ERTAPENEM FRESENIUS KABI 1g pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Ertapenem Fresenius Kabi 1 g pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine ertapenem 1 g (sub formă de ertapenem sare de sodiu).

Fiecare flacon conţine sodiu aproximativ 6,0 mEq (aproximativ 137 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Pulbere albă sau gălbuie

Ertapenem Fresenius Kabi este indicat la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani) şi la adulţi pentru tratamentul următoarelor tipuri de infecţii provocate de bacterii care sunt sau ar putea fi sensibile la ertapenem, când este necesară terapie parenterală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1):

- Infecţii intra-abdominale

- Pneumonie comunitară dobândită

- Infecţii ginecologice acute

- Infecţii ale tegumentului sau ale ţesutului moale de la nivelul membrelor inferioare în cazul pacienţilor diabetici (vezi pct 4.4)

Ertapenem Fresenius Kabi este indicat pentru profilaxia infecţiei locale după intervenţia chirurgicală colorectală la adulţi (vezi pct. 4.4).

Trebuie luat în considerare ghidul oficial privind utilizarea adecvată a agenţilor antibacterieni.

- Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta între 13 şi 17 ani): doza de Ertapenem Fresenius Kabi este de 1 gram (g) administrată o dată pe zi, pe cale intravenoasă (vezi pct. 6.6).

- Sugari şi copii (cu vârsta între 3 luni şi 12 ani): doza de Ertapenem Fresenius Kabi este de 15 mg/kg administrată de două ori pe zi (nu trebuie să depăşească 1 g/zi), pe cale intravenoasă (vezi pct. 6.6).

Adulţi: Pentru a preveni infecţiile locale după intervenţia chirurgicală colorectală, doza recomandată este de 1 g ca doză unică, administrată intravenos în întregime, cu 1 oră înainte de intervenţia chirurgicală.

Siguranţa şi eficacitatea Ertapenem Fresenius Kabi la copii cu vârsta sub 3 luni nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Ertapenem Fresenius Kabi poate fi utilizat pentru tratarea infecţiilor la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. La pacienţii cu un clearance al creatininei > 30 ml/minut/1,73 m2 nu este necesară ajustarea dozei. Nu există date suficiente privitoare la siguranţa şi eficacitatea administrării ertapenemului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, pentru a se putea face recomandări privitoare la dozaj. De aceea, ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienţi (vezi pct. 5.2.). Nu sunt disponibile date privitoare la copiii şi adolescenţii care suferă de insuficienţă renală.

Nu există date suficiente privitoare la siguranţa şi eficacitatea administrării ertapenemului la pacienţii hemodializaţi, pentru a se putea face recomandări privitoare la dozaj. De aceea, ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienţi.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată (vezi pct. 5.2).

Trebuie administrată doza de Ertapenem Fresenius Kabi recomandată, cu excepţia cazurilor de insuficienţă renală severă (vezi Insuficienţă renală).

Administrare intravenoasă: Ertapenem Fresenius Kabi trebuie să fie perfuzat pe o perioadă de 30 minute.

Durata obişnuită a tratamentului cu Ertapenem Fresenius Kabi este de 3 până la 14 zile, dar poate varia în funcţie de tipul şi severitatea infecţiei şi a agentului/agenţilor patogen(i) care a(au) determinat-o. Când este indicat din punct de vedere clinic, se poate face înlocuirea cu un medicament antibacterian oral adecvat, dacă s-a observat un progres clinic.

Soluțiile de Ertapenem Fresenius Kabi variază de la incolor la galben pal.

Pentru instrucţiuni privind prepararea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- Hipersensibilitate la oricare alt agent antibacterian carbapenemic

- Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alt tip de agent antibacterian beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine)

S-au raportat reacţii de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi ocazional letale la pacienţii care au primit tratament cu beta-lactamine. Apariţia acestor reacţii este mai probabilă la pacienţii cu antecedente de sensibilitate la alergeni multipli. Înainte de începerea tratamentului cu ertapenem, trebuie efectuată o investigare atentă a reacţiilor anterioare de hipersensibilitate la peniciline, cefalosporine, alte beta-lactamine şi alţi alergeni (vezi pct. 4.3). Dacă apare o reacţie alergică la ertapenem, tratamentul trebuie întrerupt imediat (vezi pct. 4.8). Reacţiile anafilactice grave necesită tratament de urgenţă.

Utilizarea îndelungată a ertapenemului poate favoriza colonizarea cu microorganisme rezistente.

Evaluarea repetată a stării pacientului este esenţială. Dacă survine o suprainfecţie în timpul tratamentului, trebuie instituite măsuri adecvate.

Colita asociată cu administrarea de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate la ertapenem şi pot varia ca severitate de la uşoare până la potenţial letale. De aceea, este important să se ia în calcul acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree după administrarea agenţilor antibacterieni. Trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu Ertapenem Fresenius Kabi şi administrarea unui tratament specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie să fie administrate medicamente care inhibă peristaltismul.

De-a lungul investigaţiilor clinice la pacienţii adulţi trataţi cu ertapenem (1 g o dată pe zi) au fost raportate crize convulsive în timpul tratamentului sau în perioada de urmărire de 14 zile după administrare. Crizele convulsive au apărut cel mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la aceia cu tulburări preexistente ale sistemului nervos central (SNC) (de exemplu, leziuni cerebrale sau antecedente de convulsii) şi/sau funcţie renală compromisă. Observaţii similare au fost făcute în perioada de după punerea pe piaţă.

Administrarea concomitentă de ertapenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Pe baza datelor disponibile nu a putut fi exclus faptul că în câteva cazuri de intervenţii chirurgicale cu durata mai mare de 4 ore, pacienţii pot fi expuşi la concentraţii suboptimale de ertapenem şi, prin urmare, riscului unui potenţial eşec al tratamentului. De aceea, este necesară precauţie în asemenea cazuri mai puţin întâlnite.

Acest medicament conţine 137 mg sodiu pe flacon, echivalent cu 6,9 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Experienţa privind utilizarea ertapenemului în tratamentul infecţiilor severe este limitată. În studiile clinice pentru tratamentul pneumoniei comunitare dobândite la adulţi, 25 % dintre pacienţii evaluaţi, trataţi cu ertapenem, au avut forma severă a bolii (definită conform indexului de severitate al pneumoniei > III). În cadrul studiilor clinice pentru tratamentul infecţiilor ginecologice acute la adulţi, 26 % dintre pacienţii evaluaţi, trataţi cu ertapenem, au avut forma severă a bolii (definită în funcţie de temperatură ≥ 39°C şi/sau bacteriemie); zece pacienţi au avut bacteriemie. Dintre pacienţii evaluaţi, trataţi cu ertapenem în cadrul unui studiu clinic pentru tratamentul infecţiilor intra-abdominale la adulţi, 30 % au avut peritonită generalizată şi 39 % au avut infecţii cu alte localizări decât la nivelul apendicelui, inclusiv la nivelul stomacului, duodenului, intestinului subţire, colonului şi vezicii biliare; a existat un număr redus de pacienţi evaluabili care au fost înrolaţi cu scorul APACHE II ≥ 15, iar eficacitatea la aceşti pacienţi nu a fost stabilită.

Nu a fost stabilită eficacitatea ertapenemului în tratarea pneumoniei comunitare dobândite cauzată de

Streptococcus pneumoniae, care este rezistent la penicilină.

Nu a fost stabilită eficacitatea ertapenemului în tratarea infecţiilor piciorului diabetic cu osteomielită concomitentă.

Există relativ puţină experienţă privind administrarea de ertapenem copiilor cu vârsta sub doi ani.

Pentru această grupă de vârstă, trebuie acordată atenţie deosebită în ceea ce priveşte stabilirea sensibilităţii agentului(agenţilor) infecţios(infecţioşi) la ertapenem. Nu există date privitoare la copiii cu vârsta sub 3 luni.

Sunt puţin probabile interacţiunile cauzate de inhibarea clearance-ului medicamentelor mediat prin glicoproteina P sau mediat prin citocromul P (CYP) (vezi pct. 5.2).

În cazul administrării concomitente de acid valproic şi medicamente carbapenemice au fost raportate scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale acidului valproic, care pot să ajungă sub intervalul terapeutic. Concentraţiile plasmatice scăzute ale acidului valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare, utilizarea concomitentă de ertapenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată şi trebuie avute în vedere tratamente antibacteriene sau anticonvulsivante alternative.

Nu s-au efectuat studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Studiile la animale nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte privind sarcina, dezvoltarea embrio-fetală, naşterea sau dezvoltarea post-natală. Cu toate acestea, ertapenemul nu trebuie să fie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul posibil asupra fătului.

Ertapenemul este excretat în laptele matern. Ca urmare a posibilelor reacţii adverse la sugar, mamele nu trebuie să-şi alăpteze sugarii în timpul tratamentului cu ertapenem.

Nu există studii adecvate şi bine controlate referitoare la efectul administrării de ertapenem asupra fertilităţii la bărbaţi şi femei. Studiile non-clinice nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Ertapenem Fresenius Kabi poate influenţa capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi că la utilizarea Ertapenem Fresenius Kabi au fost raportate ameţeli şi somnolenţă (vezi pct. 4.8).

Numărul total de pacienţi trataţi cu ertapenem în cadrul studiilor clinice a fost de peste 2200, dintre care peste 2150 au primit o doză de 1 g de ertapenem. S-au raportat reacţii adverse (considerate de investigator ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de medicament) la aproximativ 20 % dintre pacienţii trataţi cu ertapenem. Tratamentul a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse la 1,3 % dintre pacienţi. Suplimentar, la 476 de pacienţi s-a administrat ertapenem în doză unică de 1 g anterior intervenţiei chirurgicale, într-un studiu clinic pentru profilaxia infecţiilor locale după intervenţia chirurgicală colorectală.

Pentru pacienţii la care s-a administrat doar Ertapenem Fresenius Kabi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: diaree (4,8 %), complicaţii la injectarea intravenoasă (4,5 %) şi greaţă (2,8 %).

Pentru pacienţii la care s-a administrat doar Ertapenem Fresenius Kabi, cele mai frecvente anomalii ale analizelor de laborator şi ratele respective de incidenţă ale acestora în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de ALT (4,6 %), AST (4,6 %), fosfatază alcalină (3,8 %) şi a numărului de trombocite (3,0 %).

Numărul total de pacienţi trataţi cu ertapenem în cadrul studiilor clinice a fost de 384. Profilul global de siguranţă este comparabil cu cel al pacienţilor adulţi. S-au raportat reacţii adverse (considerate de investigator ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de medicament) la aproximativ 20,8 % dintre pacienţii trataţi cu ertapenem.

Tratamentul a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse la 0,5 % dintre pacienţi.

Pentru pacienţii la care s-a administrat doar Ertapenem Fresenius Kabi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: diaree (5,2 %) şi durere la locul de injectare (6,1 %).

Pentru pacienţii la care s-a administrat doar Ertapenem Fresenius Kabi, cele mai frecvente anomalii ale analizelor de laborator şi ratele respective de incidenţă ale acestora în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: scăderea numărului de neutrofile (3,0 %) şi creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de ALT (2,9 %) şi AST (2,8 %).

Pentru pacienţii la care s-a administrat doar Ertapenem Fresenius Kabi, următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului:

Frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100); Rare (≥ 1/10000 până la < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani)

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente: Candidoză orală, candidoză, infecţie fungică, enterocolită pseudomembranoasă, vaginită

Rare: Pneumonie, dermatomicoză, infecţia plăgii postoperatorii, infecţia tractului urinar

Tulburări Rare: Neutropenie, trombocitopenie hematologice şi

Tulburări ale Rare: Alergie sistemului imunitar Cu frecvenţă necunoscută: Anafilaxie incluzând reacţiile anafilactoide Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani)

Tulburări Mai puţin frecvente: Anorexie metabolice şi de nutriţie Rare: Hipoglicemie

Tulburări psihice Mai puţin frecvente: Insomnie, stare Cu frecvenţă necunoscută: confuzională Status mental alterat (incluzând agresivitate)

Rare: Agitaţie, anxietate, depresie

Cu frecvenţă necunoscută: Alterarea statusului mental (incluzând comportament agresiv, delir, dezorientare, modificări ale statusului mental)

Tulburări ale Frecvente: Cefalee Mai puţin frecvente: sistemului nervos Cefalee

Mai puţin frecvente: Ameţeli, somnolenţă, modificare a gustului, crize convulsive (vezi Cu frecvenţă necunoscută: pct. 4.4) Halucinaţii

Rare: Tremor, sincopă

Cu frecvenţă necunoscută: Halucinaţii, scădere a nivelului de conştienţă, diskinezie, mioclonie, tulburări ale mersului

Tulburări oculare Rare: Tulburări la nivelul sclerei

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: bradicardie sinusală

Rare: Aritmie, tahicardie

Tulburări Frecvente: Complicaţii la locul de injectare în Mai puţin frecvente: vasculare venă, flebită/ tromboflebită Bufeuri, hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială

Rare: Hemoragie, creştere a tensiunii arteriale

Tulburări Mai puţin frecvente: Dispnee, disconfort respiratorii, faringian toracice şi mediastinale Rare: Congestie nazală, tuse, epistaxis, raluri/ronhus, respiraţie zgomotoasă Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani)

Tulburări Frecvente: Diaree, greaţă, vărsături Frecvente: Diaree gastro-intestinale

Mai puţin frecvente: Constipaţie, regurgaţie Mai puţin frecvente: acidă, gură uscată, dispepsie, durere Materii fecale decolorate, abdominală melenă

Rare: Disfagie, incontinenţă fecală, peritonită la nivelul pelvisului

Cu frecvență necunoscută: pătare a dinților

Tulburări hepato- Rare: Colecistită, icter, tulburări hepatice biliare

Afecţiuni cutanate Frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii, prurit Frecvente: Dermatită de şi ale ţesutului scutec subcutanat Mai puţin frecvente: Eritem, urticarie Mai puţin frecvente:

Rare: Dermatită, descuamare Eritem, erupţii cutanate tranzitorii, peteşii

Cu frecvenţă necunoscută: Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), erupţie tranzitorie cutanată determinată de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS)

Tulburări Rare: Crampe musculare, durere la nivelul musculo-scheletice umărului şi ale ţesutului conjunctiv Cu frecvenţă necunoscută: Slăbiciune musculară

Tulburări renale şi Rare: Insuficienţă renală, insuficienţă renală ale căilor urinare acută

Condiţii în Rare: Avort legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală

Tulburări ale Rare: Hemoragie genitală aparatului genital

Tiulburâări geinerale Mai puţin frecvente: Extravazare, Frecvente: Durere la locul şi la nivelul locului astenie/fatigabilitate, febră, edem/tumefiere, de injectare de administrare durere la nivelul toracelui Mai puţin frecvente:

Rare: Induraţie la locul injectării, stare de rău Senzaţie de arsură, prurit la locul injectării, eritem la locul perfuzării, senzaţie de căldură

Investigaţii diagnostice Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani)

Biochimice Frecvente: Creştere a valorilor concentraţiei Frecvente: Creştere a plasmatice de ALT, AST, fosfatază alcalină valorilor concentraţiei plasmatice de ALT şi AST

Mai puţin frecvente: Creştere a valorilor concentraţiei serice de bilirubină totală, bilirubină directă, bilirubină indirectă, creatinină, uree, glucoză

Rare: Scădere a valorilor concentraţiei serice de bicarbonat, creatinină, potasiu; creştere a valorilor concentraţiei serice de LDH, fosfor, potasiu

Hematologice Frecvente: Creştere a numărului de Frecvente: Scădere a trombocite numărului de neutrofile

Mai puţin frecvente: Scădere a numărului de Mai puţin frecvente: leucocite, trombocite, neutrofile segmentate, Creştere a numărului de reducerea valorilor hemoglobinei şi trombocite, a timpului hematocritului; creştere a numărului de parţial de tromboplastină eozinofile, creştere a timpului parţial de activat, a timpului de tromboplastină activat, a timpului de protrombină, scădere a protrombină, creştere a numărului de valorilor hemoglobinei neutrofile segmentate şi de leucocite

Rare: Scădere a numărului de limfocite; creştere a numărului de neutrofile în bandă, limfocite, metamielocite, monocite, mielocite; limfocite atipice

Sumar de urină Mai puţin frecvente: Creştere a numărului de bacterii din urină, a numărului de leucocite din urină, a numărului de celule epiteliale şi hematii din urină; fungi prezenţi în urină

Rare: Creştere a valorilor concentraţiei de urobilinogen

Diverse Mai puţin frecvente: toxina

Clostridium difficile pozitivă

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478-RO

Tel: +4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu ertapenem. Este puţin probabil supradozajul cu ertapenem. Administrarea intravenoasă de ertapenem, cu o doză zilnică de 3 g timp de 8 zile, la adulţii voluntari sănătoşi, nu a cauzat toxicitate semnificativă. În studiile clinice la adulţi, administrarea inadecvată de până la 3 g pe zi nu a dus la reacţii adverse importante din punct de vedere clinic. În studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi, o singură doză administrată intravenos (IV) de 40 mg/kg până la maxim 2 g nu a determinat toxicitate.

Cu toate acestea, în cazul unui supradozaj, tratamentul cu Ertapenem Fresenius Kabi trebuie întrerupt şi trebuie administrat un tratament general de susţinere până la eliminarea renală.

Ertapenemul poate fi eliminat într-o anumită măsură prin hemodializă (vezi pct 5.2); cu toate acestea, nu sunt disponibile informaţii referitoare la utilizarea hemodializei ca metodă de tratare a supradozajului.

Proprietăţi generale

Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene pentru uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH03

Ertapenemul inhibă sinteza peretelui celular bacterian, după ataşarea la proteinele de legare ale penicilinei (PLP). La Escherichia coli, cea mai mare afinitate este pentru PLP 2 şi 3.

Similar altor agenţi antimicrobieni beta-lactamici, timpul în care concentraţia plasmatică a ertapenemului depăşeşte CMI a organismelor infectante s-a dovedit a fi cel mai bine corelată cu eficacitatea terapiei în studiile preclinice FC/FD.

Pentru speciile considerate a fi sensibile la ertapenem, rezistenţa a fost mai puţin frecventă în studiile de observaţie din Europa. În cazul tupinilor izolate rezistente, rezistenţa la alţi agenţi antibacterieni din clasa carbapenemelor a fost observată numai la unele dintre acestea, şi nu la toate probele recoltate. Ertapenemul este efectiv stabil la hidrolizarea de către majoritatea claselor de beta-lactamaze, inclusiv penicilinaze, cefalosporinaze şi beta-lactamaze cu spectru extins, dar nu şi la metalo-beta-lactamaze.

Stafilococii şi enterococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la ertapenem, datorită lipsei de sensibilitate a PLP ţintă; P. aeruginosa şi alte bacterii non-fermentative sunt în general rezistente, probabil datorită penetrării scăzute şi efluxului activ.

Rezistenţa apare mai puţin frecvent la Enterobacteriacee, iar ertapenemul este în general activ împotriva celor care prezintă beta-lactamaze cu spectru extins (BLSE). Rezistenţa poate fi totuşi observată când BLSE-urile sau alte beta-lactamaze potente (de exemplu, tipul AmpC) sunt corelate cu permeabilitatea membranară redusă, determinată de pierderea unuia sau mai multor pori de la nivelul membranei externe, sau cu efluxul reglat la nivel înalt. Rezistenţa poate apărea, de asemenea, prin achiziţionarea de beta-lactamaze cu activitate semnificativă de hidrolizare a carbapenemelor (de exemplu, metalo-beta-lactamaze de tip IMP, VIM sau KPC), deşi acestea sunt rare.

Mecanismul de acţiune al ertapenemului diferă faţă de alte clase de antibiotice, cum ar fi chinolonele, aminoglicozidele, macrolidele şi tetraciclinele. Nu există nicio bază propusă care să justifice rezistenţa încrucişată între ertapenem şi aceste substanţe. Cu toate acestea, microorganismele pot prezenta rezistenţă la mai mult de o clasă de agenţi antibacterieni atunci când mecanismul este sau include impermeabilitate la unele componente şi/sau o pompă de eflux.

Valorile critice ale CMI conform EUCAST (versiunea 10.0, în vigoare de la 01.01.2020) sunt următoarele:

Microorganism Sensibil (S) Rezistent (R) (mg/l) (mg/l)

S ≤ R >

Enterobacterales 0,5 0,5

Specii de Staphylococcus Nota1 Nota1

Streptococcus de grup A, B, C şi G Nota2 Nota2

Streptococcus pneumoniae 0,5 0,5

Streptococi din grupul Viridans 0,5 0,5

Haemophilus influenzae 0,5 0,5

Moraxella catarrhalis3 0,5 0,5

Anaerobi Gram-pozitiv 0,5 0,5

Anaerobi Gram-negativ 0,5 0,5

Valorile critice care nu depind de specie 0,5 0,5

Nota1: Sensibilitatea stafilococilor la carbapeneme este dedusă pe baza sensibilităţii la cefotixină.

Nota2: Sensibilitatea streptococilor de grup A, B, C şi G la carbapeneme este dedusă pe baza sensibilităţii la benzilpenicilină. 3: Tulpinile izolate rezistente sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi sensibilitate antimicrobiană pentru aceste tulpini izolate trebuie confirmate, iar tulpina izolată trebuie trimisă la un laborator de referinţă.

Cei care prescriu medicamentul sunt informaţi că trebuie să consulte valorile critice pentru CMI valabile local, dacă acestea sunt disponibile.

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia din punct de vedere geografic şi temporal pentru speciile selectate şi se recomandă cunoaşterea informaţiilor locale privitoare la rezistenţă, mai ales când se tratează infecţii severe. Grupuri localizate de infecţie, din cauza microorganismelor rezistente la carbapeneme, au fost raportate în Uniunea Europeană. Informaţiile de mai jos prezintă doar o îndrumare aproximativă a probabilităţii ca microorganismele să fie sau nu sensibile la ertapenem.

Stafilococi sensibili la meticilină (inclusiv Staphylococcus aureus)*

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*†

Streptococcus pyogenes

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli*

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Moraxella catarrhalis*

Morganella morganii

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobi:

Specii de Clostridium (exclusiv C. difficile)*

Specii de Eubacterium*

Specii de Fusobacterium*

Specii de Peptostreptococcus*

Porphyromonas asaccharolytica*

Specii de Prevotella*

Stafilococi rezistenţi la meticilină +#

Anaerobi:

Bacteroides fragilis şi specii din grupul B. fragilis*

Aerobi Gram-pozitive:

Corynebacterium jeikeium

Enterococci, inclusiv Enterococcus faecalis și Enterococcus faecium

Specii de Aeromonas

Specii de Acinetobacter

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobi:

Specii de Lactobacillus

Specii de Chlamydia

Specii de Mycoplasma

Specii de Rickettsia

Specii de Legionella

* Activitatea a fost demonstrată satisfăcător în cadrul studiilor clinice. † Eficacitatea Ertapenem Fresenius Kabi în tratarea pneumoniei comunitare dobândite, determinată de

Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină, nu a fost stabilită. + frecvenţa rezistenţei dobândite > 50 % în unele State Membre # Stafilococii rezistenţi la meticilină (inclusiv MRSA) sunt întotdeauna rezistenţi la beta-lactamaze.

În cadrul studiilor randomizate, comparative, multicentrice, efectuate la pacienţii cu vârsta între 3 luni şi 17 ani, obiectivul principal a fost evaluarea siguranţei în administrare şi secundar evaluarea eficacităţii ertapenemului la copii şi adolescenţi.

Procentul pacienţilor cu răspuns clinic favorabil, evaluat în cadrul vizitelor după tratament din populaţia clinică modificată ITT, este prezentat mai jos:

Afecţiune† Vârstă Ertapenem Ceftriaxonă n/m % n/m %

Pneumonie comunitară 3 la 23 luni 31/35 88,6 13/13 100,0 dobândită (PCD) 2 la 12 ani 55/57 96,5 16/17 94,1 13 la 17 ani 3/3 100,0 3/3 100,0 Ertapenem Ticarcilină/clavulanat

Afecţiune Vârstă n/m % n/m %

Infecţii intra-abdominale (IIA) 2 la 12 ani 28/34 82,4 7/9 77,8 13 la 17 ani 15/16 93,8 4/6 66,7

Infecţii pelviene acute (IPA) 13 la 17 ani 25/25 100,0 8/8 100,0 † Sunt incluşi 9 pacienţi din grupul care a primit ertapenem (7 cu PCD şi 2 cu IAI), 2 pacienţi din grupul care a primit ceftriaxonă (2 PCD) şi 1 pacient cu IAI din grupul care a primit ticarcilină/ clavulanat, cu bacteriemie secundară la începutul studiului.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie intravenoasă de 30 minute a unei doze de 1 g, la adulţi tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 25 și 45 ani) a fost de 155 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminarea perfuzării), 9 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei şi 1 microgram/ml la 24 ore după doză.

Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a ertapenemului la adulţi creşte aproximativ proporţional cu doza, în intervalul 0,5 - 2 g.

Nu există acumulări de ertapenem la adulţi după administrare intravenoasă de doze multiple, între 0,5 şi 2 g zilnic.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie intravenoasă de 30 minute a unei doze de 15 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârsta între 3 şi 23 luni, a fost de 103,8 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminarea perfuzării), 13,5 micrograme/ml la 6 ore după administrarea dozei şi 2,5 micrograme/ml la 12 ore după doză.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie intravenoasă de 30 minute a unei doze de 15 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârsta între 2 şi 12 ani, a fost de 113,2 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminarea perfuzării), 12,8 micrograme/ml la 6 ore după administrarea dozei şi 3,0 micrograme/ml la 12 ore după doză.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie intravenoasă de 30 minute a unei doze de 20 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârsta între 13 şi 17 ani, a fost de 170,4 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminarea perfuzării), 7,0 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei şi 1,1 micrograme/ml la 24 ore după doză.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie intravenoasă de 30 minute a unei doze de 1 g la trei pacienţi cu vârsta între 13 - 17 ani a fost de 155,9 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminarea perfuzării) şi 6,2 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei.

Ertapenemul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice umane. La adulţii tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 25 și 45 ani), legarea ertapenemului de proteine scade pe măsură ce concentraţia plasmatică creşte, de la o legare de aproximativ 95 % la o concentraţie plasmatică < 50 micrograme/ml, până la o legare de aproximativ 92 % la o concentraţie plasmatică de aproximativ 155 micrograme/ml (concentraţia medie realizată la terminarea perfuzării, după o doză intravenoasă de 1 g).

Volumul de distribuţie (Vdss) al ertapenemului la adulţi este de aproximativ 8 litri (0,11 litri/kg), aproximativ 0,2 litri/kg la copii cu vârsta între 3 luni şi 12 ani şi de aproximativ 0,16 litri/kg la copii cu vârsta între 13 şi 17 ani.

Concentraţia de ertapenem realizată la adult, în lichidul flictenular, la fiecare loc de recoltare, în cea de-a treia zi de administrare a dozei intravenoase de 1 g/zi a indicat un raport dintre ASC în lichidul flictenular şi ASC plasmatică de 0,61.

Studiile in vitro indică faptul că ertapenemul are un efect redus asupra legării de proteinele plasmatice a unor medicamente cunoscute a se lega mult de aceste proteine (warfarină, etinil estradiol şi noretindronă). Modificarea nivelului de legare a fost < 12 % la concentraţia plasmatică maximă a ertapenemului atinsă după o doză de 1 g. In vivo, probenecidul (500 mg la fiecare 6 ore) a scăzut fracţia de legare a ertapenemului în plasmă la terminarea perfuzării, la subiecţii care au primit o singură doză intravenoasă de 1 g, de la aproximativ 91 % până la 87 %. Efectele acestei modificări sunt anticipate a fi tranzitorii. Este puţin probabil să apară interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic datorate înlocuirii unui alt medicament de către ertapenem sau înlocuirii ertapenemului cu un alt medicament.

Studiile in vitro indică faptul că ertapenemul nu inhibă transportul digoxinei sau vinblastinei mediat de glicoproteina P, iar ertapenemul nu este un substrat pentru transportul mediat de glicoproteina P.

La adulţii tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 23 şi 49 ani), după administrarea intravenoasă a ertapenemului marcat radioactiv în doză de 1 g, radioactivitatea plasmatică este în principal determinată de ertapenem (94 %). Principalul metabolit al ertapenemului este derivatul cu inel deschis, format prin hidroliza mediată de dehidropeptidaza I a inelului beta-lactamic.

Studiile in vitro asupra microzomilor din ficatul uman indică faptul că ertapenemul nu inhibă metabolismul mediat de oricare dintre cele şase izoenzime principale ale CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4.

După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 g ertapenem marcat radioactiv, la adulţi tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 23 și 49 ani), aproximativ 80 % se regăseşte în urină, iar 10 % în materiile fecale. Din procentul de 80 % regăsit în urină, aproximativ 38 % este excretat ca ertapenem nemodificat şi aproximativ 37 % ca metabolit cu inel deschis.

La adulţii tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani) şi la pacienţii cu vârsta între 13 şi 17 ani, cărora li s-a administrat o doză intravenoasă de 1 g, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 4 ore. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică la copiii cu vârsta între 3 luni şi 12 ani este de aproximativ 2,5 ore. Concentraţia medie de ertapenem din urină depăşeşte 984 micrograme/ml în perioada de 0-2 ore după administrare şi 52 micrograme/ml în perioada de 12-24 ore după administrare.

Concentraţiile plasmatice ale ertapenem sunt comparabile la bărbaţi şi femei.

Concentraţia plasmatică după administrarea intravenoasă a unor doze de ertapenem de 1 g şi 2 g este uşor mai mare (aproximativ 39 % şi, respectiv, 22 %) la adulţi vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) faţă de adulţii tineri (< 65). În lipsa insuficienţei renale severe, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Concentraţia plasmatică de ertapenem la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani este comparabilă cu a adulţilor, după administrarea intravenoasă a unei doze zilnice de 1 g.

După administrarea dozei de 20 mg/kg (până la doza maximă de 1 g), valorile parametrilor farmacocinetici la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani au fost în general comparabile cu cele ale adulţilor tineri sănătoşi. Pentru a obţine o estimare a datelor farmacocinetice pentru cazul în care toţi pacienţii din acest grup ar fi primit o doză de 1 g, datele farmacocinetice au fost calculate prin ajustarea la doza de 1 g, presupunând o evoluţie lineară. Comparaţia rezultatelor indică faptul că o doză zilnică de 1 g ertapenem realizează un profil farmacocinetic comparabil între pacienţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani şi adulţi. Raporturile (13-17 ani/adulţi) pentru ASC, concentraţia la terminarea perfuzării şi concentraţia la jumătatea intervalului de administrare a dozei au fost de 0,99, 1,20, şi, respectiv, 0,84.

Concentraţia plasmatică la jumătatea intervalului de administrare a dozei după o singură doză intravenoasă de ertapenem de 15 mg/kg la pacienţi cu vârsta între 3 luni şi 12 ani este comparabilă cu concentraţia plasmatică la jumătatea intervalului de administrare a dozei după o doză intravenoasă zilnică de 1 g la adulţi (vezi Concentraţia plasmatică). Clearance-ul plasmatic al ertapenemului (ml/minut şi kg) la pacienţi cu vârsta între 3 luni şi 12 ani este de aproximativ 2 ori mai mare comparativ cu cel al adulţilor. După administrarea dozei de 15 mg/kg, valorile ASC şi concentraţiei plasmatice la jumătatea intervalului de administrare a dozei la pacienţii cu vârsta între 3 luni şi 12 ani au fost comparabile cu cele ale adulţilor tineri sănătoşi care au primit intravenos o doză de 1 g ertapenem.

Nu a fost stabilită farmacocinetica ertapenemului la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Datorită metabolizării hepatice limitate a ertapenemului, nu este de aşteptat ca farmacocinetica acestuia să fie afectată de insuficienţa hepatică. De aceea, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

După o singură doză intravenoasă de 1 g de ertapenem administrată la adulţi, ASC pentru ertapenemul total (legat şi nelegat) şi pentru ertapenemul nelegat sunt similare la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr 60 până la 90 ml/minut/1,73 m2) comparativ cu subiecţii sănătoşi (cu vârsta între 25 şi 82 ani). ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemul nelegat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Clcr 31 până la 59 ml/minut/1,73 m2) sunt mai mari de aproximativ 1,5 şi, respectiv, 1,8 ori prin comparaţie cu subiecţii sănătoşi. ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemul nelegat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr 5 până la 30 ml/minut/1,73 m2) sunt mai mari de aproximativ 2,6 şi, respectiv, 3,4 ori comparativ cu subiecţii sănătoşi. ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemul nelegat la pacienţii care necesită hemodializă sunt mai mari de aproximativ 2,9 şi, respectiv, 6,0 ori între şedinţele de dializă, comparativ cu subiecţii sănătoşi. După administrarea unei singure doze intravenoase de 1 g imediat anterior şedinţei de hemodializă, aproximativ 30 % din doză este recuperată în lichidul dializat. Nu există date privitoare la copiii care suferă de insuficienţă renală.

Nu sunt disponibile date suficiente privitoare la siguranţa şi eficacitatea administrării ertapenemului la pacienţii cu insuficienţă renală avansată care necesită hemodializă, pentru a se putea recomanda o doză. De aceea, ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienţi.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. La şobolanii care au primit doze mari de ertapenem s-a înregistrat, totuşi, scăderea numărului de neutrofile, care nu a fost considerat a fi o problemă de siguranţă semnificativă.

Nu s-au efectuat studii pe termen lung asupra animalelor pentru a evalua potenţialul carcinogen al ertapenemului.

Hidrogenocarbonat de sodiu (E500)

Hidroxid de sodiu (E524) pentru ajustarea pH-ului la 7,5

A nu se utiliza solvenţi sau lichide perfuzabile care conţin dextroză pentru reconstituirea sau administrarea ertapenemului.

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

2 ani

După reconstituire: soluţiile reconstituite trebuie utilizate imediat.

După diluare: Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării pentru soluții diluate (aproximativ 20 mg/ml ertapenem) a fost demonstrată timp de 6 ore la 25°C sau timp de 24 ore la 2°C până la 8°C (în frigider). Soluțiile trebuie să fie utilizate în decurs de 4 ore de la scoaterea lor din frigider.

A nu se congela soluțiile de Ertapenem Fresenius Kabi.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu ar trebui să depășească 24 ore la 2°C până la 8°C, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea (etc.) a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după deschiderea flaconului, vezi pct. 6.3.

Flacoane din sticlă incoloră tip I, cu capacitatea de 20 ml, cu dop din cauciuc clorobutilic și capsă detaşabilă din aluminiu.

Disponibil în cutii cu 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Soluţiile reconstituite trebuie diluate în soluţie de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9 %), imediat după preparare.

Ertapenem Fresenius Kabi trebuie reconstituit şi apoi diluat înainte de administrare.

Conţinutul unui flacon cu 1 g Ertapenem Fresenius Kabi se reconstituie cu 10 ml apă pentru preparate injectabile sau soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) pentru a obţine o soluţie reconstituită cu o concentraţie de aproximativ 100 mg/ml. Se agită puternic pentru dizolvare (vezi pct. 6.4.).

Pentru o pungă cu 50 ml solvent: pentru o doză de 1 g, se transferă imediat conţinutul reconstituit al flaconului într-o pungă cu 50 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %); sau

Pentru un flacon cu 50 ml solvent: pentru o doză de 1 g, se extrag şi se îndepărtează 10 ml din flaconul cu 50 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Se transferă apoi conţinutul reconstituit al flaconului cu 1 g Ertapenem Fresenius Kabi în flaconul de 50 ml cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %).

A se perfuza pe o perioadă de 30 minute.

Conţinutul unui flacon cu 1 g Ertapenem Fresenius Kabi se reconstituie cu 10 ml apă pentru preparate injectabile sau soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) pentru a obţine o soluţie reconstituită cu o concentraţie de aproximativ 100 mg/ml. Se agită puternic pentru dizolvare (vezi pct. 6.4.).

Pentru o pungă cu solvent: se transferă un volum corespunzător unei doze de 15 mg/kg (a nu se depăşi 1 g pe zi) într-o pungă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) pentru a obţine o concentraţie finală de 20 mg/ml sau mai mică; sau

Pentru un flacon cu solvent: se transferă un volum corespunzător unei doze de 15 mg/kg (a nu se depăşi 1 g pe zi) într-un flacon cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) pentru a obţine o concentraţie finală de 20 mg/ml sau mai mică.

A se perfuza pe o perioadă de 30 minute.

S-a demonstrat compatibilitatea Ertapenem Fresenius Kabi cu soluţiile intravenoase care conţin heparină sodică şi clorură de potasiu.

Înainte de administrare, soluţiile reconstituite trebuie inspectate vizual pentru a depista prezenţa particulelor şi a modificărilor de culoare, în cazul în care recipientul permite acest lucru. Soluţiile de

Ertapenem Fresenius Kabi variază de la incolor la galben pal. Variaţiile de culoare în acest interval nu îi afectează efectul.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

FRESENIUS KABI ROMANIA SRL

Strada Henri Coandă, Nr. 2,

Oraş Ghimbav, Judeţ Braşov,

România

13798/2021/01

Data primei autorizări: Iulie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2021

Martie 2021