ERTAPENEM APTAPHARMA 1g pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Ertapenem AptaPharma 1 g pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Fiecare flacon conține ertapenem 1,0 g (sub formă de ertapenem sodic).

Fiecare flacon conține aproximativ 6,0 mEq sodiu (aproximativ 137 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Pulbere albă până la gălbuie.

Ertapenem AptaPharma este indicat la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani) şi la adulţi pentru tratamentul următoarelor tipuri de infecţii provocate de bacterii care sunt sau ar putea fi sensibile la ertapenem, când este necesară terapie parenterală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1):

- Infecții intra-abdominale

- Pneumonie comunitară dobândită

- Infecții ginecologice acute

- Infecții ale tegumentului sau ale țesutului moale de la nivelul membrelor inferioare în cazul pacienților diabetici (vezi pct. 4.4)

Ertapenem AptaPharma este indicat pentru profilaxia infecţiei locale după intervenţia chirurgicală colorectală la adulţi (vezi pct. 4.4).

Trebuie luat în considerare ghidul oficial privind utilizarea adecvată a agenţilor antibacterieni.

Adulți și adolescenți (cu vârsta între 13 şi 17 ani): Doza de Ertapenem AptaPharma este de 1 gram (g) administrată o dată pe zi pe cale intravenoasă (vezi pct. 6.6).

Sugari şi copii (cu vârsta între 3 luni şi 12 ani): Doza de Ertapenem AptaPharma este de 15 mg/kg administrată de două ori pe zi (nu trebuie să depăşească 1 g/zi) administrată intravenos (vezi pct. 6.6).

Adulti: Pentru a preveni infecţiile locale după intervenţia chirurgicală colorectală, doza recomandată este de 1 g ca doză unică administrată intravenos, în întregime, cu 1 oră înainte de intervenţia chirurgicală.

Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea acestui medicament la copii cu vârsta sub 3 luni nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienţi cu insuficienţă renală: Ertapenem poate fi utilizat pentru tratarea infecţiilor la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală uşoară şi moderată. La pacienţii cu un clearance al creatininei >30 ml/min şi 1,73 m2 nu este necesară ajustarea dozei. Nu există date suficiente privitoare la siguranţa şi eficacitatea administrării ertapenemului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, pentru a se putea face recomandări privitoare la dozaj. De aceea, ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienţi (vezi pct. 5.2).

Nu sunt disponibile date privitoare la copiii şi adolescenţii care suferă de insuficienţă renală.

Nu există date suficiente privitoare la siguranţa şi eficacitatea administrării ertapenemului la pacienţii hemodializaţi, pentru a se putea face recomandări privitoare la dozaj. De aceea, ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienţi.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată (vezi pct. 5.2).

Trebuie administrată doza de Ertapenem AptaPharma recomandată, cu excepţia cazurilor de insuficienţă renală severă (vezi Pacienţi cu insuficienţă renală).

Administrare intravenoasă: Ertapenem AptaPharma trebuie să fie perfuzat pe o perioadă de 30 minute.

Durata obişnuită a tratamentului cu Ertapenem AptaPharma este de 3 până la 14 zile, dar poate varia în funcţie de tipul şi severitatea infecţiei şi a agentului/agenţilor patogen(i) care a(au) determinat-o. Când este indicat din punct de vedere clinic, se poate face înlocuirea cu un medicament antibacterian oral adecvat, dacă s-a observat un progres clinic.

Soluțiile Ertapenem AptaPharma variază de la incolor la galben pal.

Pentru instrucţiuni privind prepararea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- Hipersensibilitate la oricare alt agent antibacterian carbapenemic

- Hipersensibilitate severă (de exemplu reacție anafilactică tegumentară severă) la oricare alt tip de agent antibacterian beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine)

Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi ocazional letale la pacienţii care au primit tratament cu beta-lactamine. Apariţia acestor reacţii este mai probabilă la pacienţii cu antecedente de sensibilitate la alergeni multipli. Înainte de începerea tratamentului cu ertapenem, trebuie efectuată o investigare atentă a reacţiilor de hipersensibilitate la peniciline, cefalosporine, alte beta-lactamine şi alţi alergeni (vezi pct. 4.3). Dacă apare o reacţie alergică la ertapenem, tratamentul trebuie întrerupt imediat (vezi pct. 4.8). Reacţiile anafilactice grave necesită tratament de urgenţă.

Suprainfecție

Utilizarea îndelungată a ertapenemului poate favoriza colonizarea cu microorganisme rezistente.

Evaluarea repetată a stării pacientului este esenţială. Dacă survine o suprainfecţie în timpul tratamentului, trebuie instituite măsuri adecvate.

Colita asociată cu administrarea de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate la ertapenem şi pot varia ca severitate de la uşoare până la potenţial letale. De aceea, este important să se ia în calcul acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree după administrarea agenţilor antibacterieni.

Trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu Ertapenem AptaPharma şi administrarea unui tratament specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie să fie administrate medicamente care inhibă peristaltismul.

De-a lungul investigaţiilor clinice la pacienţii adulţi trataţi cu ertapenem (1 g o dată pe zi) au fost raportate crize convulsive în timpul tratamentului sau în perioada de urmărire de 14 zile după administrare. Crizele convulsive au apărut cel mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la aceia cu tulburări preexistente ale sistemului nervos central (SNC) (de exemplu leziuni cerebrale sau antecedente de convulsii) şi/sau funcţie renală compromisă. Observaţii similare au fost făcute în perioada după punerea pe piaţă.

Administrarea concomitentă de ertapenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Pe baza datelor disponibile nu a putut fi exclus faptul că în câteva cazuri de intervenţii chirurgicale cu durata mai mare de 4 ore, pacienţii pot fi expuşi la concentraţii suboptimale de ertapenem şi consecutiv, riscului unui potenţial eşec al tratamentului. De aceea, este necesară precauţie în asemenea cazuri mai puţin întâlnite.

Acest medicament conține aproximativ 137 mg de sodiu per doză de 1,0 g, echivalent cu 7% din doza zilnică maximă recomandată de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

Experienţa privind utilizarea ertapenemului în tratamentul infecţiilor severe este limitată. În studiile clinice pentru tratamentul pneumoniei comunitare dobândite la adulţi, 25% dintre pacienţii evaluaţi trataţi cu ertapenem au avut forma severă a bolii (definită conform indexului de severitate al pneumoniei > III). În cadrul studiilor clinice pentru tratamentul infecţiilor ginecologice acute la adulţi, 26% dintre pacienţii evaluaţi trataţi cu ertapenem au avut forma severă a bolii (definită în funcţie de temperatura ≥39°C şi/sau bacteriemie); zece pacienţi au avut bacteriemie. Dintre pacienţii evaluaţi trataţi cu ertapenem în cadrul unui studiu clinic pentru tratamentul infecţiilor intra-abdominale la adulţi, 30% au avut peritonită generalizată şi 39 % au avut infecţii cu alte localizări decât la nivelul apendicelui, inclusiv la nivelul stomacului, duodenului, intestinului subţire, colonului, vezicii biliare; a existat un număr redus de pacienţi evaluabili care au fost înrolaţi cu scorul APACHE II ≥ 15 şi eficacitatea la aceşti pacienţi nu a fost stabilită.

Nu a fost stabilită eficacitatea ertrapenemului în tratarea pneumoniei comunitare dobândite, datorată

Streptococcus pneumoniae care este rezistent la penicilină.

Nu a fost determinată eficacitatea Ertapenem AptaPharma în tratarea infecţiilor piciorului diabetic cu osteomielită concomitentă.

Există relativ puţină experienţă privind administrarea de ertapenem copiilor cu vârsta sub doi ani. Pentru această grupă de vârstă, trebuie acordată atenţie deosebită în ceea ce priveşte stabilirea sensibilităţii agentului (-ţilor) infecţios (-şi) la ertapenem. Nu există date privitoare la copiii cu vârsta sub 3 luni.

Sunt puţin probabile interacţiunile cauzate de inhibiţia clearance-ului medicamentelor mediat prin glicoproteina P sau mediat prin citocromul P (CYP) (vezi pct. 5.2).

În cazul administrării concomitente de acid valproic şi medicamente carbapenemice au fost raportate scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale acidului valproic, care pot să ajungă sub intervalul terapeutic.

Concentraţiile plasmatice scăzute ale acidului valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare, utilizarea concomitentă de ertapenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată şi trebuie avute în vedere tratamente antibacteriene sau anticonvulsivante alternative.

Nu s-au efectuat studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Studiile la animale nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte privind sarcina, dezvoltarea embrio-fetală, naşterea sau dezvoltarea post-natală. Cu toate acestea, ertapenemul nu trebuie să fie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul posibil asupra fătului.

Ertapenemul este excretat în laptele matern. Ca urmare a posibilelor reacţii adverse la sugar, mamele nu trebuie să-şi alăpteze sugarii în timpul tratamentului cu ertapenem.

Nu există studii adecvate şi bine controlate referitoare la efectul administrării de ertapenem asupra fertilităţii la bărbaţi şi femei. Studiile non-clinice nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Ertapenem AptaPharma poate influenţa capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi că la utilizarea de ertapenem au fost raportate ameţeli şi somnolenţă (vezi pct. 4.8).

Numărul total de pacienţi trataţi cu ertapenem în cadrul studiilor clinice a fost de peste 2200, dintre care peste 2150 au primit o doză de 1 g ertapenem. S-au raportat reacţii adverse (considerate de investigator ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de medicament) la aproximativ 20% dintre pacienţii trataţi cu ertapenem. Tratamentul a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse la 1,30% dintre pacienţi.

Suplimentar, la 476 pacienţi s-a administrat ertapenem în doză unică de 1 g anterior intervenţiei chirurgicale, într-un studiu clinic pentru profilaxia infecţiilor locale după intervenţia chirurgicală colorectală.

Pentru pacienţii la care s-a administrat doar ertapenem, cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: diaree (4,80 %), complicaţii la injectarea intravenoasă (4,50 %) şi greaţă (2,80 %).

Pentru pacienţii la care s-a administrat doar ertapenem, cele mai frecvente anomalii ale analizelor de laborator şi ratele respective de incidenţă ale acestora în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice de ALT (4,60 %), AST (4,60 %), fosfatază alcalină (3,80 %) şi a numărului de trombocite (3,0 %).

Numărul total de pacienţi trataţi cu ertapenem în cadrul studiilor clinice a fost de 384. Profilul global de siguranţă este comparabil cu cel al pacienţilor adulţi. S-au raportat reacţii adverse (considerate de investigator ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de medicament) la aproximativ 20,80% din pacienţii trataţi cu ertapenem. Tratamentul a fost întrerupt datorită reacţiilor adverse la 0,50% dintre pacienţi.

Pentru pacienţii la care s-a administrat doar ertapenem, cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: diaree (5,2%) şi durere la locul de injectare (6,1%).

Pentru pacienţii la care s-a administrat doar ertapenem, cele mai frecvente anomalii ale analizelor de laborator şi ratele respective de incidenţă ale acestora în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: scăderi ale numărului de neutrofile (3,00%) şi creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice de ALT (2,90%) şi AST (2,80%).

Pentru pacienți cărora li s-a administrat doar ertapenem, au fost raportate următoarele reacții adverse în timpul tratamentului plus urmărirea timp de 14 zile după oprirea tratamentului:

Frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100); Rare (≥1/10000 până la < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Adulți cu vârsta de 18 ani si peste Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 17 ani)

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente: Candidoză orală, candidoză, infecţie fungică, enterocolită pseudomembranoasă, vaginită

Rare: Pneumonie, dermatomicoză, infecţia plăgii postoperator, infecţia tractului urinar

Tulburări hematologice şi Rare: Neutropenie, limfatice Trombocitopenie

Tulburări ale sistemului Rare: Alergie imunitar Cu frecvenţă necunoscută:

Anafilaxie incluzând reacţiile anafilactoide

Tulburări metabolice şi de Mai puțin frecvente: Anorexie nutriţie Rare: Hipoglicemie

Tulburări psihice Mai puţin frecvente: Insomnie, Cu frecvenţă necunoscută:

stare confuzională Stare mentală modificată

Rare: Agitaţie, anxietate, depresie (incluzând agresivitate)

Alterarea statusului mintal (incluzând comportament agresiv, delir, dezorientare, modificări ale statusului mintal)

Tulburări ale sistemului Frecvente: Cefalee Mai puţin frecvente: Cefalee nervos Mai puţin frecvente: Ameţeli, Cu frecvenţă necunoscută:

somnolenţă, schimbarea Halucinaţii gustului, crize convulsive (vezi pct. 4.4)

Rare: Tremor, sincopă

Halucinaţii, scăderea nivelului de conştienţă, diskinezie, mioclonie, tulburări ale mersului

Tulburări oculare Rare: Tulburări la nivelul sclerei

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: bradicardie sinusală

Rare: Aritmie, tahicardie

Tulburări vasculare Frecvente: Complicaţii la locul Mai puţin frecvente: de injectare în venă, Bufeuri, hipertensiune arterială flebită/tromboflebită

Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială

Rare: Hemoragie, creşterea tensiunii arteriale

Tulburări respiratorii, Mai puţin frecvente: Dispnee, toracice şi mediastinale disconfort faringian

Rare: Congestie nazală, tuse, epistaxis, raluri/ronchus, respiraţie șuierătoare

Tulburări Frecvente: Diaree, greaţă, Frecvente: Diaree gastro-intestinale vărsături Mai puţin frecvente: Materii

Mai puţin frecvente: fecale cu modificări

Constipaţie, regurgitaţie acidă, gură de culoare, melenă uscată, dispepsie, durere abdominală

Rare: Disfagie, incontinenţă fecală, peritonită la nivelul pelvisului

Cu frecvență necunoscută: pătarea dinților

Tulburări hepato-biliare Rare: Colecistită, icter, tulburări hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente: Erupţii cutanate, Frecvente: Dermatite de ţesutului subcutanat prurit scutec

Mai puţin frecvente: Eritem, Mai puţin frecvente: Eritem, urticarie erupţii cutanate, peteşii

Rare: Dermatită, descuamare,

Erupţie tranzitorie cutanată determinată de medicament, cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS)

Tulburări Rare: Crampe musculare, durere musulo-scheletice şi ale la nivelul umărului ţesutului conjunctiv Cu frecvenţă necunoscută:

Slăbiciune musculară

Tulburări renale şi ale Rare: Insuficienţă renală, căilor urinare insuficienţă renală acută

Condiţii în legătură cu Rare: Avort sarcina, perioada puerperală şi perinatală

Tulburări ale aparatului Rare: Hemoragie genitală genital şi sânului

Tulburări generale şi la Mai puţin frecvente: Frecvente: Durere la locul nivelul locului de Extravazare, astenie/fatigabilitate, de injectare administrare febră, edem/tumefiere, durere la Mai puţin frecvente:

nivelul toracelui Senzaţie de arsură, prurit la

Rare: Induraţie la locul locul injectării, stare de rău injectării, eritem la locul injectării şi senzaţie de căldură

Investigații

Biochimie Frecvente: Creşteri ale valorilor Frecvente: Creşteri ale concentraţiei plasmatice de valorilor concentraţiei

ALT, AST, fosfatază alcalină plasmatice de ALT şi AST

Mai puţin frecvente: Creşteri ale valorilor concentraţiei serice de bilirubină totală, bilirubină directă, bilirubină indirectă, creatinină serică, uree, glucoză serică

Rare: Scăderi ale valorilor concentraţiei serice de bicarbonat, creatinină, potasiu; creşteri ale valorilor concentraţiei serice de

LDH, fosfor, potasiu

Hematologie Frecvente: Creşterea numărului Frecvente: Scăderi în de trombocite număr de neutrofile

Mai puţin frecvente: Scăderi ale Mai puțin frecvente: creșteri ale numărului de leucocite, trombocite, numărului de trombocite, timp neutrofile segmentate, reducerea ului parțial de tromboplastină valorilor hemoglobinei şi activat, hematocritului; creşteri ale timpul de protrombină, numărului de eozinofile, creşterea scăderea hemoglobinei timpului parţial de tromboplastină activat, a timpului de protrombină, creşteri ale numărului de neutrofile segmentate şi de leucocite

Rare: Scăderi ale numărului de limfocite; creşteri ale numărului de neutrofile în bandă, limfocite, metamielocite, monocite, mielocite; limfocite atipice

Sumar de urină Mai puţin frecvente: Creşteri ale numărului de bacterii din urină, a numărului de leucocite din urină, a numărului de celule epiteliale şi hematii din urină, fungi prezenţi în urină

Rare: Creşterea valorilor concentraţiei de urobilinogen

Diverse Mai puţin frecvente: toxina

Clostridium difficile pozitivă

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, Sector 1,

București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu ertapenem. Este puţin probabil supradozajul cu ertapenem. Administrarea intravenoasă de ertapenem, cu o doză zilnică de 3 g timp de 8 zile, la adulţii voluntari sănătoşi, nu a cauzat toxicitate semnificativă. În studiile clinice la adulţi, administrarea inadecvată de până la 3 g pe zi nu a dus la reacţii adverse importante din punct de vedere clinic. În studiile clinice pediatrice, o singură doză administrată intravenos (i.v.) de 40 mg/kg până la maxim 2 g nu a determinat toxicitate.

Cu toate acestea, în cazul unui supradozaj, tratamentul cu Ertapenem AptaPharma trebuie întrerupt şi trebuie administrat un tratament general de susţinere până la eliminarea renală.

Ertapenemul poate fi eliminat într-o anumită măsură prin hemodializă (vezi pct 5.2); cu toate acestea, nu sunt disponibile informaţii referitoare la utilizarea hemodializei ca metodă de tratare a supradozajului.

Proprietăți Generale

Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice pentru administrare sistemică, carbapeneme, codul ATC:

J01DH03

Ertapenemul inhibă sinteza peretelui celular bacterian, după ataşarea la proteinele de legare ale penicilinei (PBPs). La Escherichia coli, cea mai mare afinitate este pentru PBPs 2 şi 3.

Relația farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD)

Similar altor agenţi antimicrobieni beta-lactamici, timpul în care concentraţia plasmatică a ertapenemului depăşeşte CMI a organismelor infectante s-a dovedit a fi cel mai bine corelată cu eficacitatea terapiei în studiile preclinice FC/FD.

Pentru speciile considerate a fi sensibile la ertapenem, rezistenţa a fost mai puţin frecventă în studiile de observaţie din Europa. La culturile rezistente, rezistenţa la alţi agenţi antibacterieni din clasa carbapenemului a fost detectată numai la unele dar nu la toate probele recoltate. Ertapenemul este efectiv stabil la hidrolizarea de către majoritatea claselor de beta-lactamaze, inclusiv penicilinaze, cefalosporinaze şi betalactamaze cu spectru extins, dar nu şi la metalo-beta-lactamaze.

Stafilococii şi enterococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la ertapenem, datorită lipsei de sensibilitate a PBP ţintă; P. aeruginosa şi alte bacterii non-fermentative sunt în general rezistente, probabil datorită penetrării scăzute şi efluxului activ.

Rezistenţa apare mai puţin frecvent la Enterobacteriacee, iar ertapenemul este în general activ împotriva celor care prezintă beta-lactamaze cu spectru extins (BLSE). Rezistenţa poate fi totuşi observată când

BLSE sau alte beta-lactamaze potente (de exemplu, tipul AmpC) sunt corelate cu permeabilitatea membranară redusă, determinată de pierderea unuia sau mai multor pori de la nivelul membranei externe sau cu efluxul reglat la nivel înalt. Rezistenţa poate apărea, de asemenea, prin adăugarea de către beta-lactamaze a activității semnificativă de hidrolizare a carbapenemelor (de exemplu, metalo-beta-lactamaze de tip IMP, VIM sau KPC), deşi acestea sunt rare.

Mecanismul de acţiune al ertapenemului diferă faţă de alte clase de antibiotice, cum ar fi chinolonele, aminoglicozidele, macrolidele şi tetraciclinele. Nu există nicio bază propusă care să justifice rezistenţa încrucişată între ertapenem şi aceste substanţe. Cu toate acestea, microorganismele pot prezenta rezistenţă la mai mult de o clasă de agenţi antibacterieni atunci când mecanismul este sau include impermeabilitate la unele componente şi/sau o pompă de eflux.

Valorile critice ale CMI conform EUCAST sunt următoarele:

- Enterobacteriacee: S ≤ 0,5 mg/l și R >0,5 mg/l

- Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,5 mg/l și R>0,5 mg/l

- Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 mg/l și R>0,5 mg/l

- M. catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l și R>0,5 mg/l

- Anaerobi Gram negativ: S≤ 0,5mg/l și R>0,5 mg/l

- Anaerobi Gram pozitiv: S ≤ 0,5mg/l și R>0,5 mg/l

- Streptococi de grup Viridans: S ≤ 0,5 mg/l și R >0,5 mg/l

- Concentrații critice făra legatură cu speciile: S≤ 0,5 mg/l și R>0,5 mg/l (NB: Sensibilitatea stafilococilor la ertapenem este dedusă din sensibilitatea la meticilină și sensibilitatea streptococilor de grupă A, B, C și G este dedusă din sensibilitatea la benzilpenicilină)

Cei care prescriu medicamentul sunt informaţi că trebuie să consulte valorile critice pentru CMI valabile local, dacă acestea sunt disponibile.

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia din punct de vedere geografic şi temporal pentru speciile selectate şi se recomandă cunoaşterea informaţiilor locale privitoare la rezistenţă, mai ales când se tratează infecţii severe. Grupuri localizate de infecţie, datorate organismelor rezistente la carbapeneme, au fost raportate în Uniunea Europeană. Informaţiile de mai jos prezintă doar o îndrumare aproximativă a probabilităţii ca microorganismele să fie sau nu sensibile la ertapenem.

Aerobe Gram-pozitiv:

Stafilococi sensibili la meticilină (inclusiv Staphylococcus aureus)*

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniee*†

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negativ:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli*

Haemophilus

Influenzae*

Haemophilus

Parainfluenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella

Pneumoniae*

Moraxella

Catarrhalis*

Morganella

Morganii Proteus

Anaerobe:

Specii de Clostridium (exclusiv C. difficile)*

Specii de Eubacterium*

Specii de Fusobacterium*

Specii de Peptostreptoccus*

Porphyromonas asaccharolytica*

Specii de Prevotello*

Specii pentru care rezistența dobândită poate reprezenta o problemă:

Aerobe Gram-pozitiv: Stafilococi rezistenți la meticilină +#

Anaerobe:

Bacteroides fragilis și specii din Grupul B. fragilis*

Microorganisme cu rezistență naturală:

Aerobe Gram-pozitiv:

Corynebacterium jeikeium

Enterococci inclusiv Enterococcus faecalisan și Enterococcus faecium

Aerobe Gram-negativ:

Specii de Aeromonas

Specii de Acinetobacter

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas Maltophilia

Anaerobe:

Specii de Lactobacillus

Specii de Chlamydia

Specii de Mycoplasma

Specii de Rickettsia

Specii de Legionella

* Activitatea a fost demonstrată în mod satisfăcător în studiile clinice. † Eficacitatea ertapenemului în tratamentul pneumoniei comunitare dobândite determinată de

Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină, nu a fost stabilită. + frecvența rezistenței dobândite > 50% în unele state membre. #Stafilococi rezistenți la meticilină (inclusiv MRSA) sunt întotdeauna rezistenți la betalactamaze.

Informații obținute din studiile clinice

Eficacitatea în cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți

În cadrul studiilor randomizate, comparative, multicentrice, efectuate la pacienţii cu vârste între 3 luni şi 17 ani obiectivul principal a fost evaluarea siguranţei în administrare şi secundar evaluarea eficacităţii ertapenemului la acest grup.

Procentul pacienţilor cu răspuns clinic favorabil evaluat în cadrul vizitelor după tratament din populaţia clinică modificată ITT, este prezentat mai jos:

Ertapenem Ceftriaxona

Afecțiune† Vârstă n/m % n/m %

Pneumonie comunitară 3 la 23 de luni 31/35 88,6 13/13 100.0 dobândită (PCD) 2 la 12 ani 55/57 96,5 16/17 94,1 13 la 17 ani 3/3 100,0 3/3 100,0 Ertapenem Ticarcilină/clavulanat

Afecțiune Vârstă n/m % n/m %

Infecții intraabdominale (IIA) 2 la 12 ani 28/34 82,4 7/9 77,8 13 la 17 ani 15/16 93,8 4/6 66,7

Infecții pelviene acute (IAP) 13 la 17 ani 25/25 100,0 8/8 100,0 † Sunt incluși 9 pacienți din grupul care a primit ertapenem (7 cu CAP și 2 IAI), 2 pacienți din grupul care a primit ceftriaxona (2 CAP), și 1 pacient cu IAI din grupul care a primit ticarcilină/clavulanat, cu bacteriemie secundară la începutul studiului

Concentrația plasmatică

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie intravenoasă de 30 minute a unei doze de 1 g la adulţi tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 25 şi 45 ani) a fost de 155 micrograme/ml (Cmax) la 0,50 ore după administrare (la terminarea perfuzării), 9 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei şi 1 microgram/ml la 24 ore după doză.

Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a ertapenemului la adulţi creşte aproximativ proporţional cu doza, în intervalul 0,50 - 2 g.

Nu există acumulări de ertapenem la adulţi după administrare intravenoasă de doze multiple, între 0,50 şi 2 g zilnic.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie intravenoasă de 30 minute a unei doze de 15 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârste între 3 şi 23 luni, a fost de 103,80 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminarea perfuzării), 13,50 micrograme/ml la 6 ore după administrarea dozei şi 2,50 micrograme/ml la 12 ore după doză.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie intravenoasă de 30 minute a unei doze de 15 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârste între 2 şi 12 ani, a fost de 113,20 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminarea perfuzării), 12,80 micrograme/ml la 6 ore după administrarea dozei şi 3,00 micrograme/ml la 12 ore după doză.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie intravenoasă de 30 minute a unei doze de 20 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârste între 13 şi 17 ani, a fost de 170,40 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminarea perfuzării), 7,00 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei şi 1,10 micrograme/ml la 24 ore după doză.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie intravenoasă de 30 minute a unei doze de 1 g la 3 pacienţi cu vârste între 13 - 17 ani a fost de 155,90 micrograme/ml (Cmax) la 0,50 ore după administrare (la terminarea perfuzării) şi 6,20 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei.

Ertapenemul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. La adulţii tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 25 şi 45 ani), legarea ertapanemului de proteine scade pe măsură ce concentraţia plasmatică creşte, de la o legare de aproximativ 95 % la o concentraţie plasmatică < 50 micrograme/ml, până la o legare de aproximativ 92 % la o concentraţie plasmatică de aproximativ 155 micrograme/ml (concentraţia medie realizată la terminarea perfuzării, după o doză intravenoasă de 1 g).

Volumul de distribuţie (Vdss) al ertapenemului la adulţi este de aproximativ 8 l (0,11 l/kg), aproximativ 0,20 l/kg la copii cu vârste între 3 luni şi 12 ani şi de aproximativ 0,16 l/kg la copii cu vârste între 13 şi 17 ani.

Concentraţia de ertapenem realizată la adult, în lichidul flictenular, la fiecare loc de recoltare, în cea de-a treia zi de administrare a dozei intravenoase de 1 g/zi a indicat un raport dintre ASC în lichidul flictenular şi ASC plasmatică de 0,61.

Studiile in vitro indică faptul că ertapenemul are un efect redus asupra legării de proteinele plasmatice a unor medicamente cunoscute a se lega mult de aceste proteine (warfarină, etinil estradiol şi noretindronă). Modificarea nivelului de legare a fost < 12 % la concentraţia plasmatică maximă a ertapenemului atinsă după o doză de 1 g. In vivo, probenecidul (500 mg la fiecare 6 ore) a scăzut fracţia de legare a ertapenemului în plasmă la terminarea perfuzării, la subiecţii care au primit o singură doză intravenoasă de 1 g, de la aproximativ 91% până la 87%. Efectele acestei modificări sunt anticipate a fi tranzitorii. Este puţin probabil să apară interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic datorate înlocuirii unui alt medicament de către ertapenem sau înlocuirii ertapenemului cu un alt medicament.

Studiile in vitro indică faptul că ertapenemul nu inhibă transportul digoxinei sau vinblastinei mediat de glicoproteina P, iar ertapenemul nu este un substrat pentru transportul mediat de glicoproteina P.

La adulţii tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 23 şi 49 ani), după administrarea intravenoasă a ertapenemului marcat radioactiv în doză de 1 g, radioactivitatea plasmatică este în principal determinată de ertapenem (94%). Principalul metabolit al ertapenemului este derivatul cu inelul deschis format prin hidroliza mediată de dehidropeptidaza I a inelului betalactamic.

Studiile in vitro asupra microzomilor din ficatul uman indică faptul că ertapenemul nu inhibă metabolismul mediat de oricare dintre cele 6 principale izoenzime ale CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4.

După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 g ertapenem marcat radioactiv, la adulţi tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 23 şi 49 ani) , aproximativ 80 % se regăseşte în urină, iar 10 % în materiile fecale. Din procentul de 80 % regăsit în urină, aproximativ 38 % este excretat ca ertapenem nemodificat şi aproximativ 37 % ca metabolit cu inel deschis.

La adulţii tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani) şi la pacienţii cu vârste între 13 şi 17 ani, cărora li s-a administrat o doză intravenoasă de 1 g, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 4 ore. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică la copiii cu vârste între 3 luni şi 12 ani este de aproximativ 2,5 ore. Concentraţia medie de ertapenem din urină depăşeşte 984 micrograme/ml în perioada de 0-2 ore după administrare şi 52 micrograme/ml în perioada de 12-24 ore după administrare.

Concentraţiile plasmatice de ertapenem sunt comparabile la bărbaţi şi femei.

Concentraţia plasmatică după administrarea intravenoasă a unor doze de ertapenem de 1 şi 2 g este uşor mai mare (aproximativ 39 % şi respectiv 22 %) la adulţi vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) faţă de adulţii tineri (< 65). În lipsa unei insuficienţe renale severe, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Concentraţia plasmatică de ertapenem este comparabilă la adulţi şi copii cu vârste cuprinse între 13 şi 17 ani, după administrarea intravenoasă a unei doze zilnice de 1 g.

După administrarea dozei de 20 mg/kg (până la doza maximă de 1 g), valorile parametrilor farmacocinetici la pacienţii cu vârste cuprinse între 13 şi 17 ani au fost în general comparabile cu cele ale adulţilor tineri sănătoşi. Pentru a obţine o estimare a datelor farmacocinetice pentru cazul în care toţi pacienţii din acest grup ar fi primit o doză de 1 g, datele farmacocinetice au fost calculate prin ajustarea la doza de 1 g, presupunând o evoluţie lineară. Comparaţia rezultatelor indică faptul că o doză zilnică de 1 g ertapenem realizează un profil farmacocinetic comparabil între pacienţii cu vârste cuprinse între 13 şi 17 ani şi adulţi. Raporturile (13-17 ani/adulţi) pentru ASC, concentraţia la terminarea perfuzării şi concentraţia la jumătatea intervalului de administrare a dozei au fost de 0,99, 1,20, şi respectiv 0,84.

Concentraţia plasmatică la jumătatea intervalului de administrare a dozei după o singură doză intravenoasă de ertapenem de 15 mg/kg la pacienţi cu vârste între 3 luni şi 12 ani este comparabilă cu concentraţia plasmatică la jumătatea intervalului de administrare a dozei după o doză intravenoasă zilnică de 1 g la adulţi (vezi Concentraţia plasmatică). Clearance-ul plasmatic al ertapenemului (ml/min şi kg) la pacienţi cu vârste între 3 luni şi 12 ani este de aproximativ 2 ori mai mare comparativ cu cel la adulţi. După administrarea dozei de 15 mg/kg valoarea ASC şi concentraţia plasmatică la jumătatea intervalului de administrare a dozei la pacienţii cu vârste între 3 luni şi 12 ani au fost comparabile cu cele ale adulţilor tineri sănătoşi care au primit intravenos o doză de 1 g ertapenem.

Insuficiența hepatică

Nu a fost stabilită farmacocinetica ertapenemului la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Datorită metabolizării hepatice limitate a ertapenemului, nu este de aşteptat ca farmacocinetica acestuia să fie afectată de insuficienţa hepatică. De aceea, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

După o singură doză intravenoasă de 1 g de ertapenem administrată la adulţi, ASC pentru ertapenemul total (legat şi nelegat) şi pentru ertapenemul nelegat sunt similare la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr 60 până la 90 ml/min şi 1,73 m2) comparativ cu subiecţii sănătoşi (cu vârste între 25 şi 82 ani). ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemul nelegat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Clcr 31 până la 59 ml/min/1,73 m2) sunt mai mari de aproximativ 1,5 şi respectiv 1,8 ori prin comparaţie cu subiecţii sănătoşi. ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemul nelegat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr 5 până la 30 ml/min/1,73 m2) sunt mai mari de aproximativ 2,6 şi respectiv 3,4 ori comparativ cu subiecţii sănătoşi. ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemul nelegat la pacienţii care necesită hemodializă sunt mai mari de aproximativ 2,9 şi respectiv 6,0 ori între şedinţele de dializă, comparativ cu subiecţii sănătoşi. După administrarea unei singure doze intravenoase de 1 g imediat anterior şedinţei de hemodializă, aproximativ 30% din doză este recuperată în lichidul dializat.

Nu există date privitoare la copiii care suferă de insuficienţă renală.

Nu sunt disponibile date suficiente privitoare la siguranţa şi eficacitatea administrării ertapenemului la pacienţii cu insuficienţă renală avansată care necesită hemodializă, pentru a se putea recomanda o doză.

De aceea, ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienţi.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. La şobolanii care au primit doze mari de ertapenem s-a înregistrat, totuşi, scăderea numărului de neutrofile, care nu a fost considerat a fi o problemă de siguranţă semnificativă.

Nu s-au efectuat studii pe termen lung asupra animalelor pentru a evalua potenţialul carcinogen al ertapenemului.

Bicarbonat de sodiu (E500)

Hidroxid de sodiu (E524) pentru ajustarea pH la 7,5

A nu se utiliza solvenţi sau lichide perfuzabile care conţin dextroză pentru reconstituirea sau administrarea ertapenemului.

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

2 ani

După reconstituire: Soluțiile reconstituite trebuie utilizate imediat. După diluare: Stabilitatea chimică și fizică în utilizare pentru soluțile diluate (aproximativ 20 mg/ml ertapenem) a fost demonstrată timp de 6 ore la 25 °C sau timp de 24 de ore la 2 până la 8 °C (în frigider). Soluțiile trebuie utilizate în decurs de 4 ore după ce au fost scoase din frigider. Nu congelați soluțiile de

Ertapenem AptaPharma.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare în timpul utilizării și până la utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu ar fi mai lungi de 24 de ore la 2 până la 8 °C.

A nu se pastra la temperaturi mai mari de 25°C.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituire/diluare a medicamentului, vezi pct. 6.3.

Flacoane din sticlă incoloră, tip I, cu capacitatea de 20 ml, închise cu dop din cauciuc clorobutilic, care este acoperit cu capsă detașabilă din aluminiu/lăcuită.

Ambalare în cutii cu 1 flacon sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Doar pentru o singură utilizare.

Soluţiile reconstituite trebuie diluate în soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %) imediat după preparare.

Pregătirea pentru administrarea intravenoasă:

Ertapenem AptaPharma trebuie reconstituit si apoi diluat inainte de administrare.

Adulți și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 13 și 17 ani)

Conţinutul unui flacon cu 1 g Ertapenem AptaPharma se reconstituie cu 10 ml apă pentru preparate injectabile sau soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %) pentru a obţine o soluţie reconstituită cu o concentraţie de aproximativ 100 mg/ml. A se agita puternic pentru dizolvare. (Vezi pct. 6.4.).

Pentru o pungă cu 50 ml solvent: Pentru o doză de 1 g se transferă imediat conţinutul reconstituit al flaconului într-o pungă cu 50 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %); sau

Pentru un flacon cu 50 ml solvent: Pentru o doză de 1 g, se extrag şi se îndepărtează 10 ml din flaconul cu 50 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %). Se transferă apoi conţinutul reconstituit al flaconului cu 1 g Ertapenem AptaPharma în flaconul de 50 ml cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %).

A se perfuza pe o perioadă de 30 de minute.

Copii (între 3 luni și 12 ani)

Conţinutul unui flacon cu 1 g Ertapenem AptaPharma se reconstituie cu 10 ml apă pentru preparate injectabile sau soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %) pentru a obţine o soluţie reconstituită cu o concentraţie de aproximativ 100 mg/ml. A se agita puternic pentru dizolvare. (Vezi pct. 6.4.)

Pentru o pungă cu solvent: Se transferă un volum corespunzător unei doze de 15 mg/kg (a nu se depăşi 1 g pe zi) într-o pungă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %) pentru a obţine o concentraţie finală de 20 mg/ml sau mai puţin; sau

Pentru un flacon cu solvent: Se transferă un volum corespunzător unei doze de 15 mg/kg (a nu se depăşi 1 g pe zi) într-un flacon cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %) pentru a obţine o concentraţie finală de 20 mg/ml sau mai puţin.

A se perfuza pe o perioadă de 30 de minute.

S-a demonstrat compatibilitatea Ertapenem AptaPharma cu soluţiile intravenoase care conţin heparină sodică şi clorură de potasiu.

Soluțiile reconstituite trebuie inspectate vizual pentru a detecta particule și modificări de culoare înainte de administrare, ori de câte ori recipientul permite. Soluțiile de Ertapenem AptaPharma variază de la incolor la galben pal. Variațiile de culoare în acest interval nu afectează potența.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.

Apta Medica Internacional d.o.o

Likozarjeva ul. 6 1000 Ljubljana

Slovenia

PIAȚĂ 14257/2022/01-02

Data primei autorizări: ianuarie 2022.

Ianuarie 2022