ERLOTINIB TERAPIA 25mg comprimate filmate prospect medicament

Erlotinib Terapia 25 mg comprimate filmate

Erlotinib Terapia 100 mg comprimate filmate

Erlotinib Terapia 150 mg comprimate filmate

Erlotinib Terapia 25 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conține erlotinib 25 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib).

Erlotinib Terapia 100 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conține erlotinib 100 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib).

Erlotinib Terapia 150 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conține erlotinib 150 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib).

Erlotinib Terapia 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 16,3 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Erlotinib Terapia 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 65,6 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Erlotinib Terapia 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 98,6 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Erlotinib Terapia 25 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de aproximativ 6,18 mm, inscripționate cu 'RL” pe o față și cu '11” pe cealaltă față.

Erlotinib Terapia 100 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de aproximativ 9,63 mm, inscripționate cu 'RL” pe o față și cu '12” pe cealaltă față.

Erlotinib Terapia 150 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de aproximativ 11,2 mm, inscripționate cu 'RL” pe o față și cu '13” pe cealaltă față.

Neoplasm pulmonar non-microcelular (NSCLC):

Erlotinib Terapia este indicat ca tratament de primă linie la pacienții cu neoplasm pulmonar non-microcelular (non-small cell lung cancer, NSCLC) local avansat sau metastazat cu mutații activatoare ale EGFR.

Erlotinib Terapia este indicat, de asemenea, în tratamentul de întreținere de conversie la pacienții cu

NSCLC local avansat sau metastazat cu mutații activatoare ale EGFR și cu boală stabilă, după chimioterapia de primă linie. Erlotinib Terapia este indicat, de asemenea, în tratamentul pacienților cu

NSCLC local avansat sau metastazat după eșecul terapeutic al cel puțin unui regim de chimioterapie anterior. La pacienții cu tumori fără mutații activatoare ale EGFR, Erlotinib Terapia este indicat atunci când alte opțiuni de tratament nu sunt considerate potrivite.

Când se prescrie Erlotinib Terapia, trebuie avuți în vedere factorii asociați cu prelungirea perioadei de supraviețuire.

Nu s-a putut evidenția niciun beneficiu în ceea ce privește creșterea perioadei de supraviețuire sau alte efecte relevante clinic ale tratamentului la pacienții cu tumori EGFR (Epidermal Growth Factor

Receptor, receptorul factorului de creștere epidermal)-IHC negative (vezi pct.5.1).

Neoplasm pancreatic:

Erlotinib Terapia în asociere cu gemcitabină este indicat în tratamentul pacienților cu neoplasm pancreatic metastazat.

Când se prescrie Erlotinib Terapia, trebuie avuți în vedere factorii asociați cu prelungirea perioadei de supraviețuire (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Nu s-a putut evidenția niciun avantaj în ceea ce privește supraviețuirea la pacienții cu boală avansată local.

Tratamentul cu Erlotinib Terapia trebuie supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Pacienți cu neoplasm pulmonar non-microcelular:

Testarea statusului mutației EGFR trebuie efectuată în conformitate cu indicaţiile aprobate (vezi pct.

4.1).

Doza zilnică recomandată de Erlotinib Terapia este de 150 mg, administrată cu cel puțin cu o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente.

Pacienți cu neoplasm pancreatic:

Doza zilnică recomandată de Erlotinib Terapia este de 100 mg, administrată cu cel puțin cu o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente, în asociere cu gemcitabină (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru gemcitabină în indicația de neoplasm pancreatic). La pacienții care nu prezintă erupții cutanate tranzitorii în primele 4-8 săptămâni de tratament, continuarea tratamentului cu Erlotinib

Terapia trebuie reevaluată (vezi pct. 5.1).

Când este necesară ajustarea dozei, aceasta trebuie scăzută în trepte a câte 50 mg (vezi pct. 4.4).

Erlotinib Terapia este disponibil în concentrații de 25 mg, 100 mg și 150 mg.

Utilizarea concomitentă a substanțelor care reprezintă substraturi sau modulatori ai CYP3A4 poate face necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Insuficiența hepatică:

Erlotinibul se elimină prin metabolizare hepatică și excreție biliară. Deși expunerea la erlotinib a fost similară la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală, se recomandă prudență în cazul administrării de erlotinib la pacienți cu insuficiență hepatică. Dacă apar reacții adverse severe, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu erlotinib. Siguranța și eficacitatea erlotinibului la pacienții cu disfuncție hepatică severă (AST/SGOT și ALT/SGPT > 5 x limita superioară a valorilor normale [LSN]) nu au fost studiate. Utilizarea erlotinibului la pacienții cu disfuncție hepatică severă nu este recomandată (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea erlotinibului la pacienții cu insuficiență renală (concentrație serică a creatininei > 1,5 ori LSN) nu au fost studiate. Pe baza datelor de farmacocinetică, nu par să fie necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Utilizarea erlotinibului la pacienții cu insuficiență renală severă nu este recomandată.

Siguranța și eficacitatea erlotinibului la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite. Utilizarea erlotinibului la copii și adolescenți nu este recomandată.

S-a evidențiat că fumatul țigărilor reduce expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maximă tolerată de erlotinib la pacienții fumători cu NSCLC a fost de 300 mg. Administrarea dozei de 300 mg în tratamentul de linia a doua după eşecul terapeutic al regimului de chimioterapie nu a demonstrat o îmbunătăţire a eficacităţii comparativ cu doza recomandată de 150 mg la pacienţii care continuă să fumeze. Datele cu privire la siguranţă pentru dozele de 300 mg şi 150 mg au fost comparabile; cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu doza mai mare de erlotinib a existat o creştere numerică a cazurilor de erupţie cutanată tranzitorie, boală pulmonară interstițială şi diaree. Pacienţii fumători trebuie sfătuiţi să întrerupă fumatul (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 și pct. 5.2).

Hipersensibilitate la erlotinib sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Evaluarea statusului mutației EGFR

Atunci când se ia în considerare utilizarea Erlotinib Terapia ca tratament de primă linie sau ca tratament de întreținere în cazul NSCLC local avansat sau metastazat, este important să se determine statusul mutației EGFR a pacientului.

Pentru determinarea statusului mutației EGFR trebuie să se efectueze, conform practicii medicale locale, un test validat, robust, fiabil și sensibil, cu o valoare prag predefinită de pozitivitate și cu utilitate evidențiată în determinarea statusului mutației EGFR, utilizând fie ADN tumoral derivat dintr-o probă de țesut, fie ADN tumoral liber circulant (ADNlc) obținut dintr-o probă de sânge (plasmă).

Dacă se utilizează testarea ADNlc bazat pe o probă de plasmă, iar rezultatul pentru mutații activatoare este negativ, se recomandă, ori de câte ori este posibil, efectuarea unui test bazat pe o probă de țesut, întrucât există posibilitatea apariției rezultatelor fals negative la testele bazate pe probă de plasmă.

Fumătorii activi trebuie sfătuiți să întrerupă fumatul, întrucât concentrațiile plasmatice ale erlotinibului sunt reduse la fumători comparativ cu nefumătorii. Gradul de reducere este probabil a fi semnificativ din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2, 4.5, 5.1 și pct. 5.2).

Mai puțin frecvent, s-au raportat evenimente asemănătoare bolii pulmonare interstițiale (BPI), inclusiv decese, la pacienții la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul neoplasmului pulmonar non-microcelular (NSCLC), al neoplasmului pancreatic sau al altor tumori solide avansate. În studiul pivot BR.21, efectuat în NSCLC, incidența BPI (0,8%) a fost aceeași în grupul de tratament cu placebo și grupul de tratament cu erlotinib. Într-o metaanaliză a studiilor clinice randomizate controlate efectuate în NSCLC (excluzând studiile de fază I și studiile de fază II cu un singur braț de tratament, din cauza lipsei grupurilor de control), incidența evenimentelor asemănătoare BPI a fost de 0,9% în grupul de tratament cu erlotinib, comparativ cu 0,4% la pacienții din brațele de control. Într-un studiu efectuat în neoplasmul pancreatic, în asociere cu gemcitabină, incidența evenimentelor asemănătoare BPI a fost de 2,5% în grupul de tratament cu erlotinib în asociere cu gemcitabină, comparativ cu 0,4% în grupul de tratament cu placebo în asociere cu gemcitabină. Diagnosticele raportate la pacienții suspectați de evenimente asemănătoare BPI au inclus pneumonită, pneumonită de iradiere, pneumonită de hipersensibilizare, pneumonie interstițială, boală pulmonară interstițială, bronșiolită obstructivă, fibroză pulmonară, sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), alveolită și infiltrație pulmonară. Simptomele au debutat la câteva zile până la câteva luni după inițierea terapiei cu erlotinib. Factorii de confuzie sau favorizanți, cum sunt chimioterapia concomitentă sau anterioară, radioterapia anterioară, boala pulmonară parenchimatoasă preexistentă, boala pulmonară metastazată sau infecțiile pulmonare, au fost frecvenți. La pacienții din studiile realizate în Japonia se observă o incidență mai mare a BPI (aproximativ 5%, cu o rată a mortalității de 1,5%).

La pacienții la care debutează acut simptome pulmonare inexplicabile noi și/sau progresive, cum sunt dispneea, tusea și febra, tratamentul cu Erlotinib Terapia trebuie întrerupt până la evaluarea diagnostică.

Pacienții tratați concomitent cu erlotinib și gemcitabină trebuie monitorizați cu atenție din cauza posibilității de apariție a toxicității asemănătoare BPI. Dacă este diagnosticată BPI, administrarea

Erlotinib Terapia trebuie încetată și trebuie inițiat un tratament adecvat, după cum este necesar (vezi pct. 4.8).

Diaree, deshidratare, dezechilibru electrolitic și insuficiență renală

La aproximativ 50% din pacienții tratați cu Erlotinib Terapia a apărut diaree (incluzând cazuri foarte rare cu evoluție letală), diareea moderată sau severă trebuind tratată, de exemplu, cu loperamidă. În unele cazuri poate fi necesară reducerea dozei. În studiile clinice, dozele au fost reduse în trepte a câte 50 mg. Nu s-au investigat reduceri ale dozelor în trepte a câte 25 mg. În cazul în care apar diaree severă și persistentă, greață, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, tratamentul cu Erlotinib Terapia trebuie întrerupt și trebuie luate măsurile adecvate pentru tratamentul deshidratării (vezi pct. 4.8).

S-au raportat rar hipokaliemie și insuficiență renală (inclusiv decese). În unele cazuri, acestea au apărut în urma deshidratării severe din cauza diareei, vărsăturilor și/sau anorexiei, iar în alte cazuri, cauza apariției a fost mascată de chimioterapia concomitentă. În cazuri mai severe sau persistente de diaree sau în cazurile care au dus la deshidratare, în special la grupurile de pacienți cu factori de risc agravanți (în special administrarea concomitentă a chimioterapiei și a altor medicamente, simptome sau boli sau alte condiții predispozante, inclusiv vârstă înaintată), tratamentul cu Erlotinib Terapia trebuie întrerupt și trebuie luate măsurile adecvate pentru rehidratarea intensă, pe cale intravenoasă, a pacienților. În plus, funcția renală și electroliții serici, inclusiv potasiul, trebuie monitorizate la pacienții cu risc de deshidratare.

Cazuri grave de leziuni hepatice induse medicamentos (DILI), inclusiv hepatită, hepatită acută și insuficiență hepatică (inclusiv deces) au fost raportate în timpul tratamentului cu Erlotinib Terapia.

Factorii de risc pot include boală hepatică pre-existentă sau administrare concomitentă de medicamente hepatotoxice. Evaluarea periodică a funcției hepatice este recomandată în timpul tratamentului cu erlotinib. Frecvența monitorizării funcției hepatice trebuie crescută la pacienții cu insuficiență hepatică pre-existentă sau obstrucție biliară. Evaluarea clinică promptă și măsurarea testelor funcției hepatice trebuie efectuate la pacienții care raportează simptome care pot indica leziuni hepatice. Administrarea de Erlotinib Terapia trebuie întreruptă dacă modificările funcției hepatice sunt severe (vezi pct. 4.8). Nu este recomandată utilizarea Erlotinib Terapia la pacienții cu disfuncție hepatică severă.

Pacienții tratați cu Erlotinib Terapia prezintă un risc crescut de apariție a perforației gastro-intestinale, care a fost observată mai puțin frecvent (incluzând unele cazuri cu evoluție letală). Pacienții tratați concomitent cu medicamente antiangiogene, corticosteroizi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și/sau chimioterapie pe bază de taxani sau cei cu antecedente de ulcer gastro-duodenal sau diverticulită prezintă risc crescut. Tratamentul cu Erlotinib Terapia trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă perforație gastro-intestinală (vezi pct. 4.8).

Afecțiuni cutanate buloase și exfoliative

Au fost raportate afecțiuni cutanate buloase, pustuloase și exfoliative, inclusiv cazuri foarte rare care sugerează sindrom Stevens-Johnson/necroză epidermică toxică, care în anumite cazuri au fost letale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu Erlotinib Terapia trebuie întrerupt sau oprit definitiv dacă pacientul dezvoltă afecțiuni cutanate buloase, pustuloase sau exfoliative severe. Pacienții cu afecțiuni cutanate buloase și exfoliative trebuie testați în vederea identificării infecțiilor cutanate și tratați în conformitate cu ghidurile locale de tratament.

Pacienții care prezintă semne și simptome care sugerează keratită, cum sunt următoarele afecțiuni acute sau în curs de agravare: inflamație oculară, lăcrimare, fotofobie, vedere încețoșată, durere oculară și/sau înroșirea ochilor, trebuie să se adreseze cu promptitudine unui specialist oftalmolog. Dacă diagnosticul de keratită ulcerativă este confirmat, tratamentul cu Erlotinib Terapia trebuie întrerupt sau oprit definitiv.

Dacă keratita este diagnosticată, beneficiile și riscurile continuării tratamentului trebuie să fie atent luate în considerare. Erlotinib Terapia trebuie administrat cu precauție la pacienții cu antecedente de keratită, keratită ulcerativă sau xeroftalmie severă. Utilizarea lentilelor de contact este, de asemenea, un factor de risc pentru keratită și ulcerație. Au fost raportate cazuri foarte rare de perforație corneană sau ulcerație în timpul utilizării erlotinib (vezi pct. 4.8).

Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce eficacitatea erlotinibului, în timp ce inhibitorii puternici ai

CYP3A4 pot determina creșterea toxicității. Tratamentul concomitent cu aceste tipuri de medicamente trebuie evitat (vezi pct. 4.5).

Alte forme de interacțiune

Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilității la pH peste 5. Medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior, cum sunt inhibitorii pompei de protoni, antagoniștii H2 și antiacidele, pot afecta solubilitatea erlotinibului și, prin urmare, biodisponibilitatea acestuia. Atunci când Erlotinib Terapia este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este puțin probabil să se compenseze reducerea expunerii prin creșterea dozei. Asocierea erlotinibului cu inhibitorii pompei de protoni trebuie evitată. Nu se cunosc efectele administrării concomitente a erlotinibului cu antagoniștii H2 și antiacidele; cu toate acestea, reducerea biodisponibilității este probabilă. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul tratamentului cu Erlotinib

Terapia, acestea trebuie administrate cu cel puțin 4 ore înainte sau 2 ore după administrarea dozei zilnice de Erlotinib Terapia.

Comprimatele conțin lactoză și nu trebuie administrate pacienților cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Erlotinib și alte substraturi pentru CYP

Erlotinibul este un inhibitor puternic al CYP1A1 și un inhibitor moderat al CYP3A4 și CYP2C8, precum și un inhibitor puternic in vitro al glucuronidării realizate de către UGT1A1.

Importanța fiziologică a inhibării puternice a CYP1A1 nu este cunoscută, din cauza expresiei reduse a

CYP1A1 în țesuturile umane.

Atunci când erlotinib a fost administrat concomitent cu ciprofloxacina, un inhibitor moderat al CYP1A2, expunerea la erlotinib [ASC] a crescut semnificativ, cu 39%, în timp ce nu a fost observată nicio modificare semnificativă statistic a Cmax. Similar, expunerea la metabolitul activ a crescut ASC cu aproximativ 60%, respectiv Cmax cu 48%. Relevanța clinică a acestei creșteri nu a fost stabilită. Se recomandă precauție la asocierea erlotinibului cu ciprofloxacină sau cu inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu, fluvoxamină). Dacă se observă reacții adverse la erlotinib, doza de erlotinib poate fi redusă.

Tratamentul anterior sau administrarea concomitentă de erlotinib nu modifică clearance-ul substraturilor prototipice ale CYP3A4, midazolam și eritromicină, dar au părut a scădea biodisponibilitatea midazolamului administrat oral cu până la 24%. Într-un alt studiu clinic, s-a evidențiat că erlotinibul nu afectează farmacocinetica paclitaxelului, un substrat al CYP3A4/2C8, administrat concomitent. Prin urmare, interacțiunile semnificative cu clearance-ul altor substraturi ale CYP3A4 sunt puțin probabile.

Inhibarea glucuronoconjugării poate cauza interacțiuni cu medicamente care sunt substraturi ale

UGT1A1 și care se elimină exclusiv pe această cale. Pacienții cu niveluri scăzute ale expresiei UGT1A1 sau tulburări genetice de glucuronoconjugare (de exemplu, boala Gilbert) pot prezenta concentrații serice crescute ale bilirubinei și trebuie tratați cu precauție.

La om, erlotinibul se metabolizează în ficat prin intermediul citocromilor hepatici, în principal CYP3A4 și, în mai mică măsură, CYP1A2. Metabolizarea extrahepatică, prin intermediul CYP3A4 în intestin, prin intermediul CYP1A1 în plămâni și prin intermediul CYP1B1 în țesutul tumoral, poate contribui, de asemenea, la eliminarea erlotinibului prin metabolizare. Pot să apară interacțiuni potențiale cu substanțe active care sunt metabolizate de către aceste enzime sau care sunt inhibitori sau inductori ai acestor enzime.

Inhibitorii puternici ai activității CYP3A4 reduc metabolizarea erlotinibului și cresc concentrațiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului cu ketoconazol (doză de 200 mg administrată de 2 ori pe zi, pe cale orală, timp de 5 zile), un inhibitor puternic al

CYP3A4, a determinat o creștere a expunerii la erlotinib (cu 86% pentru ASC și cu 69% pentru Cmax).

Prin urmare, administrarea concomitentă de erlotinib cu un inhibitor puternic al CYP3A4, de exemplu, antifungice azolice (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibitori ai proteazelor, eritromicină sau claritromicină, trebuie făcută cu precauție. Dacă este necesar, doza de erlotinib trebuie redusă, în special dacă se observă toxicitate.

Inductorii puternici ai activității CYP3A4 intensifică metabolizarea erlotinibului și reduc semnificativ concentrațiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului și rifampicinei (600 mg administrate o dată pe zi, pe cale orală, timp de 7 zile), un inductor puternic al

CYP3A4, a determinat o reducere cu 69% a valorii mediane a ASC a erlotinibului. Administrarea concomitentă a unei doze unice de erlotinib 450 mg cu rifampicină a determinat o expunere medie la erlotinib (ASC) de 57,5% față de cea obținută după administrarea unei doze unice de erlotinib 150 mg, în absența tratamentului cu rifampicină. Prin urmare, administrarea concomitentă de erlotinib cu inductori ai CYP3A4 trebuie evitată. Pentru pacienții care necesită tratament concomitent cu erlotinib și un inductor puternic al CYP3A4, cum este rifampicina, trebuie luată în considerare o creștere a dozei la 300 mg, cu monitorizarea atentă a siguranței (inclusiv a funcțiilor hepatice și renale și a electroliților serici), și, dacă este bine tolerată timp de peste 2 săptămâni, poate fi luată în considerare o creștere suplimentară a dozei la 450 mg, cu monitorizarea atentă a siguranței. Expunerea redusă poate să apară și în cazul utilizării altor inductori, de exemplu, fenitoină, carbamazepină, barbiturice sau sunătoare (Hypericum perforatum). Asocierea acestor substanțe active cu erlotinib trebuie făcută cu precauție.

Trebuie avute în vedere, atunci când este posibil, alte tratamente care nu prezintă activitate inductoare puternică a CYP3A4.

Erlotinib și anticoagulantele de tip derivați de cumarină

La pacienții tratați cu erlotinib s-au raportat interacțiuni cu anticoagulante de tip derivați de cumarină, incluzând warfarină, care au determinat creșterea raportului internațional normalizat (International

Normalized Ratio, INR) și episoade de sângerare, care în unele cazuri au fost letale. Pacienții tratați cu anticoagulante de tip derivați de cumarină trebuie monitorizați periodic pentru a se observa orice modificări ale timpului de protrombină sau ale INR.

Erlotinib și statinele

Administrarea concomitentă de erlotinib cu o statină poate crește posibilitatea de apariție a miopatiei indusă de statine, incluzând rabdomioliză, care a fost observată rar.

Erlotinib și fumătorii

Rezultatele studiilor de interacțiune farmacocinetică au evidențiat reduceri semnificative de 2,8, 1,5 și 9 ori, pentru ASCinf, Cmax și, respectiv, concentrația plasmatică la 24 ore, după administrarea erlotinibului la fumători, comparativ cu nefumători. Prin urmare, pacienții care încă fumează trebuie încurajați să renunțe la fumat cât mai curând posibil, înainte de inițierea tratamentului cu erlotinib, întrucât, în caz contrar, concentrațiile plasmatice ale erlotinib sunt reduse.

Pe baza datelor din studiul CURRENTS, nu s-a înregistrat nicio dovadă a vreunui beneficiu al dozei mai mari de 300 mg de erlotinib prin comparaţie cu doza recomandată de 150 mg la fumătorii activi. Datele cu privire la siguranţă pentru dozele de 300 mg şi 150 mg au fost comparabile; cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu doza mai mare de erlotinib a existat o creştere numerică a cazurilor de erupţie cutanată tranzitorie, boală pulmonară interstițială şi diaree (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 5.1 și pct. 5.2).

Erlotinib și inhibitorii glicoproteinei P

Erlotinibul este un substrat al glicoproteinei P, transportor al substanțelor active. Administrarea concomitentă de inhibitori ai gp-P, de exemplu, ciclosporină și verapamil, poate determina afectarea distribuției și/sau a eliminării erlotinibului. Consecințele acestei interacțiuni, de exemplu, toxicitatea de la nivelul SNC, nu au fost stabilite. În astfel de situații, trebuie procedat cu precauție.

Erlotinib și medicamentele care modifică pH-ul

Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilității la pH peste 5. Medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior pot afecta solubilitatea erlotinibului și, în consecință, biodisponibilitatea acestuia. Administrarea concomitentă de erlotinib și omeprazol, un inhibitor al pompei de protoni (PPI), a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] și concentrația plasmatică maximă [Cmax] cu 46% și, respectiv, 61%. Tmax sau timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu s-au modificat. Administrarea concomitentă de erlotinib cu ranitidină 300 mg, un antagonist al receptorului de H2, a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] și concentrația plasmatică maximă [Cmax] cu 33% și, respectiv, 54%. Când erlotinibul este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este improbabil să se compenseze reducerea expunerii prin creșterea dozei. Cu toate acestea, atunci când erlotinib a fost administrat într-o manieră eșalonată, cu 2 ore înainte sau 10 ore după administrarea de ranitidină 150 mg de două ori pe zi, expunerea la erlotinib [ASC] și concentrația plasmatică maximă [Cmax] au scăzut cu doar 15% și, respectiv, 17%. Efectul antiacidelor asupra absorbției erlotinibului nu a fost investigat, dar absorbția poate fi afectată, determinând concentrații plasmatice mai scăzute. În concluzie, asocierea erlotinibului cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitată. Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul tratamentului cu erlotinib, acestea trebuie administrate cu cel puțin 4 ore înainte sau 2 ore după administrarea dozei zilnice de erlotinib. Dacă este luată în considerare utilizarea ranitidinei, aceasta trebuie administrată într-o manieră eșalonată, adică erlotinibul trebuie administrat cu cel puțin 2 ore înainte sau 10 ore după doza de ranitidină.

Erlotinib și gemcitabina

Într-un studiu de fază Ib, nu s-au înregistrat efecte semnificative ale gemcitabinei asupra farmacocineticii erlotinibului și nici efecte semnificative ale erlotinibului asupra farmacocineticii gemcitabinei.

Erlotinib și carboplatina/paclitaxelul

Erlotinib crește concentrațiile plasmatice de platină. Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă de erlotinib cu carboplatină și paclitaxel a dus la creșterea cu 10,6% a ASC0-48 totale pentru platină. Deși mărimea acestei diferențe este semnificativă din punct de vedere statistic, aceasta nu este considerată relevantă clinic. În practica clinică, pot exista alți factori asociați care să determine o expunere crescută la carboplatină, cum este insuficiența renală. Nu s-au înregistrat efecte semnificative ale carboplatinei sau paclitaxelului asupra farmacocineticii erlotinibului.

Erlotinib și capecitabina

Capecitabina poate crește concentrațiile plasmatice ale erlotinibului. În cazul administrării erlotinibului în asociere cu capecitabina, a existat o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a ASC pentru erlotinib și o creștere marginală a valorilor normale a Cmax comparativ cu valorile observate în alt studiu, în care erlotinibul a fost administrat în monoterapie. Nu s-au înregistrat efecte semnificative ale erlotinibului asupra farmacocineticii capecitabinei.

Erlotinib și inhibitorii proteazomali

Din cauza mecanismului de acțiune, se poate anticipa ca inhibitorii proteazomali, inclusiv bortezomib, să influențeze efectul inhibitorilor EGFR, inclusiv al erlotinibului. Această influență este susținută de date clinice limitate și de studii preclinice, care evidențiază degradarea EGFR prin intermediul proteazomului.

Nu există date adecvate privind utilizarea erlotinibului la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat teratogenitate sau parturiție anormală. Cu toate acestea, nu se poate exclude un efect advers asupra sarcinii, ținând cont de faptul că studiile efectuate la șobolan și iepure au evidențiat creșterea mortalității embrionare/fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul utilizării erlotinibului. Trebuie utilizate măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului și timp de cel puțin 2 săptămâni după tratament. La gravide, tratamentul trebuie continuat doar dacă beneficiul potențial pentru mamă depășește riscul pentru făt.

Nu se cunoaște dacă erlotinibul se excretă în laptele uman. Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea impactului erlotinib asupra producţiei de lapte sau a prezenţei medicamentului în laptele matern. Întrucât nu se cunosc posibilele efecte dăunătoare la sugar, mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu erlotinib şi încă cel puţin 2 săptămâni după administrarea ultimei doze.

Studiile la animale nu au evidențiat afectarea fertilității. Cu toate acestea, nu se poate exclude un efect advers asupra fertilității, ținând cont de faptul că studiile la animale au evidențiat efecte asupra parametrilor reproductivi (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje; totuși, erlotinibul nu a fost asociat cu afectarea capacității mintale.

Evaluarea siguranţei utilizării erlotinib se bazează pe datele provenite de la peste 1500 de pacienţi trataţi cu cel puţin o doză de 150 mg de erlotinib în monoterapie şi de la peste 300 de pacienţi la care s-a administrat erlotinib 100 mg sau 150 mg în asociere cu gemcitabină.

Frecvenţa reacţiilor adverse medicamentoase (RAM) în cadrul studiilor clinice, raportate pentru erlotinib în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie sunt rezumate în Tabelul 1 în funcţie de gradele de severitate conform Criteriilor Comune de Toxicitate ale Institutului Naţional de Oncologie (NCI-

CTC). RAM enumerate au fost cele raportate la minimum 10% (în grupul tratat cu erlotinib) dintre pacienţi şi care au apărut mai frecvent (≥3%) la pacienţii trataţi cu erlotinib decât în braţul cu medicament comparator. Alte RAM, inclusiv cele din alte studii clinice, sunt prezentate rezumativ în

Tabelul 2.

Reacţiile adverse medicamentoase din cadrul studiilor clinice (Tabelul 1) sunt prezentate conform clasificării MedRA de aparate, sisteme şi organe. Categoria de frecvenţă corespunzătoare fiecărei reacţii adverse induse de medicament are la bază convenţia următoare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/100), foarte rare (<1/10000), cu frecvență neconoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Neoplasm pulmonar non-microcelular (erlotinib administrat în monoterapie):

Tratamentul de linia întâi al pacienţilor cu mutaţii EGFR

În cadrul unui studiu clinic de fază III, randomizat, deschis, ML20650, efectuat la 154 de pacienţi, profilul de siguranţă al erlotinib ca tratament de linia întâi al pacienţilor cu NSCLC cu mutaţii activatoare la nivel EGFR a fost evaluat la 75 de pacienţi; nu au fost înregistrate semnale noi privind siguranţa la aceşti pacienţi.

Cele mai frecvente RAM observate la pacienţii trataţi cu erlotinib în studiul ML20650 au fost erupţia cutanată tranzitorie şi diareea (de orice grad, la 80% şi, respectiv, 57% dintre pacienţi), majoritatea reacţiilor au prezentat severitate de gradul 1/2 şi s-au remis fără intervenţie. Erupţiile cutanate şi diareea cu severitate de gradul 3 au apărut la 9% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Nu au fost înregistrate cazuri de erupţie cutanată sau diaree de gradul 4. Atât erupţiile cutanate tranzitorii, cât şi diareea au condus la întreruperea tratamentului cu erlotinib la 1% dintre pacienţi. La 11% şi, respectiv, 7% dintre pacienţi s-au impus modificări ale dozei (întreruperi sau reduceri) din cauza erupţiilor cutanate sau diareei.

În cadrul altor două studii clinice de fază III, randomizate, cu design dublu-orb, controlate cu placebo,

BO18192 (SATURN) şi BO25460 (IUNO), erlotinib a fost administrat ca tratament de întreţinere după chimioterapie în linia întâi de tratament. Aceste studii au fost derulate la un număr total de 1532 de pacienţi cu NSCLC avansat, recurent sau metastazat după tratamentul standard de linia întâi cu chimioterapie pe bază de săruri de platină; nu au fost identificate semnale noi în ceea ce priveşte siguranţa.

Cele mai frecvente RAM observate la pacienţii trataţi cu erlotinib în studiile BO18192 şi BO25460 au fost erupţiile cutanate tranzitorii (BO18192: toate gradele de severitate - 49,2%, gradul 3 - 6,0%;

BO25460: toate gradele - 39,4%, gradul 3 - 5,0%) şi diareea (BO18192: toate gradele de severitate - 20,3%, gradul 3 - 1,8%; BO25460: toate gradele - 24,2%, gradul 3 - 2,5%). Nu au fost înregistrate cazuri de erupţie cutanată sau diaree de gradul 4 în niciunul dintre studii. Erupţiile cutanate şi diareea au determinat întreruperea tratamentului cu erlotinib la 1% şi, respectiv, <1% dintre pacienţi în studiul

BO18192, în timp ce în studiul BO25460 niciunul dintre pacienţi nu a întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate sau a diareei. Au fost necesare modificări ale dozei (întreruperi sau reduceri) din cauza erupţiilor cutanate şi a diareei la 8,3% şi, respectiv, 3% dintre pacienţi în cadrul studiului BO18192 şi la 5,6% şi, respectiv, 2,8% dintre pacienţi în cadrul studiului BO25460.

Tratamentul de linia a doua și ulterior

În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb (BR.21; erlotinib administrat ca terapie de linia a doua), cele mai frecvente reacţii adverse medicamentoase raportate au fost erupţiile cutanate (75%) şi diareea (54%). Majoritatea au prezentat severitate de gradul 1/2 şi s-au remis fără intervenţie. Erupţii cutanate şi diaree cu severitate de gradul 3/4 au apărut la 9%, respectiv 6% dintre pacienţii trataţi cu erlotinib şi au determinat excluderea din studiu a 1% din pacienţi. La 6% şi, respectiv, 1% din pacienţi a fost necesară reducerea dozei din cauza apariţiei erupţiilor cutanate şi diareei.

În studiul BR.21 timpul median de apariţie a erupţiilor cutanate a fost de 8 zile, iar timpul median de apariţie a diareei a fost de 12 zile.

În general, erupţiile cutanate se manifestă ca forme uşoare sau moderate de erupţii cutanate eritematoase sau papulo-pustuloase, care pot să apară sau să se agraveze la nivelul zonelor expuse la soare. Pacienţilor care se expun la soare li se recomandă folosirea unor haine de protecţie şi/sau a cremelor cu factor de protecţie solară (de exemplu, creme pe bază de filtre minerale).

Cancer pancreatic (erlotinib administrat concomitent cu gemcitabină)

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiul pivot PA.3 la pacienţii cu diagnostic de cancer pancreatic trataţi cu erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină au fost fatigabilitatea, erupţia cutanată tranzitorie şi diareea. În braţul de tratament cu erlotinib în asociere cu gemcitabină, erupţiile cutanate şi diareea cu severitate de gradul 3/4 au fost raportate la câte 5% dintre pacienţi. Intervalul de timp median până la apariţia erupţiilor cutanate şi a diareei a fost de 10 şi, respectiv, 15 zile. Erupțiile cutanate și diareea au impus fiecare reduceri ale dozei la 2% dintre pacienţi şi au condus la întreruperea participării la studiu în cazul a până la 1% dintre pacienţii care au primit erlotinib în asociere cu gemcitabină.

Tabelul 1: RAM apărute la ≥ 10% dintre pacienţi în studiile BR.21(trataţi cu erlotinib) şi PA.3 (trataţi cu erlotinib în asociere cu gemcitabină) şi RAM cu frecvenţă mai mare (≥ 3%) decât în cazul administrării de placebo în studiile BR.21 (trataţi cu erlotinib) şi PA.3 (trataţi cu erlotinib în asociere cu gemcitabină) Erlotinib (BR.21) Erlotinib (PA.3) Categoria de frecvenţă n = 485 N=259 cu cea mai mare

Gradul NCI-CTC Orice 3 4 On r=i c2e5 9 3 4 incidenţă grad grad

Termenul preferat MedDRA % % % % % %

Infecții* 24 4 0 31 3 <1 Foarte frecvente Erlotinib (BR.21) Erlotinib (PA.3) Categoria de frecvenţă n = 485 N=259 cu cea mai mare

Gradul NCI-CTC Orice 3 4 nO r=i c2e5 9 3 4 incidenţă grad grad

Termenul preferat MedDRA % % % % % %

Tulburări metabolice și de nutriție

Anorexie 52 8 1 - - - Foarte frecvente

Scăderea în greutate - - - 39 2 0 Foarte frecvente

Keratoconjunctivită sicca 12 0 0 - - - Foarte frecvente

Conjunctivită 12 < - - - Foarte frecvente

Depresie - - - 19 2 0 Foarte frecvente

Neuropatie - - - 13 1 <1 Foarte frecvente

Cefalee - - - 15 < Foarte frecvente

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Dispnee 47 11 - - - F oarte frecvente

Tuse 33 4 0 16 0 0 Foarte frecvente

Diaree** 54 6 < 1 48 5 <1 Foarte frecvente

Greață 33 3 0 - - - Foarte frecvente

Vărsături 23 2 < 1 - - - Foarte frecvente

Stomatită 17 < 22 < Foarte frecvente

Dureri abdominale 1 < 1 - - - Foarte frecvente

Dispepsie - - - 17 < Foarte frecvente

Flatulenţă - - - 13 0 0 Foarte frecvente

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Erupții cutanate*** 75 8 < 1 69 5 0 Foarte frecvente

Prurit 13 < - - - Foarte frecvente

Xerodermie 12 0 0 - - - Foarte frecvente

Alopecie - - - 14 0 0 Foarte frecvente

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Fatigabilitate 52 14 4 73 14 2 Foarte frecvente

Pirexie - - - 36 3 0 Foarte frecvente

Frisoane - - - 12 0 0 Foarte frecvente

* Infecțiile severe, cu sau fără neutropenie, au inclus pneumonie, sepsis și celulită.

** Poate determina deshidratare, hipokaliemie și insuficiență renală.

*** Erupții cutanate, inclusiv dermatită acneiformă.

- corespunde unei proporţii situate sub valoarea limită

Tabelul 2: Prezentarea RAM pe categorii de frecvenţă

Aparate și Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență sisteme frecvente (≥1/100 și frecvente (≥1/10000 (<1/10000) necunoscută8 (≥1/10) <1/10) (≥1/1000 și și <1/1000) <1/100)

Tulburări Keratită Modificări ale Perforații oculare Conjunctivită1 genelor ochilor2 corneene

Ulcerații corneene

Tulburări Epistaxis Boală pulmonară respiratorii, interstițială toracice și (BPI 3) mediastinale

Tulburări Diaree7 Sângerări Perforații Pneumatoză gastro- gastro- gastro- intestinală intestinale intestinale4,7 intestinale7

Tulburări Valori Insuficiență Hepatită acută hepatobiliare anormale ale hepatică6 rezultatelor Hepatită testelor funcționale hepatice5

Afecțiuni Erupție Alopecie Hirsutism Sindrom de Sindrom cutanate și ale cutanată Xerodermie1 Modificări ale eritrodisestezie Stevens-țesutului tranzitorie Paronichie sprâncenelor palmo-plantară Johnson/necrsubcutanat Foliculită Unghii casante și oliză

Acnee/dermatită căderea unghiilor epidermică acneiformă Reacții cutanate toxică7

Fisuri cutanate ușoare cum este hiperpigmentarea

Tulburări renale Insuficiență Nefrită1 și ale căilor renală1 Proteinurie1 urinare 1 În studiul clinic PA.3.

2 Incluzând creșterea spre interior a genelor, creșterea excesivă și îngroșarea genelor.

3 Incluzând decese, la pacienții la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul NSCLC sau al altor tumori solide avansate (vezi pct. 4.4). La pacienții din Japonia a fost observată o incidență mai mare (vezi pct. 4.4).

4 În studiile clinice, unele cazuri au fost asociate cu administrarea concomitentă de warfarină, iar unele cu administrarea concomitentă de AINS (vezi pct. 4.5).

5 Incluzând creșterea valorilor alanin aminotransferazei [ALT], ale aspartat aminotransferazei [AST] și ale bilirubinei. Acestea au fost foarte frecvente în studiul clinic PA.3 și frecvente în studiul clinic BR.21.

Cazurile au fost, în principal, de severitate ușoară până la moderată, tranzitorii sau asociate existenței metastazelor hepatice.

6 Incluzând decese. Factorii de risc pot include afecțiuni hepatice preexistente sau administrarea concomitentă de medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4).

7 Incluzând decese (vezi pct. 4.4). 8 Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Dozele unice de erlotinib, administrate pe cale orală, de până la 1000 mg de erlotinib la subiecți sănătoși și de până la 1600 mg la pacienții cu neoplasm, au fost bine tolerate. Dozele repetate de 200 mg administrate de două ori pe zi la subiecții sănătoși au fost prost tolerate după doar câteva zile de administrare. Pe baza datelor provenite din aceste studii, reacțiile adverse severe cum sunt diareea, erupțiile cutanate tranzitorii și posibila intensificare a activității aminotransferazelor hepatice pot să apară în cazul depășirii dozei recomandate.

În cazul suspectării unui supradozaj, administrarea erlotinibului trebuie întreruptă și trebuie inițiat tratament simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, codul ATC: L01XE03.

Erlotinibul este un inhibitor de tirozin-kinază al receptorului factorului de creștere epidermal/receptorului de tip 1 al factorului de creștere epidermal uman (EGFR, cunoscut și sub denumirea de HER1). Erlotinibul inhibă puternic fosforilarea intracelulară a EGFR. EGFR se exprimă pe suprafața celulară a celulelor normale și neoplazice. În modelele experimentale non-clinice, inhibarea fosfo-tirozinei EGFR determină stază și/sau moarte celulară.

Mutațiile EGFR pot duce la activarea constitutivă a căilor de semnalizare antiapoptotice și proliferative.

Eficacitatea puternică a erlotinibului în blocarea semnalelor mediate de EGFR în aceste tumori pozitive pentru mutații EGFR este atribuită legării strânse a erlotinibului la locația de legare a ATP în domeniul kinazei care a suferit mutație a EGFR. Datorită blocării căii de semnalizare intracelulară, proliferarea celulelor este oprită și moartea celulelor este indusă prin calea apoptotică intrinsecă. Regresia tumorală se observă în modelele experimentale la șoareci prin creșterea expresiei acestor mutații activatoare ale

EGFR.

- Terapia de primă linie a neoplasmului pulmonar non-microcelular (NSCLC) la pacienții cu mutații activatoare ale EGFR (erlotinib administrat în monoterapie)

Eficacitatea erlotinibului în tratamentul de primă linie la pacienții cu NSCLC cu mutații activatoare ale

EGFR a fost evidențiată într-un studiu clinic în regim deschis, de fază III, randomizat, (ML20650,

EURTAC). Acest studiu a fost efectuat la pacienți de rasă albă cu NSCLC local avansat sau metastazat (stadiul IIIB și IV), cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie sau altă terapie sistemică antitumorală pentru boala lor aflată în stadiu avansat și care prezintă mutații ale tirozin-kinazei în domeniul EGFR (deleția exonului 19 sau mutația exonului 21). Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 în grupul de tratament cu erlotinib 150 mg zilnic sau în grupul în care s-au administrat până la 4 cicluri de chimioterapie cu dublete pe bază de platină.

Criteriul final de evaluare principal a fost SFP evaluată de investigator. Rezultatele privind eficacitatea sunt rezumate în Tabelul 3.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de către investigator în studiul clinic ML20650 (EURTAC) (data închiderii bazei de date: aprilie 2012)

Tabelul 3: Rezultatele privind eficacitatea administrării erlotinibului comparativ cu chimioterapia în studiul clinic ML20650 (EURTAC) Erlotinib Chimioterapie Raport de risc Valoarea p (IÎ 95%) n = 77 n = 76 Criteriu final de evaluare

Analiza principal: 9,4 5,2 0,42 p < 0,0001 intermediară supraviețuirea [0,27-0,64] planificată în fără progresie a prealabil (35% bolii (SFP maturitate a mediană în datelor privind luni)* evaluată

SG) (n = 153) de către

Data de investigator ** închidere a bazei Evaluare 10,4 5,4 0,47 p = 0,003 de date: august independentă ** [0,27-0,78] 2010 Cea mai bună 54,5% 10,5% p < 0,0001 rată generală de răspuns (RC/RP) Supraviețuire 22,9 18,8 0,80 p = 0,4170 generală (SG) [0,47-1,37] (luni)

Analiză n = 86 n = 87 exploratorie SFP (mediană în (40% maturitate luni), evaluată 9,7 5,2 0,37 p < 0,0001 a datelor privind de către [0,27-0,54]

SG) (n = 173) investigator

Data de Cea mai bună închidere a bazei rată generală de 58,1% 14,9% p < 0,0001 de date: ianuarie răspuns (RC/RP) 2011 SG (luni) 19,3 19,5 1,04 p = 0,8702 [0,65-1,68]

Analiză n = 86 n = 87 exploratorie SFP (mediană în 10,4 5,,34 p < 0,0001 (62% maturitate luni) [0,23-0,49] a datelor privind

SG) (n = 173) SG*** (luni) 22,9 20,8 0,93 p = 0,7149

Data de [0,64-1,36] închidere a bazei

RdCe =da rtăes: puns complet; RP = răspuns parțial

* aApr filoies t2 o0b1s2e rvată o reducere de 58% a riscului de progresie a bolii sau de deces

** Rata generală de concordanță între evaluarea investigatorului și a Comisiei de evaluare independentă a fost de 70%

*** O suprapunere mare a datelor a fost observată la 82% din pacienții din brațul de tratament cu chimioterapie, cărora li s-a administrat ulterior o terapie cu un inhibitor de tirozin-kinază al EGFR, și tuturor pacienților, cu excepția a 2 dintre aceștia, li s-a administrat ulterior erlotinib.

- Terapia de întreținere în NSCLC după chimioterapia de primă linie (erlotinib administrat în monoterapie)

Eficacitatea și siguranța erlotinibului ca tratament de întreținere după chimioterapia de primă linie pentru

NSCLC au fost investigate într-un studiu clinic, randomizat, în regim dublu-orb controlat cu placebo, (BO18192, SATURN). Acest studiu a fost efectuat la 889 pacienți cu NSCLC local avansat sau metastazat care nu a progresat după 4 cicluri de chimioterapie cu dublete pe bază de platină. Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 în grupul de tratament cu erlotinib 150 mg sau grupul de tratament cu placebo, cu administrare pe cale orală, o dată pe zi, până la progresia bolii. Criteriul final de evaluare principal al studiului a inclus supraviețuirea fără progresie a bolii (SFP) la toți pacienții. Caracteristicile demografice și caracteristicile afecțiunii la momentul inițial au fost bine echilibrate între cele două brațe de tratament. Nu au fost incluși în studiu pacienți la momentul cu status de performanță ECOG > 1, comorbidități hepatice sau renale semnificative.

În acest studiu, populația generală a prezentat un beneficiu în ceea ce privește criteriul final de evaluare principal SFP (RR = 0,71 p < 0,0001) și criteriul final de evaluare secundar SG (RR = 0,81 p = 0,0088).

Cu toate acestea, cel mai mare beneficiu a fost observat într-o analiză exploratorie predefinită la pacienții cu mutații activatoare ale EGFR (n = 49), ceea ce evidențiază un beneficiu substanțial în ceea ce privește

SFP (RR = 0,10, IÎ 95%, 0,04 - 0,25; p < 0,0001) și un RR pentru supraviețuirea generală de 0,83 (IÎ 95%, 0,34 - 2.02). La 67% din pacienții cărora li s-a administrat placebo din subgrupul pozitiv pentru mutație EGFR s-a administrat un tratament de linia doua sau mai mare cu inhibitori de tirozin-kinază (TKI) ai EGFR.

Studiul BO25460 (IUNO) a fost efectuat la 643 pacienți cu NSCLC avansat, ale căror tumori nu au prezentat o mutație activatoare EGFR (deleția exonului 19 sau mutația exonului 21 L858R) și care nu au prezentat progresia bolii după patru cicluri de chimioterapie pe bază de platină.

Obiectivul studiului a fost compararea supraviețuirii generale în urma terapiei de întreținere de primă linie cu erlotinib, în comparație cu erlotinib administrat la momentul progresiei bolii. Studiul nu și-a îndeplinit criteriul final de evaluare principal. SG în cazul erlotinibului administrat ca tratament de întreținere de primă linie nu a fost superioară față de administrarea erlotinibului ca tratament de linia a doua la pacienții a căror tumoare nu a prezentat o mutație activatoare EGFR (RR = 1,02, IÎ 95%, 0,85 - 1,22, p = 0,82). Criteriul final de evaluare secundar SFP nu a indicat nicio diferență între erlotinib și placebo în cazul tratamentului de întreținere (RR = 0,94, IÎ 95%, 0,80-1,11; p = 0,48).

Pe baza datelor din studiul BO25460 (IUNO), utilizarea erlotinibului nu este recomandată în tratamentul de întreținere de primă linie la pacienții fără o mutație activatoare a EGFR.

- Tratamentul NSCLC după eșecul terapeutic al cel puțin unui regim de chimioterapie (erlotinib administrat în monoterapie)

Eficacitatea și siguranța administrării erlotinibului ca terapie de linia a doua/a treia au fost evidențiate într-un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (BR.21), la 731 pacienți cu NSCLC local avansat sau metastazat după eșecul terapeutic al cel puțin unui regim de chimioterapie. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 între grupul celor la care s-a administrat doza de erlotinib 150 mg sau placebo, pe cale orală, o dată pe zi. Criteriile finale de evaluare ale studiului au inclus perioada de supraviețuire generală, perioada de supraviețuire fără progresia bolii (SFP), rata de răspuns terapeutic, durata răspunsului terapeutic, perioada de timp până la deteriorarea simptomelor asociate neoplasmului pulmonar (tuse, dispnee și durere) și siguranța. Criteriul final de evaluare principal a fost perioada de supraviețuire.

Caracteristicile demografice au fost bine echilibrate între cele două grupuri de tratament. Aproximativ două treimi dintre pacienți au fost bărbați și aproximativ o treime se încadra la momentul inițial în statusul 2 de performanță ECOG și 9% se încadrau în statusul 3 de performanță ECOG. 93% și, respectiv, 92% din totalul pacienților incluși în grupul de tratament cu erlotinib și, respectiv, grupul de tratament cu placebo au fost tratați anterior cu un regim de chimioterapie care conține săruri de platină, iar 36% și, respectiv, 37% din totalul pacienților au fost tratați anterior cu taxani.

Valoarea ajustată a raportului de risc (RR) pentru deces între grupul de tratament cu erlotinib și grupul de tratament cu placebo a fost de 0,73 (IÎ 95%, 0,60-0,87) (p = 0,001). Procentul pacienților care au supraviețuit 12 luni a fost de 31,2% și, respectiv, 21,5% pentru grupul de tratament cu erlotinib și, respectiv, grupul de tratament cu placebo. Valoarea mediană a perioadei de supraviețuire generală a fost de 6,7 luni pentru grupul de tratament cu erlotinib (IÎ 95%, 5,5-7,8 luni) comparativ cu 4,7 luni pentru grupul de tratament cu placebo (IÎ 95%, 4,1-6,3 luni).

Efectul asupra perioadei de supraviețuire generală a fost studiat la diferite subgrupuri de pacienți. Efectul erlotinibului asupra perioadei de supraviețuire generală a fost similar la pacienții cu status de performanță ECOG la momentul inițial de 2-3 (RR = 0,77, IÎ 95% 0,6-1,0) sau 0-1 (RR = 0,73, IÎ 95% 0,6-0,9), bărbați (RR = 0,76, IÎ 95% 0,6-0,9) sau femei (RR = 0,80, IÎ 95% 0,6-1,1), pacienți < 65 ani (RR = 0,75, IÎ 95% 0,6-0,9) sau vârstnici (RR = 0,79, IÎ 95% 0,6-1,0), pacienți cu un regim de terapie anterior (RR = 0,76, IÎ 95% 0,6-1,0) sau pacienți cu mai multe regimuri de tratament anterioare (RR = 0,75, IÎ 95%, 0,6-1,0), pacienți de rasă caucaziană (RR = 0,79, IÎ 95% 0,6-1,0) sau asiatică (RR = 0,61, IÎ 95% 0,4-1,0), pacienți cu adenocarcinom (RR = 0,71, IÎ 95% 0,6-0,9) sau carcinom cu celule scuamoase (RR = 0,67, IÎ 95% 0,5-0,9), dar nu și la pacienții cu alte histologii (RR = 1,04, IÎ 95% 0,7- 1,5), pacienții cu boală de stadiul IV la momentul diagnosticării (RR = 0,92, IÎ 95% 0,7-1,2) sau pacienții cu boală < stadiul IV la momentul diagnosticării (RR = 0,65, IÎ 95% 0,5-0,8). Pacienții care nu au fumat niciodată au avut un beneficiu terapeutic mai mare în urma administrării erlotinibului (RR pentru supraviețuire = 0,42, IÎ 95% 0,28-0,64) comparativ cu cei care fumează sau care s-au lăsat de fumat (RR = 0,87, IÎ 95% 0,71-1,05).

La 45% din pacienții cu status cunoscut al expresiei EGFR, raportul de risc a fost 0,68 (IÎ 95% 0,49-0,94) la pacienții cu tumori EGFR-pozitive și 0,93 (IÎ 95% 0,63-1,36) la cei cu tumori EGFR-negative (definite imunohistochimic prin utilizarea kitului EGFR pharmDx și definind ca EGFR-negative tumorile cu < 10% celule tumorale colorate). Pentru restul de 55% din pacienți, cu status necunoscut al expresiei EGFR, raportul de risc a fost de 0,77 (IÎ 95% 0,61-0,98).

Valoarea mediană a SFP a fost de 9,7 săptămâni pentru grupul de tratament cu erlotinib (IÎ 95%, 8,4-12,4 săptămâni) comparativ cu 8,0 săptămâni pentru grupul de tratament cu placebo (IÎ 95%, 7,9-8,1 săptămâni).

Rata răspunsului terapeutic obiectiv conform RECIST pentru grupul de tratament cu erlotinib a fost de 8,9% (IÎ 95%, 6,4-12,0). Primii 330 pacienți au fost evaluați centralizat (rata răspunsului terapeutic 6,2%); 401 pacienți au fost evaluați de către investigatori (rata răspunsului terapeutic 11,2%).

Valoarea mediană a duratei răspunsului terapeutic a fost de 34,3 săptămâni, valorile variind între 9,7 și peste 57,6 săptămâni. Proporția pacienților cu răspuns terapeutic complet, răspuns terapeutic parțial sau boală stabilă a fost de 44,0% și, respectiv, 27,5% pentru grupul de tratament cu erlotinib și, respectiv, grupul de tratament cu placebo (p = 0,004).

Un beneficiu de supraviețuire după administrarea erlotinibului s-a observat și la pacienții care nu au obținut un răspuns obiectiv al tumorii (conform RECIST). Aceasta s-a evidențiat printr-un raport de risc pentru deces de 0,82 (IÎ 95%, 0,68-0,99) la pacienții la care cel mai bun răspuns a fost boala stabilă sau boala progresivă.

Tratamentul cu erlotinib a avut beneficii asupra simptomelor prin prelungirea semnificativă a timpului până la agravarea tusei, dispneei și durerii, comparativ cu placebo.

În cadrul unui studiu clinic de fază III, randomizat, dublu-orb (MO22162, CURRENTS) care a comparat două doze de erlotinib (300 mg cu 150 mg) la fumători (medie de 38 pachete-ani) cu NSCLC avansat local sau metastazat în tratamentul de linia a doua după eşecul terapeutic al chimioterapiei, doza de 300 mg de erlotinib nu a demonstrat nici un beneficiu suplimentar în ceea ce priveşte SFP faţă de doza recomandată (la 7,00 versus 6,86 săptămâni, respectiv).

Toate obiectivele secundare privind eficacitatea au fost concordante cu obiectivul primar şi nu s-a identificat nicio diferenţă în ceea ce priveşte SG între pacienţii trataţi cu erlotinib în doză de 300 mg şi respectiv 150 mg zilnic (RR 1,03, IÎ 95% 0,80-1,32). Datele cu privire la siguranţă pentru dozele de 300 mg şi 150 mg au fost comparabile; cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu doza mai mare de erlotinib a existat o creştere numerică a cazurilor de erupţie cutanată tranzitorie, boală pulmonară interstițială şi diaree. Pe baza datelor din studiul CURRENTS, nu s-a înregistrat nicio dovadă a vreunui beneficiu al dozei mai mari de 300 mg de erlotinib prin comparaţie cu doza recomandată de 150 mg la fumătorii activi.

Pacienţii din acest studiu nu au fost selectaţi pe baza statusului mutaţiei EGFR. Vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2.

- Neoplasm pancreatic (erlotinib administrat în asociere cu gemcitabină în studiul PA.3)

Eficacitatea și siguranța administrării erlotinibului în asociere cu gemcitabină ca tratament de primă linie au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus pacienți cu neoplasm pancreatic local avansat, nerezecabil sau metastazat. Pacienții au fost randomizați pentru administrarea de erlotinib sau de placebo o dată pe zi, într-o schemă terapeutică continuă, în asociere cu gemcitabină i.v. (1000 mg/m2, Ciclul 1 - Zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36 și 43 dintr-un ciclu de 8 săptămâni; Ciclul 2 și ciclurile ulterioare - Zilele 1, 8 și 15 dintr-un ciclu de 4 săptămâni [doza și schema terapeutică aprobate pentru neoplasm pancreatic, vezi RCP pentru gemcitabină]).

Erlotinibul sau placebo s-au administrat oral, o dată pe zi, până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost supraviețuirea generală.

Caracteristicile inițiale ale pacienților, demografice și referitoare la boală, au fost similare pentru cele 2 grupuri de tratament, erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină sau placebo în asociere cu gemcitabină, cu excepția unei proporții puțin mai mari de femei în brațul de tratament cu erlotinib/gemcitabină comparativ cu brațul de tratament cu placebo/gemcitabină:

Momentul inițial Erlotinib Placebo

Femei 51% 44%

Status de performanță ECOG inițial = 0 31% 32%

Status de performanță ECOG inițial = 1 51% 51%

Status de performanță ECOG inițial = 2 17% 17%

Boală metastazată la momentul inițial 77% 76%

Supraviețuirea a fost evaluată la populația cu intenție de tratament, pe baza datelor privind supraviețuirea rezultate din urmărirea pacienților. Rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos (rezultatele pentru grupul de pacienți cu neoplasm metastazat și local avansat derivă dintr-o analiză exploratorie la nivel de subgrup).

Rezultat Erlotinib Placebo Δ IÎ pentru RR IÎ pentru Valoarea (luni) (luni) (luni) Δ RR P

Populația generală

Supraviețuirea generală 6,4 6,0 0,41 -0,54- 0,82 0,69-0,98 0,028 mediană 1,64

Supraviețuirea generală medie 8,8 7,6 1,16 -0,05- 2,34

Populația cu boală metastazată

Supraviețuirea generală 5,9 5,,87 -0,26- 0,80 0,66-0,98 0,029 mediană 1,56

Supraviețuirea generală medie 8,1 6,7 1,43 0,17-2,66

Populația cu boală avansată local

Supraviețuirea generală 8,5 8,2 0,36 -2,43- 0,93 0,65-1,35 0,713 mediană 2,96

Supraviețuirea generală medie 10,7 10,5 0,19 -2,43- 2,69

O analiză post-hoc a evidențiat posibilitatea ca pacienții cu status clinic favorabil la momentul inițial (intensitate scăzută a durerii, calitate a vieții ridicată și un bun status de performanță) să obțină mai multe beneficii în urma administrării erlotinib. Beneficiile sunt determinate, în principal, de prezența unui scor scăzut pentru intensitatea durerii.

Într-o analiză post-hoc, la pacienții tratați cu erlotinib care au dezvoltat erupție cutanată tranzitorie s-a înregistrat o perioadă de supraviețuire generală mai lungă comparativ cu pacienții care nu au dezvoltat erupție cutanată tranzitorie (SG mediană de 7,2 luni comparativ cu 5 luni, RR: 0,61).

90% din pacienții tratați cu erlotinib au dezvoltat erupție cutanată tranzitorie în primele 44 zile. Durata de timp mediană până la debutul erupției cutanate tranzitorii a fost de 10 zile.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu erlotinib la toate subgrupele de copii și adolescenți în indicațiile de neoplasm pulmonar non-microcelular și neoplasm pancreatic (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea pe cale orală, concentrațiile plasmatice maxime de erlotinib se obțin în interval de aproximativ 4 ore după administrarea pe cale orală. Un studiu efectuat la voluntari sănătoși normali a furnizat o estimare a biodisponibilității absolute de 59%. Expunerea după administrarea unei doze orale poate fi crescută prin ingestia de alimente.

Erlotinibul are un volum de distribuție aparent mediu de 232 l și se distribuie în țesutul tumoral la om.

Într-un studiu efectuat la 4 pacienți (3 pacienți cu neoplasm pulmonar non-microcelular [NSCLC] și un pacient cu neoplasm laringian) tratați cu doze zilnice de erlotinib 150 mg administrate oral, probele de țesut tumoral obținute prin excizie chirurgicală în Ziua 9 de tratament au evidențiat concentrații medii de erlotinib în tumori de 1185 ng/g de țesut. Aceasta a corespuns unei medii generale de 63% (în intervalul 5-161%) din concentrațiile plasmatice maxime observate în starea de echilibru. Principalii metaboliți activi au fost prezenți în tumoră în concentrații medii de 160 ng/g țesut, care au corespuns unei medii generale de 113% (în intervalul 88-130%) a concentrațiilor plasmatice maxime observate în starea de echilibru. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 95%.

Erlotinibul se leagă de albumina serică și de glicoproteina acidă alfa-1 (AAG).

La om, erlotinibul este metabolizat în ficat prin intermediul citocromilor hepatici, în principal CYP3A4 și într-o măsură mai mică CYP1A2. Metabolizarea extrahepatică, prin intermediul CYP3A4 în intestin, prin intermediul CYP1A1 în plămâni și prin intermediul CYP1B1 în țesutul tumoral contribuie potențial la eliminarea prin metabolizare a erlotinibului.

Au fost identificate trei căi metabolice principale: 1) O-demetilare a unei catene sau a ambelor, urmată de oxidare la acizi carboxilici; 2) oxidarea fragmentului de acetilenă urmată de hidroliză la acid arilcarboxilic; și 3) hidroxilarea aromatică a fragmentului de fenil-acetilenă. Metaboliții principali

OSI-420 și OSI-413 ai erlotinibului, obținuți prin O-demetilarea oricăreia dintre catene, au o putere comparabilă cu a erlotinibului în analizele non-clinice in vitro și în modelele tumorale in vivo. Aceștia sunt prezenți în plasmă în concentrații < 10% din concentrația erlotinibului și prezintă o farmacocinetică similară cu a erlotinibului.

Erlotinibul se excretă predominant sub formă de metaboliți, prin materiile fecale (> 90%), cu eliminarea renală a unei mici cantități (aproximativ 9%) dintr-o doză orală. Mai puțin de 2% din doza administrată oral se excretă sub formă de substanță nemodificată. Analiza farmacocinetică populațională la 591 pacienți tratați cu erlotinib în monoterapie evidențiază un clearance aparent mediu de 4,47 l/oră, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare median de 36,2 ore. De aceea, timpul de obținere a concentrației plasmatice aferente stării de echilibru este așteptat să fie de aproximativ 7-8 zile.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, nu s-a observat o relație semnificativă clinic între clearance-ul aparent prognozat și vârsta, greutatea corporală, sexul și originea etnică a pacientului.

Factorii la nivel de pacient care au fost corelați cu farmacocinetica erlotinibului au fost bilirubinemia serică totală, AAG și statusul actual de fumător. Concentrațiile serice crescute de bilirubină totală și concentrațiile de AAG au fost asociate cu o reducere a clearance-ului erlotinibului. Relevanța clinică a acestor diferențe nu este clară. Cu toate acestea, fumătorii au prezentat o rată crescută a clearance-ului erlotinibului. Această observație a fost confirmată de un studiu farmacocinetic la subiecții sănătoși nefumători și cu status actual de fumători, cărora li s-a administrat o doză unică de erlotinib150 mg, pe cale orală. Media geometrică pentru Cmax a fost de 1056 ng/ml la nefumători și de 689 ng/ml la fumători, cu un raport mediu pentru fumători comparativ cu nefumătorii de 65,2% (IÎ 95%: 44,3 până la 95,9, p = 0,031). Media geometrică pentru ASC0-inf a fost de 18726 ng*oră/ml la nefumători și de 6718 ng*oră/ml la fumători, cu un raport mediu de 35,9% (IÎ 95%: 23,7 până la 54,3, p < 0,0001). Media geometrică pentru C24h a fost de 288 ng/ml la nefumători și de 34,8 ng/ml la fumători, cu un raport mediu de 12,1% (IÎ 95%: 4,82 până la 30,2, p = 0,0001).

Într-un studiu pivot de fază III efectuat în NSCLC, fumătorii activi au atins o concentrație plasmatică maximă la starea de echilibru a erlotinib de 0,65 μg/ml (n = 16), care este aproximativ de 2 ori mai mică decât cea obținută la pacienții care au renunțat la fumat sau la cei care nu au fumat niciodată (1,28 μg/ml, n = 108). Acest efect a fost însoțit de o creștere aparentă cu 24% a clearance-ului plasmatic al erlotinibului. Într-un studiu de fază I cu escaladarea dozelor, efectuat la pacienți cu NSCLC cu status actual de fumători, analizele farmacocinetice la starea de echilibru au indicat o creștere a expunerii la erlotinib proporțională cu creșterea dozei atunci când doza de erlotinib a fost crescută de la 150 mg la doza maximă tolerată de 300 mg. În acest studiu, la fumătorii actuali, concentrația plasmatică aferentă stării de echilibru la o doză de 300 mg a fost de 1,22 μg/ml (n = 17). Vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1.

Pe baza rezultatelor studiilor de farmacocinetică, fumătorii actuali trebuie sfătuiți să renunțe la fumat în timpul tratamentului cu erlotinib, întrucât, în caz contrar, concentrațiile plasmatice pot fi reduse.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, prezența unui opioid a părut să crească expunerea cu aproximativ 11%.

A fost efectuată o a doua analiză farmacocinetică populațională, care a inclus datele referitoare la erlotinib provenite de la 204 pacienți cu neoplasm pancreatic cărora li s-a administrat erlotinib în asociere cu gemcitabină. Așa cum a evidențiat această analiză, covariabilele care au afectat clearance-ul erlotinibului la pacienții din studiul pentru neoplasm pancreatic au fost foarte asemănătoare cu cele observate în analiza farmacocinetică anterioară cu monoterapie. Nu s-au identificat noi efecte ale covariabilelor. Administrarea în asociere cu gemcitabină nu a prezentat niciun efect asupra clearance-ului plasmatic al erlotinibului.

Nu s-au efectuat studii specifice la copii și adolescenți.

Nu s-au efectuat studii specifice la vârstnici.

Erlotinibul este metabolizat în principal la nivel hepatic. La pacienții cu tumori solide și insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), media geometrică a ASC0-t și Cmax pentru erlotinib au fost de 27000 ng*oră/ml și, respectiv, 805 ng/ml, comparativ cu 29300 ng*oră/ml și 1090 ng/ml la pacienții cu funcție hepatică adecvată, incluzând pacienții cu neoplasm hepatic primar sau metastaze hepatice. Deși

Cmax a fost semnificativ mai mică din punct de vedere statistic la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, această diferență nu este considerată relevantă clinic. Nu sunt disponibile date cu privire la influența disfuncției hepatice severe asupra farmacocineticii erlotinibului. În analiza farmacocinetică populațională, concentrațiile serice crescute ale bilirubinei totale au fost asociate cu o rată mai lentă a clearance-ului erlotinibului.

Erlotinibul și metaboliții săi nu se elimină semnificativ pe cale renală, deoarece sub 9% dintr-o doză unică se excretă în urină. În analiza farmacocinetică populațională nu s-a observat nicio relație semnificativă clinic între clearance-ul erlotinibului și clearance-ul creatininei, dar nu sunt disponibile date pentru pacienții cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut.

Printre efectele administrării de lungă durată, observate la cel puțin o specie de animale sau în cel puțin un studiu la animale, se numără efecte asupra corneei (atrofie, ulcerație), pielii (degenerare foliculară și inflamație, eritem și alopecie), ovarelor (atrofie), ficatului (necroză hepatică), rinichilor (necroză renală papilară și dilatație tubulară) și tractului gastro-intestinal (golire gastrică întârziată și diaree). Parametrii eritrocitari au fost scăzuți și leucocitele, în principal neutrofilele, au fost crescute. S-au evidențiat creșteri cauzate de tratament ale ALT, AST și bilirubinei. Aceste constatări s-au efectuat la expuneri aflate mult sub expunerile relevante clinic.

Pe baza modului de acțiune, erlotinibul prezintă potențial teratogen. Datele din testele toxicologice asupra funcției de reproducere la șobolan și la iepure, la doze apropiate dozei maxime tolerate și/sau la doze maternotoxice au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (embriotoxicitate la șobolan, embrioresorbție și fetotoxicitate la iepure) și toxicitate asupra dezvoltării (scăderea creșterii puilor și supraviețuirii la șobolan), dar dozele nu au fost teratogene și nu au afectat fertilitatea. Aceste constatări s-au efectuat la expuneri relevante clinic.

În studiile convenționale de genotoxicitate, rezultatele obținute pentru erlotinib au fost negative. Studiile privind carcinogenitatea, cu durata de doi ani, efectuate cu erlotinib la șobolan și la șoarece, au înregistrat rezultat negativ până la expuneri care depășesc expunerea terapeutică la om (până la de 2 ori și, respectiv, 10 ori mai mari, pe baza Cmax și/sau a ASC).

După iradierea UV, la șobolan s-a observat o ușoară reacție cutanată fototoxică.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460)

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu (E470b)

Opadry Alb (YS-1-7040):

Hipromeloză (E464)

Macrogol 8000

Dioxid de titan (E171)

Talc

Nu este cazul.

2 ani

A se utiliza timp de 30 zile după prima deschidere a flaconului.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Cutie cu blistere:

30 comprimate filmate ambalate în blistere din OPA-Al-(PEÎD-PE+desicant-PEÎD)/PE-Al (3 x 10 comprimate filmate).

Flacoane din PEÎD:

30 comprimate filmate ambalate în flacoane din PEÎD, cu sistem de închidere securizat pentru copii și garnitură cu elemente de etanșare, conținând gel de siliciu.

Fără cerințe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124

Cluj Napoca

România

11468/2019/01-02 11469/2019/01-02 11470/2019/01-02

Autorizare - Februarie 2019

Ianuarie 2023