ESCEPRAN 25mg comprimate filmate prospect medicament

Escepran 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 7,2 mm, marcate cu “E25” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.

Exemestan este indicat în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv în stadiu incipient, cu receptori estrogenici prezenţi (EBC), la femei în postmenopauză, după 2-3 ani de tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen.

Exemestan este indicat în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la femeile în postmenopauză fiziologică sau indusă, la care afecţiunea a progresat ca urmare a tratamentului antiestrogenic.

Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu receptori estrogenici absenţi.

Paciente adulte şi vârstnice

Doza recomandată de exemestan este de un comprimat filmat (25 mg) administrat oral o dată pe zi, de preferință după masă.

La pacientele cu neoplasm mamar incipient, tratamentul cu exemestan trebuie să continue până la completarea a 5 ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de exemestan) sau mai devreme dacă apare recidiva tumorii.

La pacientele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până când progresia tumorii este diagnosticată.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).

Nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi.

Exemestanul este contraindicat la paciente:

- cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, la femeile aflate în premenopauză, la gravide sau femei care alăptează.

Exemestanul nu trebuie administrat la femeile aflate în premenopauză. De aceea, atunci când este necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin evaluarea concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.

Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală sau hepatică.

Exemestanul este un medicament puternic, care scade concentraţia de estrogeni şi ca urmare a administrării de exemestan, au fost observate scăderea densităţii minerale osoase (BMD) şi creşterea incidenţei fracturilor (vezi pct. 5.1). La iniţierea tratamentului adjuvant cu exemestan, la femeile cu osteoporoză sau cu risc de osteoporoză trebuie determinată densitatea minerală osoasă, conform ghidurilor clinice şi practicii medicale actuale. La pacientele cu boală în stadiu avansat se recomandă determinarea densităţii minerale osoase de la caz la caz. Deşi nu sunt disponibile date adecvate care să demonstreze efectele asupra scăderii densităţii minerale osoase ca urmare a tratamentului cu exemestan, pacientele tratate cu exemestan trebuie monitorizate cu atenţie şi, la pacientele cu factori de risc, trebuie iniţiat tratamentul sau profilaxia osteoporozei.

Înainte de iniţierea tratamentului cu inhibitori de aromatază, trebuie luată în considerare evaluarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale 25-hidroxi vitaminei D, din cauza prevalenţei mari a deficienţei severe a acesteia la femeile cu neoplasm mamar incipient. Femeilor cu deficienţă a vitaminei D trebuie să li se suplimenteze doza de vitamină D.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică poate fi considerat 'fără sodiu”.

Studiile in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 şi aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) şi nu inhibă nicio izoenzimă CYP importantă. În cadrul unui studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 de către ketoconazol nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului.

În cadrul unui studiu privind interacţiunile cu rifampicina, un inductor puternic al izoenzimei CYP450, în urma administrării de doze de 600 mg rifampicină pe zi şi a unei doze unice de exemestan de 25 mg, ASC a exemestanului a fost scăzută cu 54%, iar Cmax cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost evaluată, administrarea concomitentă de medicamente cum sunt rifampicină, anticonvulsivante (de exemplu fenitoina şi carbamazepina) şi preparate pe bază de plante care conţin Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscuţi inductori ai izoenzimei CYP3A4, poate să scadă eficacitatea exemestanului.

Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind utilizarea concomitentă de exemestan şi alte medicamente antineoplazice.

Exemestanul nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni, deoarece acestea anulează acţiunea farmacologică a exemestanului.

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile efectuate la animale au demonstrat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). Ca urmare, exemestanul este contraindicat la gravide.

Nu se cunoaşte dacă exemestanul se elimină în laptele uman. Exemestan nu trebuie administrat la femeile care alăptează.

Femei aflate în perimenopauză sau la vârsta fertilă

Medicul curant trebuie să discute necesitatea utilizării unor metode contraceptive adecvate la femeile care pot rămâne gravide, incluzând femeile aflate în perimenopauză sau care au intrat recent în postmenopauză, până când statusul lor în ceea ce priveşte postmenopauza este stabilit complet (vezi pct.

4.3 și pct. 4.4).

La utilizarea medicamentului au fost raportate moleşeală, somnolenţă, astenie şi ameţeli. Pacientele trebuie atenţionate că, dacă apar aceste reacţii adverse, capacitatea fizică şi/sau intelectuală de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje le poate fi afectată.

Exemestanul a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu exemestan în doză standard de 25 mg pe zi, iar reacţiile adverse au fost, în general, uşoare până la moderate.

Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu neoplasm mamar incipient cărora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan după un tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (22%), artralgia (18%) şi fatigabilitatea (16%).

Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% dintre pacientele cu neoplasm mamar avansat. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi greaţa (12%).

Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privării de estrogeni (de exemplu bufeurile).

Reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă a medicamentului sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Foarte frecvente Leucopenie (**)

Frecvente Trombocitopenie (**)

Cu frecvenţă necunoscută Scădere a numărului limfocitelor sanguine (**)

Mai puţin frecvente Hipersensibilitate

Frecvente Anorexie

Foarte frecvente Insomnie, depresie

Foarte frecvente Cefalee, amețeli

Frecvente Sindrom de tunel carpian, parestezie

Rare Somnolenţă

Foarte frecvente Bufeuri

Foarte frecvente Dureri abdominale, greaţă

Frecvente Vărsături, constipaţie, dispepsie, diaree

Foarte frecvente Creştere a enzimelor hepatice, creştere a bilirubinemiei, creştere a fosfatazei alkaline plasmatice

Rare Hepatită(†), hepatită colestatică(†),

Foarte frecvente Hipersudoraţie

Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, alopecie, urticarie, prurit

Rare Pustuloză acută exantematoasă generalizată(†)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului osos

Foarte frecvente Dureri articulare şi musculo-scheletice (*)

Frecvente Osteoporoză, fracturi

Foarte frecvente Fatigabilitate, dureri

Frecvente Edeme periferice, astenie (*)Include: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul extremităţilor, osteoartrită, dorsalgii, artrită, mialgie şi redoare articulară (**)La pacientele cu neoplasm mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, în special la pacientele cu limfopenie preexistentă, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; totuşi, valorile medii ale numărului de limfocite la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ în timp şi nu a fost observată creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în cadrul studiilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar incipient.

(†) Frecvenţa calculată după regula 3/X

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi afecţiunilor care au apărut în cadrul studiului IES (Intergroup Exemestane Study), efectuat la femei cu neoplasm mamar incipient, indiferent de relaţia de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a administrat medicaţia din studiu şi timp de până la 30 zile de la întreruperea medicaţiei din studiu.

Evenimente adverse şi Exemestan Tamoxifen afecţiuni (N = 2249) (N = 2279)

Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)

Fatigabilitate 367 (16,3%) 344 (15,1%)

Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)

Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)

Transpiraţii excesive 270 (12,0%) 242 (10,6%)

Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)

Ameţeli 224 (10,0%) 200 (8,8%)

Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)

Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)

Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)

Alte neoplasme primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)

Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)

Tulburări vizuale 45 (2,0%) 53 (2,3%)

Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)

Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)

Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)

În cadrul studiului IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice în braţele de tratament cu exemestan şi tamoxifen a fost de 4,5% faţă de 4,2%. Nu au fost observate diferenţe semnificative pentru niciun eveniment cardiovascular individual incluzând hipertensiune arterială (9,9% faţă de 8,4%), infarct miocardic (0,6% faţă de 0,2%) şi insuficienţă cardiacă (1,1% faţă de 0,7%).

În cadrul studiului IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei comparativ cu tamoxifenul (3,7% comparativ cu 2,1%).

Într-un studiu separat, dublu orb, randomizat, efectuat la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar incipient cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau cărora li s-a administrat placebo (N=73) timp de 24 de luni, exemestanul a fost asociat cu o scădere medie de aproximativ 7-9% a concentraţiei plasmatice de HDL-colesterol, comparativ cu o creştere de 1% în cazul placebo. A fost raportată, de asemenea, scăderea cu 5-6% a apolipoproteinei A1 în grupul de tratament cu exemestan comparativ cu 0-2% pentru grupul placebo. Efectul asupra celorlalte fracţiuni lipidice analizate (colesterol total, LDL colesterol, trigliceride, apolipoproteină B şi lipoproteină A) a fost foarte asemănător în cele două grupuri de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este clară.

În cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul tratat cu exemestan comparativ cu tamoxifen (0,7% faţă de <0,1%). Majoritatea pacienţilor cu ulcer gastric trataţi cu exemestan au fost trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi/sau au prezentat în antecedente ulcer gastric.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Sudiile clinice au fost efectuate cu doze unice de până la 800 mg exemestan la voluntari sănătoşi de sex feminin şi doze de până la 600 mg pe zi la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscută doza unică de exemestan care poate determina apariţia de simptome care să pună viaţa în pericol. La şobolani şi câini, letalitatea a fost observată după o doză orală unică echivalentă cu de 2000 respectiv de 4000 de ori doza recomandată la om exprimată în mg/m2. Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic. Se recomandă măsuri suportive generale, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi supravegherea atentă a pacientei.

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC:

L02BG06.

Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul natural, androstendiona. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt produşi în principal în ţesuturile periferice prin conversia androgenilor în estrogeni, sub acţiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei reprezintă un tratament eficace şi selectiv al neoplasmului mamar hormono-dependent la femeile în postmenopauză. La femeile în postmenopauză, exemestanul administrat oral a scăzut semnificativ concentraţiile plasmatice de estrogen, începând de la o doză de 5 mg, cu o supresie maximă (>90%) la o doză de 10-25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu 98%.

Exemestanul nu prezintă activitate progestogenică sau estrogenică. În special la doze mari a fost observată o activitate androgenică slabă determinată, probabil, de 17-hidro derivat. În cadrul studiilor clinice efectuate cu doze repetate zilnice, exemestanul nu a prezentat efecte decelabile asupra biosintezei de cortizol sau aldosteron a glandelor suprarenale, măsurată înainte sau după testul de provocare cu

ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa faţă de alte enzime implicate în sinteza hormonilor steroizi.

Ca urmare, nu sunt necesare tratamente de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observată o creştere uşoară, independentă de doză, a concentraţiilor plasmatice de LH şi FSH, chiar şi la doze mici: acest efect este, totuşi, previzibil pentru această clasă de medicamente şi este, probabil, rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar ca urmare a scăderii concentraţiei de estrogen care stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile în postmenopauză.

Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar incipient

În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb (IES), efectuat la 4724 paciente aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenţi sau neoplasm mamar primar, pacientele fără semne de boală după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), pentru a efectua în total 5 ani de tratament hormonal.

IES - perioadă mediană de urmărire de 52 de luni

După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o perioadă mediană de urmărire de aproximativ 52 luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan administrat după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea semnificativă clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne de boală (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentului cu tamoxifen.

Analizele au arătat că în perioada analizată a studiului, exemestanul a scăzut riscul de recurenţă a neoplasmului mamar cu 24% comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,76; p=0,00015). Efectul benefic al exemestanului comparativ cu tamoxifenul în ceea ce priveşte SFSB a fost aparent independent de prezenţa metastazelor ganglionare sau chimioterapia anterioară.

De asemenea, exemestanul a scăzut semnificativ riscul de apariţie a neoplasmului mamar contralateral (risc relativ 0,57, p=0,04158).

La toţi pacienţii incluşi în studiu a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale în cazul exemestan (222 decese) comparativ cu tamoxifen (262 decese) cu un risc relativ de 0,85 (testul log-rank: p = 0,07362), reprezentând o scădere cu 15% a riscului de deces în favoarea exemestanului.

O scădere semnificativă cu 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru supravieţuirea generală 0,77; testul Wald chi pătrat: p = 0,0069) a fost observată pentru exemestan comparativ cu tamoxifen atunci când s-a efectuat ajustarea prespecificată pentru factorii de prognostic (adică prezenţa receptorilor, prezenţa metastazelor ganglionare, chimioterapie anterioară, utilizarea tratamentului de substituţie hormonală şi a bifosfonaţilor).

Cele mai importante rezultate privind eficacitatea după o perioadă de urmărire de 52 de luni, la toate pacientele (populaţia în intenţia de tratament) şi la pacientele cu receptori pentru estrogeni prezenţi sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos:

Populaţia-ţintă Exemestan Tamoxifen Risc relativ Valoarea p* pentru finalizarea Evenimente/N (%) Evenimente/N (%) (IÎ 95%) studiului

Supravieţuire fără semne de boalăa

Toate pacientele 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015

Paciente RE+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030

Neoplasm mamar contralateral

Toate pacientele 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158

Paciente RE+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048

Supravieţuire la paciente cu neoplasm mamar vindecatb

Toate pacientele 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041

Paciente RE+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038

Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţăc

Toate pacientele 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621

Paciente RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123

Supravieţuire generalăd

Toate pacientele 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362

Paciente RE+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569

* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi; a Supravieţuirea fără semne de boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză; b Supravieţuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; d Supravieţuirea generală se defineşte ca deces de orice cauză.

În analizele suplimentare efectuate asupra subgrupului de paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi sau status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravieţuirea generală a fost 0,83 (testul log-rank: p=0,04250), reprezentând o scădere semnificativă clinic şi statistic de 17% a riscului de deces.

Rezultatele substudiului IES privind efectele osoase au demonstrat că femeile tratate cu exemestan după 2 până la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat scăderea moderată a densităţii minerale osoase.

În întregul studiu, incidenţa fracturilor care au apărut în timpul tratamentului, evaluată în cursul celor 30 de luni de tratament a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu pacientele tratate cu tamoxifen (4,5%, respectiv 3,3%, p=0,038).

Rezultatele substudiului IES privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de tratament, s-a înregistrat o reducere mediană cu 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu absenţa unei diferenţe notabile la pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea endometrului, raportată la începutul studiului, a revenit la valorile normale (< 5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu exemestan.

IES - perioadă mediană de urmărire de 87 de luni

După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ 87 luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2 sau 3 ani de terapie adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne de boală (SFB), faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen.

Rezultatele au demonstrat că, în perioada de studiu monitorizată, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului mamar cu 16% comparativ c u tamoxifen (rată de risc 0,84; p=0,002).

În general, efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte SFB sunt aparent independente de invazia ganglionilor, chimioterapia anterioară sau terapia hormonală.

Semnificaţia statistică nu s-a menţinut în câteva subgrupuri cu dimensiuni mici ale probelor.

Acestea demonstrează o tendinţă favorabilă tratamentului cu exemestan la paciente cu peste 9 ganglioni invadaţi sau cu chimioterapie CMF efectuată anterior. La pacientele cu status necunoscut al ganglionilor limfatici, cu altă chimioterapie, precum şi la cele la care nu se cunoaşte dacă au efectuat terapie hormonală anterioară, s-a observat o tendinţă favorabilă a tratamentului cu tamoxifen.

În plus, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire fără neoplasm mamar (rată de risc 0,82, p=0,00263) şi supravieţuirea la distanţă fără recurenţe (rată de risc 0,85, p = 0,02425).

De asemenea, exemestan a redus riscul apariţiei neoplasmului mamar contralateral, deşi efectul nu a mai fost semnificativ statistic în perioada monitorizată de acest studiu (rată de risc 0,74; p=0, 12983). În întreaga populaţie de studiu, a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii globale pentru exemestan (373 decese), comparativ cu tamoxifen (420 decese) cu un raport de risc de 0,89 (testul logrank: p = 0,08972), reprezentând o reducere cu 11% a riscului de deces în favoarea exemestanului. La ajustarea factorilor de prognostic prespecificaţi (adică existenţa receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor, chimioterapia neoadjuvantă, utilizarea HRT şi utilizarea bifosfonaţilor), a fost observată o reducere semnificativă statistic cu 18% a riscului de deces (rata de risc pentru supravieţuirea globală 0,82; testul Wald chi pătrat: p = 0,0082), în grupul de tratament cu exemestan în comparaţie cu tamoxifen la întreaga populaţie de studiu.

În analiza suplimentară a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, rata de risc globală neajustată a fost de 0,86 (test logrank: p = 0,04262), reprezentând o reducere semnificativă clinic şi statistic cu 14% a riscului de deces.

Rezultatele unui sub-studiu osos au indicat faptul că tratamentul cu exemestan timp de 2 sau 3 ani după un tratament de 3 sau 2 ani cu tamoxifen a mărit gradul de demineralizare osoasă în timpul tratamentului (% mediu de modificare faţă de referinţă a densităţii osoase la 36 de luni:-3,37 [coloană vertebrală], -2,96 [şold] în cazul exemestan şi -1,29 [coloană vertebrală], -2,02 [şold], pentru tamoxifen). Totuşi, la 24 de luni după perioada de tratament, diferenţele modificării densităţii osoase faţă de referinţă au fost minime pentru ambele grupuri de tratament, grupul pacientelor tratate cu tamoxifen înregistrând o scădere puţin mai mare a DO la toate nivelurile. (% mediu de modificare faţă de referinţă a densităţii osoase la 24 de luni după tratament -2,17 [coloană vertebrală], -3,06 [şold] pentru exemestan şi -3,44 [coloană vertebrală], -4,15 [şold] pentru tamoxifen).

Toate fracturile raportate în timpul tratamentului şi în perioada de monitorizare au fost semnificativ mai multe în grupul pacientelor tratate cu exemestan în comparaţie cu grupul cu tamoxifen (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p = 0,004), dar numărul de fracturi cauzate de osteoporoză nu a fost diferit.

IES - perioadă de urmărire finală de 119 luni

După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o perioadă mediană de urmărire de aproximativ 119 luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan administrat după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea semnificativă clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne de boală (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentului cu tamoxifen. Analizele au arătat că în perioada analizată a studiului, exemestanul a scăzut riscul de recurenţă a neoplasmului mamar cu 14% comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,86, p = 0,00393).

Efectul benefic al exemestanului comparativ cu tamoxifenul în ceea ce priveşte SFSB a fost aparent independent de prezenţa metastazelor ganglionare sau chimioterapia anterioară.

În plus, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire fără neoplasm mamar (risc relativ 0,83, p<0,00152), şi supravieţuirea la distanţă fără recurenţe (risc relativ 0,86, p = 0,02213). De asemenea, exemestanul a scăzut semnificativ riscul de apariţie a neoplasmului mamar contralateral deşi efectul nu a mai fost semnificativ statistic în perioada monitorizată de acest studiu (risc relativ 0,75, p = 0,10707).

În întreaga populaţie de studiu, supravieţuirea globală nu a fost statistic diferită pentru cele două grupe, cu 467 decese (19,9%) apărute în grupul de studiu cu exemestan și 510 decese (21,5%) în grupul de studiu cu tamoxifen (risc relativ 0,91, p = 0,15737, cu valori neajustate pentru teste multiple). Pentru subsetul de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, rata de risc globală neajustată a fost de 0,89 (testul log-rank: p = 0,07881) în grupul de studiu cu exemestan, comparativ cu grupul de studiu cu tamoxifen.

În întreaga populaţie de studiu, a fost observată o reducere semnificativă statistic cu 14% a riscului de deces (risc relativ pentru supravieţuirea globală 0,86; testul Wald chi pătrat: p = 0,0257) în grupul de tratament cu exemestan în comparaţie cu tamoxifen atunci când s-a efectuat ajustarea prespecificată pentru factorii de prognostic (adică prezenţa receptorilor, prezenţa metastazelor ganglionare, chimioterapie anterioară, utilizarea tratamentului de substituţie hormonală şi a bifosfonaţilor).

A fost observată o incidenţă mai mică a altor cancere primare (non-mamare) la pacientele în tratament cu exemestan, comparativ cu pacientele tratate numai cu tamoxifen (9,9%, respectiv 12,4%).

În studiul principal, cu o perioadă de urmărire finală de 119 luni pentru toţi pacienţii participanţi (0 - 163,94) și durata mediană a tratamentului cu exemestan de 30 luni (0 - 40,41), incidența fracturilor osoase a fost raportată la 169 pacienţi (7,3% ) din grupul de tratament cu exemestan, comparativ cu 122 pacienți (5,2%) din grupul de tratament cu tamoxifen (p = 0,004).

Rezultate privind eficacitatea din studiul IES la pacientele aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar (ITT)

Nr. de evenimente Risc relativ

Exemestan Tamoxifen Risc relativ Valoarea p

Tratament median de 30 luni şi perioadă de urmărire mediană de 34,5 luni

Supravieţuire fără semne de 213 306 0,69 (95% IÎ: 0,58-0,82) 0,00003 boalăa

Supravieţuire la paciente cu 1762 0,65 (95% IÎ: 0,54-0,79) <0,00001 neoplasm mamar vindecatb

Neoplasm mamar contralateral 8 25 0,32 (95% IÎ: 0,15-0,72) 0,00340

Supravieţuire fără apariţia 142 204 0,70 (95% IÎ: 0,56-0,86) 0,00083 recurenţei la distanţăc

Supravieţuire generalăd 116 137 0,86 (95% IÎ: 0,67-1,10) 0,22962

Tratament median de 30 luni şi perioadă de urmărire mediană de 52 luni

Supravieţuire fără semne de 354 453 0,77 (95% IÎ: 0,67-0,88) 0,00015 boalăa

Supravieţuire la paciente cu 289 373 0,76 (95% IÎ: 0,65-0,89) 0,00041 neoplasm mamar vindecatb

Neoplasm mamar contralateral 20 35 0,57 (95% IÎ: 0,33-0,99) 0,04158

Supravieţuire fără apariţia 248 297 0,83 (95% IÎ: 0,70-0,98) 0,02621 recurenţei la distanţăc

Supravieţuire generalăd 222 262 0,85 (95% IÎ: 0,71-1,02) 0,07362

Tratament median de 30 luni şi perioadă de urmărire mediană de 87 luni

Supravieţuire fără semne de 552 64,84 (95% IÎ: 0,75-0,94) 0,002 boalăa

Supravieţuire la paciente cu 434 513 0,82 (95% IÎ: 0,72-0,94) 0,00263 neoplasm mamar vindecatb

Neoplasm mamar contralateral 43 58 0,74 (95% IÎ: 0,50-1,10) 0,12983

Supravieţuire fără apariţia 353 409 0,85 ((95% IÎ: 0,74-0,98) 0,02425 recurenţei la distanţăc

Supravieţuire generalăd 373 420 0,89 (95% IÎ: 0,77-1,02) 0,08972

Tratament median de 30 luni şi perioadă de urmărire mediană de 119 luni

Supravieţuire fără semne de 672 76,86 (95% IÎ: 0,77-0,95) 0,00393 boalăa

Supravieţuire la paciente cu 517 608 0,83 (95% IÎ: 0,74-0,93) 0,00152 neoplasm mamar vindecatb

Neoplasm mamar contralateral 57 75 0,75 (95% IÎ: 0,53-1,06) 0,10707

Supravieţuire fără apariţia 411 472 0,86 (95% IÎ: 0,75-0,98) 0,02213 recurenţei la distanţăc

Supravieţuire generalăd 467 510 0,91 (95% IÎ: 0,81-1,04) 0,15737

IÎ = interval de încredere; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = populaţia în intenţia de tratament. a Supravieţuirea fără semne de boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză; b Supravieţuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; d Supravieţuirea generală se defineşte ca deces de orice cauză.

Tratamentul neoplasmului mamar avansat

În cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, analizat de către experţi aleşi de sponsor, administrarea de exemestan în doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativă statistic a supravieţuirii, a timpului până la progresie a tumorii (TPT), a timpului până la eşecul tratamentului (TET) în comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat care a progresat după sau în cursul tratamentului cu tamoxifen administrat fie ca tratament adjuvant, fie ca tratament de primă linie pentru neoplasmul avansat.

După administrarea orală de exemestan comprimate, medicamentul este absorbit rapid. Cantitatea de medicament absorbit la nivelul tractului gastrointestinal după administrarea dozei este mare.

Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează să fie limitată de metabolizarea în cantitate mare la nivelul primului pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. După administrarea unei doze unice de 25 mg concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml este atinsă după 2 ore de la administrare. Administrarea concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%.

Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este liniară iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 24 de ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% şi nu este dependentă de concentraţie. Exemestanul şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii.

Exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat, după doze repetate.

Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupării metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP 3A4 şi/sau reducerea grupării 17-ceto de către aldocetoreductază, urmată de conjugare. Clearance-ul exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală.

Metaboliţii sunt inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mică decât în cazul medicamentului nemetabolizat.

Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În urină şi materiile fecale s-au eliminat, în decurs de o săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de exemestan marcat radioactiv cu 14C.

Vârstă

Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta subiecţilor.

La pacientele cu insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost de două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase.

Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei.

La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei.

Studii toxicologice

Datele obţinute din studiile toxicologice cu doze repetate efectuate la şobolan şi câine au fost, în general, atribuite activităţii farmacologice a exemestanului, şi au constat în efecte asupra organelor de reproducere şi a glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi sistemului nervos central) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind suficient de mari faţă de expunerea observată la om, fapt ce indică relevanţa scăzută pentru practica clinică.

Exemestanul nu a prezentat genotoxicitate în cadrul testelor efectuate pe bacterii (testul Ames), pe celule V79 de hamster chinezesc, pe hepatocite de şobolan sau în cadrul testului micronucleilor la şoarece. Deşi exemestanul a determinat in vitro efecte clastogene asupra limfocitelor, el nu s-a dovedit clastogen în cadrul a două studii in vivo.

Exemestanul a determinat efecte toxice asupra embrionilor de şobolan şi iepure la valori ale expunerii sistemice similare celor obţinute la om la doze de 25 mg pe zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.

În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la femelele de şobolan, nu au fost observate tumori induse de tratament. La şobolanii masculi, studiul a fost întrerupt în săptămâna 92, din cauza deceselor precoce ca urmare a nefropatiei cronice. În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei neoplasmelor hepatice la ambele sexe, la dozele intermediare şi mari de medicament (150 şi 450 mg/kg pe zi). Aceste modificări sunt considerate ca fiind în relaţie cu inducţia enzimelor microzomale hepatice, efect observat la şoarece, dar nu şi în cadrul studiilor clinice. De asemenea, la masculii de şoarece a fost observată creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg/kg pe zi). Această modificare este considerată ca având specificitate de specie şi sex şi a apărut la o doză care determină o expunere de 63 de ori mai mare decât expunerea care apare la om consecutiv administrării de doze terapeutice.

Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat a fi relevant clinic pentru tratamentul cu exemestan la om.

Manitol

Celuloză microcristalină

Crospovidonă (Tip A)

Amidonglicolat de sodiu (Tip A)

Hipromeloză E5

Polisorbat 80

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hipromeloză 6cP (E464)

Macrogol 400

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

30 luni

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Escepran 25 mg comprimate filmate este disponibil în blistere din PVC-PVdC/Aluminiu.

Cutii cu blistere cu 15, 20, 30, 90, 100 şi 120 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8286/2015/01-02-03-04-05-06

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2015

August 2022