EPITEL 100mg comprimate filmate prospect medicament

Epitel 25 mg comprimate filmate

Epitel 50 mg comprimate filmate

Epitel 100 mg comprimate filmate

Epitel 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine topiramat 25 mg, 50 mg, 100 mg sau 200 mg.

25 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 29,9 mg. 50 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 59,8 mg. 100 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 119,6 mg. 200 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 239,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate.

25 mg

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu margini teșite, marcate cu 'TP” pe o față și cu '25” pe cealaltă față.

50 mg

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben deschis, cu margini teșite, marcate cu 'TP” pe o față și cu '50” pe cealaltă față.

100 mg

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben închis, cu margini teșite, marcate cu 'TP” pe o față și cu '100” pe cealaltă față.

200 mg

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roșie, cu margini teșite, marcate cu 'TP” pe o față și cu '200” pe cealaltă față.

Monoterapie la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de peste 6 ani, cu convulsii parţiale, cu sau fără convulsii secundar generalizate şi convulsii tonico-clonice primar generalizate.

Tratament adjuvant la copii cu vârsta de 2 ani şi peste, adolescenţi şi adulţi cu convulsii iniţial parţiale, cu sau fără generalizare secundară sau convulsii tonico-clonice primar generalizate şi pentru tratamentul convulsiilor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.

Epitel este indicat la adulţi pentru prevenţia cefaleei migrenoase după o evaluare atentă a posibilelor opţiuni de tratament alternativ. Epitel nu este destinat tratamentului în faza acută.

Se recomandă ca terapia să fie începută cu o doză mică şi ulterior să se facă ajustarea dozei până la doza eficace. Doza şi rata de ajustare a dozei trebuie să fie stabilite în funcţie de răspunsul clinic.

Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale topiramatului pentru optimizarea tratamentului cu Epitel. În rare cazuri, adăugarea de topiramat la fenitoină poate necesita ajustarea dozei de fenitoină pentru a obţine un rezultat clinic optim. Adăugarea sau excluderea fenitoinei şi carbamazepinei la/din terapia adjuvantă cu Epitel poate necesita ajustarea dozei de Epitel.

La pacienţii cu sau fără antecedente de convulsii sau epilepsie, medicamentele antiepileptice (MAE), inclusiv topiramatul, trebuie întrerupte treptat pentru a reduce la minimum potenţialul de declanşare a crizelor sau frecvenţa crescută a crizelor. În studiile clinice, dozele zilnice au fost reduse, la intervale săptămânale, cu câte 50-100 mg la adulţii cu epilepsie şi cu câte 25-50 mg la adulţii trataţi cu topiramat în doze de până la 100 mg/zi pentru prevenţia migrenelor. În studiile clinice efectuate la copii și adolescenți, topiramatul a fost întrerupt treptat, în decursul unei perioade de 2-8 săptămâni.

Monoterapia în epilepsie

Atunci când medicamentele antiepileptice (MAE) administrate concomitent sunt întrerupte pentru a se realiza monoterapia cu topiramat, atenţia trebuie îndreptată asupra efectelor pe care această acţiune le-ar putea avea asupra controlului crizelor convulsive. Dacă nu este necesară din motive de siguranţă o întrerupere bruscă a unui MAE administrat concomitent, se recomandă o întrerupere treptată, cu un coeficient de reducere de aproximativ o treime din doza de MAE administrată concomitent la fiecare 2 săptămâni.

Dacă administrarea medicamentelor ce acţionează ca inductori enzimatici este întreruptă, concentraţiile de topiramat vor creşte. O scădere a dozei de Epitel (topiramat) poate fi necesară dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic.

Doza şi creşterea treptată a acesteia trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Ajustarea dozei trebuie să înceapă cu administrarea a 25 mg seara timp de 1 săptămână. Doza trebuie apoi mărită la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri de 25 sau 50 mg/zi, administrate în două prize separate.

Dacă pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozei sau se va mări intervalul între creşterile acesteia.

Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la adulţi este între 100 mg/zi şi 200 mg/zi împărţită în 2 prize. Doza maximă zilnică recomandată este de 500 mg/zi, împărţită în 2 prize.

Unii pacienţi cu forme refractare de epilepsie au tolerat monoterapia cu topiramat în doze de 1000 mg/zi. Aceste recomandări de doză se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni renale.

Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de peste 6 ani)

Doza şi coeficientul de creştere a dozei trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Tratamentul copiilor cu vârsta de peste 6 ani trebuie să înceapă cu 0,5 până la 1 mg/kg, seara, pe parcursul primei săptămâni. Doza trebuie ulterior mărită la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri cu 0,5 până la 1 mg/kg şi zi, administrate în două prize separate. Dacă schema de ajustare a dozei nu este tolerată de copil, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozei sau se va mări intervalul între creşterile acesteia.

Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la copiii cu vârsta de peste 6 ani este de la 100 mg/zi, în funcţie de răspunsul clinic (adică în jur de 2,0 mg/kg şi zi la copiii cu vârsta între 6 şi 16 ani).

Terapia adjuvantă în epilepsie (convulsii inițiale parţiale cu sau fără generalizare secundară, convulsii tonico-clonice primar generalizate, sau convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut).

Tratamentul trebuie început cu o doză de 25-50 mg, administrată seara, timp de o săptămână. S-a raportat utilizarea de doze iniţiale mai mici, dar aceasta nu a fost studiată în mod sistematic. Ulterior, la intervale de o săptămână sau la două săptămâni, doza trebuie crescută cu 25-50 mg/zi şi administrată în două prize separate. La unii pacienţi poate fi eficace o doză unică pe zi.

În studiile clinice, ca terapie adjuvantă, cea mai mică doză eficace a fost stabilită la 200 mg. Doza zilnică obişnuită este de 200-400 mg, împărţită în două prize.

Aceste recomandări de doză se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni renale existente (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de și peste 2 ani)

Doza totală zilnică recomandată de Epitel (topiramat) ca terapie adjuvantă este de aproximativ 5 până la 9 mg/kg şi zi, împărţită în două prize. Ajustarea progresivă a dozei trebuie să înceapă de la o doză de 25 mg (sau mai puţin, pe baza unei variaţii de la 1 la 3 mg/kg şi zi) administrată seara, în cursul primei săptămâni. Doza trebuie crescută ulterior la intervale de 1-2 săptămâni în trepte de la 1 la 3 mg/kg şi zi (administrate în două prize separate), pentru a obţine un răspuns clinic optim.

Doze zilnice de până la 30 mg/kg şi zi au fost studiate şi au fost în general bine tolerate.

Doza totală zilnică recomandată de topiramat pentru prevenţia cefaleei migrenoase este de 100 mg/zi administrată în două prize separate. Ajustarea dozei trebuie să înceapă cu doza de 25 mg, administrată seara, timp de o săptămână. Doza trebuie apoi mărită cu 25 mg/zi, la interval de 1 săptămână. Dacă pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare a dozei, se pot utiliza intervale mai lungi între modificările de doză.

Unii pacienţi pot observa o ameliorare la o doză totală zilnică de 50 mg/zi. Pacienţiilor li s-a administrat o doză totală zilnică de până la 200 mg/zi. Această doză poate fi utilă unor pacienţi; cu toate acestea, se recomandă prudenţă datorită unei incidenţe crescute a reacţiilor adverse.

Epitel (topiramat) nu este recomandat pentru tratamentul sau prevenirea migrenelor la copii din cauza informaţiilor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate.

Recomandări generale de doză pentru Epitel în cazul grupelor speciale de pacienţi

La pacienţii cu insuficienţă renală (CLCR ≤ 70 ml/min) topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-ul plasmatic şi renal sunt reduse. Subiecţii cu insuficienţă renală cunoscută au nevoie de o perioadă mai lungă pentru a ajunge la starea de echilibru pentru fiecare doză. Se recomandă jumătate din doza uzuală de început și de întreţinere (vezi pct. 5.2).

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal, deoarece topiramatul este eliminat din plasmă prin hemodializă, în zilele cu şedinţe de hemodializă este necesară o doză suplimentară de

Epitel egală cu aproximativ o jumătate din doza zilnică. Doza suplimentară trebuie administrată în prize la începutul şi la sfârşitul şedinţei de hemodializă. Doza suplimentară poate să difere în funcţie de caracteristicile echipamentului de dializă utilizat (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, topiramatul trebuie administrat cu precauţie deoarece clearance-ul topiramatului este scăzut.

Nu este necesară nicio ajustare a dozei în cazul vârstnicilor dacă funcţia renală nu este afectată.

Epitel este disponibil sub formă de comprimate filmate. Comprimatele filmate se recomandă să nu fie sfărâmate. Epitel poate fi luat fără să se ţină cont de mese.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Prevenţia migrenei în sarcină şi la femeile cu potenţial fertil, dacă nu utilizează metode eficace de contracepţie.

Dacă din punct de vedere medical este necesară întreruperea rapidă a tratamentului cu topiramat, se recomandă o monitorizare adecvată (vezi pct. 4.2 pentru detalii suplimentare).

Ca şi în cazul altor medicamente antiepileptice, unii pacienţi pot prezenta o creştere a frecvenţei crizelor convulsive sau debutul unor noi tipuri de crize convulsive în timpul tratamentului cu topiramat. Aceste fenomene pot fi consecinţa unui supradozaj, unei scăderi a concentraţiilor plasmatice ale antiepilepticelor utilizate în asociere, evoluţiei bolii sau unui efect paradoxal.

Hidratarea adecvată pe parcursul utilizării de topiramat este foarte importantă. Hidratarea poate reduce riscul de nefrolitiază (vezi mai jos). Hidratarea adecvată înainte şi în timpul activităţilor cum sunt exerciţiile fizice sau expunerea la temperaturi ridicate poate reduce riscul apariţiei reacţiilor adverse legate de căldură (vezi pct. 4.8).

Oligohidroza

Oligohidroza (scăderea sudoraţiei) a fost raportată în asociere cu utilizarea de topiramat. Scăderea sudoraţiei şi creşterea temperaturii organismului pot să apară în special la copiii mici expuşi la o temperatură ambientală ridicată.

Modificări ale dispoziţiei/depresie

În timpul tratamentului cu topiramat a fost observată o incidenţă crescută a modificărilor de dispoziţie şi a depresiei.

Suicid/idei de suicid

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca topiramatul să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

În studiile clinice dublu orb, evenimentele legate de suicid (ELS) (ideaţie suicidară, tentativă de suicid şi suicid) s-au produs cu o frecvenţă de 0,5% în cazul pacienţilor trataţi cu topiramat (46 din 8652 de pacienţi trataţi) şi cu o incidenţă de aproape 3 ori mai mare faţă de cei la care s-a administrat placebo (0,2%; 8 din 4045 de pacienţi).

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Nefrolitiaza

Unii pacienţi, mai ales cei cu predispoziţie la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut pentru formarea de calculi renali şi alte semne şi simptome asociate cum ar fi colici renale, durere renală sau durere în flanc.

Factorii de risc pentru nefrolitiază includ formarea anterioară de calculi, antecedente familiale de nefrolitiază şi hipercalciurie. Niciunul dintre aceşti factori de risc nu poate anticipa cu adevărat formarea de calculi în timpul tratamentului cu topiramat. În plus, pacienţii care iau alte medicamente asociate cu apariţia nefrolitiazei pot prezenta un risc crescut.

Scăderea funcţiei renale

La pacienţii cu insuficienţă renală (CLCR ≤ 70 ml/min), topiramatul trebuie administrat cu precauţie deoarece clearance-ul plasmatic şi cel renal sunt scăzute. Pentru recomandări ale dozelor specifice la pacienţii cu funcţia renală scăzută, vezi pct. 4.2.

Scăderea funcţiei hepatice

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearanceul topiramatului poate fi redus.

Miopie acută şi glaucom secundar cu unghi închis

Un sindrom ce constă din miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi închis a fost raportat la pacienţii care au urmat tratament cu topiramat. Simptomele includ scăderea acuităţii vizuale cu debut brusc şi/sau durere oculară. La examenul oftalmologic se pot identifica miopie, îngustarea camerei anterioare, hiperemie oculară (ochi înroşiţi) şi creşterea presiunii intraoculare. Midriaza poate fi prezentă sau nu. Acest sindrom poate fi asociat cu revărsat supraciliar având ca rezultat deplasarea anterioară a cristalinului şi a irisului, cu glaucom secundar cu unghi închis. Simptomele apar de obicei în termen de o lună de la începerea tratamentului cu topiramat. Spre deosebire de glaucomul primar cu unghi îngust, care este rar la persoanele sub 40 de ani, glaucomul secundar cu unghi închis asociat tratamentului cu topiramat a fost raportat la copii şi adolescenţi, precum şi la adulţi. Tratamentul include încetarea administrării topiramatului, cât mai rapid posibil după opinia medicului curant, precum şi măsuri adecvate pentru reducerea presiunii intraoculare. Aceste măsuri au în general ca rezultat scăderea presiunii intraoculare.

Presiunea intraoculară crescută indiferent de etiologia acesteia, dacă este netratată, poate lăsa sechele grave, inclusiv pierderea permanentă a vederii.

Trebuie să se stabilească dacă pacienţii cu istoric de afecţiuni oculare trebuie trataţi cu topiramat.

Defecte ale câmpului vizual

Defecte ale câmpului vizual au fost raportate la pacienții tratați cu topiramat independent de presiunea intraoculară crescută. În studiile clinice, majoritatea acestor evenimente au fost reversibile după întreruperea administrării de topiramat. Dacă defecte ale câmpului vizual apar în orice moment al tratamentului cu topiramat, trebuie avută în vedere întreruperea administrării medicamentului.

Acidoza metabolică hipercloremică, cu hiatus anionic (de exemplu scăderea valorilor bicarbonatului seric sub limitele normale în absenţa alcalozei respiratorii) este asociată tratamentului cu topiramat.

Această scădere a valorilor serice ale bicarbonatului este cauzată de efectul inhibitor al topiramatului asupra anhidrazei carbonice renale. În general, scăderea valorilor serice ale bicarbonatului se produce la începutul tratamentului, cu toate că poate apărea în orice moment pe parcursul tratamentului. Aceste scăderi sunt de obicei uşoare până la moderate (scădere medie de 4 mmol/l la doze de 100 mg/zi sau mai mult la adulţi şi de aproximativ 6 mg/kg şi zi la copii şi adolescenţi). Rareori, pacienţii au avut de suferit în urma scăderii la valori sub 10 mmol/l. Afecţiunile sau tratamentele care predispun la acidoză (cum sunt insuficienţa renală, tulburări respiratorii grave, status epilepticus, diaree, intervenţii 6 chirurgicale, dietă cetogenă sau anumite medicamente) se pot adăuga efectului de scădere a valorilor serice ale bicarbonatului pe care îl are topiramatul.

Acidoza metabolică cronică măreşte riscul de formare a calculilor renali şi potenţial poate duce la osteopenie.

Acidoza metabolică cronică la copii şi adolescenţi poate reduce ritmul de creştere. Efectul topiramatului asupra sechelelor sistemului osos nu a fost investigat sistematic la copii şi adolescenţi sau la adulţi.

În cursul tratamentului cu topiramat, în funcţie de afecţiunile existente, se recomandă o investigare corespunzătoare, inclusiv a valorilor serice ale bicarbonatului. Se recomandă măsurători ale bicarbonatului seric dacă sunt prezente semne sau simptome care indică acidoză metabolică (de exemplu respiraţie profundă Kussmaul, dispnee, anorexie, greaţă, vărsături, oboseală excesivă, tahicardie sau aritmie). Dacă acidoza metabolică apare şi persistă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu topiramat (prin diminuarea treptată a dozei).

Topiramatul trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni sau tratamente care reprezintă un factor de risc pentru apariţia acidozei metabolice.

Tulburare a funcţiei cognitive

Tulburarea cognitivă în epilepsie este multifactorială și poate fi cauzată de etiologia de bază, epilepsie sau de tratamentul anti-epileptic. Au existat în literatură rapoarte privind tulburări ale funcţiei cognitive la pacienți adulți tratați cu topiramat care au necesitat reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, studiile privind rezultatele cognitive ale tratamentului cu topiramat la copii sunt insuficiente şi efectul său trebuie încă elucidat.

Hiperamoniemia și encefalopatia

Hiperamoniemia cu sau fără encefalopatie a fost raportată în timpul tratamentului cu topiramat (vezi pct. 4.8). Riscul de hiperamoniemie în timpul tratamentului cu topiramat este dependent de doză.

Hiperamoniemia a fost raportată mai frecvent când topiramatul este utilizat concomitent cu acidul valproic (vezi pct. 4.5).

În cazul pacienților care dezvoltă letargie inexplicabilă sau modificări ale statusului mental asociate monoterapiei cu topiramat sau terapiei adjuvante, se recomandă să se aibă în vedere encefalopatia hiperamoniemică și măsurarea nivelului de amoniac seric.

Suplimente alimentare

Pe perioada tratamentului cu topiramat, unii pacienţi pot să piardă din greutate. Se recomandă monitorizarea pacienţilor tratați cu topiramat pentru a observa scăderile în greutate. Dacă pacientul pierde în greutate în timpul tratamentului cu topiramat, se poate recomanda un supliment alimentar sau creşterea aportului de alimente.

Topiramatul poate provoca leziuni fetale și tulburări de creștere fetală (talie mică pentru vârsta gestațională și greutate mică la naștere) când este administrat femeilor gravide. Datele despre tratamentul cu topiramat în monoterapie menționate în Registrul sarcinilor si al Medicamentelor

Antiepileptice din America de Nord arată o incidență de malformații congenitale majore de aproximativ 3 ori mai mare (4,3%), comparativ cu grupul de referință căruia nu i s-a administrat medicație antiepileptică (1,4%). În plus, date din alte studii indică faptul că, în terapia combinată în comparație cu monoterapia, există un risc crescut de efecte teratogene asociate utilizării de medicamente antiepileptice.

Înainte de inițierea tratamentului cu topiramat la femeile cu potențial fertil se recomandă efectuarea unui test de sarcină și utilizarea unei metode contraceptive foarte eficiente (vezi pct. 4.5). Pacientele trebuie să fie bine informate asupra riscurilor legate de utilizarea topiramatului în timpul sarcinii (vezi punctele 4.3 și 4.6).

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Flaconul conține desicant care nu trebuie înghițit.

Efectele Epitel asupra altor medicamente antiepileptice

Adăugarea de Epitel la alte medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, primidonă) nu are niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale acestora, la starea de echilibru, cu excepţia unor cazuri izolate, când adăugarea de Epitel la fenitoină poate duce la o creştere a concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei. Acest lucru este posibil datorită inhibării unei izoforme polimorfe a unei enzime specifice (CYP2C19). În consecinţă, la orice pacient tratat cu fenitoină şi care prezintă semne sau simptome clinice de toxicitate, concentraţiile plasmatice de fenitoină trebuie să fie monitorizate.

Un studiu de interacţiune farmacocinetică la pacienţii cu epilepsie a indicat faptul că administrarea concomitentă de topiramat cu lamotrigină nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale lamotriginei la starea de echilibru, la doze de topiramat de 100 până la 400 mg/zi. În plus, nu a existat nicio schimbare în concentraţiile plasmatice ale topiramatului la starea de echilibru, în timpul administrării sau după întreruperea tratamentului cu lamotrigină (doză medie de 327 mg/zi).

Topiramatul inhibă enzima CYP 2C19 şi poate interfera cu alte substanţe metabolizate pe calea acestei enzime (de exemplu diazepam, imipramin, moclobemid, proguanil, omeprazol).

Efectele altor medicamente antiepileptice asupra Epitel

Fenitoina şi carbamazepina scad valorile concentraţiei plasmatice a topiramatului. Introducerea sau întreruperea administrării de fenitoină sau carbamazepină în paralel cu tratamentul cu Epitel poate necesita o ajustare a dozei acestuia din urmă. Acest lucru trebuie să se facă prin ajustarea dozei până la obţinerea efectului clinic. Introducerea sau întreruperea utilizării acidului valproic nu produce schimbări clinice semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale Epitel şi, astfel, nu justifică ajustarea dozei de Epitel. Rezultatele acestor interacţiuni sunt rezumate mai jos:

MAE Administrat Concentraţia MAE Concentrația Epitel concomitent

Fenitoină ↔** ↓

Carbamazepină ↔ ↓ (CBZ)

Acid ↔ ↔ valproic

Lamotrigină ↔ ↔

Fenobarbital ↔ NS

Primidonă ↔ NS ↔ = Fără efect asupra concentraţiei plasmatice (modificare ≤ 15%)

** = Concentraţiile plasmatice cresc la anumiţi pacienţi ↓ = Concentraţiile plasmatice scad

NS = Nu este studiat

MAE = medicament antiepileptic

Alte interacţiuni medicamentoase

Într-un studiu clinic cu doză unică, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a digoxinei (ASC) a scăzut cu 12% din cauza administrării concomitente de Epitel. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu a fost stabilită. Când Epitel este introdus sau întrerupt la pacienţii ce urmează un tratament cu digoxină, o atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării de rutină a digoxinei serice.

Deprimante ale activităţii SNC

Administrarea concomitentă de Epitel şi alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale activităţii

SNC nu a fost evaluată în studii clinice. Se recomandă ca Epitel să nu fie utilizat împreună cu alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale SNC.

Sunătoare (Hypericum perforatum)

Un risc de concentraţii serice scăzute, având ca rezultat o pierdere a eficacităţii, poate fi observat în cazul administrării concomitente de topiramat şi sunătoare. Nu s-au efectuat studii clinice care să evalueze această potenţială interacţiune.

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi, administrarea unui medicament contraceptiv oral combinat ce conţine 1 mg noretindronă (NET) plus 35 µg etinilestradiol (EE) concomitent cu Epitel, în doze de 50 până la 200 mg/zi, în absenţa altor medicamente, nu a fost asociată cu modificări statistic semnificative ale expunerii medii (ASC) pentru oricare dintre componentele contraceptivului oral. Într-un alt studiu, expunerea la EE a scăzut statistic semnificativ la doze de 200, 400 şi 800 mg/zi (18%, 21%, respectiv 30%) când topiramatul a fost administrat ca tratament adjuvant la pacienţii epileptici trataţi cu acid valproic. În ambele studii, Epitel (la 50-200 mg/zi la voluntari sănătoşi şi 200-800 mg/zi la pacienţi epileptici) nu a afectat în mod semnificativ expunerea la NET. Cu toate că a existat o scădere dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 200-800 mg/zi (la pacienţii epileptici), nu a existat nicio modificare semnificativă dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 50-200 mg/zi (la voluntari sănătoşi). Semnificaţia clinică a modificărilor observate nu este cunoscută. Posibilitatea scăderii eficacităţii contraceptive şi a creşterii frecvenţei sângerărilor neregulate trebuie luată în considerare la pacientele care utilizează medicamente contraceptive orale combinate împreună cu Epitel. Pacientele care iau contraceptive ce conţin estrogen trebuie să semnaleze orice schimbare ce apare în cursul menstruaţiei. Eficacitatea contraceptivă poate fi scăzută chiar şi în absenţa sângerărilor neregulate.

La voluntarii sănătoşi, a fost observată o reducere (18% pentru ASC) a expunerii sistemice la litiu în timpul administrării concomitente cu topiramat 200 mg/zi. La pacienţii cu tulburare bipolară, farmacocinetica litiului nu a fost afectată în timpul tratamentului cu topiramat în doze de 200 mg/zi; cu toate acestea, s-a observat o creştere a expunerii sistemice (26% pentru ASC) după administrarea de topiramat în doze de până la 600 mg/zi. Concentraţiile de litiu trebuie monitorizate când se administrează concomitent cu topiramat.

Risperidona

Studiile de interacţiune medicamentoasă desfăşurate în condiţii de doză unică la voluntari sănătoşi sau în condiţii de doze repetate la pacienţi cu tulburare bipolară au furnizat rezultate similare. Când se administrează concomitent cu topiramat în doze crescânde de 100, 250 şi 400 mg/zi s-a observat o reducere a concentraţiei de risperidonă (administrată în doze de la 1 la 6 mg/zi) în expunerea sistemică (16% şi 33% pentru ASC la starea de echilibru, la doze de 250, respectiv 400 mg/zi). Totuşi, diferenţele ASC pentru fracţiunea totală activă între tratamentul numai cu risperidonă şi tratamentul concomitent cu topiramat nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Au fost observate modificări minime în farmacocinetica fracţiunii totale active (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă) şi nu au fost observate modificări pentru 9-hidroxirisperidonă. Nu au existat modificări semnificative în expunerea sistemică la fracţiunea totală activă de risperidonă sau la topiramat.

A fost observată o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (90%, respectiv 54%) când topiramatul a fost adăugat tratamentului cu risperidonă (1-6 mg/zi) deja instituit, decât anterior introducerii topiramatului (250- 400 mg/zi). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate când topiramatul a fost adăugat tratamentului cu risperidonă au fost: somnolenţă (27% şi 12%), parestezii (22% şi 0%) şi greaţă (18%, respectiv 9%).

Hidroclorotiazidă (HCTZ)

Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a HCTZ (25 mg o dată pe zi) şi a topiramatului (96 mg la 12h) administrate pe rând şi concomitent. Rezultatele acestui studiu indică faptul că Cmax de topiramat a crescut cu 27% şi ASC a crescut cu 29% când HCTZ a fost adăugată la topiramat. Semnificaţia clinică a acestei modificări este necunoscută. Adăugarea de HCTZ la tratamentul cu topiramat poate necesita o ajustare a dozei de topiramat. Farmacocinetica HCTZ la starea de echilibru nu a fost semnificativ influenţată de administrarea concomitentă de topiramat. Rezultatele de laborator au indicat scăderi ale concentraţiilor potasiului seric după administrarea de topiramat sau HCTZ, scăderi care au fost mai mari la administrarea concomitentă de HTCZ şi topiramat.

Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica metforminei şi a topiramatului în plasmă la starea de echilibru când metformina a fost administrată singură şi când metformina şi topiramatul au fost administrate simultan. Rezultatele acestui studiu au indicat faptul că Cmax medie şi ASC0-12h medie a metforminei au crescut cu 18%, respectiv cu 25%, în timp ce CL/F mediu a scăzut cu 20% când metformina a fost administrat concomitent cu topiramatul. Topiramatul nu a afectat tmax al metforminei. Semnificaţia clinică a efectului topiramatului asupra farmacocineticii metforminei este neclară. Clearance-ul plasmatic al topiramatului administrat oral pare să se reducă când se administrează împreună cu metformina.

Gradul de modificare al clearancelui este necunoscut. Semnificaţia clinică a efectului metforminei asupra farmacocineticii topiramatului este neclară.

Când topiramatul este adăugat sau întrerupt la pacienţii ce sunt în tratament cu metformină, atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice.

Pioglitazonă

Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a topiramatului şi pioglitazonei administrate separat şi concomitent. A fost observată o scădere cu 15% a ASCτ,ss a pioglitazonei fără modificarea Cmax,ss. Această constatare nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. În plus, a fost observată o scădere cu 13% şi 16% a Cmax,ss, respectiv ASCτ,ss a hidroximetabolitului activ, precum şi o scădere cu 60% a Cmax,ss şi

ASCτ,ss a cetometabolitului activ. Semnificaţia clinică a acestor constatări nu este cunoscută. Când

Epitel este adăugat la tratamentul cu pioglitazonă sau pioglitazona este adăugată la tratamentul cu

Epitel, atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice.

Gliburidă

Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la pacienţi cu diabet de tip 2 a evaluat farmacocinetica gliburidei la starea de echilibru (5 mg/zi) administrată separat şi concomitent cu topiramat (150 mg/zi). S-a produs o reducere cu 25% în ASC24 a gliburidei în timpul administrării cu topiramat. Expunerea sistemică la metaboliţii activi, 4-trans-hidroxi-gliburidă (M1) şi 3-cis-hidroxigliburidă (M2), a fost de asemenea redusă cu 13%, respectiv 15%. Farmacocinetica topiramatului la starea de echilibru nu a fost afectată prin administrarea concomitentă de gliburidă.

Când topiramatul se adaugă la tratamentul cu gliburidă sau gliburida se adaugă la tratamentul cu topiramat, atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice.

Medicamente care predispun la nefrolitiază

Topiramatul, când este folosit concomitent cu alte medicamente care predispun la nefrolitiază, poate creşte riscul de nefrolitiază. În timpul utilizării de topiramat, astfel de medicamente trebuie evitate deoarece pot crea un mediu fiziologic favorabil apariţiei calculilor renali.

Acid valproic

Administrarea concomitentă de topiramat şi acid valproic a fost asociată cu hiperamonemie cu sau fără encefalopatie la pacienţii care au tolerat fiecare medicament administrat separat. În majoritatea 10 cazurilor, simptomele şi semnele s-au atenuat odată cu întreruperea oricăruia dintre medicamente (vezi pct. 4.4. și 4.8). Acestă reacţie adversă nu este cauzată de interacţiuni farmacocinetice.

Hipotermia, definită ca o scădere neintenţionată a temperaturii de bază a corpului la < 35o C, a fost raportată în asociere cu administrarea concomitentă de topiramat şi acid valproic, atât în prezenţa, cât şi în absenţa hiperamonemiei. Această reacţie adversă la pacienţii care utilizează concomitent topiramat şi valproat poate să apară după începerea tratamentului cu topiramat sau după creşterea dozei zilnice de topiramat.

Studii suplimentare de interacţiune farmacocinetică medicamentoasă

S-au efectuat studii clinice pentru a evalua potenţialul de interacţiune farmacocinetică între topiramat şi alte medicamente. Modificările Cmax sau ASC ca rezultat al interacţiunilor sunt rezumate mai jos.

A doua coloană (concentraţia medicamentului administrat concomitent) descrie evoluţia concentraţiei medicamentului administrat concomintent, care figurează în prima coloană, când se adaugă topiramat.

A treia coloană (concentraţia de topiramat) descrie modul în care administrarea concomitentă a unui medicament ce figurează în prima coloană modifică concentraţia de topiramat.

Rezumatul rezultatelor din studiile clinice suplimentare de interacţiune farmacocinetică a medicamentului

Medicament administrat Concentraţiaa medicamentului Concentraţiaa de topiramata concomitent administrat concomitent

Amitriptilină ↔ creştere cu 20% a Cmax şi NS

ASC pentru metabolitul nortriptilină

Dihidroergotamină ↔ ↔ (administrare orală şi subcutanată)

Haloperidol ↔ creştere cu 31% a ASC NS pentru metabolitul redus

Propranolol ↔ creştere cu 17% a Cmax creştere cu 9% şi 16% a Cmax, creştere cu pentru 4-OH propranolol (TPM 9% şi 17% a ASC (40 şi, respectiv 80 mg 50 mg q12h) propranolol o dată la12h)

Sumatriptan (administrare ↔ NS orală şi subcutanată)

Pizotifen ↔ ↔

Diltiazem scădere cu 25% a ASC pentru creştere cu 20% a ASC diltiazem şi cu 18% pentru

DEA, şi ↔ pentru DEM*

Venlafaxină ↔ ↔

Flunarizină creştere cu 16% a ASC (TPM ↔ 50 mg o dată la12h) b a a valorile % reprezintă modificările valorilor medii ale Cmax sau ASC faţă de tratamentul în monoterapie ↔ = Niciun efect asupra Cmax şi ASC (modificare ≤ 15%) a compusului de bază NS = Nu este studiat

*DEA = des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem b ASC pentru flunarizină a crescut cu 14% la subiecţii trataţi doar cu flunarizină. O creştere a expunerii poate fi atribuită acumulării până la atingerea stării de echilibru.

Riscuri asociate epilepsiei și medicamentelor antiepileptice, în general

Femeilor cu potențial fertil trebuie să li se acorde consult de specialitate. Necesitatea tratamentului cu medicamente antiepileptice trebuie evaluată atunci când o femeie intenționează să rămână gravidă. În cazul femeilor sub tratament antiepileptic, întreruperea bruscă a medicamentelor antiepileptice trebuie evitată deoarece acest lucru poate determina apariția crizelor convulsive, cu consecințe grave pentru mama și făt.

Tratamentul în monoterapie este de preferat de câte ori este posibil, deoarece tratamentul cu mai multe medicamente antiepileptice poate fi asociat cu un risc crescut de malformații congenitale față de monoterapie, în funcție de asocierea medicamentelor antiepileptice.

Riscul asociat administrării de topiramat

Studiile la şoarece, şobolan şi iepure au demonstrat efecte teratogene ale topiramatului (vezi pct. 5.3).

La şobolan, topiramatul traversează bariera placentară.

La om, topiramatul traversează bariera placentară, concentrații similare fiind raportate în cordonul ombilical și în sângele matern.

Datele clinice din registrele de sarcini indică faptul că sugarii expuși monoterapiei cu topiramat prezintă:

- Un risc crescut de malformaţii congenitale (în special cheiloschizis/palatoschizis, hipospadias şi anomalii ce implică diverse sisteme ale corpului) ca urmare a expunerii în primul trimestru de sarcină.

Informaţiile din Registrul sarcinilor și al Medicamentelor Antiepileptice din America de Nord pentru monoterapia cu topiramat au demonstrat o prevalență de trei ori mai mare de malformaţii congenitale majore (4,3%), comparativ cu un grup de referinţă căruia nu i se administrau medicamente antiepileptice (1,4%). În plus, datele din alte studii indică faptul că, în comparaţie cu monoterapia, în tratamentul combinat există un risc crescut de apariţie a efectelor teratogene asociate cu utilizarea medicamentelor antiepileptice. Riscul a fost raportat ca fiind dependent de doză; efecte au fost observate la toate dozele. La femeile tratate cu topiramat care au avut un copil cu malformații congenitale, s-a constatat un risc crescut de malformații în sarcinile ulterioare ca urmare a expunerii la topiramat

- O prevalenţă mai mare a greutăţii mici la naştere (< 2500 grame) comparativ cu grupul de referință.

- O prevalență crescută de talie mică pentru vârsta gestațională (indice SGA definit ca greutate la naștere < 10%, raportat la vârsta gestațională corectă, în funcție de sex). Consecințele pe termen lung ale valorilor SGA nu pot fi determinate.

Indicaţia de epilepsie

Se recomandă ca pentru femeile cu potențial fertil să se ia în considerare opțiuni terapeutice alternative. Dacă topiramatul este utilizat la femei cu potențial fertil se recomandă să se folosească metode contraceptive cu eficacitate crescută (vezi pct. 4.5) și, deasemenea femeile să fie complet informate de riscurile cunoscute ale epilepsiei necontrolate pentru sarcină și riscul potențial al medicamentului pentru făt. Dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, se recomandă o vizită la medic înainte de conceptie pentru reevaluarea tratamentului și luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice. În cazul administrării în primul trimestru de sarcină, trebuie efectuată o monitorizare atentă prenatală.

Indicaţia prevenţia migrenei

Topiramatul este contraindicat în sarcină şi la femeile de vârstă fertilă, dacă nu se utilizează o metodă eficace de contracepţie (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Studiile la animale au dovedit că topiramatul se excretă în laptele matern. Excreţia topiramatului în laptele uman nu a fost evaluată în studii controlate. Observaţii limitate la paciente sugerează o excreţie în proporţie mare a topiramatului în laptele matern. Efecte observate la nou-născuți /sugari alăptați de mame tratate cu topiramat includ: diaree, amețeli și creștere necorespunzătoare în greutate. Prin urmare, trebuie să se decidă dacă se întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu topiramat, luând în considerare importanţa medicamentului pentru mamă (vezi pct. 4.4).

Studiile la animale nu au evidențiat afectarea fertilității de către topiramate (vezi pct.5.3). Efectul topiramate asupra fertilității la om nu a fost stabilit.

Topiramatul are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Topiramatul acţionează asupra sistemului nervos central şi poate produce somnolenţă, ameţeli sau alte simptome asemănătoare. Poate, de asemenea, produce perturbări vizuale şi/sau vedere înceţoşată.

Aceste reacţii adverse ar putea fi potenţial periculoase pentru pacienţii care conduc un vehicul sau folosesc utilaje, mai ales până la stabilirea sensibilităţii individuale a pacientului la medicament.

Siguranţa administrării topiramatului a fost evaluată din baza de date a unor studii clinice care au inclus 4111 pacienţi (3182 în tratament cu topiramat şi 929 cu administrare de placebo) care au participat în 20 de studii clinice dublu-orb şi respectiv 2847 pacienţi care au participat în 34 de studii clinice deschise, cu topiramat ca tratament adjuvant pentru convulsiile tonico-clonice primar generalizate, convulsii parţiale, convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut, monoterapia în tratamentul epilepsiei nou diagnosticate sau de dată recentă sau în prevenţia migrenei. Majoritatea RA au fost uşoare până la moderate ca severitate. RA identificate în studiile clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă (după cum e indicat de “*”) sunt enumerate în Tabelul 1, după incidenţa lor în studiile clinice. Frecvenţele atribuite sunt definite după cum urmează:

Foarte frecvente ≥1/10

Frecvente ≥1/100 până la <1/10

Mai puţin frecvente ≥1/1000 până la <1/100

Rare ≥1/10000 până la <1/1000

Cu frecvență necunoscută care nu poate fi estimată din datele disponibile

Cele mai frecvente RA (cele cu o incidenţă >5% şi mai frecvente decât cele observate cu placebo, la cel puţin o indicaţie în studiile clinice controlate, dublu-orb, cu topiramat) includ: anorexie, scăderea apetitului alimentar, bradifrenie, depresie, tulburări de vorbire expresivă, insomnie, coordonare anormală, tulburări de atenţie, ameţeli, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, letargie, afectarea memoriei, nistagmus, parestezie, somnolenţă, tremor, diplopie, vedere înceţoşată, diaree, greaţă, oboseală, iritabilitate şi scădere în greutate.

Tabelul 1: Reacţiile Adverse la Epitel

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă

MedDRA pe frecvente frecvente necunoscut aparate, sisteme ă şi organe

Infecţii şi infestări Rinofaringită*

Tulburări Anemie Leucopenie, Neutropenie* hematologice şi trombocitopeni e, limfatice limfadenopatie, eozinofilie

Tulburări ale Hipersensibilitate Edem sistemului alergic*, imunitar

Tulburări Anorexie, Acidoză Acidoză metabolice şi de scăderea metabolică, hipercloremică, nutriţie apetitului hipokaliemie, hiperamoniemie alimentar creşterea apetitului *, encefalopatie alimentar, hiperamonemică polidipsie *

Tulburări psihice Depresie Bradifrenie, Ideaţie suicidară, Manie, tulburări insomnie, tentativă de suicid, de panică, tulburări ale halucinaţii, sentiment de limbajului tulburare psihotică, disperare*, expresiv, halucinaţii hipomanie anxietate, stare de auditive, confuzie, halucinaţii vizuale, dezorientare, apatie, lipsa agresivitate, discursului dispoziţie alterată, spontan, tulburări agitaţie, de somn, labilitate schimbări de afectivă, scăderea dispoziţie, libidoului, dispoziţie nelinişte, plâns, depresivă, furie, disfemie, dispoziţie comportament euforică, paranoia, anormal perseverare, atac de panică, stare de tristeţe, dificultăţi la citire, insomnie de adormire, aplatizare afectivă, gândire anormală, pierderea libidoului, indiferenţă, insomnie de menţinere, atenţie scăzută, trezire dimineaţa devreme, reacţie de panică, stare euforică.

Tulburări ale Parestezie, Tulburări de Reducerea stării de Apraxie, sistemului nervos somnolenţă, atenţie, tulburări conştienţă, tulburări ale ameţeli de memorie, convulsii de tip ritmului circadian amnezie, tulburări grand mal, defect al somnului, cognitive, al câmpului vizual, hiperestezie, tulburări mintale, convulsii parţiale hiposmie, afectarea complexe, tulburări anosmie, tremor abilităţilor de vorbire, esenţial, akinezie, psihomotorii, hiperactivitate absenţa convulsii, psihomotorie, răspunsului la coordonare sincopă, tulburări stimuli anormală, tremor, senzoriale salivaţie, letargie, hipersomnie, hipoestezie, afazie, vorbire nistagmus, repetitivă, disgeuzie, hipokinezie, tulburări de dischinezie, echilibru, ameţeală posturală, dizartrie, tremor somn de calitate de intenţie, sedare slabă, senzaţie de arsură, pierderea acuităţii senzoriale, parosmie, sindrom cerebelos, disestezie, hipogeuzie, stupoare, stângăcie, aura, ageuzie, disgrafie, disfazie, neuropatie periferică, presincopă, distonie, furnicături

Tulburări oculare Vedere Reducerea acuităţii Cecitate Glaucom înceţoşată, vizuale, scotom, unilaterală, cu unghi diplopie, tulburări miopie*, senzaţii cecitate închis*, de vedere anormale în ochi*, tranzitorie, maculopati xeroftalmie, glaucom, e*, fotofobie, tulburări de tulburări de blefarospasm, acomodare, mişcare a hiperlăcrimare, tulburarea ochilor, fotopsie, midriază, percepţiei vizuale edem presbiopie în profunzime, conjunctiv scotom scintilant, al edemul pleoapelor*, hemeralopie nocturnă, ambliopie

Tulburări acustice Vertij, tinitus, Surditate, surditate şivestibulare otalgie unilaterală, surditate neurosenzorială, disconfort auricular, deficienţă de auz

Tulburări Bradicardie, cardiace bradicardie sinusală, palpitaţii

Tulburări Hipotensiune Fenomenul vasculare arterială, Raynaud hipotensiune arterială ortostatică, hiperemie facială, bufeuri

Tulburări Dispnee, Dispnee de efort, respiratorii, epistaxis, hipersecreţie toracice şi congestie nazală, sinusală mediastinale rinoree, tuse* paranazală, disfonie

Tulburări Greaţă, diaree Vărsături, Pancreatită, gastrointestin ale constipaţie, dureri flatulenţă, boală de în etajul reflux abdominal gastroesofagian, superior, durere în etajul dispepsie, dureri abdominal inferior, abdominale, hipoestezie orală, xerostomie, sângerare disconfort la gingivală, distensie nivelul abdominală, stomacului, disconfort parestezie orală, epigastric, gastrită, sensibilitate disconfort abdominală, abdominal hipersecreţie salivară, durere orală, halitoză, glosodinie

Tulburări hepato- Hepatită, biliare insuficienţă hepatică

Afecţiuni Alopecie, erupţie Anhidroză, Sindrom Necroliză cutanate şi ale cutanată, prurit hipoestezie facială, StevensJohnson*, epidermică ţesutului urticarie, eritem, eritem polimorf*, toxică* subcutanat prurit generalizat, miros anormal al erupţii cutanate pielii, maculare, edemperiorbital*, modificarea culorii urticarie tegumentelor, localizată dermatită alergică, umflarea feţei

Tulburări Artralgii, spasme Edem articular*, Senzaţie de musculoscheletice musculare, rigiditate disconfort la şi ale ţesutului mialgii, crampe musculoscheletică, nivelul conjunctiv musculare, durere în flancuri, membrelor* slăbiciune oboseală musculară musculară, dureri toracice musculoscheletice

Tulburări renale Nefrolitiază, Calculi urinari, Calculi ureterali, şi ale căilor polakiurie, disurie incontinenţă acidoză tubulară urinare urinară, hematurie, renală* incontinenţă, micţiune imperioasă, colici renale, durere renală

Tulburări ale Disfuncţie erectilă, aparatului genital disfuncţie sexuală şi sânului

Tulburări Oboseală Pirexie, astenie, Hipertermie, sete, Edem al feţei, generale şi la iritabilitate, simptome calcinoză nivelul locului de tulburări de mers, asemănătoare administrare senzaţie gripei*, lentoare, anormală, stare extremităţi reci, generală de rău senzaţie de ebrietate, senzaţie de nervozitate

Investigaţii Pierdere în Creştere în Prezenţa de cristale Scăderea diagnostice greutate greutate* în urină, test valorilor anormal pentru sanguine ale mersul în tandem, bicarbonatului scăderea numărului de leucocite din sânge, creşterea valorilor enzimelor hepatice

Circumstanţe Dificultăţi de sociale învăţare

* indentificată ca RA în timpul raportărilor spontane după punerea pe piaţă.

Malformații congenitale și limitarea dezvoltării fetale (vezi pct. 4.4 și pct. 4.6).

RA raportate mai frecvent ( ≥2 ori) la copii și adolescenți decât la adulţi în studii clinice controlate, dublu-orb, includ:

- Scăderea apetitului alimentar

- Creşterea apetitului alimentar

- Acidoză hipercloremică

- Hipokaliemie

- Tulburări de comportament

- Agresivitate

- Apatie

- Insomnie iniţială

- Ideaţie suicidară

- Perturbări ale atenţiei

- Letargie

- Tulburarea ritmului circadian al somnului

- Somn de slabă calitate

- Lăcrimare în exces

- Bradicardie sinusală

- Senzaţie anormală

- Perturbarea mersului

RA care au fost raportate la copii, dar nu la adulţi în studii controlate, dublu-orb, includ:

- Eozinofilie

- Hiperactivitate psihomotorie

- Vertij

- Vărsături

- Hipertermie

- Febră

- Dificultăţi de învăţare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

S-au raportat cazuri de supradozaj cu topiramat. Semnele şi simptomele au inclus convulsii, stare de somnolenţă, tulburări de vorbire, vedere înceţoşată, diplopie, tulburări de gândire, letargie, coordonare anormală, stupor, hipotensiune arterială, durere abdominală, agitaţie, ameţeli şi depresie. Consecinţele clinice nu au fost severe în majoritatea cazurilor, dar au fost raportate şi decese după supradozaj cu mai multe medicamente, inclusiv topiramat.

Supradozajul de topiramat poate avea ca rezultat acidoză metabolică severă (vezi pct. 4.4).

În supradozajul acut cu topiramat, dacă ingestia este recentă, stomacul trebuie golit imediat prin lavaj gastric sau prin inducerea vărsăturilor. Cărbunele activat este dovedit ca un adsorbant al topiramatulului in vitro. Tratamentul trebuie să fie de susţinere a funcţiilor vitale şi pacientul trebuie să fie bine hidratat. Hemodializa s-a dovedit a fi un mijloc eficace de eliminare a topiramatului din organism.

Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, preparate antimigrenoase, codul ATC: N03AX11

Topiramatul este clasificat ca un monozaharid sulfamat substitut. Mecanismele precise prin care topiramatul îşi exercită efectele anticonvulsivante şi prin care acţionează în prevenţia migrenei nu sunt cunoscute. Studiile electrofiziologice şi biochimice pe culturi de neuroni au identificat trei proprietăţi care pot contribui la eficacitatea antiepileptică a topiramatului.

Potenţialele de acţiune generate repetitiv printr-o depolarizare susţinută a neuronilor au fost blocate de topiramat în funcţie de timp, efect sugestiv pentru o acţiune de blocare a canalului de sodiu dependentă de stare. Topiramatul a crescut frecvenţa la care γ-aminobutiratul (GABA) a activat receptorii GABAA, şi a potenţat capacitatea GABA de a induce un flux de ioni de clor în neuroni, sugerând faptul că topiramatul potenţează activitatea acestui neurotransmiţător cu rol inhibitor.

Acest efect nu a fost blocat de flumazenil, un antagonist al benzodiazepinelor şi nici topiramatul nu a prelungit durata în care canalul de clor este deschis, diferenţiind topiramatul de barbituricele care modulează receptorii GABAA.

Deoarece profilul antiepileptic al topiramatului diferă semnificativ de cel al benzodiazepinelor, acesta poate modula un subtip de receptor GABAA care nu are afinitate pentru benzodiazepine. Topiramatul a antagonizat capacitatea kainatului de activare a subtipului kainat/AMPA (α-amino-3-hidroxi-5- metilisoxazol-4-acid propionic) al receptorului aminoacidului (glutamat) excitator, dar nu a avut un efect clar asupra activităţii N-metil-D-aspartat (NMDA) asupra subtipului de receptor NMDA. Aceste efecte ale topiramatului au fost dependente de concentraţie, la valori cuprinse între 1 µM şi 200 µM, cu minimum de activitate observată în intervalul 1 µM până la 10 µM.

În plus, topiramatul inhibă unele izoenzime ale anhidrazei carbonice. Acest efect farmacologic este mult mai slab decât acela al acetazolamidei, un inhibitor cunoscut al anhidrazei carbonice, şi nu este considerat o componentă majoră a activităţii antiepileptice a topiramatului.

În studiile la animale, topiramatul demonstrează activitate anticonvulsivantă în testele de convulsii maximale induse de electroşoc (CME) la şobolani şi şoareci şi este eficient în modelele de epilepsie la rozătoare, care includ convulsii tonice şi de tip absenţe la şobolanii cu epilepsie spontană (ŞES) precum şi convulsii tonice şi clonice induse la şobolani prin stimularea amigdalei sau prin ischemie globală. Topiramatul are o eficacitate redusă în blocarea convulsiilor clonice induse de pentilentetrazol, antagonist al receptorului GABAA.

Studiile efectuate la şoareci prin administrarea concomitentă de topiramat şi carbamazepină sau fenobarbital au demonstrat o activitate anticonvulsivantă sinergică, în timp ce asocierea cu fenitoină a demonstrat o activitate anticonvulsivantă aditivă. În studiile controlate cu topiramat ca tratament adjuvant nu a fost demonstrată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru ale topiramatului şi eficacitatea sa clinică. Nu a fost adusă nicio dovadă de instalare a toleranţei la om.

Convulsiile de tip absențe

Au fost efectuate două studii clinice mici, cu un singur braț, cu copii cu vârsta cuprinsă între 4-11 ani (CAPSS-326 și TOPMAT-ABS-001). Unul dintre studii a inclus 5 copii și celălalt a inclus 12 copii înainte de a fi închis anticipat din cauza lipsei de răspuns terapeutic. Dozele utilizate în aceste studii au fost de până la aproximativ 12 mg/kg în studiul TOPAMAT-ABS-001 și de maximumul cantității celei mai mici dintre 9 mg/kg/zi sau 400 mg/day, în studiul CAPSS-326. Aceste studii nu au furnizat dovezi suficiente pentru a concluziona eficacitatea sau siguranța tratamentului în cazul copiilor și adolescenților.

Profilul farmacocinetic al topiramatului în comparaţie cu alte medicamente antiepileptice arată un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare lung, o farmacocinetică lineară, predominant cu clearance renal, absenţa unei legări semnificative de proteine şi lipsa metaboliţilor activi relevanţi din punct de vedere clinic.

Topiramatul nu este un inductor puternic al enzimelor ce metabolizează medicamentele, poate fi administrat fără să se ţină seama de mese, iar monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de topiramat nu este necesară. În studiile clinice, nu a existat o relaţie de concordanţă între concentraţiile plasmatice şi eficacitatea sau reacţiile adverse ale medicamentului.

Topiramatul se absoarbe rapid şi în mod satisfăcător. După administrarea orală de 100 mg de topiramat la subiecţi sănătoşi, o concentraţie plasmatică maximă (Cmax) de 1,5 µg/ml a fost obţinută în decurs de 2 până la 3 ore (Tmax).

Pe baza radioactivităţii decelate în urină gradul mediu de absorbţie a 100 mg de 14C-topiramat administrat oral a fost de cel puţin 81%. Alimentele nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra biodisponibilităţii topiramatului.

În general, o proporţie de 13 până la 17% din topiramat este legată de proteinele plasmatice. S-a observat un situs de legare a topiramatului, de capacitate redusă, în/pe eritrocite, care este saturabil la concentraţii plasmatice de peste 4 μg/ml. Volumul mediu de distribuţie a variat invers proporţional cu doza. Volumul mediu aparent de distribuţie a fost de 0,80 până la 0,55 l/kg pentru o doză unică de la 100 la 1200 mg. S-a observat o influenţă a sexului pacientului asupra volumului de distribuţie, cu valori pentru femei de circa 50% din valoarea pentru bărbaţi. Acesta a fost atribuit procentajului mai mare de ţesut adipos din organismul pacienţilor de sex feminin şi nu are o consecinţă clinică.

Topiramatul nu este metabolizat extensiv (~20%) la voluntarii sănătoşi. Este metabolizat până la 50% la pacienţii care urmează tratament antiepileptic concomitent cu inductori cunoscuţi ai enzimelor implicate în metabolizarea medicamentului. Şase metaboliţi, formaţi prin hidroxilalare, hidroliză şi glucuronoconjugare, au fost izolaţi, caracterizaţi şi identificaţi din plasmă, urină şi materii fecale umane. Fiecare metabolit reprezintă mai puţin de 3% din totalul radioactivităţii excretată în urma administrării de 14C-topiramat. Doi metaboliţi, care au păstrat cea mai mare parte din structura de topiramat, au fost testaţi şi s-a constatat că aveau activitate anticonvulsivantă redusă sau absentă.

La oameni, principala cale de eliminare a topiramatului nemodificat şi a metaboliţilor săi este prin rinichi (cel puţin 81% din doză). Aproximativ 66% dintr-o doză de 14C-topiramat a fost excretată 20 nemodificată în urină în decurs de patru zile. După administrarea de două ori pe zi a unei doze de 50 mg şi de 100 mg topiramat, clearance-ul renal mediu a fost de aproximativ 18 ml/min şi de, respectiv, 17 ml/min. Există dovezi de reabsorbţie tubulară renală a topiramatului. Acest lucru este confirmat de studii efectuate la şobolani, unde topiramatul a fost administrat concomitent cu probenecid, şi s-a observat o creştere semnificativă în clearance-ul renal al topiramatului. În general, clearance-ul plasmatic la om este aproximativ de 20 până la 30 ml/min după administrarea orală.

Concentraţiile plasmatice de topiramat au o variabilitate scăzută între subiecţi şi, prin urmare, acesta are o farmacocinetică previzibilă. Farmacocinetica topiramatului este liniară cu un clearance plasmatic ce rămâne constant şi aria sub curba concentraţiei plasmatice creşte direct proporţional cu doza, la doze orale unice între 100 şi 400 mg, la subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu o funcţie renală normală este nevoie de 4 până la 8 zile pentru a ajunge la o stare de echilibru a concentraţiei plasmatice. Valoarea medie a Cmax în urma dozelor orale repetate de 100 mg, administrate de două ori pe zi la subiecţi sănătoşi a fost de 6,76 µg/ml. După administrarea de doze repetate de 50 mg şi 100 mg de topiramat de două ori pe zi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 21 de ore.

Utilizarea împreună cu alte MAE

Administrarea concomitentă de doze multiple de topiramat, de la 100 până la 400 mg de două ori pe zi, împreună cu fenitoină sau carbamazepină arată creşteri proporţionale cu doza ale concentraţiilor plasmatice ale topiramatului.

Clearance-ul plasmatic şi renal pentru topiramat sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală moderată și severă (CLCR ≤ 70 ml/min. În consecinţă, sunt de aşteptat concentraţii plasmatice la starea de echilibru mai mari pentru o doză dată la pacienţii cu insuficienţă renală în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală. În consecință pacienții cu insuficiență renală vor avea nevoie de mai mult timp pentru a ajunge la starea de echilibru în cazul fiecărei doze. În cazul pacienților cu insuficiență renală moderată și severă se recomandă administrarea a jumătate din doza inițială și de menținere.

Topiramatul este eliminat în mod eficace din plasmă prin hemodializă. O prelungire a procesului de hemodializă poate determina reducerea concentrației de topiramate sub cea necesară pentru generarea efectului anti epileptic. Pentru a evita reducerea bruscă a concentrației plasmatice de topiramate pe parcursul procesului de hemodializă se recomandă administrarea unei doze suplimentare de topiramate. Ajustarea dozei trebuie să aibă în vedere 1) durata procesului de dializă, 2) rata de filtrare a sistemului dializor utilizat și 3) clearance-ul renal efectiv pentru topiramat al pacientului dializat.

Insuficiența hepatică

Clearance-ului plasmatic pentru topiramat a scăzut cu o medie de 26% la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă. Prin urmare, topiramat trebuie administrat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică.

Clearance-ul plasmatic al topiramatului este nemodificat la pacienţii vârstnici în absenţa afecţiunilor renale.

Copii şi adolescenţi (farmacocinetica, până la vârsta de 12 ani)

Farmacocinetica topiramatului la copii, la fel ca şi la adulţii la care se administrează un tratament adjuvant, este liniară, cu clearance independent de doză şi concentraţii plasmatice la starea de echilibru care cresc proporţional cu doza. Cu toate acestea, copiii au un clearance mai rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai scurt. În consecinţă, concentraţiile plasmatice ale topiramatului pentru aceeaşi doză în mg/kg pot fi mai scăzute la copii în comparaţie cu adulţii. Ca la adulţi, medicamentele antiepileptice cu rol inductor pentru enzimele hepatice reduc concentraţiile plasmatice la starea de echilibru.

În cadrul studiilor non-clinice de fertilitate, în ciuda toxicităţii materne şi paterne în cazul administrării unor doze reduse de 8 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii la masculii sau femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze de până la 100 mg/kg şi zi.

În cadrul studiilor preclinice, s-a demonstrat că topiramatul are efecte teratogene la speciile studiate (şoareci, şobolani şi iepuri). La şoareci, s-a observat o reducere a greutăţii fetale şi a osificării scheletale în cazul dozelor de 500 mg/kg şi zi, corelate cu toxicitate maternă. Numărul total de malformaţii fetale la şoareci a crescut la toate grupurile cărora li s-a administrat medicamentul (20, 100 şi 500 mg/kg şi zi).

La şobolani a fost observată toxicitate maternă şi embrio/fetală în funcţie de doză (reducerea greutăţii fetale şi/sau a osificării scheletale) chiar şi în cazul dozelor reduse de 20 mg/kg şi zi cu efecte teratogene (defecte ale membrelor şi ale degetelor) la doze de 400 mg/kg şi zi sau mai mult. La iepuri, a fost observată toxicitate maternă corelată cu doza chiar şi la 10 mg/kg şi zi cu toxicitate embrio/fetală (letalitate crescută) chiar şi în cazul dozelor de 35 mg/kg şi zi, şi efecte teratogene (malformaţii vertebrale şi ale coastelor) la doze de 120 mg/kg şi zi.

Efectele teratogene observate la şobolani şi iepuri au fost similare celor observate în cazul inhibitorilor de anihidrază carbonică, care nu au fost asociate cu malformaţii la om. Efectele asupra creşterii au fost exprimate şi printr-o greutate scăzută la naştere şi pe perioada de alăptare în cazul puilor din femele de şobolan tratate cu 20 sau 100 mg/kg şi zi pe perioada de gestaţie şi de alăptare. La şobolani, topiramatul trece de bariera placentară.

La şobolanii tineri, administrarea zilnică pe cale orală de topiramat în doze de până la 300 mg/kg şi zi pe perioada de dezvoltare corespunzătoare sugarului, copilăriei şi adolescenţei a avut ca rezultat toxicităţi similare celor observate la animalele adulte (reducerea consumului de hrană cu reducerea creşterii în greutate, hipertrofie centrolobulară hepatocelulară). Nu au existat efecte relevante asupra creşterii osului lung (tibia) sau a densităţii minerale osoase (femurale), asupra dezvoltării reproductive şi din perioada anterioară înţărcării, asupra dezvoltării neurologice (inclusiv evaluări ale memoriei şi procesului de învăţare), asupra împerecherii şi fertilităţii sau a parametrilor histerotomiei.

În cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo cu privire la mutagenitate, topiramatul nu a demonstrat potenţial genotoxic.

- Lactoză monohidrat

- Amidon pregelatinizat din cartof

- Celuloză microcristalină

- Croscarmeloză sodică

- Stearat de magneziu

25 mg: Hipromeloză, dioxid de titan (E 171), macrogol 6000 50 mg: Opadry Galben 03F52057 (Hipromeloză, macrogol 6000, dioxid de titan E 171, oxid galben de fer E 172) 100 mg: Opadry Galben 03F52056 (Hipromeloză, macrogol 6000, dioxid de titan E 171, oxid galben de fer E 172) 200 mg: Opadry Roz 03F54045 (Hipromeloză, macrogol 6000, dioxid de titan E 171, oxid roșu de fer

E 172)

Nu este cazul.

2 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se ține flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.

Comprimatele filmate de topiramat sunt disponibile în blistere de Al/Al în mărimile de ambalaj 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100, 120 și 200 sau în flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) sigilate cu un capac opac din polipropilenă de culoare albă prevăzut cu închidere securizată pentru copii și garnitură de etanșare, conținând 14, 30, 60, 100 și 200. În fiecare recipient există un săculeț cu desicant, care nu trebuie înghițit.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa,

Polonia

11718/2019/01-16 11719/2019/01-16 11720/2019/01-16 11721/2019/01-16

Data primei autorizări: Aprilie 2019

Aprilie 2019