EPISINDAN 50mg pulbere pentru soluție injectabilă prospect medicament

EPISINDAN 10 mg pulbere pentru soluţie injectabilă

EPISINDAN 50 mg pulbere pentru soluţie injectabilă

EPISINDAN 10 mg pulbere pentru soluție injectabilă:

Fiecare flacon conține clorhidrat de epirubicină 10 mg.

Fiecare flacon conține para-hidroxibenzoat de metil 2 mg.

EPISINDAN 50 mg pulbere pentru soluție injectabilă:

Fiecare flacon conține clorhidrat de epirubicină 10 mg

Fiecare flacon conține para-hidroxibenzoat de metil 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie injectabilă.

Masă compactă sau fragmente de culoare roşu-portocaliu, cu aspect poros.

EPISINDAN a determinat răspunsuri terapeutice semnificative într-un număr de neoplazii, printre care:

Carcinom tranziţional al vezicii urinare

Cancer al glandei mamare în stadiu incipient

Cancer al glandei mamare metastatic (avansat)

Cancer gastro-esofagian

Cancere la nivelul capului şi gâtului

Carcinom hepatocelular primitiv

Leucemie acută

Cancer bronho-pulmonar non-microcelular

Cancer bronho-pulmonar microcelular

Limfom non-Hodgkinian

Limfom Hodgkin

Cancer al prostatei refractar la terapia hormonală

Sarcoame ale ţesuturilor moi şi osoase

Utilizarea clorhidratului de epirubicină trebuie restrânsă la unităţile specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice, iar acest medicament trebuie administrat doar sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapiei.

Clorhidratul de epirubicină se administrează numai pe cale intravenoasă sau intravezicală. Nu există date privind siguranţa şi eficacitatea administrării epirubicinei la copii.

Pulberea uscată prin îngheţare poate fi reconstituită în clorură de sodiu 0,9% soluţie pentru preparate injectabile sau în apă pentru preparate injectabile.

Doza totală de clorhidrat de epirubicină per ciclu poate să difere în funcţie de schema terapeutică în cadrul căruia este administrată (în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente citotoxice) şi în funcţie de indicaţie.

Regimuri cu doză standard

Când clorhidratul de epirubicină este administrată în monoterapie, doza standard de iniţiere a tratamentului recomandată la adulţi per ciclu este de 60 - 90 mg/m2 suprafaţă corporală.

Clorhidratul de epirubicină se administrează intravenos, într-un interval de 3-5 minute. Doza trebuie repetată la intervale de 21 de zile, în funcţie de rezerva medulară a pacientului. Dacă apar semne de toxicitate, inclusiv neutropenie severă/febră neutropenică şi trombocitopenie (care pot persista până în ziua 21), poate fi necesară ajustarea dozei sau amânarea administrării următoarei doze.

Regimuri cu doză mare

În monoterapie, clorhidratul de epirubicină trebuie administrat conform următoarei scheme de tratament:

- Carcinom bronho-pulmonar microcelular (netratat anterior): 120 mg/m2 în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni.

În regimuri de doză mare, clorhidratul de epirubicină poate fi administrat în bolus intravenos, pe o perioadă de 3-5 minute sau ca perfuzie pe o perioadă de până la 30 de minute.

- Cancer al glandei mamare

În tratamentul adjuvant al pacientelor cu cancer al glandei mamare în stadiu incipient, având ganglioni limfatici invadaţi, se recomandă doze intravenoase de la 100 mg/m2 (ca doză unică în ziua 1) până la 120 mg/m2 clorhidrat de epirubicină (în două doze divizate, în zilele 1 şi 8), la fiecare 3-4 săptămâni, în combinaţie cu ciclofosfamidă şi 5-fluoruracil intravenos, respectiv tamoxifen oral.

În cazul pacienţilor având funcţia măduvei hematogene afectată de tratamente oncologice anterioare (chimioterapie sau radioterapie), sunt recomandate doze mai mici (60-75 mg/m2 pentru un regim de doză standard şi 105-120 mg/m2 pentru regim cu doză mare), în funcţie de vârstă sau de starea măduvei hematogene.

Doza totală per serie poate fi împărţită pe 2-3 zile succesive.

Următoarele doze de clorhidrat de epirubicină sunt folosite în mod uzual în monoterapie sau chimioterapie combinată, pentru diferite tumori:

Doza de clorhidrat de epirubicină (mg/m2)a

Indicaţii Monoterapie Terapie combinată

Carcinom ovarian în stadiu avansat 60-90 50-100

Carcinom gastric 60-90 50

Carcinom bronho-pulmonar 120 120 microcelular

Carcinom al vezicii urinare 50 mg/50 ml sau 80 mg/50 ml (carcinom in situ); Profilaxie: 50 mg/50 ml săptămânal timp de 4 săptămâni, apoi lunar timp de 11 luni aDozele sunt administrate în general în ziua 1 sau în zilele 1,2 şi 3 (doze divizate), la intervale de 21 de zile

Polichimioterapie

Când clorhidratul de epirubicină este utilizat în combinaţie cu alte produse citotoxice, doza trebuie redusă în mod adecvat. Dozele uzuale sunt redate în tabelul de sus.

Insuficienţa renală moderată nu pare să impună reducerea dozei, având în vedere excreţia limitată de epirubicină pe această cale. Unele ajustări de doză pot fi totuşi necesare în cazul pacienţilor cu creatinină serică >5 mg/dl.

Calea principală de eliminare a clorhidratului de epirubicină este prin sistemul hepatobiliar. La pacienţii cu disfuncţii hepatice, doza trebuie redusă în funcţie de bilirubina serică sau de nivelurile de

ASAT, după cum urmează:

Insuficienţa hepatică moderată (bilirubină: 1,43 - 3 mg/100 ml) impune o reducere cu 50% a dozei, în timp ce insuficienţa severă (bilirubina >3 mg/100 ml) necesită o reducere de 75% a dozei de clorhidrat de epirubicină.

ASAT* Reducere a dozei 2-5 x limita superioară normală 50% >5 x limita superioară normală 75%

*)Aspartat aminotrasferaza

La pacienţii trataţi anterior cu doze mari sau la pacienţii cu infiltrare medulară neoplazică pot fi necesare doze mai mici de începere sau intervale mai mari între cicluri (vezi pct. 4.4). La persoanele în vârstă, s-au folosit doze şi regimuri standard de iniţiere a terapiei.

Administrarea intravezicală

În tratamentul tumorilor superficiale ale vezicii urinare şi al carcinomului in situ, clorhidratul de epirubicină poate fi administrat intravezical. Nu se va administra intravezical în tratamentul tumorilor invazive care au penetrat peretele vezical; în această situaţie, terapia sistemică sau intervenţia chirurgicală sunt mai adecvate (vezi pct. 4.3).

De asemenea, clorhidratul de epirubiciă a fost utilizat intravezical, cu succes, ca şi agent profilactic pentru prevenţia recurenţelor după rezecţia transuretrală a tumorilor superficiale.

Înainte de administrare, soluţia reconstituită se va dilua în apă sterilă pentru preparate injectabile sau în soluţie salină sterilă 0.9%.

Tumori superficiale ale vezicii urinare.

Se recomandă 8 instilaţii săptămânale a câte 50 mg/50 ml clorhidrat de epirubicină (pentru prepararea diluţiei vezi pct.6.6). În caz de toxicitate locală (cistită chimică), doza trebuie redusă la 30 mg într-un volum total de 50 ml soluţie.

Carcinom in situ: În funcţie de toleranţa individuală, doza intravezicală poate fi crescută până la 80 mg într-un volum total de 50 ml soluţie.

Profilaxia recurenţelor:

Pacienţilor li se pot administra 4 instilaţii săptămânale de câte 50 mg/50 ml, urmate de 11 instilaţii lunare cu aceeaşi doză.

TABEL DE DILUŢIE PENTRU SOLUŢIILE DE INSTILAŢIE VEZICALĂ

Doza necesară de Volumul de soluţie Volumul de solvent Volum clorhidrat de Epirubicină Actavis 2 soluţie de clorură de sodiu 0,9% total de instilat epirubicină mg/ml /apă pentru preparate injectabile 30 mg 15 ml 35 ml 50 ml 50 mg 25 ml 25 ml 50 ml 80 mg 40 ml 10 ml 50 ml

Soluţia trebuie menţinută intravezical timp de 1-2 ore. În vederea evitării unei diluţii nedorite cu urină, pacientul trebuie instruit ca 12 ore înaintea instilaţiei să nu bea lichide. În timpul instilaţiei pacientul va fi instruit să să rotească cu 90° la fiecare 15-30 minute şi va urina după încheierea intervalului de timp de 1-2 ore.

- Hipersensibilitate la clorhidrat de epirubicină, la alte antracicline sau antracendione sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

- sarcina şi alăptarea.

Pentru administrarea intravenoasă:

- Mielosupresie persistentă

- Afectare hepatică severă

- Insuficienţă miocardică severă

- Infarct miocardic recent

- Aritmii severe

- Tratamente anterioare cu doze cumulative maxime de epirubicină şi/sau alte antracicline şi antracendione (a se vedea pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale)

- Infecţii sistemice acute

- Angină pectorală instabilă

Pentru administrarea intravezicală:

- Tumori invazive care au penetrat peretele vezical,

- Infecţii urinare,

- Cistită,

- Hematurie,

- Probleme de cateterizare.

Generale - Clorhidratul de epirubicină trebuie administrată numai sub supravegherea unor medici calificaţi, cu experienţă în administrarea tratamentului citotoxic.

Înainte de a începe tratamentul cu clorhidrat de epirubicină, pacienţii trebuie să nu prezinte manifestări de toxicitate acută (cum sunt stomatita, neutropenia, trombocitopenia şi infecţiile generalizate) consecutive unui tratament anterior cu citotoxice.

Deşi tratamentul cu doze mari de clorhidrat de epirubicină (de exemplu ≥ 90 mg/m2 la 3 - 4 săptămâni) determină reacţii adverse asemănătoare în general cu cele apărute la doze standard (< 90 mg/m2 la 3 - 4 săptămâni), severitatea neutropeniei şi a stomatitei/mucozitei poate fi crescută.

Tratamentul cu doze mari de medicament necesită o atenţie deosebită, urmărindu-se apariţia posibilelor complicaţii datorate mielosupresiei profunde.

Funcţia cardiacă

Cardiotoxicitatea constituie un risc al tratamentului cu antracicline, care se poate manifesta prin efecte imediate (acute) sau tardive (întârziate).

Efecte imediate (acute). Cardiotoxicitatea imediată a clorhidratului de epirubicină se manifestă în principal prin tahicardie sinusală şi/sau anomalii ECG precum modificări ST-T nespecifice. Au mai fost raportate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature, tahicardie ventriculară şi bradicardie, precum şi bloc atrioventricular sau de ramură. Aceste efecte nu sunt de obicei predictive pentru apariţia ulterioară a cardiotoxicităţii tardive, au rareori importanţă clinică şi în general nu reprezintă motive de întrerupere a tratamentului cu clorhidrat de epirubicină.

Efecte tardive (întârziate). Cardiotoxicitatea tardivă apare de obicei târziu în cursul tratamentului cu clorhidrat de epirubicină sau în interval de 2-3 luni de la terminarea tratamentului, dar au fost raportate şi efecte apărute după mai multe luni sau chiar ani de la terminarea tratamentului. Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin reducerea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC), precum dispnee, edem pulmonar, edeme, cardio- şi hepatomegalie, oligurie, ascită, pleurezie şi ritm de galop. ICC care poate pune viaţa în pericol este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă fenomenul de toxicitate care limitează doza cumulată a medicamentului.

Riscul de apariție a ICC crește rapid cu doza totală cumulată de clorhidrat de epirubicină peste 900 mg/m2; se recomandă precauție deosebită în cazul depășirii acestei doze cumulate (vezi pct. 5.1).

Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţii să înceapă tratamentul cu clorhidrat de epirubicină şi monitorizată pe parcursul terapiei, pentru a diminua riscul apariţiei unei insuficienţe cardiace severe. Riscul poate fi scăzut prin monitorizarea regulată a FEVS pe parcursul tratamentului, oprind administrarea epirubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda cantitativă adecvată pentru evaluarea repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) este angiografia “multi-gated” cu radionuclizi (MUGA) sau ecocardiografia (ECHO). Se recomandă o evaluare cardiacă iniţială prin ECG, însoţită de un examen MUGA sau ECHO, mai ales la pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate crescută. Vor trebui efectuate determinări repetate ale FEVS cu ajutorul MUGA sau ECHO în special când se ating doze mari, cumulate de antraciclină. Tehnica folosită pentru evaluare trebuie să fie aceeaşi pe tot parcursul urmăririi.

Având în vedere riscul de cardiomiopatie, depăşirea unei doze cumulate de 900 - 1000 mg/m2 de epirubicină necesită multă prudenţă. Factorii de risc pentru toxicitatea cardiacă includ prezenţa unei afecţiuni cardiovasculare active sau patente, radioterapie anterioară sau concomitentă pe aria mediastinală/precordială, tratament anterior cu alte antracicline sau antracendione şi folosirea concomitentă a altor medicamente care au capacitatea de a inhiba contractilitatea cardiacă (ex. trastuzamab) (vezi pct. 4.5), pacienţii vârstnicii având un risc crescut.

La pacienţii aflaţi în monoterapie cu trastazumab sau în terapie combinată cu antracicline cum ar fi clorhidratul de epirubicină, s-au observat cazuri de insuficienţă cardiacă (New York Heart Association [NYHA]).

Trastazumab şi antraciclinele de genul epirubicinei nu trebuie utilizate în combinaţie decât în contextul unui studiu clinic bine controlat, cu monitorizare a activităţii cardiace. Pacienţii care au utilizat anterior antracicline prezintă de asemenea un risc de cardiotoxicitate în timpul tratamentului cu trastazumab, deşi riscul este mai mic decît în cazul administrării concomitente de trastazumab şi antracicline.

Deoarece timpul de înjumătăţire al trastazumab este de aproximativ 28-38 de zile, acest medicament poate persista în circulaţie până la 27 de săptămâni de la oprirea tratamentului. Pacienţii care utilizează antracicline ca epirubicina pot avea un risc crescut de cardiotoxicitate după întreruperea tratamentului cu trastazumab. Dacă este posibil, medicii trebuie să evite recomandarea tratamentului cu antracicline timp de până la 27 de săptămâni după oprirea administrării de trastazumab. În cazul utilizării de antracline, ca de exemplu epirubicina, funcţia cardiacă a pacientului trebuie monitorizată cu atenţie.

Dacă în timpul terapiei cu trastazumab apare insuficienţă cardiacă simptomatică, aceasta trebuie tratată cu medicaţie standard destinată acestui scop.

Monitorizarea funcţiei cardiace trebuie să fie foarte strictă, în special la pacienţii care primesc doze mari cumulate şi la cei cu factori de risc. Totuşi, cardiotoxicitatea asociată epirubicinei poate apărea şi la doze cumulate mai mici, indiferent de prezenţa factorilor de risc.

Toxicitatea clorhidratului de epirubicină şi a altor antracicline sau antracendione este probabil aditivă.

Toxicitatea hematologică

Similar altor citotoxice, clorhidratul de epirubicină poate produce mielosupresie. Profilurile hematologice trebuie evaluate înainte şi în timpul fiecărui ciclu de tratament cu epirubicină, inclusiv pe baza leucogramei. Manifestarea predominantă a toxicităţii hematologice asociată epirubicinei şi fenomenul de toxicitate acută care limitează cel mai frecvent doza acestui medicament, este leucopenia şi/sau granulocitopenia (neutropenia) reversibilă, dependentă de doză. În general, aceste manifestări sunt mai severe în cazul administrării regimurilor cu doze mari, în majoritatea cazurilor atingând un maximum între zilele 10 şi 14 de tratament; de regulă, valorile leucocitelor/neutrofilelor revin la normal până în ziua 21. Mai pot apărea trombocitopenie şi anemie. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe sunt febra, infecţia, sepsisul/septicemia, şocul septic, hemoragia, hipoxia tisulară şi decesul.

Leucemia secundară

La pacienţii trataţi cu antracicline s-a raportat apariţia leucemiei secundare, cu sau fără o fază preleucemică. Leucemia secundară este mai frecventă atunci când aceste medicamente se administrează în asociere cu antineoplazice care alterează ADN-ul, în asociere cu radioterapia, când pacienţii au fost trataţi anterior cu doze mari de medicamente citotoxice sau când dozele de antracicline au fost crescute. Leucemiile pot avea o perioadă de latenţă de 1 - 3 ani.

Clorhidratul de epirubicină are efect emetizant. Mucozita/stomatitia apare în general la scurt timp după administrarea medicamentului, iar atunci când este severă, poate progresa în decurs de câteva zile pâna la ulceraţii de mucoasă. La majoritatea pacienţilor acest efect advers dispare până în cea de-a treia săptămână de tratament.

Eliminarea clorhidratului de epirubicină se face în principal prin sistemul hepato-biliar. Concentraţiile serice de bilirubină totală şi ASAT trebuie evaluate înainte şi în timpul tratamentului cu epirubicină.

Pacienţii cu valori crescute ale bilirubinei şi ASAT pot avea un clearence scăzut al medicamentului şi o creştere a toxicităţii generale. La aceşti pacienţi se recomandă doze mai mici (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu vor urma tratament cu clorhidrat de epirubicină (vezi pct. 4.3).

Creatinina serică trebuie determinată înainte şi în timpul tratamentului. La pacienţii cu creatinina serică > 5 mg/dl este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Efecte la locul de injectare

Injectarea într-un vas mic sau injectările repetate în aceeaşi venă pot provoca apariţia flebosclerozei.

Respectarea procedurilor recomandate de administrare poate micşora riscul de flebită/tromboflebită la locul de injectare (vezi pct. 6.6).

Extravazarea epirubicinei în timpul injectării intravenoase poate produce durere locală, leziuni tisulare grave (vezicule, celulită severă) şi necroză. Dacă în timpul administrării intravenoase a epirubicinei apar semne sau simptome de extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat. Durerea poate fi redusă prin răcirea şi păstrarea rece a zonei, folosirea acidului hialuronic sau al DMSO. Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape în perioada imediat următoare, deoarece poate apărea necroză ca urmare a extravazării pe timpul a căteva săptămâni, şi trebuie consultat un chirurg plastician în perspectiva unei eventuale excizii.

Similar altor citotoxice, în asociere cu folosirea clorhidratului de epirubicină au fost raportate tromboflebite şi fenomene tromboembolice, inclusiv embolie pulmonară (letală în anumite cazuri).

Epirubicina poate induce hiperuricemie determinată de catabolismul accelerat al purinelor, care însoţeşte liza rapidă a celulelor tumorale indusă de medicament (sindromul lizei tumorale). După tratamentul iniţial, trebuie evaluate concentraţiile sanguine ale acidului uric, potasiului, fosfatului de calciu şi creatininei. Potenţialele complicaţii ale sindromului de liză tumorală pot fi reduse la minimum prin hidratare, alcalinizarea urinii şi profilaxia cu alopurinol pentru prevenirea hiperuricemiei.

Efecte de imunosupresie/ Susceptibilitate crescută la infecţii

Administrarea de vaccinurii vii sau vii atenuate pacienţilor imunocompromişi prin agenţi chimioterapeutici, inclusiv epirubicină, poate cauza infecţii grave sau fatale (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor care utilizează clorhidrat de epirubicină, vaccinurile vii trebuie evitate. Pot fi administrate vaccinuri inactivate sau omorâte, însă răspunsul la asemenea vaccinuri poate fi diminuat.

Sistemul reproducător

Clorhidratul de epirubicină poate cauza genotoxicitate. Bărbaţii şi femeile trataţi cu epirubicină trebuie să utilizeze contraceptive adecvate. Pacienţilor care doresc să conceapă copii după finalizarea tratamentului li se recomandă consilierea genetică, dacă aceasta este adecvată şi disponibilă.

Avertismente şi precauţii suplimentare pentru calea intravezicală de administrare

Calea intravezicală - Administrarea epirubicinei poate determina simptome de cistită chimică (cum sunt disuria, poliuria, nicturia, stranguria, hematuria, disconfortul vezical, necroza peretelui vezical) şi stricturi vezicale. O atenţie deosebită trebuie acordată problemelor legate de cateterizare (de exemplu obstrucţia ureterală ca urmare a tumorilor masive intravezicale).

Calea intra-arterială - Administrarea intra-arterială a clorhidratului de epirubicină (embolizarea arterială transcateterală pentru tratamentul localizat sau regional al carcinomului hepatocelular primitiv sau al metastazelor hepatice) poate produce (pe lângă fenomenele sistemice de toxicitate, similare din punct de vedere calitativ cu cele observate după administrarea intravenoasă a epirubicinei), efecte locale sau regionale cum sunt ulcerele gastro-duodenale (probabil datorate refluxului medicamentului în artera gastrică) şi îngustarea canalelor biliare datorate colangitei sclerozante induse de medicament.

Această cale de administrare poate conduce la necroza masivă a ţesutului perfuzat.

Exicipienţi

Episindan conţine metilparahidroxibenzoat. Poate provoca reacţii alergice (chiar întârziate) şi, în mod excepţional, bronhospasm.

Clorhidratul de epirubicină este utilizat în principal în asociere cu alte medicamente citotoxice.

Fenomenele de toxicitate aditivă survin în special la nivel medular/hematologic şi gastro-intestinal (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale). Folosirea clorhidratului de epirubicină în cadrul regimurilor chimioterapice cu alte medicamente potenţial cardiotoxice, precum şi folosirea concomitentă a altor compuşi cardioactivi (de exemplu blocante ale canalelor de calciu), impune monitorizarea funcţiei cardiace pe tot parcursul tratamentului.

Clorhidratul de epirubicină este metabolizat extensiv în ficat. Modificările de funcţie hepatică induse de terapiile concomitente pot afecta metabolismul, farmacocinetica, eficacitatea terapeutică şi/sau toxicitatea epirubicină.

Antraciclinele, inclusiv clorhidratul de epirubicină, nu trebuie administrate în combinaţie cu alţi agenţi cardiotoxici decât dacă funcţia cardiacă a pacientului este monitorizată îndeaproape. Pacienţii cărora li se administrează antracicline după oprirea tratamentului cu alţi agenţi cardiotoxici, în special cu aceia având timpi de înjumătăţire lungi cum ar fi trastazumab, pot de asemenea prezenta un risc crescut de cardiotoxicitate. Timpul de înjumătăţire a trastazumab-ului este de aproximativ 28-38 de zile şi acesta poate persista în circulaţie pănă la 27 de săptămâni.

Dacă este posibil, medicii trebuie să evite recomandarea tratamentului cu antracicline timp de până la 27 de săptămâni după oprirea administrării de trastazumab.

În cazul utilizării de antracline, ca de exemplu epirubicina, funcţia cardiacă a pacientului trebuie monitorizată cu atenţie.

Vaccinarea cu virusuri vii trebuie evitată la pacienții tratați cu epirubicină. Vaccinurile inactivate pot fi administrate; cu toate acestea, răspunsul la aceste tipuri de vaccinuri poate fi diminuat.

Cimetidina a crescut ASC a epirubicinei cu 50%, de aceea administrarea ei trebuie oprită în timpul tratamentului cu epirubicină.

Administrat înaintea clorhidratului de epirubicină, paclitaxel poate creşte concentraţiile plasmatice ale acesteia şi ale metaboliţilor săi, cei din urmă nefiind însă toxici sau activi. Atunci când clorhidratul de epirubicină a fost administrat înaintea taxanului, co-administrarea de paclitaxel sau docetaxel nu a afectat farmacocinetica epirubicinei.

Această combinaţie poate fi folosită în cazul administrării alternative a celor doi agenţi. Perfuziile cu clorhidrat de epirubicină, respecitv paclitaxel trebuie administrate la un interval de cel puţin 24 de ore una faţă de cealaltă.

Dexverapamil poate schimba farmacocinetica epirubicinei şi poate creşte efectul său supresiv asupra măduvei osoase hematogene.

Un studiu a demonstrat că docetaxel poate creşte concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor epirubicină, atunci când este administrat imediat după epirubicină.

Quinidina poate accelera distribuția inițial a epirubicinei din sânge în țesuturi și poate influența distribuția acesteia pe eritrocite.

Co-administrarea de interferon α2b poate cauza o reducere a timpului de înjumătăţire prin eliminare, cât şi a clearance-ului total al epirubicinei.

În cazul unui (pre)tratament cu medicamente care influenţează măduva hematogenă (ca citostatice, sulfonamidă, cloramfenicol, difenilhidantoină, derivaţi de amidopirină, antiretrovirale), trebuie luată în considerare posibilitatea unei tulburări semnificative a hematopoiezei.

La pacienţii aflaţi în tratament combiant cu antraciclină şi dexrazoxan poate avea loc creşterea efectului mielosupresiv.

Este probabil ca epirubicina să dăuneze cromozomilor din spermatocitele umane. Bărbaţii care primesc tratament cu clorhidrat de epirubicină trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente. Din cauza posibilităţii instalării infertilităţii ireversibile, trebuie să ceară îndrumări legate de conservarea spermei, dacă acest lucru este adecvat şi posibil.

Clorhidratul de epirubicină poate induce amenoree sau menopauză prematură în cazul femeilor aflate la premenopauză.

Femeilor aflate la vârsta fertilă li se recomandă să evite apariţia unei sarcini în timpul tratamentului şi să utilizeze metode contraceptive eficace.

Datele provenite din studiile non-clinice sugerează că epirubicina poate afecta fătul dacă este administrată la femeia gravidă. În condiţiile în care clorhidratul de epirubicină este administrat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului, ea trebuie avertizată cu privire la efectul potenţial nociv al medicamentului asupra fătului.

Nu există studii la femei gravide. Epirubicina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiul scontat justifică riscul potenţial asupra fătului.

Nu se ştie dacă epirubicina este excretată în laptele uman. Deoarece multe medicamente, inclusiv alte antracicline sunt excretate în laptele uman şi deoarece există potenţialul ca epirubicina să determine efecte adverse severe la copiii hrăniţi natural, mamele trebuie să întrerupă alăptatul înainte de a lua epirubicină.

Efectul epirubicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje nu a fost evaluat în mod sistematic.

Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu clorhidrat de epirubicină, cu următoarele frecvenţe:

Foarte frecvent (≥1/10);

Frecvent (≥1/100 şi ≤1/10);

Mai puţin frecvent (≥1/1000 şi ≤1/100);

Rar (≥1/10000 şi ≤1/1000);

Foarte rar (≤1/10000);

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Este de aşteptat ca mai mult de 10% dintre pacienţi să prezinte reacţii adverse.

Cele mai des întâlnite reacții adverse sunt mielosupresie, reacţii gastro-intestinale, anorexie, alopecie, infecţii.

Clasificarea pe aparate Frecvenţă Reacţii adverse și sisteme conform

MedRA

Infecţii şi infestaţii Frecvente Infecţii

Cu frecvenţă necunoscută Şoc septic, septicemie, pneumonie

Tumori benigne, Rare Leucemie acută limfocitară, leucemie acută maligne şi nespecificate mielogenă (cu latență scurtă de 1-3 ani) (inclusiv chisturi şi polipi)

Tulburări hematologice Foarte frecvente Mielosupresie (leucopenie, şi limfatice granulocitopenie, neutropenie, anemie şi neutropenie febrilă)

Mai puţin frecvente Trombocitopenie

Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie şi hipoxie a ţesuturilor, ca urmare a mielosupresiei

Tulburări ale sistemului Rare Anafilaxie imunitar

Tulburări metabolice şi Frecvente Anorexie, deshidratare de nutriţie Rare Hiperuricemie (vezi pct. 4.4)

Tulburări ale sistemului Rare Ameţeli nervos

Tulburări oculare Cu frecvenţă necunoscută Conjunctivită, keratită

Tulburări cardiace Rare Insuficienţă cardiacă congestivă (dispnee, edem, hepatomegalie, ascită, edem pulmonar, efuziune pleurală, ritm cardiac galopant), cardiotoxicitate (anomalii ale

EKG, aritmii, cardiomiopatie), tahicardie ventriculară, bradicardie, bloc atrioventricular, bloc de ramură

Tulburări vasculare Frecvente Bufeuri

Mai puţin frecvente Flebită, tromboflebită

Cu frecvenţă necunoscută Şoc, tromboembolie, inclusiv embolie pulmonară

Tulburări gastro- Frecvente Mucozită, esofagită, stomatită, vărsături, intestinale diaree, greaţă

Cu frecvenţă necunoscută Eroziune a mucoasei bucale, ulceraţii ale gurii, durere la nivelul gurii, senzaţie de arsură a mucoasei bucale, hemoragii la nivel bucal, pigmentaţie bucală

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente Alopecie ţesutului subcunatat Rare Urticarie

Cu frecvenţă necunoscută Toxicitate locală, erupţii, mâncărimi, modificări ale pielii, eritem, înroşire, hiperpigmentaţie a pielii şi unghiilor, fotosensibilitate, hipersensibilitate a pielii iradiate (revenirea după reacții de iradiere).

Tulburări renale şi ale Foarte frecvente Colorarea în roşu a urinei 1 -2 zile după căilor urinare administrare.

Tulburări ale aparatului Rare Amenoree, azoospermie genital şi ale sânului

Tulburări generale şi la Frecvente Eritem la nivelul locului de perfuzare nivelul locului de Rare Senzaţie generală de rău, astenie, febră, administrare frisoane

Cu frecvenţă necunoscută Fleboscleroză, durere locală, celulită severă, necroză tisulară după injecţia paravenoasă

Investigaţii diagnostice Rare Modificări ale valorilor transaminazelor

Cu frecvenţă necunoscută Scăderi asimptomatice ale valorilor fracţiei de ejecţie ventriculare stângi

Leziuni, intoxicaţii şi Frecvente Cistită chimică, uneori hemoragică, complicaţii legate de observată după administrarea intravezicală procedurile utilizate (vezi pct. 4.4)

Administrare intravezicală

Având în vedere cantitatea mică de substanță activă care se reabsoarbe după instilaţia intravezicală, reacţiile adverse sistemice şi cele alergice sunt rare. Au fost raportate frecvent reacţii locale, cum ar fi senzaţie de arsură şi urinări frecvente (polakiurie). Ocazional au fost semnalate cazuri de cistită bacteriană sau chimică (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse sunt, în cea mai mare parte, reversibile.

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare Agenţia Naţională a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

Supradozajul acut cu clorhidrat de epirubicină va determina mielosupresie severă (în principal leucopenie şi trombocitopenie), efecte toxice gastrointestinale (în principal mucozită) şi complicaţii cardiace acute.

S-a observat insuficienţa cardiacă latentă la pacienţii trataţi cu antracicline, la câteva luni până la câţiva ani de la finalizarea tratamentului.

Dacă apar semne de insuficienţă cardiacă, pacienţii trebuie trataţi conform regulilor convenţionale.

Tratament: simptomatic. Epirubicina nu este hemodializabilă.

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice citostatice şi substanţe înrudite, antracicline, codul ATC:

L01DB03

Mecanismul de acţiune al epirubicinei se datorează capacităţii acesteia de a se lega de lanţurile de

ADN. S-a constatat că epirubicina este activă pe un spectru larg de tumori experimentale, în special leucemii (LK 1210, P 388), sarcoame (SA 180 solid şi ascitic), melanom (B 16), carcinoame ale sânului, carcinom pulmonar Lewis, carcinom de colon şi de asemenea pe tumori umane transplantate la şoareci atimici (melanom, carcinom mamar, carcinom pulmonar, de prostată şi de ovar).

La pacienţii cu funcţie hepatică şi renală normală, concentraţiile plasmatice de clorhidrat de epirubicină consecutive administrării intravenoase a 60 - 150 mg/m2 urmează o scădere gradată tri-exponenţială, cu o primă fază foarte rapidă şi o fază finală lentă caracterizată de un timp de înjumătăţire plasmatică mediu de aproximativ 40 de ore.

Aceste doze se încadrează în limitele unui model farmacocinetic liniar, atât în privinţa clearance-ului plasmatic, cât şi în privinţa profilului metabolic. Între 60 şi 120 mg/m2, farmaconinetica este liniară, 150 mg/m2 fiind limita liniarităţii de doză. Principalii metaboliţi identificaţi sunt epirubicinol (13-OH epirubicină) şi glucuronide ale epirubicinei şi epirubicinolului.

Concentraţiile plasmatice ale derivatului 13-OH, sunt în mod constant mai mici şi practic paralele cu cele ale compusului nemodificat. Medicamentul are o eliminare în principal hepatică; valori crescute ale clearance-ului plasmatic (0,9 l/min) arată că eliminarea lentă se datorează distribuţiei largi la nivelul ţesuturilor.

Într-un studiu farmacocinetic pe pacienţi cu carcinom in situ de vezică urinară, nivelurile plasmatice ale epirubicinei după administrarea intravezicală au fost în mod normal mici (<10 ng/ml). De aceea absorbţia sistemică semnificativă nu este considerată relevantă.

Glucuronidarea 4’-O distinge epirubicina faţă de doxorubicină şi ar putea fi responsabilă pentru eliminarea mai rapidă şi toxicitatea redusă a epirubicinei. Nivelurile plasmatice ale principalului metabolit, derivatul 13-OH (epirubicinol) sunt semnificativ mai mici decât cele ale medicamentului nemodificat.

Epirubicina este eliminată în principal prin ficat; valorile mari ale clearance-ului plasmatic (0,9 l/min) indică faptul ca eliminarea lentă se datorează unei distribuţii tisulare largi.

Excreţia pe cale urinară este responsabilă pentru eliminarea a aproximativ 9-10% din doză, în decurs de 48 de ore.

Calea majoritară de excreţie este reprezentată de excreţia biliară, în jur de 40% din doza administrată fiind recuperată în bilă în 72 de ore.

Epirubicina nu traversează bariera hematoencefalică.

După doze repetate de epirubicină, organele ţintă la şobolan, iepure şi câine au fost sistemul hemolimfopoietic, tractul gastrointestinal, rinichii, ficatul şi organele reproductive.

Epirubicina a fost, de asemenea, cardiotoxică la şobolan, iepure şi câine.

La şoareci şi şobolani, DL50 de epirubicină a fost de 29,3 şi respectiv 14,2 mg/kg, iar la câini de aproximativ 2 mg/kg; organele-ţintă afectate au fost: sistemul hemato-poetic, tractul gastro-intestinal, ficat şi organe de reproducere; epirubicina este şi cardiotoxică.

Epirubicina, similar celorlalte antracicline, este mutagenă, genotoxică, embriotoxică şi carcinogenă la şobolani. Deşi nu s-au observat malformaţii, trebuie considerată cu potenţial teratogen.

Studiile privitoare la toleranţa locală la şoareci şi şobolani au arătat că extravazarea epirubicinei determină necroze tisulare.

p-hidroxibenzoat de metil (E 218)

Lactoză anhidră (sub formă de monohidrat)

Epirubicina nu trebuie amestecată cu alte medicamente.

Trebuie evitat contactul cu soluţii alcaline, deoarece va determina hidroliza medicamentului.

Epirubicina nu trebuie amestecată cu heparina, ca urmare a incompatibilităţii chimice care poate duce la precipitare.

Medicamentul ambalat pentru comercializare: 4 ani

Soluția reconstituită: A se utiliza imediat după preparare.

A se păstra în ambalajul original.

EPISINDAN 10 mg

Cutie cu un flacon de sticlă incoloră, capacitate de umplere 10 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutil, sigilat cu capsă din aluminiu şi disc din polipropilenă; flaconul conține pulbere pentru soluţie injectabilă.

EPISINDAN 50 mg

Cutie cu un flacon de sticlă incoloră, capacitate de umplere 30 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutil, sigilat cu capsă din aluminiu şi disc din polipropilenă; flaconul conține pulbere pentru soluţie injectabilă.

Ca pentru toţi compuşii potenţial toxici, sunt necesare precauţii speciale de manipulare a epirubicinei înainte, în timpul şi după prepararea soluţiei.

Prepararea soluţiilor injectabile de substanţe citotoxice trebuie să se realizeze, în mod obligatoriu, de către personal specializat care cunoaşte medicamentele utilizate, în condiţii care asigură protecţia mediului şi a personalului care le manipulează. Este obligatoriu să existe o arie de preparare rezervată acestui scop. În această arie este interzis să se fumeze, să se mănânce şi să se bea.

Informaţii privind reconstituirea

Dizolvaţi în soluţie de clorură de sodiu/apă pentru preparate injectabile. Conţinutul flaconului se găseşte sub presiune negativă. Pentru a reduce formarea aerosolilor în timpul constituirii, acul va trebui inserat cu grijă. De asemenea, trebuie evitată inhalarea aerosolilor formaţi în timpul constituirii.

Incompatibilităţi

Clorhidratul de epirubicină nu trebuie amestecat cu alte produse decât cele menţionate. Trebuie evitat contactul cu soluţii alcaline, deoarece va determina hidroliza medicamentului. Epirubicina nu trebuie amestecată cu heparina, din cauza incompatibilităţii chimice care poate duce la precipitare.

Clorhidratul de epirubicină trebuie administrat în tubul unei perfuzii intravenoase (soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5%). Pentru a minimaliza riscul de tromboză sau extravazare perivenoasă, durata obişnuită a perfuziei variază între 3 şi 20 minute, în funcţie de doză şi volumul soluţiei perfuzabile. Administrarea printr-o injecţie intravenoasă directă nu este recomandată, din cauza riscului de extravazare care poate apărea chiar şi în prezenţa sângelui la aspiraţia prin ac.

Clorhidratul de epirubicină trebuie folosit în primele 24 ore de la penetrarea dopului de cauciuc.

Aruncaţi soluţia care rămâne nefolosită.

Administrarea intravezicală

Clorhidratul de epirubicină trebuie instilat cu ajutorul unui cateter şi reţinut intravezical timp de o oră.

În timpul instilării, pacientul trebuie întors, pentru a fi siguri că mucoasa vezicală a pelvisului are contactul cel mai îndelungat posibil cu soluţia. Pentru a evita diluarea nedorită cu urina, pacientul trebuie instruit să nu bea nici un lichid cu 12 ore anterior instilaţiei. De asemenea, trebuie instruit să evacueze vezica la sfârşitul instilaţiei.

Măsuri de protecţie

Datorită toxicităţii acestei substanţe, se recomandă următoarele măsuri de protecţie:

- Personalul trebuie să înveţe tehnica adecvată pentru reconstituire şi manevrare;

- Femeile gravide din personal nu trebuie să manevreze acest medicament;

- Personalul care manevrează această substanţă trebuie să poarte echipament de protecţie: ochelari, halate, mănuşi de unică folosinţă şi măşti;

- Trebuie aleasă o arie specială, destinată constituirii (de preferat sub un sistem cu scurgere laminară); suprafaţa de lucru trebuie protejată cu hârtie absorbantă, plastifiată pe suprafaţa inferioară, de unică folosinţă;

- Toate obiectele folosite pentru reconstituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie plasate în recipiente de reciclare a materialelor cu risc înalt, pentru a fi incinerate la temperatură mare;

- Soluţia care se varsă sau se scurge trebuie tratată cu soluţie de hipoclorit de sodiu diluat (1% clorură), preferabil prin înmuiere, iar apoi cu apă;

- Toate materialele folosite la curăţare trebuie tratate cum s-a menţionat mai sus;

- În cazul contactului cu pielea, spălaţi bine aria afectată cu săpun şi apă sau cu soluţie de bicarbonat de sodiu. Nu iritaţi pielea folosind la spălare o perie.

- După contactul accidental cu tegumentele pot să apară senzaţie de arsură, furnicături şi înroşire locală.

- După inhalare accidentală pot să apară dispnee, durere toracică şi senzaţie de arsură la nivelul faringelui.

- În caz de contact cu ochii, ţineţi pleoapele ochiului(or) afectat(ţi) deschise şi spălaţi cu apă din abundenţă timp de cel puţin 15 minute, apoi consultaţi un medic.

- Spălaţi-vă întotdeauna pe mâini după scoaterea mănuşilor.

Orice cantitate de produs neutilizată, ca şi materialele utilizate pentru reconstituire, diluare şi administrare, trebuie distruse conform procedurilor standard de tratare a deşeurilor citotoxice în unităţile medicale, cu respectarea dispoziţiilor legale în vigoare privind distrugerea deşeurilor toxice.

Orice container spart trebuie tratat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat.

Deşeurile contaminate trebuie incinerate în containere rigide, special fabricate pentru această destinaţie.

TEVA B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Olanda

10048/2017/01 10049/2017/01

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2017

Mai, 2018

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .