Prospect EPREX 40000UI/ml 40 000UI / ml SOLUȚIE INJECTABILĂ ÎN SERINGĂ PREUMPLUTĂ

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente antianemice, codul ATC: B03XA01

Eritropoietina (EPO) este un hormon glicoproteic produs în principal de către rinichi, ca răspuns la hipoxie şi este factorul cheie în reglarea producerii de eritrocite. EPO este implicată în toate etapele de dezvoltare eritrocitară şi principalul său efect este la nivelul precursorilor eritrocitari. După ce se leagă de receptorii celulari de suprafaţă, EPO activează semnalul căii de transducţie care interferă cu apoptoza şi stimulează proliferarea celulară eritrocitară. EPO umană recombinantă (epoetina alfa), exprimată în celulele ovariene de hamster chinezesc, are o secvenţă de 165 aminoacizi identică cu cea a EPO urinare umane; cele 2 forme de EPO nu se pot deosebi pe baza testelor funcţionale.

Greutatea moleculară aparentă a eritropoietinei este cuprinsă între 32000 şi 40000 de daltoni.

Eritropoietina este un factor de creştere care stimulează în principal producţia de eritrocite. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale.

După administrarea de epoetină alfa în doze unice (între 20000 şi 160000 UI pe cale subcutanată), s-a observat un răspuns dependent de doză pentru markerii farmacodinamici investigaţi, incluzând: reticulocite, eritrocite şi hemoglobină. Pentru modificări în procentul reticulocitelor, s-a observat un profil definit al concentraţiei dependentă de timp, cu valoarea maximă şi revenire la valoarea iniţială.

Pentru eritrocite şi hemoglobină s-a observat un profil mai puţin definit. În general, toţi markerii farmacodinamici au crescut proporţional cu doza, atingând răspunsul maxim la cea mai mare doză a epoetinei alfa.

Studii farmacodinamice ulterioare au cercetat administarea a 40000 UI o dată pe săptămână versus 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână. În ciuda diferenţelor dintre profilele concentraţiilor dependente de timp, răspunsul farmacodinamic (măsurat prin modificările procentului reticulocitelor, concentraţia hemoglobinei şi numărul total al eritrocitelor) a fost similar pentru aceste scheme terapeutice.

Studii suplimentare au comparat regimul de administrare subcutanată a epoetinei alfa în doză de 40000

UI o dată pe săptămână, cu administrarea de două ori pe săptămână a unei doze variind între 80000 şi 120000 UI. În general, pe baza rezultatelor acestor studii de farmacodinamică la subiecți sănătoși, regimul de administrare a 40000 UI o dată pe săptămână pare a fi mai eficient în producerea de eritrocite faţă de regimul de administrare de două ori pe săptămână, în ciuda similarităţii observate în producerea de reticulocite în regimurile de administrare o dată pe săptămână şi de două ori pe săptămână.

S-a demonstrat că epoetina alfa stimulează eritropoieza la pacienții cu anemie și IRC, incluzând pacienții dializați și în pre-dializă. Prima dovadă a unui răspuns la epoetină alfa este o creștere a numărului de reticulocite în termen de 10 de zile, urmată de creșteri în numărul de celule roșii, concentraţiei hemoglobinei și hematocritului, de obicei, de obicei în decurs de 2 până la 6 săptămâni.

Răspunsul hemoglobinei variază între pacienți și poate fi influenţat de depozitele de fier și prezența unor probleme medicale concomitente.

Anemie indusă de chimioterapie

S-a demonstrat că la pacienţii cu anemie şi neoplasm, cărora li se administrează chimioterapie, epoetina alfa, administrată de 3 ori pe săptămână sau o dată pe săptămână, determină creşterea concentraţiei de hemoglobină şi scăderea necesarului de transfuzii după prima lună de terapie.

Într-un studiu comparativ al regimurilor de doze de 150 UI/kg, de 3 ori pe săptămână şi 40000 UI, o dată pe săptămână, în care au fost incluşi subiecţi sănătoşi şi pacienţi cu anemie şi neoplasm, profilurile modificărilor procentului de reticulocite, hemoglobinei şi numărului total de eritrocite au fost similare în timp, pentru ambele regimuri de dozare, atât la subiecţii sănătoşi cât şi la pacienţii cu anemie şi neoplasm. Ariile de sub curbă (ASC) ale parametrilor farmacodinamici respectivi au fost similare pentru regimurile de doze de 150 UI/kg, de 3 ori pe săptămână şi 40000 UI, o dată pe săptămână, atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la pacienţii cu anemie şi neoplasm.

Pacienţi adulţi programaţi pentru intervenţie chirurgicală incluşi într-un program de pre-donare autologă

La pacienţii adulţi programaţi pentru intervenţii chirurgicale elective majore la care nu se aşteaptă completarea nevoilor perioperative cu predepozit de sânge, s-a demonstrat stimularea producerii de eritrocite prin administrarea de epoetină alfa, cu scopul de a spori recoltarea de sânge autolog şi de a limita scăderea concentraţiei de hemoglobină. Efectele maxime sunt observate la pacienţii cu nivel scăzut de hemoglobină (≤ 13 g/dl).

Tratamentul pacienţilor adulţi programaţi pentru intervenţii chirurgicale ortopedice elective majore

La pacienţii programaţi pentru intervenţii chirurgicale ortopedice elective majore având un nivel al hemoglobinei între > 10 şi ≤ 13 g/dl înainte de tratament, s-a demonstrat că administrarea de epoetină alfa scade riscul de a primi transfuzii cu sânge alogen şi accelerează recuperarea eritroidă (creşterea nivelului hemoglobinei, a nivelului hematocritului şi a numărului de reticulocite).

Insuficiență renală cronică

Epoetina alfa a fost studiată în studii clinice la pacienții adulți cu anemie şi IRC, inclusiv pacienții hemodializați și în pre-dializă, pentru tratarea anemiei și menținerea valorilor hematocritului într-un interval de concentrații țintă cuprins între 30 şi 36%.

În studiile clinice, la doze iniţiale de 50 până la 150 UI/kg, de trei ori pe săptămână, aproximativ 95% dintre toți pacienții au răspuns printr-o creștere semnificativă clinic a valorilor hematocritului. După aproximativ două luni de tratament, practic toți pacienții au fost independenţi de transfuzie. După atingerea nivelului țintă al hematocritului, doza de menţinere a fost individualizată pentru fiecare pacient.

În cele mai mari trei studii clinice efectuate la pacienții adulți dializați, valoarea mediană a dozei de menţinere necesară pentru a menține valorile hematocritului între 30 şi 36% a fost de aproximativ 75 UI/kg administrată de 3 ori pe săptămână.

Într-un studiu dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo, referitor la calitatea vieţii la pacienţii cu

IRC hemodializaţi, a fost demostrată o îmbunătăţire semnificativă clinic și statistic la pacienții tratați cu epoetină alfa, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, atunci când s-au măsurat oboseala, simptomele fizice, relațiile și depresia (Chestionarul privind boala renală) după șase luni de tratament. Pacienţii din grupul tratat cu epoetină alfa au fost, de asemenea, înrolaţi într-un studiu deschis, de extensie, care a demonstrat îmbunătăţiri ale calităţii vieţii, care au fost menținute timp de încă 12 luni.

Pacienții adulți cu insuficiență renală care nu efectuează încă dializă

În studiile clinice efectuate la pacienții cu IRC nedializați tratați cu epoetină alfa, durata medie a tratamentului a fost de aproximativ cinci luni. Aceşti pacienţi au răspuns la terapia cu epoetină alfa într-un mod similar cu pacienții dializaţi. Pacienții cu IRC nedializaţi au demonstrat o creștere dependentă de doză și susținută a valorilor hematocritului când epoetina alfa a fost administrată fie pe cale intravenoasă, fie pe cale subcutanată. Rate similare de creștere ale hematocritului s-au observat când epoetina alfa a fost administrată pe oricare dintre cele două căi. Mai mult decât atât, s-a demonstrat că administrarea epoetinei alfa în doze de 75 până la 150 UI/kg pe săptămână determină menținerea valoarilor hematocritului de 36 până la 38% timp de până la șase luni.

În 2 studii cu interval de dozare prelungit al EPREX (de 3 ori pe săptămână, o dată pe săptămână, o dată la 2 săptămâni și o dată la 4 săptămâni), la unii pacienţi cu intervale de dozare mai mari nu s-au menținut valori adecvate ale hemoglobinei și au fost întrunite criteriile de retragere din studiu, dependente de hemoglobină, definite în protocol (0% în grupul cu administrare o dată pe săptămână, 3,7% în grupul cu administrare o dată la fiecare 2 săptămâni, și 3,3% în grupul cu administrare o dată la 4 săptămâni).

Un studiu prospectiv randomizat (CHOIR) a evaluat 1432 pacienții cu anemie şi insuficiență renală cronică care nu au fost supuși dializei. Pacienţii au fost repartizaţi pentru a li se administra tratament cu epoetină alfa în scopul menținerii unei valori a hemoglobinei de 13,5 g/dl (mai mare decât concentrația de hemoglobină recomandată) sau 11,3 g/dl. Un eveniment major cardiovascular (deces, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă) a avut loc la 125 (18%) din cei 715 pacienţi din grupul cu concentraţie mai crescută a hemoglobinei comparativ cu 97 (14%) din cei 717 pacienţi din grupul cu concentraţie mai scăzută a hemoglobinei (rata de risc [RR] 1,3, IÎ 95%: 1,0, 1,7, p = 0,03).

Au fost efectuate analize post-hoc ale datelor cumulate din studii clinice efectuate cu ESA la pacienți cu insuficiență renală cronică (pacienţi dializaţi, nedializaţi, pacienți diabetici și non-diabetici). A fost observată o tendință de creștere a riscului estimat de mortalitate de orice cauză, evenimente cardiovasculare şi evenimente cerebrovasculare, asociat cu doze crescute cumulate de ESA, independent de statusul diabetic sau de statusul dializei (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Epoetina alfa a fost studiată în studii clinice la pacienţi adulţi cu anemie şi neoplasm de tip limfoame şi tumori solide şi la pacienţi cu diferite regimuri chimioterapice, inclusiv scheme de tratament pe bază de platină şi fără platină. În aceste studii, s-a arătat că epoetina alfa administrată de 3 ori pe săptămână şi o dată pe săptămână determină creşterea valorilor hemoglobinei şi scăderea necesarului de transfuzii după prima lună de terapie la pacienţii cu anemie şi neoplasm. În unele studii, faza în regim dublu-orb a fost urmată de o fază în regim deschis în care la toţi pacienţii s-a administrat epoetină alfa şi s-a observat o menţinere a efectului.

Dovezile disponibile sugerează faptul că pacienţii cu afecţiuni maligne hematologice şi cei cu tumori solide au răspunsuri similare la terapia cu epoetină alfa, şi că pacienţii cu sau fără infiltrare tumorală a măduvei osoase au răspunsuri similare la terapia cu epoetină alfa. Intensitatea comparabilă a chimioterapiei în grupurile tratate cu epoetină alfa şi placebo din studiile cu chimioterapie a fost demonstrată printr-o arie de sub curbă a concentraţiei neutrofilelor în funcţie de timp similară la pacienţii trataţi cu epoetină alfa sau cu placebo, precum şi printr-un procent similar de pacienţi în grupurile tratate cu epoetină alfa şi placebo, al căror nivel absolut de neutrofile este sub 1000 şi 500 celule/µl.

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 375 pacienţi cu anemie şi diferite boli maligne non-mieloide, care au primit chimioterapie fără platină, s-a observat o reducere semnificativă a sechelelor cauzate de anemie (de exemplu oboseală, scădere a energiei şi reducere a activităţii), aşa cum au fost măsurate cu următoarele instrumente şi scale: scala generală 'Functional Assesement of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An)” Evaluarea Funcţională a Anemiei induse de Terapia antineoplazică, scala oboselii FACT-An şi “Cancer Linear Analogue Scale (CLAS)”

- Scala Lineară Analogă in Cancer. Două alte studii randomizate, controlate cu placebo, mai mici, nu au arătat o îmbunătăţire semnificativă a parametrilor privind calitatea vieţii pe scala EORTC-QLQ-

C30 şi respectiv, CLAS.

Supravieţuirea şi progresia tumorală au fost evaluate în cinci studii mari, controlate, care au inclus un total de 2833 pacienţi, dintre care patru studii au fost dublu orb şi controlate cu placebo şi unul a fost un studiu deschis. Studii au inclus fie pacienţi cărora le fusese administrată chimioterapie (două studii clinice), fie au utilizat populaţii de pacienţi la care tratamentul cu ESA nu era indicat: anemie la pacienţi cu neoplasm cărora nu li se administrase chimioterapie şi pacienţi cu neoplasme ale capului şi gâtului supuşi radioterapiei. Concentraţia ţintă de hemoglobină în cele două studii a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii aceasta a fost cuprinsă între 12 şi 14 g/dl. În studiul deschis nu a existat nicio diferenţă în ceea ce priveşte supravieţuirea globală între pacienţii trataţi cu eritropoietină umană recombinantă şi cei la care s-a administrat medicaţia de control. În cele patru studii controlate cu placebo, ratele de risc au variat între 1,25 şi 2,47, în favoarea medicaţiei de control. Aceste studii au arătat o creştere consecventă, inexplicabilă, semnificativă statistic, a mortalităţii la pacienţii cu anemie asociată diferitelor neoplasme comune, trataţi cu eritropoietină umană recombinantă, comparativ cu cei la care s-a administrat medicaţia de control. În urma studiilor clinice, rezultatele privind supravieţuirea globală nu au putut fi explicate în mod satisfăcător prin diferenţele privind incidenţa trombozei şi a complicaţiilor asociate acesteia, apărute la pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă şi la cei din grupul de control.

A fost, de asemenea, efectuată o analiză a datelor la nivel de pacient la mai mult de 13900 de pacienţi cu cancer (care au primit chimio-, radio-, chimioradio-terapie sau fără tratament) incluşi în 53 de studii clinice care implicau mai multe epoetine. Meta-analiza datelor privind supravieţuirea globală a generat o estimare punctuală a ratei de risc de 1,06 în favoarea grupului de control (IÎ 95%: 1,00; 1,12; 53 de studii clinice şi 13933 de pacienţi), iar pentru pacienţii cu cancer care primesc chimioterapie rata de risc pentru supravieţuirea globală a fost de 1,04 (IÎ 95%: 0,97, 1,11; 38 de studii clinice şi 10441 de pacienţi). Meta-analizele au indicat, de asemenea, în mod constant o creştere semnificativă a riscului relativ de evenimente tromboembolice la pacienţii cu cancer trataţi cu eritropoietină umană recombinantă (vezi pct. 4.4).

A fost efectuat un studiu randomizat, deschis, multicentric, la 2098 de femei cu anemie şi cu cancer mamar metastatic, cărora li s-a administrat chimioterapie de primă linie sau de a doua linie. Acesta a fost un studiu de non-inferioritate conceput pentru a exclude o creștere de 15% a riscului de progresie a tumorii sau de deces la administrarea de epoetină alfa plus tratament standard comparativ cu tratamentul standard administrat în monoterapie. La termenul limită fixat din perspectivă clinică, valoarea mediană a supraviețuirii fără progresia bolii (SFP), conform evaluării de către investigator a progresiei bolii, a fost de 7,4 luni în fiecare grup (RR 1,09, IÎ 95%: 0,99, 1,20), ceea ce arată că obiectivul studiului nu a fost atins. Au existat semnificativ mai puțini pacienți cărora li s-au administrat transfuzii de masă eritrocitară în grupul tratat cu epoetină alfa plus tratament standard (5,8% comparativ cu 11,4%); cu toate acestea, în grupul tratat cu epoetină alfa plus tratament standard semnificativ mai mulţi pacienți au prezentat evenimente vasculare trombotice (2,8% comparativ cu 1,4%). La analiza finală, au fost raportate 1653 de decese. Valoarea mediană a supraviețuirii globale în grupul de tratatament cu epoetină alfa plus tratament standard a fost de 17,8 luni, comparativ cu 18 luni în grupul cu tratament standard administrat în monoterapie (RR 1,07, IÎ 95%: 0,97, 1,18). Timpul median până la progresia bolii (TPP), conform evaluării de către investigator a progresiei bolii (PB), a fost de 7,5 luni în grupul tratat cu epoetină alfa plus tratament standard şi de 7,5 luni în grupul cu tratament standard (RR 1,099, IÎ 95%: 0,998, 1,210). Valoarea mediană a TPP, determinat pe baza unei evaluări a PB de către o comisie independentă (Independent review commitee) a fost de 8 luni în grupul de tratament cu epoetină alfa plus tratament standard şi de 8,3 luni în grupul cu tratament standard (RR 1,033, IÎ 95%: 0,924, 1,156).

Programul de pre-donare autologă

La pacienţii cu hematocrit scăzut (≤ 39% şi fără anemie cauzată de deficitul de fier), programaţi pentru intervenţii chirurgicale ortopedice majore, efectul epoetinei alfa de facilitare a donării de sânge autolog a fost evaluat într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 204 pacienţi şi într-un studiu simplu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 55 de pacienţi.

În cadrul studiului dublu-orb, pacienţii au fost trataţi cu epoetină alfa 600 UI/kg sau placebo, intravenos, o dată pe zi la interval de 3 - 4 zile, timp de 3 săptămâni (în total 6 doze). În medie, pacienţii trataţi cu epoetină alfa au putut să predepoziteze un număr semnificativ mai mare de unităţi de sânge (4,5 unităţi) comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (3 unităţi).

În cadrul studiului simplu-orb, pacienţii au fost trataţi cu epoetină alfa 300 UI/kg sau 600 UI/kg sau placebo, intravenos, o dată pe zi la interval de 3 - 4 zile, timp de 3 săptămâni (în total 6 doze).

Pacienţii trataţi cu epoetină alfa au putut să predepoziteze un număr semnificativ mai mare de unităţi de sânge (epoetina alfa 300 UI/kg = 4,4 unităţi; epoetina alfa 600 UI/kg = 4,7 unităţi) comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (2,9 unităţi).

Terapia cu epoetină alfa a redus riscul de expunere la sânge alogen cu 50% faţă de pacienţii care nu au primit epoetină alfa.

Intervenţii chirurgicale ortopedice elective majore

Efectul administrării de epoetină alfa (300 UI/kg sau 100 UI/kg) asupra expunerii la transfuzii cu sânge alogen a fost evaluat într-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, cu pacienţi adulți fără deficit de fier programaţi pentru intervenţii chirurgicale ortopedice elective majore la nivelul şoldului sau genunchiului. Epoetina alfa a fost administrată subcutanat timp de 10 zile preoperator, în ziua intervenţiei chirurgicale şi patru zile postoperator. Pacienţii au fost grupaţi în funcţie de valoarea hemoglobinei iniţiale (≤ 10g/dl, de la > 10 până la ≤ 13 g/dl şi > 13 g/dl).

La pacienţii care aveau înainte de tratament un nivel al hemoglobinei între > 10 şi ≤ 13 g/dl, epoetina alfa 300 UI/kg a redus semnificativ riscul de transfuzii de sânge alogen. Transfuzia a fost necesară la 16% dintre pacienţii trataţi cu epoetină alfa 300 UI/kg, 23% dintre cei trataţi cu epoetină alfa 100

UI/kg şi 45% dintre cei trataţi cu placebo.

Un studiu clinic deschis, efectuat la grupuri paralele de subiecţi adulţi fără deficit de fier, cu valori ale hemoglobinei între ≥ 10 şi ≤ 13 g/dl înainte de tratament, programaţi pentru intervenţii chirurgicale ortopedice elective majore la nivelul şoldului sau genunchiului, a comparat epoetina alfa 300 UI/kg, administrată subcutanat zilnic, timp de 10 zile preoperator, în ziua intervenţiei chirurgicale şi patru zile postoperator, cu epoetina alfa 600 UI/kg, administrată subcutanat, o dată pe săptămână, timp de 3 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală şi în ziua intervenţiei chirurgicale.

În perioada dinaintea tratamentului până la intervenţia chirurgicală, creşterea medie a valorilor hemoglobinei (1,44 g/dl) a fost dublă în grupul la care s-a administrat epoetină alfa 600 UI/kg, o dată pe săptămână comparativ cu grupul de pacienţi trataţi cu epoetină alfa 300 UI/kg, administrată zilnic (0,73 g/dl). În perioada de după intervenţia chirurgicală, valoarea medie a hemoglobinei a fost similară pentru ambele grupuri de pacienţi care au primit tratament.

Răspunsul eritropoetic observat în ambele grupuri de pacienţi care au primit tratament a dus la procente similare de transfuzie (16% în grupul cu 600 UI/kg, săptămânal şi 20% în grupul cu 300

UI/kg, zilnic).

Tratamentul pacienților adulți cu SMD cu risc scăzut sau intermediar-1

Un studiu clinic multicentric randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a evaluat eficacitatea și siguranța tratamentului cu epoetină alfa la pacienți adulți cu anemie, cu SMD cu risc scăzut sau intermediar-1.

Subiecţii au fost stratificaţi pe baza nivelului seric de eritropoietină şi a statusului transfuzional anterior vizitei de screening. Caracteristicile cheie inițiale pentru stratul cu <200 mU/ml sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Caracteristicile inițiale pentru subiecţii cu eritropoietină serică <200 mU/ml la vizita de screening Randomizat Epoetină alfa Placebo

Total (Nr)b 85a 45

Screening eritropoietină serică <200 mU/ml 71 39 (Nr)

Hemoglobină (g/l)

Nr. 71 39 Medie 92,1 (8,57) 92,1 (8,51) Mediană 94,0 96,0 Interval (71, 109) (69, 105) IÎ 95% pentru medie (90,1, 94,1) (89,3, 94,9)

Înainte de tranfuzie

Nr. 71 39

Da 31 (43,7%) 17 (43,6%) ≤ 2 unităţi eritrocite 16 (51,6%) 9 (52,9%) >2 şi ≤4 unităţi eritrocite 14 (45,2%) 8 (47,1%) >4 unităţi eritrocite 1 ( 3,2%) 0

Nu 40 (56,3%) 22 (56,4%) a un subiect nu a avut informaţii despre eritropoietina serică b în stratul cu ≥200 mU/ml au fost 13 subiecţi din grupul de tratament cu epoetină alfa şi 6 subiecţi din grupul cu placebo.

Răspunsul eritroid a fost definit conform criteriilor Grupului Internaţional de lucru 2006 (International

Working Group IWG 2006) ca o creștere a hemoglobinei ≥ 1,5 g/dl față de valoarea inițială sau o reducere a necesarului unităților de eritrocite transfuzate cu un număr absolut de cel puțin 4 unități la fiecare 8 săptămâni, comparativ cu numărul de unități transfuzate cu 8 săptămâni înainte de momentul inițial, și o durată a răspunsului de cel puțin 8 săptămâni.

Răspunsul eritroid în timpul primelor 24 de săptămâni ale studiului a fost demonstrat la 27/85 (31,8%) din subiecții din grupul de tratament cu epoetină alfa, comparativ cu 2/45 (4,4%) din subiecții din grupul la care s-a administrat placebo (p<0,001). Toți subiecții respondenți au fost din stratul cu eritropoietină serică <200 mU/ml în timpul vizitei de screening. În acel strat, 20/40 (50%) din subiecţii fără transfuzie anterioară au demonstrat răspuns eritroid în timpul primelor 24 de săptămâni ale studiului, comparativ cu 7/31 (22,6%) din subiecţii cu transfuzie anterioară (doi subiecţi cu transfuzie anterioară au atins obiectivul final principal de evaluare bazat pe reducerea unităţilor de eritrocite transfuzate cu cel puțin 4 unități la fiecare 8 săptămâni, comparativ cu numărul de unități transfuzate cu 8 săptămâni înainte de momentul inițial).

Durata de timp mediană de la momentul iniţial până la prima transfuzie a fost statistic semnificativ mai mare în grupul de tratament cu epoetină alfa comparativ cu placebo (49 vs. 37 de zile; p=0,046).

După 4 săptămâni de tratament timpul până la prima transfuzie a fost în continuare crescut în grupul de tratament cu epoetină alfa (142 vs. 50 de zile, p=0,007). Procentul de subiecți din grupul de tratament cu epoetină alfa care au necesitat transfuzii a scăzut de la 51,8% cu 8 săptămâni înainte de momentul inițial la 24,7% între săptămânile 16 și 24, comparativ cu grupul placebo la care necesarul de transfuzii a crescut de la 48,9% la 54,1% în aceeași perioadă de timp.

Insuficiență renală cronică

Epoetina alfa a fost evaluată într-un studiu deschis, non-randomizat, cu interval de dozare deschis, cu durata de 52 săptămâni, la copii și adolescenți cu IRC hemodializați. Vârsta mediană a pacienților înrolați în studiu a fost de 11,6 ani (interval cuprins între 0,5 şi 20,1 ani).

Epoetina alfa a fost administrată în doză de 75 UI/kg/săptămână, intravenos, în 2 sau 3 doze divizate după dializă, titrată cu 75 UI/kg/săptămână, la intervale de 4 săptămâni (până la un maxim de 300

UI/kg/săptămână), pentru a obține o creştere a concentraţiei de hemoglobină de 1 g/dl/lună. Intervalul de concentrații de hemoglobină dorit a fost cuprins între 9,6 şi 11,2 g/dl. La 81% dintre pacienți s-a obţinut nivelul concentrației de hemoglobină. Valoarea mediană până la atingerea obiectivului a fost de 11 săptămâni, iar doza mediană în momentul atingerii obiectivului a fost de 150 UI/kg/săptămână.

Dintre pacienţii care au atins obiectivul, 90% au făcut acest lucru cu o schemă de administrare de 3 ori pe săptămână.

După 52 săptămâni, 57% dintre pacienți au rămas în studiu, doza mediană administrată acestora fiind de 200 UI/kg/săptămână.

Datele clinice privind administrarea subcutanată la copii şi adolescenţi sunt limitate. În cadrul a 5 studii de mici dimensiuni, deschise, necontrolate (numărul pacienților situat în intervalul 9-22, N total = 72), epoetina alfa a fost administrată subcutanat la copii şi adolescenţi în doze inițiale cuprinse între 100 UI/kg/săptămână și 150 UI /kg/săptămână, cu posibilitatea de a fi crescută până la 300

UI/kg/săptămână. În aceste studii, majoritatea pacienților erau în stadiul de pre-dializă (N = 44), 27 de pacienți erau dializați peritoneal, iar 2 erau hemodializați, vârsta acestora fiind cuprinsă între 4 luni și 17 ani. Per ansamblu, aceste studii au limitări metodologice, însă tratamentul a fost asociat cu tendințe pozitive de creștere a valorilor hemoglobinei. Nu au fost raportate evenimente adverse neașteptate (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu epoetină alfa 600 UI/kg (administrat intravenos sau subcutanat o dată pe săptămână) a fost evaluat în cadrul un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 16 săptămâni și în cadrul unui studiu randomizat, controlat, deschis, cu durata de 20 săptămâni, efectuate la pacienți copii și adolescenți cu anemie cărora li se administra chimioterapie mielosupresoare pentru tratamentul diverselor afecțiuni maligne non-mieloide ale copilăriei.

În studiul cu durata de 16 săptămâni (n = 222), la pacienții tratați cu epoetină alfa nu s-a observat niciun efect semnificativ statistic în ceea ce privește scorurile obținute la Inventarul pentru Calitatea

Vieții Pacienților Pediatrici sau Modulul Oncologic, raportate de pacient sau raportate de părinți, comparativ cu placebo (criteriul final principal de evaluare privind eficacitatea). În plus, nu a existat nicio diferență statistică între grupul de tratament cu epoetină alfa și cel cu placebo în ceea ce privește procentul de pacienți ce necesită transfuzii de eritrocite.

În cadrul studiului cu durata de 20 săptămâni (n = 225), nu s-a observat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește criteriul final principal de evaluare privind eficacitatea, adică procentul de pacienți ce au necesitat transfuzii de eritrocite după Ziua 28 (62% dintre pacienții tratați cu epoetină alfa comparativ cu 69% dintre pacienții care urmau terapie standard).