ERLOTINIB ACTAVIS 150mg comprimate filmate prospect medicament

Erlotinib Actavis 25 mg comprimate filmate

Erlotinib Actavis 100 mg comprimate filmate

Erlotinib Actavis 150 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conține erlotinib 25 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib).

Un comprimat filmat conține erlotinib 100 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib).

Un comprimat filmat conține erlotinib 150 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib).

Fiecare comprimat filmat de 25 mg conține lactoză anhidră 20,94 mg.

Fiecare comprimat filmat de 100 mg conține lactoză anhidră 83,77 mg.

Fiecare comprimat filmat de 150 mg conține lactoză anhidră 125,65 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Erlotinib Actavis 25 mg comprimate filmate: comprimate filmate de culoare albă, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 6 mm, cu aspect uniform și margini intacte, gravate cu A105 pe una dintre fețe.

Erlotinib Actavis100 mg comprimate filmate: comprimate filmate de culoare albă, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 10 mm, cu aspect uniform și margini intacte, gravate cu A116 pe una dintre fețe.

Erlotinib Actavis150 mg comprimate filmate: comprimate filmate de culoare albă, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 11 mm, cu aspect uniform și margini intacte, gravate cu A127 pe una dintre fețe.

Neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)

Erlotinib Actavis este indicat ca tratament de primă linie la pacienții cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC), avansat local sau metastatic, cu mutații activatoare ale EGFR.

Erlotinib Actavis este indicat, de asemenea, ca tratament de întreținere secvențial la pacienții cu

NSCLC avansat local sau metastatic, cu mutații activatoare ale EGFR și cu boală stabilă după chimioterapia de primă linie.

Erlotinib Actavis este indicat, de asemenea, pentru tratamentul pacienților cu NSCLC avansat local sau metastatic, după eșecul terapeutic al cel puțin unui regim de chimioterapie anterior.

Când se prescrie Erlotinib Actavis, trebuie luați în considerare factorii asociați cu prelungirea supraviețuirii.

Nu s-a demonstrat niciun beneficiu privind supraviețuirea sau alte efecte clinic relevante la pacienții cu tumori cu imunohistochimie (IHC) negativă pentru receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) (vezi pct. 5.1).

Neoplasm pancreatic

Erlotinib Actavis în asociere cu gemcitabină este indicat pentru tratamentul pacienților cu neoplasm pancreatic metastatic.

Când se prescrie Erlotinib Actavis, trebuie luați în considerare factorii asociați cu prelungirea supraviețuirii (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Nu s-a putut demonstra niciun avantaj privind supraviețuirea pentru pacienții cu boală avansată local.

Tratamentul cu Erlotinib Actavis trebuie să fie supravegheat de către un medic cu experiență în utilizarea tratamentelor antineoplazice.

Pacienți cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici

Testarea statusului mutației EGFR trebuie efectuată înainte de inițierea terapiei cu Erlotinib Actavis la pacienții cu NSCLC avansat local sau metastatic, la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.

Doza zilnică recomandată de Erlotinib Actavis este de 150 mg, administrată cu cel puțin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente.

Pacienți cu neoplasm pancreatic

Doza zilnică recomandată de Erlotinib Actavis este de 100 mg, administrată cu cel puțin o oră înainte de sau două ore după ingestia de alimente, în asociere cu gemcitabină (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru gemcitabină, pentru indicația de neoplasm pancreatic). La pacienții la care nu apar erupții cutanate tranzitorii în primele 4-8 săptămâni de tratament, tratamentul ulterior cu Erlotinib

Actavis trebuie reevaluat (vezi pct. 5.1).

Când este necesară ajustarea dozei, aceasta trebuie redusă în trepte de câte 50 mg (vezi pct. 4.4).

Erlotinib Actavis este disponibil în concentrații de 25 mg, 100 mg și 150 mg.

Utilizarea concomitentă a substanțelor care reprezintă substraturi sau modulatori ai activității CYP3A4 poate necesita ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Erlotinibul se elimină prin metabolizare hepatică și excreție biliară. Deși expunerea la erlotinib a fost similară la pacienții cu funcție hepatică moderat afectată (scor Child-Pugh 7-9), comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală, se recomandă prudență când se administrează Erlotinib Actavis la pacienții cu insuficiență hepatică. Dacă apar reacții adverse severe, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea administrării de Erlotinib Actavis. Nu s-au studiat siguranța și eficacitatea erlotinibului la pacienții cu disfuncție hepatică severă (AST/TGO și ALT/TGP > 5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)). Nu este recomandată utilizarea de Erlotinib Actavis la pacienții cu disfuncție hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Nu s-au studiat siguranța și eficacitatea erlotinibului la pacienții cu insuficiență renală (concentrație plasmatică a creatininei > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale). Pe baza datelor de farmacocinetică, nu par să fie necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Nu se recomandă utilizarea de Erlotinib Actavis la pacienții cu insuficiență renală severă.

Siguranța și eficacitatea erlotinibului la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu se recomandă utilizarea de Erlotinib Actavis la copii și adolescenți.

S-a demonstrat că fumatul țigărilor reduce expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maximă tolerată de erlotinib la pacienții cu NSCLC care în prezent sunt fumători de țigări a fost de 300 mg. Eficacitatea și siguranța pe termen lung a unei doze mai mari decât dozele inițiale recomandate nu au fost stabilite la pacienții care continuă să fumeze țigări (vezi pct. 4.5 și 5.2). Prin urmare, pacienții care sunt fumători în prezent trebuie sfătuiți să renunțe la fumat, deoarece concentrațiile plasmatice de erlotinib sunt reduse la fumători comparativ cu nefumătorii.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Evaluarea statusului mutației EGFR

Atunci când se evaluează statusul mutației EGFR la un pacient, este important să se utilizeze o metodologie bine validată și robustă, pentru a evita obținerea unor rezultate fals negative sau fals pozitive.

Pacienții care în prezent sunt fumători trebuie sfătuiți să renunțe la fumat, deoarece concentrațiile plasmatice de erlotinib sunt reduse la fumători, comparativ cu nefumătorii. Gradul de reducere pare a fi semnificativ din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.5).

Mai puțin frecvent, s-au raportat cazuri de evenimente asemănătoare bolii pulmonare interstițiale (BPI), inclusiv decese, la pacienții la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul neoplasmului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC), neoplasmului pancreatic sau al altor tumori solide în stadiu avansat. În studiul pivot BR.21 privind NSCLC, incidența BPI (0,8%) a fost aceeași atât în grupul cu administrare de placebo, cât și în grupul de tratament cu erlotinib. Într-o meta-analiză a studiilor clinice randomizate controlate privind NSCLC (excluzând studiile de fază I și pe cele de fază II cu un singur braț de tratament, din cauza lipsei grupurilor de control), incidența evenimentelor asemănătoare BPI a fost de 0,9% la pacienții tratați cu erlotinib, comparativ cu 0,4% la pacienții din brațele de control. Într-un studiu efectuat la pacienți cu neoplasm pancreatic, în asociere cu gemcitabină, incidența evenimentelor asemănătoare BPI a fost de 2,5% în grupul de tratament cu erlotinib plus gemcitabină, comparativ cu 0,4% în grupul la care s-a administrat placebo plus gemcitabină. Diagnosticele raportate la pacienții suspectați de a prezenta evenimente asemănătoare

BPI au inclus pneumonită, pneumonită post-radioterapie, pneumonită de hipersensibilizare, pneumonie interstițială, boală pulmonară interstițială, bronșiolită obstructivă, fibroză pulmonară, sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), alveolită și infiltrate pulmonare. Simptomele au debutat la câteva zile până la câteva luni după inițierea terapiei cu erlotinib. Factorii de confuzie sau cei favorizanți, precum chimioterapia concomitentă sau anterioară, radioterapia anterioară, boala pulmonară parenchimatoasă preexistentă, boala pulmonară metastatică sau infecțiile pulmonare, au fost frecvenți. La pacienții din studiile desfășurate în Japonia este observată o incidență mai mare a

BPI (aproximativ 5%, cu o rată a mortalității de 1,5%).

La pacienții cu debut acut de simptome pulmonare inexplicabile noi și/sau progresive cum sunt dispneea, tusea și febra, tratamentul cu Erlotinib Actavis trebuie întrerupt până când se efectuează evaluarea diagnostică. Pacienții tratați concomitent cu erlotinib și gemcitabină trebuie monitorizați cu atenție din cauza posibilității dezvoltării toxicității asemănătoare BPI. Dacă este diagnosticată BPI, administrarea de Erlotinib Actavis trebuie întreruptă și trebuie inițiat tratamentul adecvat, după cum este necesar (vezi pct. 4.8).

Diaree, deshidratare, dezechilibru electrolitic și insuficiență renală

La aproximativ 50% dintre pacienții tratați cu erlotinib a apărut diaree (incluzând cazuri foarte rare cu evoluție spre deces), iar diareea moderată sau severă trebuie tratată, de exemplu cu loperamidă. În unele cazuri poate fi necesară reducerea dozei. În studiile clinice, dozele au fost reduse în trepte de câte 50 mg. Nu au fost investigate reduceri ale dozelor în trepte de câte 25 mg. În cazul în care apar diaree severă sau persistentă, greață, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt și trebuie luate măsurile adecvate pentru tratamentul deshidratării (vezi pct. 4.8). Au existat raportări rare de hipokaliemie și insuficiență renală (inclusiv decese). În unele cazuri, acestea au fost secundare deshidratării severe cauzate de diaree, vărsături și/sau anorexie, iar în alte cazuri, cauza a fost mascată de chimioterapia concomitentă. În cazuri mai severe sau persistente de diaree sau cazuri care duc la deshidratare, în special la grupurile de pacienți cu factori de risc agravanți (în special administrarea concomitentă a chimioterapiei și a altor medicamente, simptome sau boli sau alte condiții predispozante, inclusiv vârsta înaintată), terapia cu Erlotinib Actavis trebuie întreruptă și trebuie luate măsurile adecvate pentru rehidratarea intensă, pe cale intravenoasă, a pacienților. În plus, funcția renală și electroliții plasmatici, inclusiv potasiul, trebuie monitorizați la pacienții cu risc de deshidratare.

Hepatită, insuficiență hepatică

Au fost raportate cazuri rare de insuficiență hepatică (inclusiv decese) în timpul utilizării de erlotinib.

Factorii de confuzie au inclus afecțiunile hepatice preexistente sau administrarea concomitentă de medicamente hepatotoxice. Prin urmare, la acești pacienți trebuie luată în considerare testarea periodică a funcției hepatice. Administrarea de Erlotinib Actavis trebuie întreruptă dacă modificările funcției hepatice sunt severe (vezi pct. 4.8). Nu este recomandată utilizarea de Erlotinib Actavis la pacienții cu disfuncție hepatică severă.

Pacienții tratați cu erlotinib prezintă un risc crescut de apariție a perforației gastro-intestinale, care a fost observată mai puțin frecvent (incluzând unele cazuri cu evoluție spre deces). Pacienții tratați concomitent cu medicamente antiangiogene, corticosteroizi, AINS și/sau chimioterapie pe bază de taxani sau cei cu antecendente de ulcer gastroduodenal sau boală diverticulară prezintă un risc crescut.

Administrarea de Erlotinib Actavis trebuie oprită permanent la pacienții la care apare perforație gastro-intestinală (vezi pct. 4.8).

Afecțiuni cutanate buloase și exfoliative

Au fost raportate afecțiuni cutanate buloase, veziculare și exfoliative, inclusiv cazuri foarte rare sugestive pentru sindrom Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică, care în anumite cazuri au fost letale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu Erlotinib Actavis trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv dacă la pacienți apar manifestări buloase, veziculare și exfoliative severe. Pacienții cu afecțiuni cutanate buloase și exfoliative trebuie testați în vederea identificării infecțiilor cutanate și trebuie tratați în conformitate cu ghidurile de abordare terapeutică locale.

Pacienții care prezintă semne și simptome sugestive de keratită, precum inflamație a ochilor, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere încețoșată, durere oculară și/sau înroșire a ochilor, acestea fiind acute sau se agravează, trebuie trimiși urgent la un specialist oftalmolog. Dacă diagnosticul de keratită ulcerativă este confirmat, tratamentul cu Erlotinib Actavis trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv. Dacă este diagnosticată keratita, beneficiile și riscurile continuării tratamentului trebuie să fie luate în considerare cu atenție. Erlotinib Actavis trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecendente de keratită, keratită ulcerativă sau xeroftalmie gravă. Utilizarea lentilelor de contact este, de asemenea, un factor de risc pentru keratită și ulcerație. Au fost raportate cazuri foarte rare de perforație sau ulcerație corneană în timpul utilizării de erlotinib (vezi pct. 4.8).

Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce eficacitatea erlotinibului, în timp ce inhibitorii puternici ai

CYP3A4 pot determina creșterea toxicității. Tratamentul concomitent cu aceste tipuri de medicamente trebuie evitat (vezi pct. 4.5).

Alte forme de interacțiune

Erlotinibul prezintă o scădere a solubilității la pH peste 5. Medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior, cum sunt inhibitorii pompei de protoni, antagoniștii H2 și antiacidele, pot modifica solubilitatea erlotinibului și, în consecință, biodisponibilitatea acestuia.

Când erlotinibul este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este puțin probabil să se compenseze reducerea expunerii prin creșterea dozei. Administrarea concomitentă a erlotinibului cu inhibitorii pompei de protoni trebuie evitată. Nu se cunoaște efectul administrării concomitente a erlotinibului cu antagoniștii H2 și antiacidele; cu toate acestea, este probabilă reducerea biodisponibilității. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul tratamentului cu

Erlotinib Actavis, acestea trebuie administrate cu cel puțin 4 ore înainte sau 2 ore după administrarea dozei zilnice de Erlotinib Actavis.

Comprimatele filmate conțin lactoză și nu trebuie administrate pacienților cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză.

S-au efectuat studii privind interacțiunile numai la adulți.

Erlotinib și alte substraturi pentru CYP

In vitro, erlotinibul este un inhibitor puternic al CYP1A1, un inhibitor moderat al CYP3A4 și

CYP2C8, precum și un inhibitor puternic al glucuronoconjugării prin intermediul UGT1A1.

Relevanța fiziologică a inhibării puternice a CYP1A1 nu este cunoscută, din cauza expresiei foarte limitate a CYP1A1 în țesuturile umane.

Când erlotinibul a fost administrat concomitent cu ciprofloxacină, un inhibitor moderat al CYP1A2, expunerea la erlotinib [ASC] a crescut semnificativ cu 39%, însă nu a fost observată nicio modificare statistic semnificativă a Cmax. În mod similar, expunerea la metabolitul activ a crescut ASC cu aproximativ 60%, respectiv Cmax cu aproximativ 48%. Relevanța clinică a acestei creșteri nu a fost stabilită. Se recomandă precauție în cazul administrării concomitente de erlotinib cu ciprofloxacină sau cu inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu, fluvoxamină). Dacă se observă reacții adverse asociate cu erlotinibul, doza de erlotinib poate fi redusă.

Tratamentul anterior sau administrarea concomitentă de erlotinib nu a modificat clearance-ul substraturilor tipice pentru CYP3A4, midazolam și eritromicină, dar a părut să reducă biodisponibilitatea midazolamului administrat oral cu până la 24%. Într-un alt studiu clinic s-a demonstrat că erlotinibul nu influențează farmacocinetica paclitaxelului, substrat al CYP3A4/2C8, administrat concomitent. Prin urmare, sunt puțin probabile interacțiuni semnificative cu clearance-ul altor substraturi pentru CYP3A4.

Inhibarea glucuronoconjugării poate determina interacțiuni cu medicamente care sunt substraturi pentru UGT1A1 și care se elimină exclusiv pe această cale. Pacienții cu niveluri scăzute ale expresiei

UGT1A1 sau tulburări genetice ale glucuronoconjugării (de exemplu boală Gilbert) pot prezenta concentrații plasmatice crescute ale bilirubinei și trebuie tratați cu precauție.

La om, erlotinibul este metabolizat în ficat prin intermediul citocromilor hepatici, în principal prin intermediul CYP3A4 și, în mai mică măsură, prin intermediul CYP1A2. Metabolizarea extrahepatică prin intermediul CYP3A4 la nivelul intestinului, prin intermediul CYP1A1 la nivelul plămânilor și prin intermediul CYP1B1 în țesutul tumoral poate contribui, de asemenea, la eliminarea erlotinibului prin metabolizare. Pot să apară interacțiuni potențiale cu substanțe active care sunt metabolizate de către aceste enzime sau care sunt inhibitori sau inductori ai acestora.

Inhibitorii puternici ai activității CYP3A4 reduc metabolizarea erlotinibului și cresc concentrațiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă de erlotinib și ketoconazol (200 mg oral, de două ori pe zi, timp de 5 zile), un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creștere a expunerii la erlotinib (creștere cu 86% a ASC și cu 69% a Cmax). Prin urmare, se recomandă prudență în cazul asocierii erlotinibului cu un inhibitor puternic al CYP3A4, de exemplu antifungice azolice (adică ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibitori ai proteazelor, eritromicină sau claritromicină.

Dacă este necesar, doza de erlotinib trebuie redusă, în special dacă se observă toxicitate.

Inductorii puternici ai activității CYP3A4 intensifică metabolizarea erlotinibului și reduc semnificativ concentrațiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului și rifampicinei (600 mg oral, o dată pe zi, timp de 7 zile), un inductor puternic al CYP3A4, a determinat o reducere cu 69% a valorii mediane a ASC a erlotinibului. Administrarea concomitentă cu rifampicină a unei doze unice de 450 mg de erlotinib a determinat o expunere medie la erlotinib (ASC) de 57,5% față de cea obținută după administrarea unei doze unice de 150 mg erlotinib, în absența tratamentului cu rifampicină. Prin urmare, administrarea concomitentă de Erlotinib Actavis cu inductori CYP3A4 trebuie evitată. Pentru pacienții care necesită tratament concomitent cu Erlotinib

Actavis și un inductor puternic al CYP3A4, cum este rifampicina, trebuie luată în considerare o creștere a dozei de până la 300 mg, cu monitorizarea atentă a siguranței (inclusiv a funcției hepatice și renale și a electroliților plasmatici) și, dacă această doză este bine tolerată mai mult de 2 săptămâni, poate fi luată în considerare o creștere suplimentară a dozei de până la 450 mg, cu monitorizarea atentă a siguranței. Expunerea redusă poate să apară și în cazul utilizării altor inductori, de exemplu fenitoină, carbamazepină, barbiturice sau sunătoare (Hypericum perforatum). Administrarea acestor substanțe active în asociere cu erlotinib trebuie făcută cu precauție. Atunci când este posibil, trebuie luate în considerare alte tratamente, lipsite de activitate inductoare puternică asupra CYP3A4.

Erlotinib și anticoagulante de tip derivați de cumarină

La pacienții tratați cu erlotinib s-au raportat interacțiuni cu anticoagulante de tip derivați de cumarină, incluzând warfarină, care au determinat creșterea raportului normalizat internațional (INR,

International Normalized Ratio) și episoade de sângerare, care în unele cazuri au avut evoluție letală.

Pacienții tratați cu anticoagulante de tip derivați de cumarină trebuie monitorizați periodic pentru a detecta orice modificări ale timpului de protrombină sau ale INR.

Erlotinib și statine

Asocierea erlotinibului cu o statină poate crește posibilitatea de apariție a miopatiei induse de statine, incluzând rabdomioliză, care a fost observată rar.

Erlotinib și fumătorii

Rezultatele unui studiu de interacțiune farmacocinetică au evidențiat reduceri semnificative, de 2,8, de 1,5 ori și de 9 ori ale ASCinf, Cmax și, respectiv, ale concentrației plasmatice la 24 ore, după administrarea de erlotinib la fumători comparativ cu nefumătorii (vezi pct. 5.2). Prin urmare, pacienții care încă fumează trebuie încurajați să renunțe la fumat cât mai curând posibil, înainte de inițierea tratamentului cu erlotinib, deoarece, în caz contrar, concentrațiile plasmatice de erlotinib sunt reduse.

Efectul clinic al expunerii reduse nu a fost evaluat oficial, dar se pare că este semnificativ din punct de vedere clinic.

Erlotinib și inhibitori ai glicoproteinei P

Erlotinibul este un substrat al glicoproteinei P, transportor al substanțelor active. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai glicoproteinei P, de exemplu ciclosporină și verapamil, poate determina modificarea distribuției și/sau a eliminării erlotinibului. Consecințele acestei interacțiuni, de exemplu toxicitatea de la nivelul SNC, nu au fost stabilite. În astfel de situații este necesară prudență.

Erlotinib și medicamente care modifică pH-ul

Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilității la pH peste 5. Medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior pot modifica solubilitatea erlotinibului și, în consecință, biodisponibilitatea acestuia. Administrarea concomitentă de erlotinib și omeprazol, un inhibitor al pompei de protoni (IPP), a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] și concentrația maximă [Cmax] cu 46% și, respectiv, cu 61%. Tmax și timpul de înjumătățire plasmatică nu s-au modificat.

Administrarea concomitentă de erlotinib cu 300 mg ranitidină, un blocant al receptorilor H2, a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] și concentrația maximă [Cmax] cu 33% și, respectiv, cu 54%. Când erlotinibul este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este puțin probabil să se compenseze reducerea expunerii prin creșterea dozei. Cu toate acestea, atunci când erlotinibul a fost administrat într-o manieră decalată, cu 2 ore înainte sau 10 ore după administrarea de ranitidină 150 mg de două ori pe zi, expunerea la erlotinib [ASC] și concentrația plasmatică maximă [Cmax] au scăzut doar cu 15% și, respectiv, cu 17%. Efectul antiacidelor asupra absorbției erlotinibului nu a fost studiat, dar absorbția poate fi afectată, determinând concentrații plasmatice mai scăzute. În concluzie, asocierea erlotinibului cu inhibitorii pompei de protoni trebuie evitată. Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul tratamentului cu Erlotinib Actavis, acestea trebuie administrate cu cel puțin 4 ore înainte sau 2 ore după administrarea dozei zilnice de Erlotinib Actavis. Dacă utilizarea ranitidinei este considerată necesară, aceasta trebuie administrată într-o manieră decalată, adică

Erlotinib Actavis trebuie administrat cu cel puțin 2 ore înainte sau 10 ore după administrarea de ranitidină.

Erlotinib și gemcitabină

Într-un studiu de fază Ib, nu s-au observat efecte semnificative ale gemcitabinei asupra farmacocineticii erlotinibului și nici efecte semnificative ale erlotinibului asupra farmacocineticii gemcitabinei.

Erlotinib și carboplatină/paclitaxel

Erlotinib crește concentrațiile plasmatice de platină. Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă de erlotinib cu carboplatină și paclitaxel a dus la creșterea cu 10,6% a ASC0-48 totale pentru platină.

Deși magnitudinea acestei diferențe este statistic semnificativă, aceasta nu este considerată clinic relevantă. În practica clinică, pot exista alți factori asociați care să determine o expunere crescută la carboplatină, cum este insuficiența renală. Nu au existat efecte semnificative ale carboplatinei sau paclitaxelului asupra farmacocineticii erlotinibului.

Erlotinib și capecitabină

Capecitabina poate crește concentrațiile plasmatice ale erlotinibului. Când s-a administrat erlotinib în asociere cu capecitabină, a existat o creștere statistic semnificativă a ASC și o creștere la limită a Cmax pentru erlotinib, comparativ cu valorile observate într-un alt studiu, în care erlotinibul a fost administrat în monoterapie. Nu au existat efecte semnificative ale erlotinibului asupra farmacocineticii capecitabinei.

Erlotinib și inhibitori proteazomali

Din cauza mecanismului de acțiune, este de așteptat ca inhibitorii proteazomali, inclusiv bortezomibul, să influențeze efectul inhibitorilor EGFR, inclusiv al erlotinibului. Această influență este susținută de date clinice limitate și de studii preclinice care demonstrează descompunerea EGFR prin intermediul proteazomului.

Nu există date adecvate privind administrarea erlotinib la gravide. Studiile efectuate la animale nu au evidențiat efecte teratogene sau naștere anormală. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele adverse asupra sarcinii, ținând cont de faptul că studiile efectuate la șobolani și iepuri au demonstrat creșterea mortalității embrio-fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potențial la om nu este cunoscut.

Femeile de vârstă fertilă

Femeile de vârstă fertilă trebuie sfătuite să nu devină gravide în timpul utilizării de Erlotinib Actavis.

Trebuie utilizate măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului și timp de cel puțin 2 săptămâni după terminarea acestuia. La gravide, tratamentul trebuie continuat numai dacă beneficiul potențial pentru mamă depășește riscul pentru făt.

Nu se cunoaște dacă erlotinibul se excretă în laptele matern, la om. Din cauza posibilului efect nociv asupra sugarului, mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu Erlotinib Actavis.

Studiile efectuate la animale nu au evidențiat afectarea fertilității. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele adverse asupra fertilității, ținând cont de faptul că studiile efectuate la animale au demonstrat efecte asupra parametrilor funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial la om nu este cunoscut.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje; cu toate acestea, erlotinibul nu s-a asociat cu afectarea capacității mentale.

Neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (Erlotinib Actavis administrat în monoterapie)

În cadrul unui studiu clinic randomizat dublu-orb (BR.21; erlotinib administrat ca terapie de linia a doua), cele mai frecvente reacții adverse la medicament (RAM) raportate au fost erupțiile cutanate tranzitorii (75%) și diareea (54%). Majoritatea au prezentat severitate de gradul 1/2 și au putut fi gestionate fără intervenție. Erupțiile cutanate tranzitorii și diareea de gradul 3/4 au apărut la 9% și, respectiv, la 6% dintre pacienții tratați cu erlotinib și fiecare a condus la întreruperea participării la studiu a 1% dintre pacienți. La 6% și, respectiv, 1% dintre pacienți a fost necesară reducerea dozei din cauza erupțiilor cutanate tranzitorii și diareei. În studiul BR.21, timpul median până la debutul erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 8 zile, iar timpul median până la debutul diareei a fost de 12 zile.

În general, erupțiile cutanate tranzitorii se manifestă ca forme ușoare sau moderate de erupții cutanate tranzitorii eritematoase sau papulo-pustuloase, care pot să apară sau să se agraveze la nivelul zonelor expuse la soare. Pacienților care se expun la soare li se recomandă folosirea de îmbrăcăminte de protecție și/sau produse de protecție solară (de exemplu cu conținut mineral).

Reacțiile adverse care au apărut mai frecvent (≥ 3%) la pacienții tratați cu erlotinib comparativ cu cei din grupul la care s-a administrat placebo în cadrul studiului pivot BR.21 și la cel puțin 10% dintre pacienții din grupul tratat cu erlotinib sunt clasificate în Tabelul 1 în funcție de gradul de severitate conform Criteriilor terminologice comune pentru reacții adverse ale Institutului Național de Cancer (NCI-CTC, National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria).

Următorii termeni sunt utilizați pentru clasificarea reacțiilor adverse în funcție de frecvență: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000) și foarte rare (<1/10000), incluzând raportări izolate.

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: RAM foarte frecvente observate în studiul BR.21 Erlotinib Placebo

N = 485 N = 242 Orice Orice

Gradul NCI-CTC grad 3 4 grad 3 4

Termenul preferat MedDRA % % % % % %

Totalul pacienților cu orice RAM 99 40 22 96 36 22

Infecții* 24 4 0 15 2 0

Tulburări metabolice și de nutriție

Anorexie 52 8 1 38 5 <1

Keratoconjunctivită sicca 12 0 0 3 0 0

Conjunctivită 12 < 2 <

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Dispnee 47 11 35 15 11

Tuse 33 4 0 29 2 0

Diaree** 54 6 <8 <

Greață 33 3 0 24 2 0

Vărsături 23 2 <9 2 0

Stomatită 17 < 3 0 0

Durere abdominală 1 <1 7 1 <1

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Erupții cutanate 75 8 <7 0 0 tranzitorii***

Prurit 13 < 5 0 0

Xerodermie 12 0 0 4 0 0

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Fatigabilitate 52 14 4 45 16 4

* Infecțiile severe, cu sau fără neutropenie, au inclus pneumonie, septicemie și celulită.

** Poate determina deshidratare, hipokaliemie și insuficiență renală.

*** Erupțiile cutanate tranzitorii au inclus dermatita acneiformă.

În cadrul altor două studii clinice de fază III, de tip dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo,

BO18192 (SATURN) și BO25460 (IUNO), erlotinibul a fost administrat ca tratament de întreținere după chimioterapia de primă linie. Aceste studii au fost realizate pe un număr total de 1532 de pacienți cu NSCLC avansat, recurent sau metastatic, după chimioterapie standard pe bază de platină în prima linie; nu au fost identificate semnale de siguranță noi.

Cele mai frecvente RAM observate la pacienții tratați cu erlotinib în cadrul studiilor clinice BO18192 și BO25460 au fost erupțiile cutanate tranzitorii și diareea (vezi Tabelul 2). În nici unul dintre aceste studii nu au fost observate erupții cutanate tranzitorii sau diaree de gradul 4. Erupțiile cutanate tranzitorii și diareea au determinat întreruperea tratamentului cu erlotinib la 1% și, respectiv, <1% dintre pacienți, în studiul BO18192, în timp ce tratamentul nu a fost întrerupt la niciun pacient pentru erupții cutanate tranzitorii sau diaree în studiul BO25460. Modificări ale dozei (întreruperi ale administrării sau reduceri ale dozei) ca urmare a erupțiilor cutanate tranzitorii și diareei au fost necesare la 8,3% și, respectiv, 3% dintre pacienți, în studiul BO18192 și 5,6%, respectiv 2,8% dintre pacienți, în studiul BO25460.

Tabelul 2: Cele mai frecvente RAM în studiile BO18192 (SATURN) și BO25460 (IUNO) BO18192 (SATURN)* BO25460 (IUNO)* Erlotinib Placebo Erlotinib Placebo n=433 n=445 n=322 n=319 % % % %

Erupții cutanate 49,2 5,8 39,4 10,0

Gradul 3 6,0 0 5,0 1,6

Diaree, toate gradele 20,3 4,5 24,2 4,4

Gradul 3 1,8 0 2,5 0,3

* Populația de analiză a siguranței

În cadrul unui studiu clinic de fază III, deschis, randomizat, ML20650, realizat pe 154 pacienți, a fost evaluată siguranța erlotinibului pentru tratamentul de primă linie la pacienții cu NSCLC cu mutații activatoare ale EGFR la 75 pacienți; nu au fost observate semnale de siguranță noi la acești pacienți.

Cele mai frecvente RAM observate la pacienții tratați cu erlotinib în cadrul studiului clinic ML20650 au fost erupțiile cutanate tranzitorii și diareea (de oricare grad 80% și, respectiv, 57%), majoritatea având gradul 1/2 de severitate și fiind gestionabile fără intervenție. Erupții cutanate tranzitorii și diaree de gradul 3 au apărut la 9% și, respectiv, 4% dintre pacienți. Nu au fost observate erupții cutanate tranzitorii sau diaree de gradul 4. Erupțiile cutanate tranzitorii și diareea au determinat întreruperea tratamentului cu erlotinib la câte 1% dintre pacienți. Modificări ale dozei (întreruperi ale administrării sau reduceri ale dozei) ca urmare a erupțiilor cutanate tranzitorii și diareei au fost necesare la 11% și, respectiv, 7% dintre pacienți,

Neoplasm pancreatic (erlotinib administrat în asociere cu gemcitabină)

Cele mai frecvente reacții adverse în studiul pivot PA.3 la pacienții cu neoplasm pancreatic la care s-a administrat erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină au fost fatigabilitate, erupții cutanate tranzitorii și diaree. În brațul cu erlotinib plus gemcitabină, erupțiile cutanate tranzitorii și diareea de gradul 3/4 au fost raportate fiecare la câte la 5% dintre pacienți. Timpul median până la apariția erupțiilor cutanate tranzitorii și a diareei a fost de 10 zile și, respectiv, 15 zile. La pacienții cărora li s-a administrat erlotinib plus gemcitabină, erupțiile cutanate tranzitorii și diareea au determinat reducerea dozelor la 2% dintre pacienți și au condus la întreruperea participării la studiu în cazul a până la 1% dintre pacienți.

Reacțiile adverse care au apărut mai frecvent (≥ 3%) la pacienții tratați cu erlotinib 100 mg plus gemcitabină comparativ cu cei din grupul la care s-a administrat placebo plus gemcitabină în cadrul studiului pivot PA.3 și la cel puțin 10% dintre pacienții din grupul tratat cu erlotinib 100 mg plus gemcitabină sunt rezumate în Tabelul 3 în funcție de gradul de severitate conform Criteriilor terminologice comune pentru reacții adverse ale Institutului Național de Cancer (NCI-CTC, National

Cancer Institute-Common Toxicity Criteria).

Următorii termeni sunt utilizați pentru clasificarea reacțiilor adverse în funcție de frecvență: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1 /100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000) și foarte rare (<1/10000), incluzând raportări izolate.

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3: RAM foarte frecvente în studiul PA.3 (cohortă cu 100 mg) Erlotinib Placebo

N = 259 N = 256 Orice Orice

Gradul NCI-CTC grad 3 4 grad 3 4

Termenul preferat MedDRA % % % % % %

Totalul pacienților cu orice RAM 99 48 22 97 48 16

Infecții* 31 3 <4 6 <1

Tulburări metabolice și de nutriție

Scădere în greutate 39 2 0 29 <

Depresie 19 2 0 14 <

Neuropatie 13 1 <0 <

Cefalee 15 < 10 0 0

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Tuse 16 0 0 1 0

Diaree** 48 5 <1 36 2 0

Stomatită 22 < 12 0 0

Dispepsie 17 < 13 <

Flatulență 13 0 0 9 <

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Erupții cutanate tranzitorii*** 69 5 0 30

Alopecie 14 0 0 1 0

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Fatigabilitate 73 14 2 70 13 2

Febră cu valori 36 3 0 30 4 0 mari 12 0 0 9 0 0

Rigiditate

* Infecțiile severe, cu sau fără neutropenie, au inclus pneumonie, septicemie și celulită.

** Poate determina deshidratare, hipokaliemie și insuficiență renală.

*** Erupțiile cutanate tranzitorii au inclus dermatita acneiformă.

Alte observații

Evaluarea siguranței erlotinibului s-a făcut pe baza datelor obținute de la mai mult de 1500 de pacienți tratați cu cel puțin o doză de 150 mg erlotinib în monoterapie și de la mai mult de 300 de pacienți cărora li s-a administrat erlotinib 100 sau 150 mg în asociere cu gemcitabină.

Următoarele reacții adverse s-au observat la pacienții cărora li s-a administrat erlotinib în monoterapie și la pacienții cărora li s-a administrat erlotinib concomitent cu chimioterapie.

RAM foarte frecvente raportate în studiile BR.21 și PA.3 sunt prezentate în Tabelele 1 și 3, iar alte

RAM, incluzând cele raportate în alte studii, sunt prezentate în Tabelul 4.

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 4: Rezumatul RAM în funcție de grupa de frecvență:

Aparate, Foarte Frecvente (≥1/100 și Mai puțin Rare Foarte rare sisteme și frecve <1/10) frecvente (≥1/10000 și (<1/10000) organe nte (≥1/1000 și <1/1000) (≥1/10) <1/100)

Tulburări Keratită Modificări ale Perforații oculare Conjunctivită¹ genelor² corneene

Ulcerații corneene

Aparate, Foarte Frecvente (≥1/100 și Mai puțin Rare Foarte rare sisteme și frecve <1/10) frecvente (≥1/10000 și (<1/10000) organe nte (≥1/1000 și <1/1000) (≥1/10) <1/100)

Tulburări Epistaxis Boală pulmonară respiratorii, interstițială (BPI)³toracice și mediastinale

Tulburări Diaree7 Sângerări Perforații gastro- gastro- gastro-intestinale intestinale4, 7 intestinale7

Tulburări Modificări Insuficiență hepatobiliare ale hepatică 6 valorilor testelor funcționale hepatice5

Afecțiuni Alopecie Hirsutism Sindrom de Sindrom Stevens-cutanate și ale Xerodermie¹ Modificări eritrodisestezie Johnson/ necroliză țesutului Paronichie ale palmo-plantară epidermică toxică7 subcutanat Foliculită sprâncenelor

Acnee/dermatită Unghii casante și acneiformă căderea unghiilor

Fisuri cutanate Reacții cutanate ușoare, precum hiperpigmen-tarea

Tulburări Insuficiență renală¹ Nefrită¹ renale și Proteinurie¹ ale căilor 1 În studiul clinic PA.3. 2 Incluzând creșterea spre interior a genelor, creșterea excesivă și îngroșarea genelor. 3 Incluzând decese, la pacienții la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul NSCLC sau al altor tumori solide în stadiu avansat (vezi pct. 4.4). La pacienții din Japonia a fost observată o incidență mai mare (vezi pct. 4.4). 4 În studiile clinice, unele cazuri au fost asociate cu administrarea concomitentă de warfarină, iar unele cu administrarea concomitentă de AINS (vezi pct. 4.5). 5 Incluzând creșterea valorilor concentrațiilor plasmatice ale alaninaminotrasferazei [ALT], ale aspartataminotransferazei [AST] și ale bilirubinei. Acestea au fost foarte frecvente în studiul clinic PA.3 și frecvente în studiul clinic BR.21. Cazurile au fost, în principal, de severitate ușoară până la moderată, tranzitorii sau asociate existenței metastazelor hepatice. 6 Incluzând decese. Factorii de confuzie au inclus afecțiuni hepatice preexistente sau administrarea concomitentă de medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4). 7 Incluzând decese (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Au fost tolerate doze unice de erlotinib, administrate pe cale orală, de până la 1000 mg la subiecții sănătoși și de până la 1600 mg la pacienții cu neoplasm. Dozele repetate de 200 mg, administrate de două ori pe zi la subiecții sănătoși au fost puțin tolerate, după doar câteva zile de administrare. Pe baza datelor obținute în urma acestor studii, reacțiile adverse severe precum diareea, erupțiile cutanate tranzitorii și posibila creștere a aminotransferazelor hepatice pot să apară în cazul depășirii dozei recomandate.

În cazul suspectării unui supradozaj, administrarea de Erlotinib Actavis trebuie întreruptă și trebuie inițiat tratamentul simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori de protein kinază, codul ATC: L01XE03

Erlotinibul este un inhibitor de tirozin kinază al receptorului factorului de creștere epidermal/al receptorului de tip 1 al factorului de creștere epidermal uman (EGFR, cunoscut și sub denumirea de

HER1). Erlotinibul inhibă puternic fosforilarea intracelulară a EGFR. EGFR este exprimat pe suprafața celulară a celulelor normale și a celor neoplazice. În modelele non-clinice, inhibarea fosfotirozinei

EGFR determină stază și/sau moarte celulară.

Mutațiile EGFR pot duce la activarea constitutivă a căilor de semnalizare antiapoptotice și proliferative. Eficacitatea puternică a erlotinibului în blocarea semnalelor mediate de EGFR în aceste tumori pozitive pentru mutațiile EGFR este atribuită legării strânse a erlotinibului de situsul de legare al ATP-ului în domeniul kinazei mutante a EGFR. Datorită blocării semnalizării în aval, proliferarea celulelor este oprită și este indusă moartea celulară prin calea apoptotică intrinsecă. Regresia tumorală se observă la modelele de șoareci prin creșterea expresiei acestor mutații activatoare ale EGFR.

Tratamentul de primă linie al neoplasmului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) la pacienții cu mutații activatoare ale EGFR (erlotinib administrat în monoterapie):

Eficacitatea erlotinibului în tratamentul de primă linie la pacienții cu NSCLC cu mutații activatoare ale

EGFR a fost demonstrată într-un studiu clinic de fază III, randomizat, deschis (ML20650, EURTAC).

Acest studiu a fost realizat pe pacienți caucazieni cu NSCLC metastatic sau avansat local (stadiul IIIB și IV) care nu au utilizat anterior chimioterapie sau altă terapie antitumorală sistemică pentru boala lor aflată în stadiu avansat și care prezintă mutații în domeniul tirozin kinazic al EGFR (deleția exonului 19 sau mutația exonului 21). Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 în grupul de tratament cu erlotinib în doză de 150 mg zilnic și în grupul în care s-au administrat până la 4 cicluri de chimioterapie dublă pe bază de platină.

Criteriul principal de evaluare al studiului a fost supraviețuirea fără progresia bolii (PFS, progression-free survival), evaluată de investigator. Rezultatele privind eficacitatea sunt rezumate în Tabelul 5.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier a PFS evaluată de investigator, în studiul clinic ML20650 (EURTAC) (data închiderii bazei de date - aprilie 2012)

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea administrării erlotinibului comparativ cu chimioterapia, în studiul clinic ML20650 (EURTAC) Erlotinib Chimioterapie Coeficient de Valoarea p risc (HR,

Hazard Ratio) (IÎ 95%)

Analiză n=77 n=76 interimară

Criteriul principal de evaluare: planificată supraviețuirea fără progresia bolii anterior (PFS) (mediană în luni)* (35% maturitate

Evaluată de investigator** a datelor privind 9,4 5,2 0,42 p<0,0001

SG) (n=153) [0,27-0,64] p=0,003 Evaluare independentă ** 10,4 5,4 0,47

Data de închidere a bazei de [0,27-0,78] date: august 2010

Cea mai bună rată globală de 54,5% 10,5% p<0,0001 răspuns (RC/RP)

Supraviețuire globală 22,9 18,8 0,80 (SG) (luni) [0,47-1,37] p=0,4170

Analiză n=86 n=87 exploratorie (40% PFS (mediană în luni), 0,37 maturitate a evaluată de investigator 9,7 5,2 [0,27-0,54] p<0,0001 datelor Cea mai bună rată globală de 58,1% 14,9% p<0,0001 privind SG) răspuns (n=173) (RC/RP) SG (luni) 19,3 19,5 1,04 p=0,8702

Data de închidere a bazei [0,65-1,68] de date: ianuarie 2011

Analiză n=86 n=87 actualizată (62% maturitate a PFS (mediană în luni) 10,4 5,,34 p<0,0001 datelor [0,23-0,49] privind SG) (n=173) 22,9 20,8 0,93 SG*** (luni) p=0,7149

Data de închidere a bazei de [0,64-1,36] date: aprilie 2012.

RC=răspuns complet; RP=răspuns parțial

* A fost observată o reducere de 58% a riscului de progresie a bolii sau de deces

** Rata globală de concordanță între evaluarea investigatorului și a Comisia independentă de revizie (IRC) a fost de 70%

*** O suprapunere mare a datelor a fost observată la 82% dintre pacienții din brațul cu chimioterapie, cărora li s-a administrat ulterior un inhibitor de tirozin kinază al EGFR, iar tuturor pacienților, cu excepția a 2 dintre aceștia, li s-a administrat ulterior erlotinib.

Tratament de întreținere în NSCLC după chimioterapia de primă linie (erlotinib administrat în monoterapie):

Eficacitatea și siguranța administrării de erlotinib ca tratament de întreținere după chimioterapia de primă linie în NSCLC au fost investigate într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (BO18192, SATURN). Acest studiu a fost realizat pe 889 pacienți cu NSCLC avansat local sau metastatic care nu a progresat după 4 cicluri de chimioterapie dublă pe bază de platină. Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 în grupul de tratament cu erlotinib în doză de 150 mg sau în grupul cu administrare de placebo, cu administrare pe cale orală, zilnic, o dată pe zi, până la progresia bolii.

Criteriul de evaluare primar al studiului a inclus supraviețuirea fără progresia bolii (PFS, progression-free survival) la toți pacienții. Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul inițial au fost bine echilibrate între cele două brațe de tratament. Nu au fost incluși în studiu pacienții cu status de performanță (SP) ECOG >1, comorbidități hepatice sau renale semnificative.

În acest studiu, populația globală a prezentat un beneficiu în ceea ce privește criteriul de evaluare primar, PFS (coeficientul de risc (HR, hazard ratio) = 0,71, p<0,0001) și criteriul de evaluare secundar,

OS (HR=0,81 p=0,0088). Cu toate acestea, cel mai mare beneficiu a fost observat într-o analiză exploratorie predefinită la pacienții cu mutații activatoare EGFR (n=49), ceea ce demonstrează un beneficiu substanțial în ceea ce privește PFS (HR=0,10, IÎ 95% 0,04 - 0,25; p<0,0001) și un HR pentru supraviețuirea globală de 0,83 (IÎ 95% 0,34 - 2,02). Unui procent de 67% dintre pacienții la care s-a administrat placebo din subgrupul cu pozitivitate pentru mutația EGFR li s-a administrat un tratament de linia doua sau mai mare cu inhibitori de tirozin kinază (TKI) ai EGFR.

Studiul BO25460 (IUNO) a fost realizat pe 643 de pacienți cu NSCLC în stadiu avansat, ale căror tumori nu au prezentat o mutație activatoare EGFR (deleția exonului 19 sau mutația exonului 21

L858R) și care nu au prezentat progresia bolii după administrarea a patru cicluri de chimioterapie pe bază de platină.

Obiectivul studiului a fost compararea supraviețuirii globale ca urmare a administrării terapiei de întreținere de primă linie cu erlotinib, în comparație cu erlotinib administrat în momentul progresiei bolii. Studiul nu și-a îndeplinit criteriul de evaluare principal. SG în cazul erlotinibului administrat ca tratament de întreținere de primă linie nu a fost superioară față de administrarea erlotinibului ca tratament de linia a doua la pacienții a căror tumoră nu a prezentat o mutație activatoare EGFR (HR=1,02, IÎ 95%, 0,85 - 1,22, p=0,82). Criteriul de evaluare secundar al PFS nu a indicat nicio diferență între erlotinib și placebo în cazul tratamentului de întreținere (HR=0,94, 95% IÎ 0,80-1,11, p=0,48)

Pe baza datelor din studiul BO25460 (IUNO), utilizarea erlotinibului nu este recomandată pentru tratamentul de întreținere de primă linie la pacienții fără o mutație activatoare EGFR.

Tratamentul NSCLC după eșecul terapeutic al cel puțin unui regim de chimioterapie anterior (erlotinib administrat în monoterapie):

Eficacitatea și siguranța administrării de erlotinib ca tratament de linia a doua/a treia au fost demonstrate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (BR.21), la 731 pacienți cu

NSCLC avansat local sau metastatic după eșecul terapeutic al cel puțin unui regim de chimioterapie.

Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra erlotinib 150 mg sau placebo, pe cale orală, o dată pe zi, Criteriile de evaluare ale studiului au inclus supraviețuirea globală, supraviețuirea fără progresia bolii (PFS), rata de răspuns, durata răspunsului, timpul până la deteriorarea simptomelor asociate neoplasmului pulmonar (tuse, dispnee și durere) și siguranța.

Criteriul de evaluare principal a fost supraviețuirea.

Caracteristicile demografice au fost bine echilibrate între cele două grupuri de tratament. Aproximativ două treimi dintre pacienți au fost bărbați și aproximativ o treime aveau un status de performanță (SP)

ECOG la momentul inițial de 2, iar 9% aveau un SP ECOG la momentul inițial de 3. Un procent de 93% și, respectiv, 92% din totalul pacienților incluși în grupul de tratament cu erlotinib și, respectiv, grupul cu administrare de placebo au fost tratați anterior cu regimuri care au conținut platină, iar 36% și, respectiv, 37% din totalul pacienților au fost tratați anterior cu taxan.

Valoarea ajustată a coeficientului de risc (HR, hazard ratio) pentru deces între grupul de tratament cu erlotinib și grupul cu administrare de placebo a fost de 0,73 (IÎ 95% 0,60-0,87) (p = 0,001). Procentul pacienților care erau în viață la 12 luni a fost de 31,2% și, respectiv, 21,5% pentru grupul de tratament cu erlotinib și, respectiv, grupul cu administrare de placebo. Valoarea mediană de supraviețuire globală a fost de 6,7 luni pentru grupul de tratament cu erlotinib (IÎ 95% 5,5-7,8 luni) comparativ cu 4,7 luni pentru grupul cu placebo (IÎ 95% 4,1-6,3 luni).

Efectul asupra supraviețuirii globale a fost explorat în diferite subgrupuri de pacienți. Efectul erlotinibului asupra supraviețuirii globale a fost similar la pacienții cu un SP ECOG la momentul inițial de 2-3 (HR = 0,77, IÎ 95% 0,6-1,0) sau 0-1 (HR = 0,73, IÎ 95% 0,6-0,9), bărbați (HR = 0,76, IÎ 95% 0,6-0,9) sau femei (HR = 0,80, IÎ 95% 0,6-1,1), pacienți cu vârsta < 65 ani (HR = 0,75, IÎ 95% 0,6-0,9) sau vârstnici (HR = 0,79, IÎ 95% 0,6-1,0), pacienți cu un tratament anterior (HR = 0,76, IÎ 95% 0,6-1,0) sau pacienți cu mai multe tratamente anterioare (HR = 0,75, IÎ 95% 0,6-1,0), pacienți caucazieni (HR = 0,79, IÎ 95% 0,6-1,0) sau asiatici (HR = 0,61, IÎ 95% 0,4-1,0), pacienți cu adenocarcinom (HR = 0,71, IÎ 95% 0,6-0,9) sau carcinom scuamocelular (HR = 0,67, IÎ 95% 0,5-0,9), dar nu și la pacienții cu alte tipuri histologice (HR = 1,04, IÎ 95% 0,7-1,5), pacienții cu boală diagnosticată în stadiul IV (HR = 0,92, IÎ 95% 0,7-1,2) sau pacienții cu boală diagnosticată înaintea stadiului IV (HR = 0,65, IÎ 95% 0,5-0,8). Pacienții care nu au fumat niciodată au avut un beneficiu terapeutic mai mare în urma administrării erlotinibului (HR de supraviețuire = 0,42, IÎ 95% 0,28-0,64) comparativ cu pacienți erau fumători în prezent sau cei care au renunțat la fumat (HR = 0,87, IÎ 95% 0,71-1,05).

La 45% dintre pacienții cu status cunoscut al expresiei EGFR, coeficientul de risc a fost 0,68 (IÎ 95% 0,49-0,94) pentru pacienții cu tumori EGFR pozitive și 0,93 (IÎ 95% 0,63-1,36) pentru cei cu tumori

EGFR negative (definite imunohistochimic prin utilizarea kitului EGFR pharmDx și definind ca fiind

EGFR negative tumorile cu <10% celule tumorale colorate). Pentru restul de 55% dintre pacienți cu status necunoscut al expresiei EGFR, coeficientul de risc a fost 0,77 (IÎ 95% 0,61-0,98).

Valoarea mediană a PFS a fost de 9,7 săptămâni pentru grupul de tratament cu erlotinib (IÎ 95%, 8,4-12,4 săptămâni) comparativ cu 8,0 săptămâni pentru grupul la care s-a administrat placebo (IÎ 95%, 7,9-8,1 săptămâni).

Rata răspunsului obiectiv conform RECIST pentru grupul de tratament cu erlotinib a fost de 8,9% (IÎ 95% 6,4-12,0). Primii 330 pacienți au fost evaluați central (rata răspunsului 6,2%); 401 pacienți au fost evaluați de către investigatori (rata răspunsului 11,2%).

Valoarea mediană a duratei răspunsului a fost de 34,3 săptămâni, valorile variind de la 9,7 până la peste 57,6 săptămâni. Procentul pacienților care au prezentat răspuns complet, răspuns parțial sau cu boală stabilă a fost de 44,0% și, respectiv, de 27,5% pentru grupul de tratament cu erlotinib și, respectiv, grupul cu administrare de placebo (p=0,004).

Un beneficiu privind supraviețuirea după administrarea erlotinibului s-a observat și la pacienții care nu au obținut un răspuns obiectiv al tumorii (conform RECIST). Acest lucru a fost evidențiat printr-un coeficient de risc pentru deces de 0,82 (IÎ 95%, 0,68-0,99) la pacienții la care cel mai bun răspuns a fost boală stabilă sau boală care a progresat.

Tratamentul cu erlotinib a avut beneficii privind simptomele prin prelungirea semnificativă a timpului până la agravarea tusei, dispneei și durerii, comparativ cu placebo.

Neoplasm pancreatic (erlotinib administrat în asociere cu gemcitabină în studiul PA.3):

Eficacitatea și siguranța administrării erlotinibului în asociere cu gemcitabină ca tratament de primă linie au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus pacienți cu neoplasm pancreatic avansat local, nerezecabil sau metastatic. Pacienții au fost randomizați pentru administrarea de erlotinib sau de placebo o dată pe zi, în asociere cu o schemă terapeutică continuă de gemcitabină i.v. (1000 mg/m2, ciclul 1 - zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36 și 43 dintr-un ciclu de 8 săptămâni; ciclul 2 și ciclurile ulterioare - zilele 1, 8 și 15 dintr-un ciclu de 4 săptămâni [doza aprobată și schema terapeutică pentru neoplasm pancreatic, vezi RCP pentru gemcitabină]). Erlotinibul sau placebo s-au administrat oral o dată pe zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Criteriul de evaluare principal al studiului a fost supraviețuirea globală.

Caracteristicile demografice ale pacienților și caracteristicile bolii la momentul inițial au fost similare pentru cele 2 grupuri de tratament, erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină sau placebo în asociere cu gemcitabină, cu excepția unui număr puțin mai mare de femei în brațul cu administrare de erlotinib/gemcitabină comparativ cu brațul administrare de placebo/gemcitabină:

Momentul inițial Erlotinib Placebo

Femei 51% 44%

Status de performanță (SP) ECOG la momentul inițial = 0 31% 32%

Status de performanță (SP) ECOG la momentul inițial = 1 51% 51%

Status de performanță (SP) ECOG la momentul inițial = 2 17% 17%

Boală metastatică la momentul inițial 77% 76%

Supraviețuirea a fost evaluată în populația cu intenție de tratament, pe baza datelor privind supraviețuirea obținute prin urmărirea pacienților. Rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos (rezultatele pentru grupul de pacienți cu stadiu metastatic și avansat local sunt derivate dintr-o analiză exploratorie pe subgrup).

Erlotinib Placebo Δ IÎ pentru Valoarea p

Rezultat (luni) (luni) (luni) IÎ pentru Δ HR HR

Populația globală

Supraviețuirea globală mediană 6,4 6,0 0,41 -0,54-1,64 0,82 0,69-0,98 0,028

Supraviețuirea globală medie 8,8 7,6 1,16 -0,05-2,34

Populația cu stadiu metastatic

Supraviețuirea globală mediană 5,9 5,,87 -0,26-1,56

Supraviețuirea globală medie 8,1 6,7 1,43 0,17-2,66 0,80 0,66-0,98 0,029

Populația cu boală avansată local

Supraviețuirea globală mediană 8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96

Supraviețuirea globală medie 10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69 0,93 0,65-1,35 0,713

Într-o analiză post hoc, pacienții cu stare clinică favorabilă la momentul inițial (intensitatea durerii scăzută, calitatea vieții bună și status de performanță bun) pot avea mai multe beneficii în urma tratamentului cu erlotinib. Beneficiile terapeutice sunt determinate, în principal, de prezența unui scor scăzut al intensității durerii.

Într-o analiză post hoc, pacienții care au dezvoltat o erupție cutanată tranzitorie au prezentat o supraviețuire mai lungă comparativ cu pacienții care nu au dezvoltat o erupție cutanată tranzitorie (OS mediană 7,2 luni comparativ cu 5 luni, HR = 0,61). 90% dintre pacienții tratați cu erlotinib au dezvoltat erupții cutanate tranzitorii în primele 44 zile. Timpul median până la debutul erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 10 zile.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu erlotinib la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru indicațiile de neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici și neoplasm pancreatic (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrare orală, concentrațiile plasmatice maxime de erlotinib se obțin după aproximativ 4 ore. Un studiu efectuat la voluntari sănătoși a furnizat o estimare a biodisponibilității absolute de 59%.

Expunerea după administrarea orală a unei doze poate fi crescută prin ingestia de alimente.

Erlotinibul are un volum de distribuție aparent mediu de 232 litri și se distribuie în țesutul tumoral la om. Într-un studiu realizat pe 4 pacienți (3 pacienți cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici [NSCLC] și un pacient cu neoplasm laringian) tratați cu doze zilnice de 150 mg erlotinib administrate oral, probele de țesut tumoral obținute prin excizie chirurgicală în ziua 9 de tratament au demonstrat concentrații medii de erlotinib în tumori de 1185 ng/g de țesut. Aceasta a corespuns la o medie generală de 63% (în intervalul 5-161%) din concentrațiile plasmatice maxime observate la starea de echilibru. Principalii metaboliți activi au fost prezenți în tumoră în concentrații medii de 160 ng/g țesut, care au corespuns la o medie generală de 113% (în intervalul 88-130%) a concentrațiilor plasmatice maxime observate la starea de echilibru. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 95%. Erlotinibul se leagă de albumina serică și de glicoproteina acidă alfa-1 (AAG).

La om, erlotinibul este metabolizat în ficat prin intermediul citocromilor hepatici, în principal prin intermediul CYP3A4 și, în mai mică măsură, prin intermediul CYP1A2. Metabolizarea extrahepatică prin intermediul CYP3A4 la nivelul intestinului, prin intermediul CYP1A1 la nivelul plămânilor și prin intermediul CYP1B1 în țesutul tumoral poate contribui la eliminarea erlotinibului prin metabolizare. Au fost identificate trei căi metabolice principale: 1) O-demetilare a unei catene laterale sau a ambelor, urmată de oxidare la acizi carboxilici, 2) oxidarea restului de acetilenă urmată de hidroliză până la acid arilcarboxilic și 3) hidroxilarea aromatică a restului fenil-acetilenă. Metaboliții principali OSI-420 și OSI-413 ai erlotinibului obținuți prin O-demetilarea unei catene laterale au potență comparabilă cu a erlotinibului în analizele non-clinice in vitro și în modelele de tumori in vivo. Aceștia sunt prezenți în plasmă în concentrații care sunt < 10% din concentrația erlotinibului și prezintă o farmacocinetică similară cu a erlotinibului.

Erlotinibul este eliminat predominant sub formă de metaboliți prin materiile fecale (>90%), eliminarea renală fiind responsabilă doar pentru o cantitate mică (aproximativ 9%) dintr-o doză administrată pe cale orală. Mai puțin de 2% din doza administrată pe cale orală se elimină ca atare, nemetabolizată. O analiză farmacocinetică populațională a 591 pacienți tratați cu erlotinib în monoterapie demonstrează un clearance aparent mediu de 4,47 l/oră, cu un timp de înjumătățire median de 36,2 ore. De aceea, timpul până la atingerea concentrației plasmatice maxime la starea de echilibru este așteptat să fie de aproximativ 7-8 zile.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, nu s-a observat o relație clinic semnificativă între clearance-ul aparent așteptat și vârsta pacientului, greutatea corporală, sexul și originea etnică. Factorii individuali care au fost corelați cu farmacocinetica erlotinibului au fost bilirubinemia totală, AAG și fumatul în prezent. Concentrațiile plasmatice crescute de bilirubină totală și concentrațiile de AAG au fost asociate cu o reducere a clearance-ului erlotinibului. Relevanța clinică a acestor diferențe nu este clară. Cu toate acestea, fumătorii au prezentat o rată crescută a clearance-ului erlotinibului. Această observație a fost confirmată de un studiu farmacocinetic la subiecții sănătoși nefumători și care erau fumători de țigări în prezent, cărora li s-a administrat o doză unică orală de 150 mg erlotinib. Valoarea mediei geometrice pentru Cmax a fost de 1056 ng/ml la nefumători și de 689 ng/ml la fumători, cu un raport mediu fumători comparativ cu nefumători de 65,2% (IÎ 95% 44,3-95,9, p = 0,031). Valoarea mediei geometrice pentru ASC0-inf a fost de 18726 ng*oră/ml la nefumători și de 6718 ng*oră/ml la fumători, cu un raport mediu de 35,9% (IÎ 95% 23,7-54,3, p < 0,0001). Valoarea mediei geometrice pentru C24h a fost de 288 ng/ml la nefumători și de 34,8 ng/ml la fumători cu un raport mediu de 12,1% (IÎ 95 4,82-30,2, p = 0,0001).

Într-un studiu pivot de fază III, efectuat la pacienții cu NSCLC, fumătorii au atins o concentrație plasmatică maximă la starea de echilibru a erlotinibului de 0,65 μg/ml (n=16), care este de aproximativ 2 ori mai mică decât cea obținută la pacienții care au renunțat la fumat sau la cei care nu au fumat niciodată (1,28 μg/ml, n=108). Acest efect a fost însoțit de o creștere aparentă cu 24% a clearance-ului plasmatic al erlotinibului. Într-un studiu de fază I de creștere a dozei realizat pe pacienți cu NSCLC care erau fumători în prezent, analiza farmacocinetică la starea de echilibru a indicat o creștere a expunerii la erlotinib proporțională cu doza atunci când doza de erlotinib a fost crescută de la 150 mg la doza maximă tolerată de 300 mg. În acest studiu, la fumătorii în prezent, concentrația plasmatică maximă la starea de echilibru la o doză de 300 mg a fost de 1,22 μg/ml (n=17).

Pe baza rezultatelor studiilor de farmacocinetică, pacienții fumători trebuie sfătuiți să renunțe la fumat în timpul tratamentului cu erlotinib deoarece, în caz contrar, concentrațiile plasmatice pot fi reduse.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, prezența unui opioid pare să crească expunerea cu aproximativ 11%.

O a doua analiză farmacocinetică populațională a fost efectuată pentru includerea datelor referitoare la erlotinib de la 204 pacienți cu neoplasm pancreatic cărora li s-a administrat erlotinib în asociere cu gemcitabină. Această analiză a demonstrat faptul că covariabilele care afectează clearance-ul erlotinibului la pacienții din studiul privind neoplasmul pancreatic au fost foarte asemănătoare cu cele observate în analiza farmacocinetică anterioară cu monoterapie. Nu s-au identificat noi efecte ale covariabilelor. Administrarea în asociere cu gemcitabină nu a avut niciun efect asupra clearance-ului plasmatic al erlotinibului.

Nu s-au efectuat studii specifice la copii și adolescenți.

Nu s-au efectuat studii specifice la pacienți vârstnici.

Erlotinibul este metabolizat în principal în ficat. La pacienții cu tumori solide și cu funcție hepatică moderat deteriorată (scor Child-Pugh 7-9), media geometrică a ASC0-t și Cmax pentru erlotinib au fost de 27000 ng*oră/ml și respectiv de 805 ng/ml, comparativ cu 29300 ng*oră/ml și 1090 ng/ml la pacienții cu funcție hepatică normală, incluzând pacienții cu neoplasm hepatic primar sau metastaze hepatice. Deși Cmax a fost semnificativ mai mică la pacienții cu funcție hepatică moderat deteriorată, această diferență nu este considerată clinic relevantă. Nu sunt disponibile date cu privire la influența disfuncției hepatice severe asupra farmacocineticii erlotinibului. În analiza farmacocinetică populațională, concentrațiile plasmatice crescute ale bilirubinei totale s-au asociat cu o rată mai scăzută a clearance-ului erlotinibului.

Erlotinibul și metaboliții săi nu se elimină semnificativ pe cale renală, deoarece sub 9% dintr-o doză unică se elimină în urină. În analiza farmacocinetică populațională nu s-a observat nicio relație semnificativă din punct de vedere clinic între clearance-ul erlotinibului și clearance-ul creatininei, dar nu există date disponibile pentru pacienții cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut.

Efectele administrării cronice observate la cel puțin o specie de animal sau într-un studiu au inclus efecte asupra corneei (atrofie, ulcerație), pielii (degenerare foliculară și inflamație, eritem și alopecie), ovarelor (atrofie), ficatului (necroză hepatică), rinichiului (necroză renală papilară și dilatație tubulară) și tractului gastro-intestinal (evacuare gastrică întârziată și diaree). Parametrii eritrocitari au fost scăzuți, iar leucocitele, în special neutrofilele, au fost crescute. S-au evidențiat creșteri ale ALT, AST și ale bilirubinei asociate tratamentului. Aceste constatări s-au observat la valori ale concentrației plasmatice cu mult sub expunerile clinic relevante.

Pe baza modului de acțiune, erlotinibul are potențial teratogen. Datele din studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere efectuate la șobolani și la iepuri, la doze apropiate dozei maxime tolerate și/sau la doze toxice pentru mamă au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (embriotoxicitate la șobolani, embrioresorbție și fetotoxicitate la iepure) și toxicitate asupra dezvoltării (scăderea creșterii puilor și a supraviețuirii la șobolani), dar dozele nu au fost teratogene și nu au afectat fertilitatea. Aceste constatări s-au observat la expuneri clinic relevante.

În studiile convenționale de genotoxicitate, rezultatele obținute pentru erlotinib au fost negative.

Studiile privind carcinogenitatea, cu durata de doi ani, efectuate cu erlotinib la șoareci și șobolani nu au evidențiat niciun efect carcinogen până la expuneri care depășesc expunerea terapeutică la om (până la de 2 ori și, respectiv, de 10 ori mai mari, pe baza Cmax și/sau a ASC).

După iradiere cu UV, s-a observat la șobolani o ușoară reacție cutanată fototoxică.

Lactoză anhidră

Celuloză microcristalină

Amidonglicolat de sodiu tip A

Laurilsulfat de sodiu

Stearilfumarat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal hidrofob

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (E1521)

Nu este cazul.

30 luni.

A se păstra la temperaturi sub 25 °C.

Cutii cu blistere din aluminiu/PVC: 30 comprimate

Fără cerințe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Actavis Group PTC ehf

Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjördur

Islanda

11699/2019/01 11700/2019/01 11701/2019/01

Data primei autorizări: Aprilie 2019

Aprilie 2019