedem, urticarie). Aceste reacţii au dus, în unele cazuri, la deces. Din cauza posibilei severităţi a acestor reacţii adverse, trebuie avut întotdeauna în vedere faptul că ele pot să apară şi să se ia toate măsurile de precauţie necesare.
Deoarece se cunoaşte faptul că blocantele neuromusculare pot induce eliberarea de histamină atât la nivel local cât şi sistemic, atunci când se administrează aceste medicamente trebuie avută în vedere posibila apariţie a pruritului şi a reacţiilor eritematoase la locul administrării şi/sau a reacţiilor histaminergice (anafilactoide) sistemice (vezi şi paragraful reacţii anafilactice de mai sus).
În studiile clinice, după administrarea rapidă a unei doze de 0,3-0,9 mg bromură de rocuroniu/kg in bolus, s-a observat o creştere uşoară a concentraţiei plasmatice a histaminei.
Bloc neuromuscular prelungitCea mai frecventă reacţie adversă a clasei blocantelor neuromusculare non-depolarizante constă în prelungirea acţiunii farmacologice peste perioada de timp necesară. Aceasta poate să varieze de la o slăbiciune a musculaturii scheletice până la o paralizie profundă şi prelungită a acesteia, care poate avea ca rezultat insuficienţă respiratorie sau apnee.
MiopatieMiopatia a fost raportată după utilizarea diferitelor medicamente blocante neuromusculare în asociere cu corticosteroizi, în terapia intensivă (vezi pct. 4.4).
Reacţii la nivelul locului de administrare
În timpul fazei de inducţie rapidă a anesteziei au fost raportate dureri la nivelul locului de administrare, mai ales în cazul în care pacientul nu şi-a pierdut complet conştienţa şi mai ales atunci când s-a utilizat propofol pentru inducerea anesteziei. În studiile clinice, durerea la nivelul locului de administrare a fost observată la 16% dintre pacienţi în timpul fazei de inducţie rapidă a anesteziei cu propofol şi la mai puţin de 0,5% dintre pacienţi în timpul fazei de inducţie rapidă a anesteziei cu fentanil şi tiopental.
Copii şi adolescenţiO meta-analiză a 11 studii clinice efectuate la copii şi adolescenţi (n=704) cu bromură de rocuroniu (doze de până la 1 mg/kg) a arătat că tahicardia a fost identificată ca reacţie adversă cu o frecvenţă de 1,4%.
Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
În eventualitatea unui supradozaj şi a blocului neuromuscular prelungit, pacientul trebuie să fie în continuare ventilat mecanic şi sedat. În această situaţie, există două opţiuni pentru reversia blocajului neuromuscular:
( 1 ) Se poate utiliza sugammadex pentru reversia blocului neuromuscular intens (profund) şi a celui de profunzime. Doza de sugammadex administrată va depinde de nivelul blocului neuromuscular.
( 2 ) După începerea recuperării spontane, trebuie administrat, în doze adecvate, un inhibitor de acetilcolinesterază (de exemplu neostigmină, edrofoniu, piridostigmină). Atunci când prin administrarea inhibitorului de acetilcolinesterază nu se reușeşte îndepărtarea efectelor blocante neuromusculare ale Esmeron, trebuie menţinută ventilaţia asistată până la restabilirea respiraţiei spontane eficiente. Administrarea de doze repetate de inhibitori de acetilcolinesterază poate fi periculoasă.
În studiile la animale, în cadrul cărora s-au administrat doze cumulate de până la 750 x DE90 (135 mg bromură de rocuroniu/kg), nu s-a observat deprimare severă a funcţiei cardiovasculare, care poate evolua până la stop cardiac.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: sistemul musculo-scheletic, relaxante musculare, miorelaxante periferice, alţi compuşi cuaternari de amoniu, codul ATC: M03AC09
Mecanism de acţiuneEsmeron (bromura de rocuroniu) este un blocant neuromuscular non-depolarizant cu debut precoce de instalare a acţiunii şi durată de acţiune intermediară, care posedă toate caracteristicile farmacologice specifice ale clasei terapeutice din care face parte (curarizante). Acţionează prin competiţie, la nivelul receptorilor colinergici nicotinici de la nivelul plăcii motorii. Această acţiune este antagonizată de inhibitori acetilcolinesterazici cum sunt: neostigmina, edrofoniul şi piridostigmina.
Efecte farmacodinamiceÎn cursul unei anestezii intravenoase DE90 (doza necesară pentru a produce deprimarea cu 90% a răspunsului la stimulare, măsurat prin contracţia policelui ca urmare a stimulării nervului ulnar) este de aproximativ 0,3 mg/kg bromură de rocuroniu. DE95 la sugari este mai mică decât la adulţi şi copii (0,25, 0,35, respectiv 0,4 mg/kg).
Durata acţiunii clinice (timpul necesar pentru a obţine o revenire la 25% din mărimea secusei iniţiale) după administrarea unei doze de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg este de 30-40 de minute. Durata totală de acţiune (timpul necesar pentru a obţine o recuperare spontană de 90% din înălţimea secusei iniţiale) este de 50 minute. Timpul mediu pentru ca recuperarea spontană să ajungă de la 25 la 75% din înălţimea secusei iniţiale (indice de revenire), după administrarea in bolus a unei doze de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg, este de 14 minute.
La doze mai mici, de 0,3-0,45 mg bromură de rocuroniu/kg (1-/2 x DE90), instalarea acţiunii este mai lentă şi durata acţiunii este mai scurtă. La doze mari de 2 mg/kg, durata acţiunii este de 110 minute.
Intubaţia din timpul anesteziei de rutină
La aproape toți pacienţii, administrarea intravenoasă a unei doze de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg (2xDE90 sub anestezie i.v.) permite obţinerea condiţiilor pentru o intubare traheală corectă în 60 de secunde, la 80% dintre aceştia condiţiile de intubare fiind considerate excelente. La această doză, se obţine în 2 minute o paralizie musculară generalizată, care permite orice tip de intervenţie chirurgicală.
După administarea unei doze de 0,45 mg bromură de rocuroniu/kg, condiţiile acceptabile de intubare sunt îndeplinite în 90 de secunde.
Faza de inducţie rapidă
În cursul fazei de inducţie rapidă a anesteziei cu propofol, fentanil/tiopental se realizează condiţii satisfăcătoare de intubaţie în 60 de secunde la 93%, respectiv 96% dintre pacienţi, când se administrează o doză de 1 mg bromură de rocuroniu/kg. Dintre aceştia, la 70% condiţiile de intubare sunt apreciate ca excelente. Durata de acţiune clinică pentru această doză este de 1 oră, moment în care se poate efectua revenirea din blocul neuromuscular în condiţii de siguranţă. După administrarea dozei de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg, se vor asigura condiţii satisfăcătoare de intubare după 60 de secunde la 81%, respectiv 75% dintre pacienţii la care se aplică o fază de inducţie rapidă a anesteziei cu propofol, respectiv cu fentanil/tiopental.
Copii şi adolescenţiÎn medie, timpul de instalare al efectului la sugari, copii mici şi copii la o doză de intubare de 0,6 mg/kg este uşor mai redus decât la adulţi. Comparaţiile în cadrul grupelor de vârstă pediatrice au arătat că timpul mediu de debut al acţiunii la nou-născuţi şi la adolescenţi (1,0 minut) este ceva mai lung decât cel înregistrat la sugari, copii mici şi copii mai mari (0,4 minute, respectiv 0,6 şi 0,8 minute). Durata relaxării şi timpul de recuperare tind să fie mai mici la copii, comparativ cu sugarii şi adulţii. Comparaţiile efectuate în cadrul grupelor de vârste pediatrice au demonstrat că timpul mediu scurs până la apariţia T3 a fost prelungit la nou-născuţii la termen şi copiii mici (56,7, respectiv 60,7 minute), comparativ cu sugarii, copiii mari şi adolescenţii (45,4, respectiv 37,6 şi 42,9 minute).
Timpul mediu de instalare şi durata clinică după doza iniţială de intubare cu rocuroniu 0,6 mg/kg* în timpul anesteziei cu sevofluran/oxid de azot şi izofluran/oxid de azot (de întreţinere) a grupelor de vârstă pediatrice (copii şi adolescenţi).
Timpul până la blocul Timpul până la reapariţia maxim ** T3 ** (min) (min)
Nou-născuţi (0-27 zile) 0,98 (0,62) 56,69 (37,04) n=10 n=9
Sugari (28 zile-2 luni) 0,44 (0,19) 60,71 (16,52) n=11 n=10
Copii mici (3 luni-23 luni) 0,59 (0,27) 45,46 (12,94) n=28 n=27
Copii (2-11 ani) 0,84 (0,29) 37,58 (11,82) n=34
Adolescenţi (12-17 ani) 0,98 (0,38) 42,90 (15,83) n=31 n=30
* Doza de rocuroniu administrată în 5 secunde.
** Calculată de la sfârşitul administrării dozei de intubare cu rocuroniu.
Pacienţi vârstnici şi pacienţii cu boli hepatice şi/sau ale căilor biliare şi/sau insuficienţă renală
La vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală, durata de acţiune a dozei de întreţinere de 0,15 mg bromură de rocuroniu/kg poate fi puţin crescută când este asociată cu enfluran sau isofluran (aproximativ 20 minute), comparativ cu ceilalţi pacienţi fără probleme funcţionale ale organelor (aproximativ 13 minute) (vezi pct. 4.2). Nu au fost evidenţiate efecte cumulative (creşterea progresivă a duratei de acţiune) la administrarea repetată a dozelor de întreţinere recomandate.
Terapie intensivă
În cazul perfuziei continue, la pacienţi aflaţi în terapie intensivă, timpul de revenire a raportului grupului de 4 stimulări la 0,7 depinde de nivelul blocului la sfârşitul administrării. După o perfuzie continuă cu durata ≥ 20 de ore, timpul mediu de revenire la valoarea de 0,7 este de aproximativ 1,5 ore (1-5 ore) la pacienţii fără insuficienţă a funcţiilor organice şi de 4 ore (1-25 ore) la pacienţii cu insuficienţă multiorganică.
Chirurgie cardiovasculară
La pacienţii la care urmează să se efectueze o intervenţie chirurgicală la nivelul aparatului cardiovascular, modificările cardiovasculare cele mai frecvent observate în timpul instalării blocului maximal, după administrarea de Esmeron 0,6-0,9 mg/kg sunt reprezentate de o creştere uşoară a frecvenţei cardiace, clinic nesemnificativă, de până la 9% şi o creştere medie a tensiunii arteriale cu maxim 16% față de valorile de referință.
Antagonizarea relaxării musculare
Acţiunea rocuroniului poate fi antagonizată fie de către sugammadex, fie de către inhibitori de acetilcolinesterază (neostigmina, piridostigmina sau edrofoniul). Sugammadex poate fi administrat pentru reversia de rutină (la 1-2 numărători post-tetanice până la reapariţia T2 ) sau pentru reversia imediată (la 3 minute după administrarea bromurii de rocuroniu). Inhibitorii de acetilcolinesterază pot fi administraţi la reapariţia T2 sau la primele semne clinice de recuperare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă in bolus a unei doze unice de bromură de rocuroniu, concentraţia plasmatică parcurge trei faze exponenţiale. La adulţi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 73 minute (66-80 minute) (IÎ 95%), volumul (aparent) de distribuţie la starea de echilibru este de 203 ml/kg (193-214 ml/kg), iar clearance-ul plasmatic este de 3,7 ml/min şi kg (3,5-3,9 ml/min şi kg).
Rocuroniul este excretat în urină şi bilă. Excreţia în urină este de aproximativ 40% în 12-24 de ore.
După administrarea unei doze de bromură de rocuroniu marcate radioactiv, excreţia izotopului radioactiv este în medie de 47% prin urină şi de 43% prin materiile fecale, după 9 zile.
Aproximativ 50% este recuperat sub formă de substanţă activă nemodificată.
Copii şi adolescenţiFarmacocinetica bromurii de rocuroniu la copii şi adolescenţi (n=146) cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani, a fost evaluată folosind o analiză populaţională a seturilor de date farmacocinetice comasate din două studii clinice în cadrul cărora anestezia a fost efectuată cu sevofluran (inducţie) şi izofluran/oxid nitric (întreţinere). Toţi parametrii farmacocinetici au fost descoperiţi a fi liniar proporţionali cu greutatea corporală, fapt demonstrat printr-un clearance similar (l x oră-1x kg-1).
Volumul de distribuţie (l x kg-1) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (ore) scad cu vârsta (ani). Parametrii farmacocinetici la grupele pediatrice tipice, în cadrul fiecărei grupe de vârstă, sunt prezentaţi mai jos:
Parametrii farmacocinetici PK estimaţi (Medii[SD]) ai bromurii de rocuroniu la copii şi adolescenţi tipici în timpul sevofluranului şi oxidului de azot (inducţie) şi izofluranului/oxidului de azot (anestezie de întreţinere) Intervalul de vârstă al pacienților Nou-născuţi Sugari Copii mici Copii Adolescenţi
Parametrii la termen farmacocinetici (0-27 zile) (28 zile-2 luni) (3-23 luni) (2-11 ani) (12-17 ani)
Clearance 0,31 (0,07) 0,30 (0,08) 0,33 (0,10) 0,35 (0,09) 0,29 (0,14) (l/kg/h)
Volumul de distribuţie 0,42 (0,06) 0,31 (0,03) 0,23 (0,03) 0,18 (0,02) 0,18 (0,01) (l/kg) t ½ β (h) 1,1 (0,2) 0,9 (0,3) 0,8 (0,2) 0,7 (0,2) 0,8 (0,3)
Vârstnici şi pacienţii cu boli hepatice şi/sau ale căilor biliare şi/sau insuficienţă renală
În studiile controlate, clearance-ul plasmatic la vârstnici şi la pacienţii cu disfuncţie renală a fost redus.
Cu toate acestea, în majoritatea studiilor, nu a fost atins un nivel de semnificaţie statistică. La pacienţii cu boală hepatică, timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este prelungit cu 30 minute, iar clearance-ul plasmatic mediu este redus cu 1 mlx kg-1x min-1 (Vezi pct.4.2).
Unitatea de Terapie Intensivă
Când se administrează în perfuzie continuă, pentru a facilita ventilaţia mecanică, timp de 20 de ore sau mai mult, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi volumul mediu aparent de distribuţie la starea de echilibru sunt crescute. În studiile clinice controlate s-a evidenţiat o variabilitate mare, relaţionată cu natura şi severitatea insuficienţei de organ existente (uneori insuficienţă multiorganică) şi de caracteristicile individuale. La pacienţii cu insuficienţă multiorganică, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 21,5 (±3,3) ore, volumul (aparent) de distribuţie la echilibru este de 1,5 (± 0,8) l/kg şi clearance-ul plasmatic de 2,1 (± 0,8) ml/min şi kg.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii non clinice au fost observate efecte doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de maximul expunerii umane, indicând o relevanţă scăzută pentru utilizarea clinică.
Nu există practic niciun model la animale de laborator care să reproducă situaţiile clinice deosebit de complexe din secţia de terapie intensivă. Ca urmare, datele de siguranţă pentru Esmeron utilizat pentru a facilita ventilaţia mecanică în terapia intensivă se bazează, în principal, pe rezultatele studiilor clinice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acetat de sodiu
Clorură de sodiu
Acid acetic glacial
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Au fost evidenţiate incompatibilităţi fizice la adăugarea Esmeron în soluţii conţinând următoarele medicamente: amfotericină, amoxicilină, azatioprină, cefazolină, cloxacilină, dexametazonă, diazepam, enoximonă, eritromicină, famotidină, furosemidă, succinat sodic de hidrocortizon, insulină, metohexital, metilprednisolon, succinat sodic de prednisolon, tiopental, trimetoprim şi vancomicină.
Esmeron este, de asemenea, incompatibil cu Intralipid.
Esmeron nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct 6.6.
Dacă Esmeron este administrat prin intermediul aceleaşi linii de perfuzie utilizate şi pentru alte medicamente, este important ca această linie de perfuzie să fie spălată adecvat (de exemplu cu soluţie de NaCl 0,9%) între administrarea de Esmeron şi cea a altor medicamente, pentru care incompatibilitatea cu Esmeron a fost demonstrată sau pentru care compatibilitatea cu Esmeron nu a fost stabilită.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Deoarece Esmeron nu conţine conservant, soluţia trebuie utilizată imediat după deschiderea flaconului.
După diluarea cu soluţii perfuzabile (vezi pct. 6.6), stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării a fost demonstrată pentru 72 de ore la 30°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul diluat trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, alegerea altor perioade şi a altor condiţii de păstrare înainte de utilizare este responsabilitatea utilizatorului, dar, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2-8ºC în cazul în care diluarea s-a efectuat controlat, iar condiţiile de asepsie au fost validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2-8°C). Medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului la temperaturi până la 30°C timp de maxim 3 luni. Medicamentul poate fi depozitat în frigider și în afara frigiderului oricând pe parcursul perioadei de valabilitate de 36 luni, dar perioada totală de păstrare în afara frigiderului nu trebuie să depășească 3 luni.
Perioada de păstrare nu trebuie să depăşească perioada de valabilitate înscrisă.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră tip I, prevăzut cu dop din cauciuc şi capsă. Dopul flaconului nu conţine latex.
Cutie cu 10 flacoane a câte 2,5 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 flacoane a câte 5 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 flacoane a câte 10 ml soluţie injectabilă
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Au fost efectuate studii de compatibilitate cu diferite soluţii perfuzabile. Concentraţiile de 0,5 şi 2,0 mg/ml Esmeron s-au dovedit a fi compatibile cu soluţiile de: clorură de sodiu 0,9%, glucoză 5%, glucoză 5% în soluţie de clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile, soluţie Ringer lactat şi soluţie Haemaccel.
Administrarea trebuie iniţiată imediat după amestecare şi nu trebuie să dureze mai mult de 24 de ore.
Soluţiile neutilizate trebuie aruncate.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Sepetembrie 2022