ENZALUTAMIDA SANDOZ 80mg comprimate filmate prospect medicament

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals 40 mg comprimate filmate

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals 80 mg comprimate filmate

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține 40 mg enzalutamidă.

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals 80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține 80 mg enzalutamidă.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals 40 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, de culoare galbenă, marcate cu '40” pe una din fețe, cu diametrul 10 mm..

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals 80 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, de culoare galbenă, marcate cu '80” pe una din fețe, cu dimensiunile 17 mm x 9 mm.

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals este indicat:

* în monoterapie sau în asociere cu terapia de deprivare androgenică pentru tratamentul bărbaților adulți cu cancer de prostată non-metastatic sensibil la terapie hormonală (nmCPSH) cu risc crescut de recidivă biochimică (RBC) care nu sunt eligibili pentru radioterapie de salvare (vezi pct. 5.1).

* în asociere cu terapia de deprivare androgenică pentru tratamentul bărbaților adulți cu cancer de prostată metastatic sensibil la terapie hormonală (mCPSH) (vezi pct. 5.1).

* pentru tratamentul bărbaților adulți cu cancer de prostată non-metastatic rezistent la castrare (CPRC) cu risc crescut (vezi pct. 5.1).

* pentru tratamentul bărbaților adulți cu CPRC în stadiu metastatic cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul terapiei de deprivare androgenică, la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.1).

* pentru tratamentul bărbaților adulți cu CPRC în stadiu metastatic a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea terapiei cu docetaxel.

Tratamentul cu enzalutamidă trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști, cu experiență în tratamentul medical al neoplasmului de prostată.

Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă (patru comprimate filmate de 40 mg sau două comprimate filmate de 80 mg) ca doză unică administrată pe cale orală.

La pacienții cu CPRC sau mCPSH la care nu s-a efectuat orhiectomie bilaterală, în timpul tratamentului trebuie continuată castrarea medicamentoasă cu un analog de hormon eliberator al hormonului luteinizant (LHRH).

Pacienții cu nmCPSH cu risc crescut de RBC pot fi tratați cu Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals cu sau fără analog de LHRH. Pentru pacienții cărora li se administrează Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals cu sau fără analog de LHRH, tratamentul poate fi suspendat dacă pacienții cărora li se administrează

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals cu sau fără analog de LHRH, tratamentul poate fi suspendat dacă

PSA este nedetectabil (< 0,2 ng/ml) după 36 de săptămâni de terapie. Tratamentul trebuie să fie reinițiat când

PSA a crescut la ≥ 2,0 ng/ml pentru pacienții la care s-a efectuat prostatectomie radicală sau la ≥ 5,0 ng/ml pentru pacienții care au beneficiat de radioterapie primară anterioară. Dacă PSA este detectabil (≥ 0,2 ng/ml) după 36 de săptămâni de terapie, tratamentul trebuie continuat (vezi pct. 5.1).

Dacă un pacient omite doza de Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals la ora obișnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede față de ora obișnuită. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obișnuită. Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≥ 3 sau o reacție adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi se reia tratamentul cu aceeași doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat.

Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8

Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de inițierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice (vezi pct. 5.1. și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh). Cu toate acestea, a fost observat un timp crescut de înjumătățire plasmatică prin eliminare al enzalutamidei la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct.

4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct.

4.4).

Enzalutamida nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația privind tratamentul CPRC, mCPSH sau nmCPSH cu risc crescut de RBC la bărbații adulți.

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals este pentru administrare orală. Comprimatele filmate nu trebuie tăiate, sfărâmate sau mestecate, ele trebuie înghițite întregi, cu apă, și pot fi administrate cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Femeile gravide sau care pot rămâne gravide (vezi pct. 4.6 și 6.6).

Risc de convulsii

Utilizarea enzalutamidei a fost asociată cu convulsii (vezi pct. 4.8). Decizia de a continua tratamentul la pacienții care dezvoltă convulsii trebuie luată de la caz la caz.

S-au raportat cazuri rare de sindrom al encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR) la pacienți cărora li s-a administrat enzalutamidă (vezi pct. 4.8). SEPR este o tulburare neurologică reversibilă rară care se poate prezenta cu simptome cu evoluție rapidă care includ criză convulsivantă, cefalee, stare de confuzie, orbire și alte tulburări neurologice și vizuale, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Diagnosticul de SEPR necesită confirmare prin imagistică cerebrală, de preferat imagistică prin rezonanță magnetică (IRM). Se recomandă întreruperea Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals la pacienții la care apare SEPR.

Al doilea cancer primar

Au fost raportate cazuri de apariție al unui al doilea cancer primar la pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă în studii clinice. În studiile clinice de fază 3, cel mai frecvent raportate evenimente la pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă, și cu frecvență mai mare decât în grupul placebo, au fost cancerul de vezică urinară (0,3%), adenocarcinomul de colon (0,2%), carcinomul urotelial (0,2%) și melanomul malign (0,2%).

Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze prompt medicului dacă observă semne de sângerare gastro-intestinală, hematurie macroscopică sau alte simptome cum sunt disuria, sau imperiozitatea micțională apărute în timpul tratamentului cu enzalutamidă.

Enzalutamida este un inductor enzimatic puternic și poate să determine pierderea eficacității mai multor medicamente utilizate frecvent (vezi exemplele de la pct. 4.5). Astfel, lista medicamentelor administrate concomitent trebuie revizuită înainte de inițierea tratamentului cu enzalutamidă. Administrarea concomitentă de enzalutamidă și medicamente care sunt substraturi sensibile pentru multe enzime metabolice sau transportori (vezi pct. 4.5) trebuie în general evitată dacă efectul lor terapeutic este de mare importanță pentru pacient și dacă ajustările dozei nu se pot realiza cu ușurință în funcție de rezultatele monitorizării eficacității sau a concentrațiilor plasmatice.

Administrarea concomitentă cu warfarina și anticoagulante de tip cumarinic trebuie evitată. Dacă

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals este administrată concomitent cu un anticoagulant metabolizat de

CYP2C9 (cum este warfarina sau acenocumarolul), trebuie efectuată în plus monitorizarea valorilor INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Se recomandă prudență la pacienții cu afectare renală severă deoarece enzalutamida nu a fost studiată la acest grup de pacienți.

S-a observat un timp crescut de înjumătățire plasmatică la pacienții cu insuficiență hepatică severă, posibil asociat distribuției crescute în țesuturi. Relevanța clinică a acestei observații rămâne necunoscută. Cu toate acestea se anticipează o prelungire a timpului de atingere a concentrațiilor la starea de echilibru și a timpului de atingere a efectului farmacologic maxim precum și o posibilă creștere a timpului pentru debutul și declinul inducției enzimatice (vezi pct. 4.5).

În cadrul studiilor de fază 3 au fost excluși pacienții cu diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), sau insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea 'New York Heart Association”), cu excepția cazurilor în care fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) era ≥ 45%, bradicardie sau hipertensiune arterială necontrolată. Aceste aspecte trebuie luate în considerare dacă Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals este prescris acestor pacienți.

La pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc de prelungire a intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5), înainte de începerea tratamentului cu Enzalutamidă Sandoz, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc care include potențialul de apariție a torsadei vârfurilor.

Siguranța și eficacitatea utilizării concomitente a Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals și chimioterapicelor citotoxice nu au fost stabilite. Administrarea concomitentă a enzalutamidei nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii docetaxelului administrat pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.5); cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creștere a frecvenței de apariție a neutropeniei induse de docetaxel.

La administrarea de enzalutamidă s-au observat reacții de hipersensibilizare manifestate prin simptome care includ dar nu se limitează la, erupție tranzitorie cutanată sau edem al feței, limbii, buzei sau edem faringian (vezi pct. 4.8). Au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS) în asociere cu administrarea enzalutamidei. La momentul prescrieii, pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și trebuie monitorizați îndeaproape pentru a detecta apariția reacțiilor cutanate.

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals în monoterapie la pacienții cu nmCPSH cu risc crescut de RBC

Rezultatele studiului EMBARK sugerează că Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals în monoterapie și în asociere cu terapia de deprivare androgenică nu sunt opțiuni de tratament echivalente la pacienții cu nmCPSH cu risc crescut de RBC (vezi pct. 4.8 și 5.1). Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals în asociere cu terapia de deprivare androgenică este considerat opțiunea preferată de tratament, cu excepția cazurilor în care adăugarea terapiei de deprivare androgenică poate duce la toxicitate sau risc inacceptabil.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conține sodiu”.

CYP2C8 joacă un rol important în eliminarea enzalutamidei și în formarea metabolitului activ al acesteia.

După administrarea orală a inhibitorului puternic al CYP2C8, gemfibrozil (600 mg de două ori pe zi) la bărbați sănătoși, aria de sub curbă (ASC) pentru enzalutamidă a crescut cu 326%, în timp ce Cmax a enzalutamidei a scăzut cu 18%. ASC pentru suma dintre enzalutamidă forma nelegată și metabolitul său activ în forma nelegată a crescut cu 77%, în timp ce Cmax a scăzut cu 19%. Inhibitorii puternici ai CYP2C8 (de exemplu gemfibrozil) se vor fi evitați sau se vor utiliza cu prudență în timpul tratamentului cu enzalutamidă. Dacă pacienților trebuie să li se administreze tratament concomitent cu un inhibitor puternic al

CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

CYP3A4 joacă un rol minor în metabolismul enzalutamidei. După administrarea pe cale orală a unui inhibitor puternic al CYP3A4, itraconazol (200 mg o dată pe zi), la bărbați sănătoși, ASC pentru enzalutamidă a crescut cu 41%, în timp ce Cmax a rămas nemodificată. ASC pentru suma dintre enzalutamidă forma nelegată plus metabolitul activ în forma nelegată a crescut cu 27%, iar Cmax a rămas nemodificată. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals este administrat concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.

Inductori ai CYP2C8 si CYP3A4

După administrarea pe cale orală a unui inductor moderat al CYP2C8 și a unui inductor puternic al CYP3A4, rifampincina (600 mg o dată pe zi), la bărbați sănătoși, ASC pentru enzalutamidă plus metabolitul activ a scăzut cu 37% în timp ce Cmax a rămas nemodificată. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals este administrat concomitent cu inductori ai CYP2C8 sau ai

Enzalutamida este un inductor enzimatic potent și determină creșterea sintezei mai multor enzime și transportori; astfel, este anticipată interacțiunea cu multe medicamente utilizate frecvent, care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori. Scăderea concentrațiilor plasmatice poate fi semnificativă și poate conduce la pierderea sau scăderea efectului clinic. De asemenea, există riscul creșterii formării metaboliților activi. Enzimele care pot fi induse includ CYP3A la nivel hepatic și intestinal, CYP2B6,

CYP2C9, CYP2C19 și 5’ uridin-difosfo-glucuronoziltransferaza (UGT - enzime glucuronid-conjugate). De asemenea, pot fi induse proteinele de transport Gp-P și probabil și alți transportori, de exemplu, proteina 2 asociată rezistenței la poli-medicație (MRP2), proteina asociată rezistenței la cancerul mamar (BCRP) și polipeptida 1B1 transportoare de anioni organici (OATP1B1).

Studiile in vivo au demonstrat că enzalutamida este un inductor puternic al CYP3A4 și un inductor moderat al CYP2C9 și CYP2C19. Administrarea enzalutamidei la pacienți cu neoplasm de prostată (160 mg o dată pe zi) concomitent cu doze unice administrate pe cale orală din substraturi CYP sensibile a avut ca rezultat o scădere de 86% a ASC pentru midazolam (substrat CYP3A4), o scădere cu 56% a ASC pentru warfarina S (substrat CYP2C9) și o scădere de 70% a ASC pentru omeprazol (substrat CYP2C19). UGT1A1 ar putea, de asemenea, să prezinte inducție enzimatică. În cadrul unui studiu clinic la pacienți cu NPRC în stadiu metastatic, Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals (160 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii docetaxelului administrat pe cale intravenoasă (75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă, la fiecare 3 săptămâni). ASC a docetaxelului a scăzut cu 12% [raportul mediei geometrice (RMG) =0,882 (IÎ 90%: 0,767; 1,02)] în timp ce Cmax a scăzut cu 4% [RMG= 0,963 (IÎ 90%:

0,834; 1,11)].

Se anticipează interacțiuni cu anumite medicamente care sunt eliminate prin metabolizare sau transport activ.

Dacă efectul lor terapeutic este de mare importanță pentru pacient, iar ajustările dozei nu se realizează cu ușurință în funcție de monitorizarea eficacității sau a concentrațiilor plasmatice, aceste medicamente vor fi evitate sau utilizate cu precauție. Riscul de afectare hepatică după administrarea de paracetamol se presupune a fi mai mare la pacienții care sunt tratați concomitent cu inductori enzimatici.

Grupele de medicamente care pot fi afectate includ, dar nu sunt limitate la:

* Analgezice (de exemplu fentanil, tramadol)

* Antibiotice (de exemplu claritromicină, doxiciclină)

* Medicamente antineoplazice (de exemplu, cabazitaxel)

* Antiepileptice (de exemplu carbamazepină, clonazepam, fenitoină, primidonă, acid valproic)

* Antipsihotice (de exemplu haloperidol)

* Anticoagulante (de exemplu acenocumarol, warfarină, clopidogrel)

* Beta-blocante (de exemplu bisoprolol, propranolol)

* Blocante ale canalelor de calciu (de exemplu diltiazem, felodipină, nicardipină, nifedipină, verapamil)

* Glicozide cardiace (de exemplu digoxin)

* Corticosteroizi (de exemplu dexametazonă, prednisolon)

* Medicamente antiretrovirale (de exemplu indinavir, ritonavir)

* Hipnotice (de exemplu diazepam, midazolam, zolpidem)

* Imunosupresoare (de exemplu tacrolimus)

* Inhibitor al pompei de protoni (de exemplu omeprazol)

* Statine metabolizate de CYP3A4 (de exemplu atorvastatină, simvastatină)

* Medicamente de substituție a funcției tiroidiene (de exemplu levotiroxină)

Potențialul deplin de inducție al enzalutamidei ar putea să nu apară decât după aproximativ o lună de la începerea tratamentului, atunci când au fost atinse concentrațiile plasmatice de echilibru pentru enzalutamidă, deși unele efecte de inducție pot fi vizibile mai devreme. Pacienții care utilizează medicamente care sunt substraturi de CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1 trebuie să fie evaluați în vederea diminuării posibile a efectelor farmacologice (sau accentuarea efectelor în cazul în care se formează metaboliți activi) în timpul primei luni de tratament cu enzalutamidă și dacă este adecvat, trebuie considerată ajustarea dozei. Având în vedere timpul lung de înjumătățire pentru enzalutamidă (5,8 zile, vezi pct. 5.2), efectele asupra enzimelor pot persista timp de o lună sau mai mult după oprirea administrării tratamentului cu enzalutamidă. La oprirea tratamentului cu enzalutamidă ar putea fi necesară scăderea treptată a dozei medicamentului administrat concomitent.

Enzalutamida (160 mg o dată pe zi) nu a determinat o modificare relevantă clinic a ASC sau Cmax pentru cafeină (substrat pentru CYP1A2) sau pentru pioglitazonă (substrat pentru CYP2C8). ASC pentru pioglitazonă a crescut cu 20%, în timp ce Cmax a scăzut cu 18%. ASC și Cmax pentru cafeină au scăzut cu 11% și respectiv 4%. Nu este indicată ajustarea dozei atunci când un substrat CYP1A2 sau CYP2C8 este administrat concomitent cu Enzalutamidă Sandoz.

Substraturi pentru gp-P

Datele in vitro arată că enzalutamida poate fi un inhibitor al transportorului glicoproteină-P (gp-P) de eflux.

Un efect inhibitor ușor al enzalutamidei, în starea de echilibru, asupra gp-P a fost observat în cadrul unui studiu la pacienți cu cancer de prostată cărora li sa administrat pe cale orală o singură doză din proba gp-P cu substrat digoxin înainte și concomitent cu enzalutamidă (administrarea concomitentă a avut loc după cel puțin 55 de zile de administrare a unei doze zilnice de 160 mg de enzalutamidă). ASC și Cmax pentru digoxin au crescut cu 33% și, respectiv, 17%. Medicamentele cu indice terapeutic îngust care sunt substraturi pentru gp-P (de exemplu colchicină, dabigatran etexilat, digoxin) trebuie utilizate cu prudență atunci când se administrează concomitent cu enzalutamidă și poate fi necesară ajustarea dozelor pentru menținerea concentrațiilor plasmatice optime.

Substraturi pentru BCRP

În starea de echilibru, enzalutamida nu a cauzat o modificare semnificativă din punct de vedere clinic a expunerii la proba de rosuvastatină ca substrat pentru proteina asociată rezistenței la cancerul mamar (BCRP), administrată pacienților cu cancer de prostată cărora li s-a administrat oral o singură doză de rosuvastatină înainte și concomitent cu enzalutamidă (administrarea concomitentă a avut loc după cel puțin 55 de zile de administrare a unei doze zilnice de 160 mg de enzalutamidă). ASC pentru rosuvastatină a scăzut cu 14%, în timp ce Cmax a crescut cu 6%. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când un substrat

BCRP este administrat concomitent cu enzalutamidă.

Substraturi pentru MRP2, OAT3 și OCT1

Pe baza datelor obținute in vitro, inhibarea MRP2 (în intestin), precum și a transportorului organic de anioni 3 (OAT3) și a transportorului organic de cationi 1 (OCT1) (la nivel sistemic) nu poate fi exclusă. Teoretic, inducția acestor transportori este, de asemenea, posibilă, iar efectul net este necunoscut în prezent.

Deoarece terapia de privare de hormoni androgeni poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau medicamente capabile să inducă torsada vârfurilor cum sunt medicamentele antiaritmice clasa IA (de exemplu, chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), medicamente antiaritmice, metadonă, moxifloxacină, antipsihotice, etc. trebuie evaluată cu atenție (vezi pct.

4.4).

Alimentele nu au un efect clinic semnificativ asupra gradului de expunere la enzalutamidă. În studii clinice,

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals a fost administrată fără a avea în vedere alimentele.

Nu există date clinice asupra utilizării Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals în sarcină și acest medicament nu este indicat pentru utilizarea la femei aflate la vârsta fertilă. Acest medicament poate provoca efecte adverse asupra fătului sau pierderea potențială a sarcinii, dacă este luat de către femeile gravide (vezi pct.

4.3, 5.3 și 6.6).

Nu se știe dacă enzalutamida sau metaboliții săi sunt prezenți în spermă. Dacă pacientul este implicat în activități sexuale cu o femeie gravidă, este necesară folosirea prezervativului pe parcursul și timp de 3 luni după oprirea tratamentul cu enzalutamidă. Dacă pacientul este implicat în activități sexuale cu o femeie aflată la vârstă fertilă, este obligatorie folosirea prezervativului și a unei alte forme de contracepție pe parcursul și timp de 3 luni după oprirea tratamentului. Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Enzalutamida nu este destinată pentru administrare la femei. Enzalutamida este contraindicată femeilor gravide sau care pot rămâne gravide (vezi pct. pct. 4.3, 5.3 și 6.6).

Enzalutamida nu este destinată pentru administrare la femei. Nu se cunoaște dacă enzalutamida este prezentă în laptele uman. La șobolan, enzalutamida și/sau metaboliții săi sunt secretați în lapte (vezi pct 5.3).

Studiile la animale au arătat că enzalutamida a afectat sistemul reproducător la masculii de șobolan și câine (vezi pct. 5.3).

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals poate avea o influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, având în vedere că au fost raportate reacții psihice și neurologice, inclusiv convulsii (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie sfătuiți asupra riscului potențial de apariție a unui eveniment psihiatric sau neurologic în timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor. Nu au fost efectuate studii care să evalueze efectul enzalutamidei asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse sunt astenie/fatigabilitate, bufeuri, hipertensiune arterială, fracturi și cădere accidentală. Alte reacții adverse importante includ tulburări cognitive și neutropenie.

Convulsiile au apărut la 0,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă, la 0,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo și la 0,3% la pacienții tratați cu bicalutamidă.

Au fost raportate cazuri rare ale sindromului encefalopatiei posterioare reversibile la pacienții tratați cu enzalutamidă (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse observate în timpul studiilor clinice sunt enumerate mai jos pe categorii de frecvență.

Categoriile de frecvență sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); foarte rare (<1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare grupă de frecvență reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea scăderii gravității.

Tabelul 1: Reacții adverse identificate în studii clinice şi după punerea pe piață

Clasificarea MeDRA pe organe, Reacție adversă și frecvență aparate și sisteme

Tulburări hematologice și Mai puțin frecvente: leucopenie, neutropenie limfatice Cu frecvență necunoscută*: trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvență necunoscută*: edemul feței, edemul limbii, edemul buzei, edemfaringian

Tulburări psihice Frecvente: anxietate

Mai puțin frecvente: halucinații vizuale

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenție, disgeuzie, sindromul picioarelor neliniștite ¥

Mai puțin frecvente: tulburări cognitive, convulsii

Cu frecvență necunoscută*: sindromul encefalopatiei posterioare reversibile

Tulburări cardiace Frecvente: boală cardiacă ischemică†

Cu frecvență necunoscută*: prelungirea intervalului QT (vezi pct.

4.4 și 4.5)

Tulburări vasculare Foarte frecvente: bufeuri, hipertensiune arterială

Tulburări gastrointestinale Cu frecvență necunoscută*: greață, vărsături, diaree

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Frecvente: xerodermie, prurit subcutanat Cu frecvență necunoscută*: eritem polimorf, erupție cutanată

Tulburări musculo-scheletice și ale Foarte frecvente: fracturi‡ țesutului conjunctiv Cu frecvență necunoscută*: mialgie, spasme musculare, slăbiciune musculară, dorsalgie

Tulburări ale aparatului genital şi Frecvente: ginecomastie, durere la nivelul mamelonului#, sânului sensesibilitate la nivelul sânilor#

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente: astenie, fatigabilitate locului de administrare

Leziuni, intoxicații și Foarte frecvente: cădere accidentală complicații legate de procedurile utilizate

* Raportări spontane din experiența după punerea pe piață ¥ Așa cum este evaluat în definițiile specifice SMQ (Standardised MedDRA Queries) pentru 'Convulsii”, sunt incluși următorii termeni preferați, convulsii, crize tonico-clonice generalizate, crize parțiale complexe, crize parțiale și status epilepticus. Acestea includ cazuri rare de convulsii cu complicații care evoluează cu deces.

† Așa cum este evaluat în definițiile specifice SMQ (Standardised MedDRA Queries) pentru 'Infarct miocardic și Alte boli cardiace ischemice”, sunt incluși următorii termeni preferați, observați la cel puțin doi pacienți în studii randomizate, controlate cu placebo, de fază III: angină pectorală, boală a arterelor coronariene, infarct miocardic, infarct miocardic acut, sindrom coronarian acut, angină instabilă, ischemie miocardică și arterioscleroză coronariană.

‡ Include toți termenii preferați legați de termenul 'fractură” a oaselor.

# Reacții adverse pentru enzalutamidă în monoterapie

În cadrul studiilor clinice controlate, 31 pacienți (0,6%) din cei 5 110 pacienți care au fost tratați cu o doză zilnică de 160 mg enzalutamidă au prezentat un episod convulsiv, în timp ce patru pacienți (0,1%) dintre cei cărora li s-a administrat placebo și un pacient (0,3%) care a utilizat bicalutamidă, au prezentat un episod convulsiv. Așa cum reflectă datele preclinice și datele din studiul de stabilire a dozei, doza pare să fie un factor de prognostic important pentru riscul de convulsii. Din ambele studii clinice controlate au fost excluși pacienții cu convulsii anterioare sau factori de risc pentru convulsii.

În studiul 9785-CL-0403 (UPWARD) cu un singur braț, pentru evaluarea incidenței convulsiilor la pacienți cu predispoziție la convulsii (din care 1,6% cu istoric de convulsii), 8 din 366 (2,2%) pacienți tratați cu enzalutamidă au prezentat convulsii. Durata medie a tratamentului a fost de 9,3 luni.

Mecanismul prin care enzalutamida poate să scadă pragul de convulsii nu este cunoscut, acesta ar putea avea legătură cu datele obținute din studiile in vitro care au arătat că enzalutamida și metaboliții săi activi influențează activitatea canalului pentru ionii de clor cuplat cu receptori GABA la poarta de intrare, activitate pe care o pot inhiba.

Boală cardiacă ischemică

În studiile clinice randomizate controlate cu placebo, boala cardiacă ischemică s-a manifestat la 3,5% din pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă plus ADT comparativ cu 2% din pacienții cărora li s-a administrat placebo plus ADT. Paisprezece (0,4%) pacienți cărora li s-a administrat enzalutamidă plus ADT și 3 (0,1%) pacienți cărora li s-a administrat placebo plus ADT au prezentat un eveniment de boală cardiacă ischemică care a dus la deces.

În studiul EMBARK, boala cardiacă ischemică s-a manifestat la 5,4% din pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă plus leuprolidă și la 9% din pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă în monoterapie.

Niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă plus leuprolidă și unul (0,3%) dintre pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă în monoterapie au prezentat un eveniment de boală cardiacă ischemică care a dus la deces.

Ginecomastie

În studiul EMBARK, ginecomastia (toate gradele) a fost observată la 29 (8,2%) din 353 pacienți cărora li sa administrat enzalutamidă plus leuprolidă și la 159 (44,9%) din 354 pacienți cărora li s-a administrat enzalutamidă în monoterapie. Ginecomastia de gradul 3 sau mai înalt nu a fost observată la niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă plus leuprolidă și a fost observată la 3 pacienți (0,8%) cărora li s-a administrat enzalutamidă în monoterapie.

Durere la nivelul mamelonului

În studiul EMBARK, durerea la nivelul mamelonului (toate gradele) a fost observată la 11 (3,1%) din 353 pacienți cărora li s-a administrat enzalutamidă plus leuprolidă și la 54 (15,3%) din 354 pacienți cărora li s-a administrat enzalutamidă în monoterapie. Durerea la nivelul mamelonului de gradul 3 sau mai înalt nu a fost observată la niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă plus leuprolidă sau enzalutamidă în monoterapie.

Sensibilitate la nivelul sânilor

În studiul EMBARK, sensibilitatea la nivelul sânilor (toate gradele) a fost observată la 5 (1,4%) din 353 pacienți cărora li s-a administrat enzalutamidă plus leuprolidă și la 51 (14,4%) din 354 pacienți cărora li s-a administrat enzalutamidă în monoterapie. Sensibilitatea la nivelul sânilor de gradul 3 sau mai înalt nu a fost observată la niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă plus leuprolidă sau enzalutamidă în monoterapie.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu există antidot pentru enzalutamidă. În caz de supradozaj, tratamentul cu enzalutamidă trebuie oprit și trebuie inițiate măsuri generale de susținere, luând în considerare timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 5,8 zile. În cazul unui supradozaj pacienții pot prezenta risc crescut de apariție a convulsiilor.

Grupa farmacoterapeutică: antagoniști hormonali și agenți înrudiți, antiandrogeni, codul ATC: L02BB04.

Este cunoscut faptul că neoplasmul de prostată este sensibil la hormonii androgeni și răspunde la inhibarea semnalizării receptorilor androgenici. În pofida valorilor plasmatice scăzute sau chiar nedetectabile de hormoni androgeni, semnalizarea receptorilor androgeni continuă să promoveze progresia bolii. Stimularea creșterii celulelor tumorale prin intermediul receptorilor androgenici necesită localizarea în nucleu și legarea de ADN. Enzalutamida este un inhibitor potent al semnalizării la nivelul receptorilor androgenici care blochează câteva etape din calea de semnalizare la nivelul receptorului androgenic. Enzalutamida inhibă competitiv legarea hormonilor androgeni de receptorii androgenici, și, prin urmare, inhibă translocația nucleară a receptorilor activați și inhibă asocierea receptorilor androgenici activați cu ADN-ul, chiar și în condițiile supra-exprimării receptorilor androgenici în celulele tumorale din neoplasmul de prostată rezistent la medicamente anti-androgenice. Tratamentul cu enzalutamidă determină reducerea creșterii celulelor tumorale din neoplasmul de prostată și poate induce moartea celulelor tumorale și regresia tumorală. În studiile preclinice, enzalutamida nu a prezentat activitate agonistă pe receptorii androgenici.

Într-un studiu clinic de fază 3 (AFFIRM) la pacienții la care chimioterapia anterioară cu docetaxel a eșuat, 54% dintre pacienții tratați cu enzalutamidă, față de 1,5% dintre pacienții care au administrat placebo, au prezentat cel puțin o scădere cu 50% față de valoarea inițială a nivelurilor PSA.

Într-un alt studiu clinic de fază 3 (PREVAIL) la pacienți cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie, s-a demonstrat că la pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă s-a obținut o rată semnificativ crescută a răspunsului PSA total (definită ca o reducere ≥ 50% față de valoarea inițială), comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo, 78,0% față de 3,5% (diferență = 74,5%, p < 0,0001).

Într-un studiu clinic de fază 2 (TERRAIN) la pacienții cărora nu li s-a administrat chimioterapie anterior, pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă au demonstrat o rată totală de răspuns PSA semnificativ mai mare (definită ca o reducere ≥ 50% de la valoarea inițială), comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat bicalutamidă, 82,1% față de 20,9% (diferență = 61,2%, p < 0,0001).

Într-un studiu cu un singur braț (9785-CL-0410), dintre pacienții tratați anterior cu abirateronă (și prednison) timp de cel puțin 24 săptămâni, 22,4% au prezentat o scădere ≥ 50% față de evaluarea inițială a nivelului

PSA. În funcție de istoricul chimioterapiei anterioare, proporția rezultatelor pacienților cu o scădere ≥ 50% a nivelului PSA a fost de 22,1% pentru grupul de pacienți fără chimioterapie anterioară și, respectiv, de 23,2% pentru grupul de pacienți cu chimioterapie anterioară.

În studiul clinic MDV3100-09 (STRIVE) privind NPRC în stadiu non-metastatic și metastatic, pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă au demonstrat o rată totală de răspuns PSA confirmată semnificativ mai mare (definită ca o reducere ≥ 50% față de valoarea inițială) comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat bicalutamidă, 81,3% față de 31,3% (diferență = 50,0%, p < 0,0001).

În studiul clinic MDV3100-14 (PROSPER) al NPRC în stadiu non-metastatic, pacienții căror li s-a administrat enzalutamidă au demonstrat o rată de răspuns PSA confirmată semnificativ mai mare (definită ca o reducere ≥ 50% față de valoarea inițială), comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo, 76,3% față de 2,4% (diferență = 73,9%, p < 0,0001).

Eficacitatea enzalutamidei a fost stabilită în cadrul a trei studii clinice de fază 3, randomizate, controlate cu placebo, multicentrice [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] la pacienți cu neoplasm de prostată progresiv, la care boala a progresat în timpul terapiei de deprivare androgenică [analog de LHRH sau după orhiectomie bilaterală]. În cadrul studiului PREVAIL au fost înrolați pacienți cu CPRC metastatic cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie, în timp ce în cadrul studiului AFFIRM au fost înrolați pacienți cu CPRC metastatic cărora li s-a administrat anterior docetaxel, iar în studiul PROSPER au fost înrolați pacienți cu CPRC non-metastatic. Eficacitatea la pacienții cu mCPSH a fost stabilită într-un studiu clinic de fază 3, randomizat, controlat cu placebo, multicentric [9785-

CL-0335 (ARCHES)]. În cadrul unui alt studiu clinic de fază 3, randomizat, controlat cu placebo, multicentric [MDV310013 (EMBARK)] a fost stabilită eficacitatea la pacienți cu nmCPSH cu risc crescut de

RBC. Toți pacienții cărora li s-a administrat un analog de LHRH sau li s-a efectuat anterior orhiectomie bilaterală, cu excepția cazului în care a fost indicat altceva.

În cadrul brațelor cu tratament activ, enzalutamida a fost administrată pe cale orală în doză de 160 mg pe zi.

În cele patru studii clinice (ARCHES, PROSPER, AFFIRM și PREVAIL), pacienții au primit placebo în brațul de control, iar pacienților li s-a permis, dar nu li s-a impus să administreze prednison (doza maximă zilnică admisă a fost de 10 mg prednison sau echivalent).

Modificările concentrației serice a PSA în mod independent nu anticipează întotdeauna beneficiul clinic.

Prin urmare, în cele cinci studii s-a recomandat ca pacienții să fie menținuți pe tratamentele de studiu respective, până când au fost întrunite criteriile de suspendare sau întrerupere specificate în continuare pentru fiecare studiu.

Studiul MDV3100-13 (EMBARK) (pacienți cu CPSH non-metastatic cu risc crescut de RBC)

Studiul EMBARK a inclus 68 pacienți cu nmCPSH cu risc crescut de RBC care au fost randomizați în raport de 1:1:1 în vederea tratamentului fie cu enzalutamidă administrată pe cale orală la o doză de 160 mg o dată pe zi împreună cu ADT (N = 355), fie cu enzalutamidă administrată pe cale orală la o doză de 160 mg o dată pe zi în monoterapie în regim deschis (N = 355) sau cu placebo administrat pe cale orală o dată pe zi împreună cu ADT (N = 358) (ADT fiind leuprolida). Toți pacienții au beneficiat anterior de terapie definitivă prin prostatectomie radicală sau radioterapie (inclusiv brahiterapie) sau cu ambele, cu intenție curativă.

Pacienților li s-a solicitat confirmarea bolii non-metastatice prin evaluare centrală independentă oarbă (BICR) și a riscului crescut de recurență biochimică (definit printr-un timp de dublare a PSA ≤ 9 luni).

Pacienților li s-a mai solicitat să aibă valori ale PSA ≥ 1 ng/ml în cazul în care beneficiaseră anterior de prostatectomie (cu sau fără radioterapie) ca tratament primar pentru cancerul de prostată sau valori ale PSA de cel puțin 2 ng/ml peste nadir, dacă beneficiaseră anterior doar de radioterapie. Pacienții la care s-a efectuat anterior o prostatectomie și pentru care investigatorul a determinat că erau eligibili pentru radioterapie de salvare au fost excluși din studiu.

igatorul a determinat că erau eligibili pentru radioterapie de salvare au fost excluși din studiu.

orul a determinat că erau eligibili pentru radioterapie de salvare au fost excluși din studiu.

Pacienții au fost stratificați după evaluarea PSA (≤ 10 ng/ml comparativ cu > 10 ng/ml), a timpului de dublare a PSA (≤ 3 luni comparativ cu > 3 luni la ≤ 9 luni) și terapie hormonală anterioară (terapie hormonală anterioară comparativ cu fără terapie hormonală anterioară). Pentru pacienții ale căror valori PSA au fost nedetectabile (< 0,2 ng/ml) în săptămâna 36, tratamentul a fost suspendat în săptămâna 37 și a reînceput după creșterea valorilor la ≥ 2,0 ng/ml pentru pacienții cu prostatectomie sau la ≥ 5,0 ng/ml pentru pacienții fără prostatectomie anterioară. Pentru pacienții ale căror valori PSA au fost detectabile în săptămâna 36 (≥ 0,2 ng/ml), tratamentul a continuat fără întrerupere până la îndeplinirea criteriilor pentru întreruperea permanentă a tratamentului. Tratamentul a fost întrerupt permanent la confirmarea progresiei demonstrate radiologic prin evaluare centrală, după o interpretare locală inițială.

,0 ng/ml pentru pacienții fără prostatectomie anterioară. Pentru pacienții ale căror valori PSA au fost detectabile în săptămâna 36 (≥ 0,2 ng/ml), tratamentul a continuat fără întrerupere până la îndeplinirea criteriilor pentru întreruperea permanentă a tratamentului. Tratamentul a fost întrerupt permanent la confirmarea progresiei demonstrate radiologic prin evaluare centrală, după o interpretare locală inițială.

0 ng/ml pentru pacienții fără prostatectomie anterioară. Pentru pacienții ale căror valori PSA au fost detectabile în săptămâna 36 (≥ 0,2 ng/ml), tratamentul a continuat fără întrerupere până la îndeplinirea criteriilor pentru întreruperea permanentă a tratamentului. Tratamentul a fost întrerupt permanent la confirmarea progresiei demonstrate radiologic prin evaluare centrală, după o interpretare locală inițială.

Caracteristicile demografice și de bază au fost bine echilibrate între cele trei grupuri de tratament. Vârsta mediană la randomizare a fost de 69 ani (interval: 49,0 - 93,0). Majoritatea pacienților din totalul populației au fost caucazieni (83,2%); 7,3% asiatici și 4,4% de rasă neagră. Timpul median de dublare a PSA a fost de 4,9 luni. 74% dintre pacienți efectuaseră anterior o prostatectomie radicală ca metodă definitivă de tratament, 75% dintre pacienți beneficiaseră anterior de radioterapie (inclusiv brahiterapie) și 49% dintre pacienți efectuaseră anterior ambele tratamente. 32% dintre pacienți au prezentat un scor Gleason ≥ 8. Scorul

Statusului de Performanță al Grupului de Cooperare Oncologică din Est (ECOG PS) a fost 0 pentru 92% dintre pacienți și 1 pentru 8% dintre pacienți la intrarea în studiu.

dintre pacienți la intrarea în studiu.

intrarea în studiu.

Criteriul final principal a fost supraviețuirea fără metastază (MFS) la pacienții randomizați în vederea administrării de enzalutamidă plus ADT comparativ cu pacienții randomizați în vederea administrării de placebo plus ADT. Supraviețuirea fără metastază a fost definită ca perioada dintre randomizare și progresie demonstrată radiologic sau deces în timpul studiului, oricare dintre acestea ar fi avut loc mai întâi.

Criteriile finale secundare cu testare a multiplicității evaluate au fost timpul până la progresia PSA, timpul până la prima administrare a unei terapii antineoplazice și supraviețuirea globală. Un alt criteriu final secundar cu testare a multiplicității a fost MFS la pacienții randomizați în vederea administrării de enzalutamidă în monoterapie comparativ cu pacienții randomizați în vederea administrării de placebo plus

ADT.

Enzalutamida plus ADT și în monoterapie a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a MFS prin comparație cu placebo plus ADT. Rezultatele cheie privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Rezumatul privind eficacitatea la pacienții tratați cu enzalutamidă plus ADT, placebo plus

ADT sau enzalutamidă în monoterapie în cadrul studiului EMBARK (analiză tip intenție-de-tratament) Enzalutamidă Placebo plus Enzalutamidă în plus ADT monoterapie

ADT (N = 358) (N = 355) (N = 355)

Supraviețuirea fără metastază1

Număr de evenimente (%)2 45 (12,7) 92 (25,7) 63 (17,7)

Mediană, luni (IÎ 95%)3 NA (NA; NA) NA (85,1; NA) NA (NA; NA)

Raportul riscului în funcție 0,42 (0,30, 0,61) -- 0,63 (0,46; 0,87) de placebo plus ADT (IÎ 95%)4

Valoarea p pentru comparația p < 0,0001 -- p = 0,0049 cu placebo plus ADT5

Timp până la progresia PSA6

Număr de evenimente (%)2 8 (2,3) 93 (26,0) 37 (10,4)

Mediană, luni (IÎ 95%)3 NA (NA; NA) NA (NA; NA) NA (NA; NA)

Raportul riscului în funcție 0,07 (0,03; 0,14) -- 0,33 (0,23; 0,49) de placebo plus ADT (IÎ 95%)4

Valoarea p pentru comparația p < 0,0001 -- p < 0,0001 cu placebo plus ADT5

Timpul până la începerea unei terapii antineoplazice noi

Număr de evenimente (%)7 58 (16,3) 140 (39,1) 84 (23,7)

Mediană, luni (IÎ 95%)3 NA (NA; NA) 76,2 (71,3; NA) NA (NA; NA)

Raportul riscului în funcție 0,36 (0,26; 0,49) -- 0,54 (0,41; 0,71) de placebo plus ADT (IÎ 95%)4

Valoarea p pentru comparația p < 0,0001 -- p < 0,0001 cu placebo plus ADT5

Supraviețuirea globală8

Număr de evenimente (%) 33 (9,3) 55 (15,4) 42 (11,8)

Mediană, luni (IÎ 95%)3 NA (NA; NA) NA (NA; NA) NA (NA; NA)

Raportul riscului în funcție 0,59 (0,38; 0,91) -- 0,78 (0,52; 1,17) de placebo plus ADT (IÎ 95%)4

Valoarea p pentru comparația p = 0,01539 -- p = 0,23049 cu placebo plus ADT5

NA = neatins.

1. Timp median de urmărire de 61 de luni.

2. Bazat pe cel mai timpuriu eveniment care și-a adus contribuția (progresie demonstrată radiologic sau deces).

3. Bazat pe estimările Kaplan-Meier.

4. Raportul riscului se bazează pe un model de regresie Cox stratificat prin evaluarea PSA, timpul de dublare a PSA și terapia hormonală anterioară.

5. Valoarea p bidirecțională se bazează pe un test de analiză univarială (test log-rank) prin evaluarea PSA, timpul de dublare a PSA și terapia hormonală anterioară.

6. Bazat pe Progresia PSA conform criteriilor Grupului de lucru în studiile clinice privind cancerul de prostată (Prostate Cancer Clinical Trials. Working Group 2).

7. Bazat pe prima administrare, de la momentul inițial, a unei terapii antineoplazice noi pentru cancerul de prostată.

8. Pe baza unei analize interimare pre-specificate cu data limită de colectare a datelor la 31 ianuarie 2023 și un timp median de urmărire de 65 de luni.

9. Rezultatul nu a atins nivelul bidirecțional semnificativ pre-specificat, de p ≤ 0,0001.

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier de MFS în brațele de tratament enzalutamidă plus ADT comparativ cu placebo plus ADT în cadrul studiului EMBARK (analiză tip intenție-de-tratament)

Figura 2: Curbele Kaplan-Meier de MFS în brațele de tratament enzalutamidă în monoterapie comparativ cu placebo plus ADT în cadrul studiului EMBARK (analiză tip intenție-de-tratament)

Ca urmare a administrării de ADT ca enzalutamidă plus ADT sau placebo plus ADT, valorile de testosteron au scăzut rapid până la niveluri de castrare și au rămas scăzute până la întreruperea tratamentului la 37 de săptămâni. După întrerupere, valorile de testosteron au crescut gradual până aproape de valorile inițiale. La reinițierea tratamentului, ele au scăzut din nou până la niveluri de castrare. În brațul cu enzalutamidă în monoterapie, valorile de testosteron au crescut după inițierea tratamentului și au revenit către valorile inițiale la întreruperea tratamentului. Ele au crescut din nou după ce tratamentul cu enzalutamidă a fost reinițiat.

Studiul 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacienți cu NPSTH în stadiu metastatic)

Studiul ARCHES a inclus 1150 de pacienți cu HPSTHm, randomizați în raport 1: 1 pentru a li se administra tratament cu enzalutamidă plus ADT sau placebo plus ADT (ADT definit ca analog de LHRH sau orhiectomie bilaterală). Pacienților li s-a administrat enzalutamidă 160 mg o dată pe zi (N = 574) sau placebo (N = 576).

Au fost eligibili pacienții cu cancer de prostată în stadiu metastatic, documentat prin rezultat pozitiv la scanarea osoasă (pentru boală osoasă) sau leziuni metastatice la tomografie sau RMN (pentru țesutul moale).

Nu au fost eligibili pacienții la care răspândirea bolii a fost limitată la ganglionii limfatici pelvieni regionali.

Pacienților li s-a permis să administreze până la 6 cicluri de terapie cu docetaxel, cu finalizarea tratamentului în 2 luni din ziua 1 și nici o dovadă a progresiei bolii în timpul sau după finalizarea terapiei cu docetaxel. Au fost excluși pacienții cu metastaze cerebrale cunoscute sau suspectate sau boală leptomeningeală activă sau cu antecedente de convulsii sau orice afecțiune care poate predispune la convulsii.

Caracteristicile demografice și de bază au fost bine echilibrate între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană la randomizare a fost de 70 de ani în ambele grupuri de tratament. Majoritatea pacienților din populația totală au fost caucazieni (80,5%); 13,5% erau asiatici și 1,4% de rasă neagră. Scorul Statusului de

Performanță al Grupului de Cooperare Oncologică din Est (ECOG PS) a fost 0 pentru 78% dintre pacienți și 1 pentru 22% dintre pacienți la intrarea în studiu. Pacienții au fost stratificați în funcție de volumul scăzut sau volumul crescut de boală și de terapia anterioară cu docetaxel pentru neoplasmul de prostată. Treizeci și șapte la sută dintre pacienți au prezentat un volum redus de boală și 63% dintre pacienți au avut un volum crescut al bolii. Optzeci și doi la sută dintre pacienți nu au primit terapie anterioară cu docetaxel, 2% au primit 1-5 cicluri și 16% au primit 6 cicluri anterioare. Nu a fost permis tratamentul concomitent cu docetaxel.

Supraviețuirea fără progresia bolii documentată radiologic (rPFS), bazată pe revizuirea centrală independentă, a fost obiectivul principal, definit ca timpul de la randomizare până la primele dovezi obiective ale evoluției bolii decelate radiologic sau deces (din orice cauză din momentul randomizării până la 24 de săptămâni de la întreruperea administrării medicamentului studiat), oricare dintre acestea a avut loc prima.

Enzalutamida a demonstrat o reducere semnificativă statistic de 61% a riscului apariției unui eveniment rPFS comparativ cu placebo [RR = 0,39 (IÎ 95%: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Au fost observate rezultate rPFS consecvente la pacienții cu volum mare sau mic de boală și la pacienții cu și fără terapie anterioară cu docetaxel. Timpul mediu până la un eveniment rPFS nu a fost atins în brațul în care s-a administrat enzalutamidă și a fost de 19,0 luni (IÎ 95%: 16,6; 22,2) în brațul în care s-a administrat placebo.

Tabelul 3. Rezumat al eficacității la pacienții tratați fie cu enzalutamidă, fie cu placebo în studiul

ARCHES (analiză de tip intenție-de-tratament) Enzalutamidă plus ADT Placebo plus ADT (N = 574) (N=576)

Supraviețuirea în absența Progresiei Radiologice a bolii

Număr de evenimente (%) 91 (15,9) 201 (34,9)

Mediană, luni (IÎ 95%)1 NA 19,0 (16.6; 22,2)

Risc relativ (IÎ 95%)2 0,39 (0,30; 0,50)

Valoare p2 p < 0,0001

NA = Nu a fost atins.

1. Calculat utilizând metoda Brookmeyer și Crowley 2. Stratificat după volumul bolii (redus sau crescut) și utilizare anterioară a docetaxel (da sau nu)

Figura 3. Curba Kaplan-Meier privind of rPFS în studiul ARCHES (analiza intenției de tratare)

Criteriile finale secundare cele mai importante de evaluare a eficacității în studiu au inclus timpul până la progresia PSA, timpul până la începerea unei terapii antineoplazice noi, rata PSA nedetectabil (scădere la < 0,2 μg/l) și rata de răspuns obiectiv (RECIST 1.1 bazată pe o evaluare independentă). Pentru toate aceste criterii finale secundare s-a înregistrat ameliorarea semnificativă statistic la pacienții cu enzalutamidă față de cei cu placebo.

Un alt criteriu final secundar important de evaluare a eficacității în studiu a fost supraviețuirea globală. La analiza finală pre-specificată pentru supraviețuirea globală, efectuată în momentul în care au fost observate 356 de decese, a fost demonstrată o reducere semnificativă din punct de vedere statistic, de 34%, a riscului de deces în grupul randomizat pentru administrarea de enzalutamidă în comparație cu grupul randomizat pentru administrarea de placebo [RR = 0,66, (IÎ 95%: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Perioada mediană pentru supraviețuire globală nu a fost atinsă în niciunul dintre grupurile de tratament. Perioada de urmărire mediană estimată pentru toți pacienții a fost de 44,6 luni (vezi Figura 4).

Figura 4: Curbele Kaplan-Meier de supraviețuire globală în studiul ARCHES (analiza de tip intenție-de-tratament)

Studiul MDV3100-14 (PROSPER) (pacienți cu NPRC în stadiu non-metastatic)

Studiul PROSPER a inclus 1401 pacienți, cu NPRC asimptomatic, de risc crescut, în stadiu non-metastatic, care au continuat administrarea terapiei cu deprivare de hormoni androgeni (ADT; definită ca analog de

LHRH sau orhiectomie bilaterală anterioară). Pacienții trebuiau să prezinte un timp de dublare a valorii ≤ 10 luni, PSA ≥ 2 ng/ml și confirmarea bolii în stadiu non-metastatic conform unei revizuiri centrale, independente, în regim orb (BICR).

Au fost admiși pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă ușoară până la moderată (clasa I sau II clasificarea NYHA) și pacienții care au luat medicamente asociate cu scăderea pragului de convulsii. Au fost excluși pacienții cu antecedente de convulsii, o afecțiune care îi putea predispune la convulsii sau anumite tratamente anterioare pentru cancerul de prostată (ca, de exemplu, chimioterapie, ketoconazol, acetat de abirateron, aminoglutetimidă și/sau enzalutamidă).

Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a administra enzalutamidă la o doză de 160 mg o dată pe zi (N = 933) sau placebo (N = 468). Pacienții au fost stratificați în funcție de timpul de dublare al antigenului specific de prostată (PSA) (PSADT) (<6 luni sau ≥ 6 luni) și utilizarea agenților care vizează oasele (da sau nu).

Caracteristicile demografice și inițiale au fost bine echilibrate între cele două brațe de tratament. Vârsta mediană la randomizare a fost de 74 de ani în brațul în care s-a administrat enzalutamidă și de 73 de ani în brațul în care s-a administrat placebo. Majoritatea pacienților (aproximativ 71%) din studiu au fost caucazieni; 16% au fost asiatici și 2% de rasă neagră. Optzeci și unu la sută (81%) dintre pacienți au avut un scor de performanță ECOG de 0, iar 19% pacienți au avut un scor de performanță ECOG de 1.

Criteriul final principal a fost supraviețuirea fără metastază (MFS) definită ca perioada dintre randomizare și progresie demonstrată radiologic sau deces timp de 112 zile de la întreruperea tratamentului, fără evidențiere radiologică de progresie, oricare dintre acestea ar fi avut loc mai întâi. Criteriile finale secundare cele mai importante evaluate în studiu au fost timpul până la progresia PSA, timpul până la prima administrare a unei terapii antineoplazice noi (TTA), supraviețuirea globală (OS). Criteriile secundare suplimentare au inclus timpul până la prima administrare a unei chimioterapii citotoxice și supraviețuirea fără chimioterapie. Vezi rezultatele de mai jos (Tabelul 4).

ul 4).

Enzalutamida a demonstrat o scădere semnificativă statistic cu 71% a riscului relativ de progresie demonstrată radiologic sau de deces comparativ cu placebo [RR = 0,29 (IÎ 95%: 0,24, 0,35), p <0,0001].

Mediana MFS a fost de 36,6 luni (IÎ 95%: 33,1, NR) pe brațul cu enzalutamidă față de 14,7 luni (IÎ 95%:

14,2, 15,0) pe brațul placebo. De asemenea, s-au observat rezultate MFS consecvente la toate subgrupurile de pacienți pre-specificate, inclusiv PSADT (< 6 luni sau ≥ 6 luni), regiune demografică (America de Nord,

Europa, restul lumii), vârstă (< 75 sau ≥ 75), utilizarea prealabilă a unui agent care vizează oasele (da sau nu) (vezi Figura 5).

Tabelul 4: Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea în studiul PROSPER (analiză tip intenție-de-tratament) Enzalutamidă Placebo (N = 933) (N = 468)

Criteriu final principal

Supraviețuire fără metastaze

Număr de evenimente (%) 219 (23,5) 228 (48,7)

Mediană, luni (IÎ 95%)1 36,6 (33,1; NA) 14,7 (14,2; 15,0)

Risc relativ (IÎ 95%)2 0,29 (0,24; 0,35)

Valoare p3 p < 0,0001

Criterii finale cheie secuundare privind eficacitatea

Supraviețuire generală4

Număr de evenimente (%) 288 (30,9) 178 (38,0)

Mediană, luni (IÎ 95%)1 67,0 (64,0, NA) 56,3 (54,4; 63,0)

Risc relativ (IÎ 95%)2 0,734 (0,608; 0,885)

Valoare p3 p = 0,0011

Timpul până la progresia PSA

Număr de evenimente (%) 208 (22,3) 324 (69,2)

Mediană, luni (IÎ 95%)1 37,2 (33,1, NA) 3,9 (3,8; 4,0)

Risc relativ (IÎ 95%)2 0,07 (0,05; 0,08)

Valoare p3 p < 0,0001

Timpul până la prima utilizare a unei terapii antineoplazice noi

Număr de evenimente (%) 142 (15,2) 226 (48,3)

Mediană, luni (IÎ 95%)1 39,6 (37,7, NA) 17,7 (16,2; 19,7)

Risc relativ (IÎ 95%)2 0,21 (0,17; 0,26)

Valoare p3 p < 0,0001

NA = Nu a fost atins.

1. Pe baza estimărilor Kaplan-Meier.

2. RR se bazează pe un model de regresie Cox (cu tratamentul ca singură covariantă) stratificat după timpul de dublare a valorii PSA sau utilizarea anterioară sau concomitentă a unui agent care vizează oasele. RR este relativ la placebo cu < 1 favorizând enzalutamida.

3. Valoarea p se bazează pe un test log-rank stratificat după timpul de dublare a valorii PSA (< 6 luni, ≥ 6 luni) și utilizarea anterioară sau concomitentă a unui agent care vizează osul (da, nu).

4. Pe baza unei analize intermediare specificate cu data de centralizare a datelor din 15 octombrie 2019.

Figura 5: Curbe Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără metastaze în studiul PROSPER (analiza intenției de tratare)

La analiza finală pentru supraviețuirea globală, efectuată când au fost observate 466 de decese, s-a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a supraviețuirii globale la pacienții randomizați în vederea administrării de enzalutamidă comparativ cu pacienții randomizați în vederea administrării de placebo, cu o scădere de 26,6% a riscului de deces [raportul riscului (RR) = 0,734, (IÎ 95%:

0,608; 0,885), p = 0,0011] (vezi Figura 6). Perioada de urmărire mediană a fost de 48,6 și, respectiv, 47,2 luni pentru grupurile cu enzalutamidă și placebo. La treizeci și trei la sută (33%) dintre pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă și la șaizeci și cinci la sută (65%) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo s-a administrat cel puțin un tratament antineoplazic ulterior care poate prelungi supraviețuirea globală.

Figura 6: Curbe Kaplan-Meier privind supraviețuirea generală în studiul PROSPER (analiză tip intenție-de-tratament)

Enzalutamida a demonstrat o reducere semnificativă statistic de 93% a riscului relativ de progresie PSA comparativ cu placebo [RR = 0,07 (IÎ 95%: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Timpul mediu până la progresia PSA a fost de 37,2 luni (IÎ 95%: 33,1, NA) în brațul în care s-a administrat enzalutamidă față de 3,9 luni (IÎ 95%:

3,8; 4,0) brațul în care s-a administrat placebo.

Enzalutamida a demonstrat o întârziere semnificativă statistic în timpul primei utilizări a terapiei antineoplazice noi în comparație cu placebo [RR = 0,21 (IÎ 95%: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Timpul median pentru prima utilizare a terapiei antineoplazice noi a fost de 39,6 luni (IÎ 95%: 37,7, NA) în brațul în care s-a administrat enzalutamidă față de 17,7 luni (IÎ 95%: 16,2; 19,7) în brațul în care s-a administrat placebo (vezi

Figura 7).

Figura 7: Curbe Kaplan-Meier privind timpul până la utilizarea unei noi terapii antineoplazice în studiul PROSPER (analiza intenției de tratare)

Studiul MDV3100-09 (STRIVE) (pacienți cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie, cu CPRC în stadiu non-metastatic/metastatic)

Studiul STRIVE a inclus 396 de pacienți cu NPRC în stadiu non-metastatic sau metastatic, care au prezentat evoluția bolii serologice sau radiologice, în ciuda terapiei primare de privare de hormoni androgeni, care au fost randomizați pentru a primi enzalutamidă la o doză de 160 mg o dată pe zi (N = 198) sau bicalutamidă la o doză de 50 mg o dată pe zi (N = 198). PFS a fost obiectivul final principal, definit ca timpul de la randomizare până la primele dovezi obiective ale progresiei radiografice, progresiei PSA sau decesului în timpul studiului. PFS mediană a fost de 19,4 luni (IÎ 95%: 16,5 - Nu a fost atins.) în grupul în care s-a administrat enzalutamidă versus 5,7 luni (IÎ 95%: 5,6; 8,1) în grupul în care s-a administrat bicalutamidă [RR = 0,24 (IÎ 95%: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. Beneficiul constant al enzalutamidei față de bicalutamidă prin prisma PFS a fost observat în toate subgrupurile prespecificate de pacienți. Pentru subgrupul în stadiu metastatic (N = 139) un total de 19 din 70 (27,1%) pacienți tratați cu enzalutamidă și 49 din 69 (71,0%) pacienții tratați cu bicalutamidă au prezentat evenimente PFS (68 evenimente totale). Riscul relativ a fost de 0,24 (IÎ 95%: 0,14; 0,42), iar timpul mediu pentru un eveniment PFS nu a fost atins în grupul în care s-a administrat enzalutamidă față de 8,6 luni în grupul în care s-a administrat bicalutamidă (vezi Figura 7).

Figura 8: Curbe Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii în studiul STRIVE (analiză tip intenție-de-tratament)

Studiul 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacienți cărora nu li s-a administrat chimioterapie anterior, cu NPRC în stadiu metastatic)

Studiul TERRAIN a înscris 375 de pacienți care nu au fost tratați anterior cu chimioterapie și terapie cu antiandrogeni, cu NPRC în stadiu metastatic, care au fost randomizați în vederea administrării fie de enzalutamidă la o doză de 160 mg o dată pe zi (N = 184) sau bicalutamidă la o doză de 50 mg o dată pe zi (N = 191). PFS mediană a fost de 15,7 luni pentru pacienții care au administrat enzalutamidă față de 5,8 luni pentru pacienții care au administrat bicalutamidă [RR = 0,44 (IÎ 95%: 0,34; 0,57), p <0,0001]. Supraviețuirea fără progresia bolii a fost definită ca o dovadă obiectivă a evoluției radiologice a bolii conform revizuirii centrale independente, evenimentelor osoase, inițierii unei noi terapii antineoplazice sau decesului prin orice cauză, oricare dintre acestea a apărut prima dată. Beneficiul constant privind PFS a fost observat în toate subgrupurile prespecificate de pacienți.

Studiul MDV3100-03 (PREVAIL) (pacienți cu CPRC metastatic cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie)

Un total de 1717 pacienți asimptomatici sau ușor simptomatici, cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie, au fost randomizați în raport 1:1 pentru a li se administra enzalutamidă pe cale orală la o doză de 160 mg o dată pe zi (N = 872) sau placebo pe cale orală o dată pe zi (N = 845). Au fost acceptați pacienții cu boală viscerală, pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă ușoară până la moderată (NYHA Clasa I sau II) și pacienții cărora li s-au administrat medicamente asociate cu scăderea pragului convulsiilor. Au fost excluși pacienții cu antecedente de convulsii sau afecțiuni care ar putea predispune la convulsii și pacienții cu durere moderată sau severă determinată de neoplasmul de prostată. Tratamentul în cadrul studiului a continuat până la progresia bolii (dovezi ale progresiei radiologice, a unui eveniment osos asociat sau a progresiei clinice) și inițierea fie a unei chimioterapii citotoxice, fie a unui agent de investigație, sau până la apariția toxicității inacceptabile.

Caracteristicile demografice ale pacienților și caracteristicile inițiale ale bolii au fost echilibrate între brațele de tratament. Vârsta medie a fost de 71 de ani (în intervalul 42 - 93), iar distribuția rasială a fost de 77% caucazieni, 10% asiatici, 2% de rasă neagră și 11% alte rase sau rase necunoscute. Șaizeci și opt la sută (68%) dintre pacienți au avut un scor de performanță ECOG de 0, iar 32% pacienți au avut un statut de performanță ECOG de 1. Evaluarea durerii inițiale a fost 0 - 1 (asimptomatică) la 67% dintre pacienți și 2 - 3 (ușor simptomatică) la 32% dintre pacienți, așa cum este definit de Brief Pain Inventory (Scurt inventar al durerii) (cea mai severă durere în ultimele 24 de ore pe o scală de la 0 la 10). Aproximativ 45% dintre pacienți aveau o boală la nivelul țesuturilor moi care a putut fi evaluată la intrarea în studiu, iar 12% dintre pacienți au prezentat metastaze viscerale (pulmonare și/sau hepatice).

Criteriile finale principale concomitente de eficacitate au fost supraviețuirea globală și supraviețuirea în absența progresiei demonstrate radiologic a bolii (SAPr). În plus față de criteriile finale principale concomitente, beneficiul terapeutic a fost, de asemenea, evaluat prin utilizarea intervalului de timp până la începerea unei chimioterapii citostatice, răspunsul global maxim la nivelul țesuturilor moi, intervalul de timp până la primul eveniment la nivel osos, răspunsul PSA (scădere cu ≥ 50% față de momentul inițial), timpul până la progresia PSA și timpul până la înrăutățirea scorului total FACT-P.

Progresia demonstrată radiologic a fost evaluată prin utilizarea studiilor imagistice secvențiale definite prin criteriile Grupului de lucru în studiile clinice privind cancerul de prostată (Prostate Cancer Clinical Trials

Working Group 2 (PCWG2)) (pentru leziuni osoase) și/sau criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1)) (pentru leziunile țesuturilor moi).

Analiza SAPr a utilizat evaluarea analizată la nivel central a progresiei demonstrate radiologic.

La analiza intermediară prespecificată pentru supraviețuirea totală când au fost observate 540 de decese, tratamentul cu enzalutamidă a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a supraviețuirii generale, comparativ cu tratamentul cu placebo cu o scădere a riscului de deces de 29,4% [RR = 0,706 (IÎ 95%: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. O analiză actualizată a supraviețuirii a fost realizată atunci când au fost observate 784 de decese. Rezultatele acestei analize au fost în concordanță cu cele din analiza intermediară (Tabelul 4, Figura 6). La analiza actualizată, 52% dintre pacienții tratați cu enzalutamidă și 81% dintre pacienții tratați cu placebo li s-au administrat tratamente terapii ulterioare pentru NPRC metastatic care poate prelungi supraviețuirea generală.

O analiză finală a datelor din studiul PREVAIL cu durata de 5 ani care a arătat o creștere semnificativă statistic a supraviețuirii globale, a fost menținută la pacienții tratați cu enzalutamidă comparativ cu placebo [RR = 0,835, (IÎ 95%: 0,75; 0,93); valoare p = 0,0008] în ciuda faptului că 28% dintre pacienții aflați în tratament cu placebo au trecut la enzalutamidă. Rata SG la 5 ani a fost de 26% pentru brațul de enzalutamidă, comparativ cu 21% pentru brațul placebo.

Tabelul 5: Supraviețuirea globală la pacienții tratați cu enzalutamidă sau cu placebo în cadrul studiului PREVAIL (analiză tip intenție-de-tratament) Enzalutamidă Placebo (N = 872) (N = 845)

Analiza intermediară prespecificată

Număr de decese (%) 241 (27,6%) 299 (35.4%)

Supraviețuire mediană, luni (IÎ 95%) 32,4 (30,1, NA) 30,2 (28,0, NA)

Valoare p1 p < 0,0001

Risc relativ (IÎ 95%)2 0,71 (0,60; 0,84)

Analiză actualizată a supraviețuirii uirNiiu măr de decese (%) 368 (42,2%) 416 (49,2%)

Supraviețuire mediană, luni (IÎ 95%) 35,3 (32,2, NA) 31,3 (28,8; 34,2)

Valoare p1 p = 0,0002

Risc relativ (IÎ 95%)2 0,77 (0,67; 0,88)

Analiza supraviețuirii la 5 ani

Număr de decese (%) 689 (79) 693 (82)

Supraviețuire mediană, luni (IÎ 95%) 35,5 (33,5; 38,0) 31.4 (28,9; 33,8)

Valoare p1 p = 0,0008

Risc relativ (IÎ 95%)2 0,835 (0,75; 0,93)

NA = Nu a fost atins.

1. Valoarea p este derivată dintr-un test log-rank nestratificat.

2. Riscul relativ este derivat dintr-un model nestratificat, proportional de riscuri. Riscul relativ < 1 este în favoarea enzalutamidei.

Figura 9: Curbele Kaplan-Meier privind supraviețuirea generală pe baza analizei supraviețuirii la 5 ani în studiul PREVAIL (analiză tip intenție-de-tratament)

Figura 10: Analiza supraviețuirii generale la 5 ani în funcție de subgrup: Risc relativ și interval de încredere 95% în studiul PREVAIL (analiză tip intenție-de-tratament)

La analiza rPFS pre-specificată, a fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic între grupurile de tratament, cu o reducere de 81,4% a riscului de progresie radiografică sau deces [RR = 0,19 (IÎ 95%: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. O sută optsprezece (14%) pacienți tratați cu enzalutamidă și 321 (40%) de pacienți tratați cu placebo au prezentat un eveniment. rPFS mediană nu a fost atinsă (IÎ 95%: 13,8, Nu a a fost atins.) în grupul tratat cu enzalutamidă și a fost de 3,9 luni (IÎ 95%: 3,7; 5,4) în grupul tratat cu placebo (Figura 8). Beneficiul constant rPFS a fost observat în toate subgrupurile prespecificate de pacienți (de exemplu, vârsta, performanța inițială a ECOG, PSA inițial și LDH, scorul Gleason la diagnostic și boala viscerală la screening). O analiză rPFS de urmărire pre-specificată bazată pe evaluarea investigatorului a progresiei radiografice a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic între grupurile de tratament, cu reducerea riscului de progresie radiografică sau deces cu 69,3% [RR = 0,31 (IÎ 95%: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. rPFS mediană a fost de 19,7 luni în grupul la care s-a administrat tratament cu enzalutamidă și luni în grupul cu placebo.

La data analizei primare, au fost randomizați 1633 pacienți.

Figura 11: Curbele Kaplan-Meier privind supraviețuirea în absența progresiei bolii în cadrul studiului PREVAIL (analiză tip intenție- de-a-trata)

În plus față de obiectivele principale concomitente, au fost demonstrate și îmbunătățiri semnificative statistic în următoarele obiective finale definite prospectiv.

Timpul median până la inițierea chimioterapiei citotoxice a fost de 28,0 luni pentru pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă și 10,8 luni pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo [RR = 0,35 (IÎ 95%:

0,30; 0,40 ), p < 0,0001].

Procentul pacienților tratați cu enzalutamidă, cu boală măsurabilă la momentul inițial, care au avut un răspuns obiectiv la nivelul țesutului moale a fost de 58,8% (IÎ 95%: 53,8; 63,7) comparativ cu 5,0% (IÎ 95%:

3,0; 7,7) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Diferența absolută privind răspunsul obiectiv la nivelul țesuturilor moi între brațele de tratament în care s-au administrat enzalutamidă și placebo a fost [53,9% (IÎ 95%: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Răspunsurile complete au fost raportate la 19,7% dintre pacienții tratați cu enzalutamidă, comparativ cu 1,0% dintre pacienții tratați cu placebo, iar răspunsurile parțiale au fost raportate la 39,1% dintre pacienții tratați cu enzalutamidă față de 3,9% dintre pacienții tratați cu placebo.

Enzalutamida a scăzut semnificativ riscul apariției primului eveniment la nivel osos cu 28% [RR = 0,718 (IÎ 95%: 0,61; 0,84 ), p < 0,0001]. Un eveniment la nivel osos a fost definit ca radioterapie sau chirurgie la nivel osos pentru neoplasmul de prostată, fractură osoasă patologică, compresie a măduvei spinării sau modificare a terapiei antineoplazice pentru tratarea durerilor osoase. Analiza a cuprins 587 evenimente la nivel osos, dintre care 389 evenimente (66,3%) au fost radiații la nivel osos, 79 de evenimente (13,5%) au constituit compresie la nivelul măduvei spinării, 70 de evenimente (11,9%) au fost fracturi osoase patologice, 45 de evenimente (7,6%) au constat în schimbarea tratamentului antineoplazic pentru tratarea durerii osoase, iar 22 de evenimente (3,7%) au reprezentat intervenții chirurgicale la nivel osos.

Pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă au demonstrat o rată de răspuns PSA total semnificativ mai mare (definită ca o reducere ≥ 50% de la valoarea inițială), comparativ cu pacienții care au primit placebo, 78,0% față de 3,5% (diferență = 74,5%, p < 0,0001).

Timpul mediu până la progresia PSA în funcție de criteriile PCWG2 a fost de 11,2 luni pentru pacienții tratați cu enzalutamidă și de 2,8 luni pentru pacienții care au primit placebo [RR = 0,17 (IÎ 95%: 0,15; 0,20 ), p < 0,0001].

Tratamentul cu enzalutamidă a scăzut riscul de degradare a FACT-P cu 37,5% comparativ cu placebo (p < 0,0001). Timpul mediu de degradare în FACT-P a fost de 11,3 luni în grupul tratat cu enzalutamidă și 5,6 luni în grupul tratat cu placebo.

Studiul CRPC2 (AFFIRM) (pacienți cu CPRC metastatic cărora li s-a administrat anterior chimioterapie)

Eficacitatea și siguranța enzalutamidei la pacienții cu CRPC în stadiu metastatic, cărora li s-a administrat docetaxel și au utilizat un analog LHRH sau au suferit orhiectomie au fost evaluate într-un studiu clinic de fază 3, randomizat, controlat cu placebo, multicentric. Un total de 1199 de pacienți au fost randomizați în raport 2:1 pentru a li se administra enzalutamidă pe cale orală la o doză de 160 mg o dată pe zi (N = 800) sau placebo o dată pe zi (N = 399). Pacienților li s-a permis, dar nu li s-a impus să utilizeze prednison (doza maximă zilnică admisă a fost de 10 mg prednison sau echivalent). Pacienții randomizați la oricare dintre brațele de tratament urmau să continue tratamentul până la progresia bolii (definită ca progresie radiografică confirmată sau apariția unui eveniment la nivel osos) și inițierea unui nou tratament antineoplazic sistemic, toxicitate inacceptabilă sau oprirea tratamentului.

Următoarele date demografice privind pacienții și caracteristici inițiale ale bolii au fost echilibrate între brațele de tratament. Vârsta medie a fost de 69 de ani (în intervalul 41 - 92), iar distribuția rasială a fost de 93% caucazieni, 4% rasă neagră, 1% asiatici și 2% alte rase. Scorul de performanță ECOG a fost de 0 - 1 la 91,5% dintre pacienți și 2 la 8,5% dintre pacienți; 28% au avut un scor mediu Brief Pain Inventory ≥ 4 (scorul mediu raportat de pacienți pentru cea mai gravă durere resimțită în ultimele 24 de ore, calculate pe o perioadă de șapte zile înainte de randomizare). Majoritatea pacienților (91%) au prezentat metastaze la nivel osos și 23% au prezentat proliferări la nivelul parenchimului pulmonar și/sau hepatic. La includerea în studiu, 41% dintre pacienții randomizați prezentau numai progresia valorilor PSA, în timp ce 59% dintre pacienți prezentau progresie radiologică. La momentul inițial, cincizeci și unu (51%) dintre pacienți utilizau tratament cu bifosfonați.

Studiul AFFIRM a exclus pacienții cu afecțiuni medicale care ar fi putut să îi predispună la convulsii (vezi pct. 4.8) și tratament cu medicamente care scad pragul la convulsii, precum și pacienți cu afecțiuni cardiovasculare semnificative clinic, cum sunt hipertensiunea arterială necontrolată, antecedente de infarct miocardic recent sau angină instabilă, insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA (cu excepția cazului în care fracția de ejecție a fost ≥ 45%), aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent).

Analiza intermediară menționată în protocol efectuată după 520 de decese a arătat superioritatea semnificativă statistic asupra supraviețuirii globale a tratamentului cu enzalutamidă comparativ cu placebo (Tabelul 6 și Figurile 12 și 13).

Tabelul 6: Datele globale de supraviețuire la pacienții cărora li s-a administrat fie enzalutamidă, fie placebo în cadrul studiului AFFIRM (analiză tip intenție-de-tratament) Enzalutamidă (N = 800) Placebo (N = 399)

Decese (%) 308 (38,5%) 212 (53,1%)

Durata mediană de supraviețuire (luni) 18,4 (17,3, NA) 13,6 (11,3; 15,8) (IÎ 95%)

Valoare p1 p < 0,0001

Risc relativ (IÎ 95%)2 0,63 (0,53; 0,75)

NA = Nu a fost atins.

1. Valoarea p este derivată dintr-un test log rank stratificat în funcție de scorul statusului de performanță ECOG (0-1 față de 2) și scorul mediu al durerii (< 4 față de ≥ 4).

2. Riscul relativ este derivat dintr-un model stratificat porporțional al riscurilor. Riscul relativ < 1 favorizează enzalutamida.

Figura 12: Curbele Kaplan-Meier referitoare la supraviețuirea globală în cadrul studiului AFFIRM (analiză de tip intenție-de-tratament)

ECOG: Grupului de Cooperare Oncologică din Est, Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief

Pain Inventory-Forma prescurtată; PSA: antigenul specific prostatei

Figura 13: Supraviețuirea globală în funcție de subgrup în cadrul studiului AFFIRM- Risc relativ și interval de încredere 95%

În plus față de îmbunătățirea observată în datele referitoare la supraviețuirea globală, rezultatele pentru cele mai importante obiective secundare (progresia valorilor PSA, supraviețuirea fără progresia radiologică a bolii și timpul până la primul eveniment la nivel osos) au fost în favoarea enzalutamidei și au fost semnificative statistic după ajustarea pentru testări multiple.

Supraviețuirea fără progresia radiologică a bolii, așa cum a fost evaluată de investigator pe baza criteriilor

RECIST v1.1 pentru țesuturi moi și apariției a 2 sau mai multe leziuni osoase la explorările osoase, a fost de 8,3 luni pentru pacienții cărora li s-a administrat tratament cu enzalutamidă și de 2,9 luni pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo [RR = 0,40, (IÎ 95%: 0,35; 0,47]; p < 0,0001]. Analiza a inclus 216 decese fără documentarea progresiei și 645 de evenimente cu documentarea progresiei bolii, dintre care 303 (47%) au fost din cauza progresiei în țesuturile moi, 268 (42%) progresiei leziunilor osoase și 74 (11%) atât leziunilor țesuturilor moi, cât și leziunilor osoase.

Scăderea PSA confirmată de 50% sau 90% a fost de 54,0%, respectiv 24,8%, pentru pacienții tratați cu enzalutamidă, respectiv 1,5% și 0,9%, pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo (p < 0,0001). Timpul median până la progresia PSA a fost de 8,3 luni pentru pacienții tratați cu enzalutamidă și 3,0 luni pentru pacienții care au primit placebo [RR = 0,25 (IÎ 95%: 0,20; 0,30), p < 0,0001].

Timpul mediu până la apariția primului eveniment la nivel osos a fost de 16,7 luni pentru pacienții tratați cu enzalutamidă și de 13,3 luni pentru cei cărora li s-a administrat placebo [RR = 0,69, (IÎ 95%: 0,57; 0,84), p < 0,0001]. Un eveniment la nivel osos a fost definit prin radioterapie osoasă sau intervenție chirurgicală la nivel osos, fractură pe os patologic, compresie a măduvei spinării sau modificarea tratamentului antineoplazic pentru tratarea durerii osoase. Analiza a inclus 448 de evenimente la nivel osos, dintre care 277 de evenimente (62%) au constat în radioterapie, 95 de evenimente (21%) au fost de compresie a măduvei spinării, 47 de evenimente (10%) au fost fracturi pe os patologic, 36 de evenimente (8%) au constat în schimbarea tratamentului antineoplazic pentru tratarea durerii osoase și 7 evenimente (2%) au fost intervenții chirurgicale la nivel osos.

Studiul 9785-CL-0410 (enzalutamidă post abirateronă la pacienții cu metastaze CPRC)

Studiul a fost cu un singur braț la 214 pacienți cu CPRC metastatic progresiv care au primit enzalutamidă (160 mg o dată pe zi) după cel puțin 24 săptămâni de tratament cu acetat de abirateronă și prednison.

Valoarea mediană a SAPr (supraviețuirea fără progresie radiologică, obiectivul final principal al studiului) a fost de 8,1 luni (IÎ 95%: 6,1; 8,3). Valoarea mediană a OS nu a fost atinsă. Răspunsul PSA (definit ca o scădere ≥ 50% față de evaluarea initială) a fost 22,4% (IÎ 95%: 17,0; 28,6). Pentru 69 pacienți cărora li s-a administrat anterior chimioterapie, valoarea mediană a SAPr a fost de 7,9 luni (IÎ 95%: 5,5; 10,8). Răspunsul

PSA a fost de 23,2% (IÎ 95%: 13,9; 34,9).

Pentru cei 145 de pacienți care nu aveau chimioterapie anterioară, valoarea mediană a SAPr a fost de 8,1 luni (IÎ 95%: 5,7; 8,3). Răspunsul PSA a fost de 22,1% (IÎ 95%: 15,6; 29,7).

Deși a existat un răspuns limitat la unii pacienți în urma tratamentului cu enzalutamidă după administrarea de abirateronă, motivul acestei constatări nu este cunoscut în prezent. Design-ul studiului nu a putut identifica nici pacienții care pot avea beneficii în urma tratamentului, nici ordinea în care enzalutamida și abiraterona ar trebui să fie secvențiate în mod optim.

Dintre cei 5110 pacienți din studiile clinice controlate cărora li s-a administrat enzalutamidă, 3 988 pacienți (78%) aveau vârsta de cel puțin 65 ani și 1703 pacienți (33%) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. Nu au fost observate diferențe la nivel global în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între acești pacienți mai vârstnici și pacienții mai tineri.

Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu enzalutamidă la toate grupele de copii și adolescenți în carcinomul de prostată (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Enzalutamida este puțin solubilă în apă. Solubilitatea enzalutamidei este crescută de caprilocaproil macrogliceride ca emulsificator/surfactant. În studiile preclinice, absorbția enzalutamidei a fost crescută la dizolvarea în caprilocaproil macrogliceride.

Proprietățile farmacocinetice ale enzalutamidei au fost evaluate la pacienți cu neoplasm de prostată și la bărbați sănătoși. Timpul mediu de injumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) pentru enzalutamidă la pacienții cărora li s-a administrat o singură doză pe cale orală este de 5,8 zile (interval 2,8 - 10,2 zile), iar starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ o lună. În administrare zilnică orală, enzalutamida se acumulează de 8,3 ori mai mult comparativ cu administrarea unei doze unice. Fluctuațiile zilnice ale concentrației plasmatice sunt scăzute (raport valoare maximă la valoare minimă de 1,25). Clearance-ul enzalutamidei se realizează în primul rând prin metabolizare hepatică, producându-se un metabolit activ, la fel de activ ca enzalutamida, care se găsește în circulație la aproximativ aceleași concentrații ca enzalutamida.

Absorbția orală a enzalutamidei comprimate filmate a fost evaluată la voluntari sănătoși de sex masculin după o singură doză de 160 mg de enzalutamidă comprimate filmate și au fost utilizate modelarea și simularea farmacocinetică pentru a anticipa profilul farmacocinetic la starea de echilibru. Pe baza acestor estimări, precum și a altor date de susținere, timpul mediu pentru a atinge concentrațiile plasmatice maxime de enzalutamidă (Cmax) este de 2 ore (între 0,5 și 6 ore), iar profilurile farmacocinetice la starea de echilibru ale enzalutamidei și metabolitului său activ sunt similare pentru comprimatele filmate și pentru formula enzalutamidă capsule moi.

După administrarea orală a formulei capsulelor moi (enzalutamidă 160 mg zilnic) la pacienții cu NPRC în stadiu metastatic, concentrația plasmatică medie la starea de echilibru Cmax pentru enzalutamidă și metabolitul său activ sunt 16,6 μg/ml (coeficient de variație [CV] de 23%) și, respectiv, 12,7 μg/ml (CV 30%).

Pe baza unui studiu privind echilibrul greutății la om, absorbția orală a enzalutamidei este estimată la minimum 84,2%. Enzalutamida nu este un substrat al transportorilor de eflux ai gp-P sau BCRP.

Alimentele nu au niciun efect semnificativ clinic asupra gradului de absorbție. În studiile clinice, enzalutamida a fost administrată fără a avea legătură cu alimentele.

Volumul mediu aparent de distribuție (V/F) pentru enzalutamidă la pacienții cărora li s-a administrat o singură doză pe cale orală este de 110 l (CV 29%). Volumul de distribuție pentru enzalutamidă este mai mare decât volumul total de apă din organism, ceea ce indică o distribuție importantă la nivel extravascular.

Studiile la rozătoare arată că enzalutamida și metabolitul său activ pot traversa bariera hemato-encefalică.

Enzalutamida se leagă în proporție de 97% - 98% de proteinele plasmatice, mai ales de albumină.

Metabolitul activ se leagă în proporție de 95% de proteinele plasmatice. Nu a existat nicio deplasare de pe locurile de legare de proteinele plasmatice între enzalutamidă și alte medicamente care se leagă în proporție mare (warfarină, ibuprofen și acid salicilic) in vitro.

Enzalutamida este metabolizată în proporție mare. La om, în plasma există doi metaboliți principali: N-desmetil enzalutamidă (activ) și un derivat de acid carboxilic (inactiv). Enzalutamida este metabolizată prin intermediul CYP2C8 și, într-o măsură mai mică, prin CYP3A4/5 (vezi pct. 4.5), ambele căi jucând un rol în formarea metabolitul activ. In vitro, N-dezmetil enzalutamida este metabolizată la metabolitul acid carboxilic de către carboxilesteraza 1, care are de asemenea un rol minor în metabolizarea enzalutamidei la metabolitul acid carboxilic. N-dezmetil enzalutamida nu a fost metabolizată prin intermediul izoenzimelor

CYP in vitro.

În condițiile utilizării clinice, enzalutamida este un inductor puternic de CYP3A4, un inductor moderat de

CYP2C9 și CYP2C19 și nu are niciun efect clinic relevant asupra CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

La pacienți, clearance-ul mediu aparent (Cl/F) al enzalutamidei a avut o valoare cuprinsă în intervalul 0,520 - 0,564 l/oră.

După administrarea pe cale orală de 14C-enzalutamidă, un procent de 84,6% din radioactivitate a fost regăsit până în ziua 77 după doză: 71,0% s-a regăsit în urină (mai ales sub formă de metabolit inactiv, cu urme de enzalutamidă și metabolit activ), iar 13,6% s-a regăsit în fecale (0,39% din doză sub formă de enzalutamidă nemodificată).

Datele in vitro arată că enzalutamida nu este un substrat pentru OATP1B1, OATP1B3 sau OCT1; iar N-dezmetil enzalutamida nu este un substrat pentru gp-P sau BRCP.

Datele in vitro arată că enzalutamida și metaboliții săi majori, la concentrațiile clinice relevante, nu inhibă următorii transportori: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 sau OAT1.

Pentru intervalul de doze de 40-160 mg, nu au fost observate devieri majore de la proporționalitatea dozei.

Valorile Cmin în starea de platou pentru enzalutamidă și metabolitul activ la anumiți pacienți au rămas constante pentru o perioadă mai mare de un an de tratament cronic, ceea ce demonstrează un model de farmacocinetică lineară funcție de timp, odată ce s-a obținut starea de echilibru.

Nu a fost realizat niciun studiu cu enzalutamidă la pacienți cu insuficiență renală. Pacienții cu valori ale creatininei serice > 177 μmol/l (2 mg/dl) au fost excluși din studiile clinice. Pe baza analizei datelor de farmacocinetică din populație, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienții la care valorile calculate ale clearance-ului la creatinină (CrCl) sunt ≥ 30 ml/min (estimat prin formula de calcul Cockcroft și Gault).

Enzalutamida nu a fost evaluată la pacienți cu insuficiență renală severă (CrCl < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal și se recomandă prudență în tratarea acestor pacienți. Este puțin probabil ca enzalutamida să fie eliminată semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală continuă în ambulator.

Insuficiența hepatică nu a avut un efect pronunțat asupra expunerii totale la enzalutamidă sau la metabolitul său activ. Timpul de înjumătățire a medicamentului a fost însă dublat la pacienții cu insuficiență hepatică severă comparativ cu subiecții sănătoși din lotul de control (10,4 zile comparativ cu 4,7 zile), posibil datorită distribuției crescute în țesuturi.

Farmacocinetica enzalutamidei a fost analizată la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (N = 6), moderată (N = 8) sau severă (N = 8) la momentul inițial (clasificarea Child-Pugh Clasa A, B sau respectiv C) și la 22 subiecți din lotul de control, cu funcție hepatică normală. După o doză unică de 160 mg enzalutamidă administrată pe cale orală, la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, ASC și Cmax pentru enzalutamidă au crescut cu 5% și, respectiv, 24%, la pacienții cu insuficiență hepatică moderată ASC a crescut cu 29% și Cmax a scăzut cu 11%, iar la pacienții cu insuficiență hepatică severă ASC a crescut cu 5% și Cmax a scăzut cu 41% pentru enzalutamidă, comparativ cu subiecții sănătoși din lotul de control. La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, ASC și Cmax pentru suma dintre enzalutamidă forma nelegată plus metabolitul activ în forma nelegată au crescut cu 14% și, respectiv 19%, la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, ASC a crescut cu 14% și Cmax a scăzut cu 17%, iar la pacienții cu insuficiență hepatică severă ASC a crescut cu 34% și Cmax a scăzut cu respectiv 27% , comparativ cu subiecții sănătoși din lotul de control.

Cei mai mulți pacienți din studiile clinice (> 75%) au fost Caucazieni. Pe baza datelor farmacocinetice provenite dintr-un studiu la pacienți japonezi și chinezi cu neoplasm de prostată, nu au existat diferențe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește expunerea. Nu există date suficiente pentru a evalua diferențele posibile în ceea ce privește farmacocinetica enzalutamidei la alte rase.

În populația inclusă în analiza farmacocinetică nu a fost observat niciun efect clinic relevant al vârstei asupra farmacocineticii enzalutamidei.

Tratamentul cu enzalutamidă la femele de șoarece gestante a determinat o incidență crescută a deceselor embrio-fetale și modificări externe și scheletice. Nu au fost realizate studii privind fertilitatea în asociere cu enzalutamida, dar în studiile efectuate la șobolani (4 și 26 de săptămâni) și câini (4, 13 și 39 de săptămâni), au apărut următoarele efecte asupra aparatului reproductiv: atrofie, aspermie/hipospermie și hipertrofie/hiperplazie, date care sunt corelate cu activitatea farmacologică a enzalutamidei. În studiile efectuate la șoareci (4 săptămâni), la șobolani (4 și 26 de săptămâni) și la câini (4, 13 și 39 de săptămâni), modificările asociate cu enzalutamida, apărute la nivelul organelor aparatului reproductiv, au fost scăderea greutății organelor cu atrofia prostatei și epididimului. La șoareci (4 săptămâni) și câini (39 de săptămâni) au fost observate hipertrofia și/sau hiperplazia celulelor Leydig. Alte modificări apărute la nivelul țesutului reproducător au inclus hipertrofie/hiperplazie a hipofizei și atrofie a veziculelor seminale la șobolani și hipospermie și degenerscența tubilor seminiferi la câini. Au fost observate diferențe între femele și masculi la nivelul glandelor mamare la șobolani (atrofie la masculi și hiperplazie lobulară la femele). Modificările organelor din aparatul reproductiv la ambele specii au fost corelate cu activitatea farmacologică a enzalutamidei și s-au remis complet sau parțial după o perioadă de recuperare de 8 săptămâni. La cele două specii nu au mai existat alte modificări importante clinice patologice sau histopatologice la nivelul niciunui alt sistem/organ, inclusiv la nivel hepatic.

Studiile efectuate la femelele de șobolan gestante au arătat că enzalutamida și /sau metaboliții săi sunt transferați la fetuși. După administrarea pe cale orală a izotopului de C14-enzalutamidă marcat radioactiv la femelele de șobolan în ziua 14 de gestație, la o doză de 30 mg/kg (~ 1,9 ori doza maximă indicată la om), radioactivitatea maximă la fetus a fost obținută la 4 ore după administrare și a fost mai mică decât cea din plasma maternă, cu raportul țesut/plasmă de 0,27. La 72 de ore după administrare, radioactivitatea la fetus a scăzut la un nivel de 0,08 ori concentrația maximă.

Studiile efectuate la femelele de șobolan care alăptează au arătat că enzalutamida și/sau metaboliții săi sunt secretați în lapte. După administrarea orală a izotopului de C14-enzalutamidă marcat radioactiv la femelele de șobolan, la o doză de 30 mg/kg (~ 1,9 ori mai mare decât doza maximă indicată la om), radioactivitatea maximă în lapte a fost obținută la 4 ore după administrare și a fost de până la 3,54 ori mai mare decât cea din plasma maternă. De asemenea, rezultatele studiului au arătat că enzalutamida și/sau metaboliții săi sunt transferați în țesuturile puilor de șobolan prin intermediul laptelui și eliminate ulterior.

Enzalutamida a fost negativă pentru genotoxicitate într-o baterie standard de teste in vitro și in vivo. Într-un studiu de 6 luni la șoareci rasH2 transgenici, enzalutamida nu a prezentat potențial cancerigen (absență a observațiilor neoplazice) la doze de până la 20 mg/kg pe zi (ASC24h ~ 317 µg · h/ml), care a dus la niveluri de expunere plasmatică similare cu expunerea clinică (ASC24h ~ 322 µg · h/ml) la pacienții cu mNPRC cărora li s-au administrat 160 mg zilnic.

Administrarea unei doze zilnice de enzalutamidă la șobolani timp de doi ani a determinat o incidență crescută a observațiilor neoplazice. Acestea au inclus timomul benign, fibroadenomul la nivelul glandelor mamare, tumori benigne ale celulelor Leydig la nivelul testiculelor, papilom urotelial și carcinom al vezicii urinare la bărbați; tumoră benignă cu celule granuloase, la nivelul ovarelor la femei și adenom în pars distalis hipofizar la ambele sexe. Nu poate fi exclusă relevanța la om a timomului, adenomului hipofizar și a fibroadenomului mamar, precum și a papilomului urotelial și a carcinomului vezicii urinare.

Enzalutamida nu a fost fototoxică in vitro.

Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) tip A (conține lauril sulfat de sodiu și polisorbat 80)

Siliciu coloidal anhidru (E 551)

Celuloză microcristalină (E 460)

Croscarmeloză sodică (E 468)

Stearat de magneziu (E 470b)

Film de acoperire

Hipromeloză tip 2910 (E 464)

Macrogol 3350 (E 1521)

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Talc (E 553b)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare.

Nu îndepărtați recipientul care absorbe oxigenul din flacon.

Blister din PVC-PVDC/Al

Flacon din PEÎD închis cu capac cu filet din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, prevăzut cu desicant și inel de sigilare.

Fiecare cutie de Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals 40 mg comprimate filmate conține 112 comprimate filmate în blistere din Aluminiu-OPA/Alu/PVC sau 112 x 1 comprimate filmate în blistere cu doze unitare din Aluminiu-OPA/Alu/PVC.

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals 40 mg comprimate filmate este, de asemenea, furnizat în cutie tip portofel care încorporează 4 blistere din Aluminiu-OPA/Alu/PVC a câte 28 de comprimate filmate. Fiecare cutie conține 112 comprimate filmate (4 portofele).

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals 40 mg comprimate filmate este, de asemenea, furnizat în flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu recipient alb din polipropilenă (PP) care absoarbe oxigen, închis cu un sistem de închidere securizat pentru copii, care conține 112 comprimate filmate.

Fiecare cutie de Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals 80 mg comprimate filmate conține 56 de comprimate filmate în blistere din Aluminiu-OPA/Alu/PVC sau 56 x 1 comprimate filmate în blistere cu doze unitare din

Aluminiu-OPA/Alu/PVC.

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals 80 mg comprimate filmate este, de asemenea, furnizat în cutie tip portofel care încorporează 4 blistere din Aluminiu-OPA/Alu/PVC a câte 14 comprimate filmate. Fiecare cutie conține 56 de comprimate filmate (4 portofele).

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals 80 mg comprimate filmate este, de asemenea, furnizat în flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu recipient alb din polipropilenă (PP) care absoarbe oxigen, închis cu un sistem de închidere securizat pentru copii, care conține 56 de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals nu trebuie manipulat de alte persoane decât pacientul sau persoanele care asigură îngrijirea acestuia. Pe baza mecanismului său de acțiune și a toxicității embrio-fetale observate la șoareci, enzalutamida poate dăuna unui făt în curs de dezvoltare. Femeile gravide sau care pot rămâne gravide nu trebuie să se manipuleze comprimatele rupte sau deteriorate de Enzalutamidă Stada fără echipament de protecție, de exemplu, mănuși. Vezi pct. 5.3, Date preclinice de siguranță. Comprimatele filmate nu trebuie mestecate, tăiate sau zdrobite.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.

Calea Floreasca, Nr. 169A

Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459,

București, România

15670/2023/01-04 15971/2023/01-04

Data primei autorizări: Octombrie 2024

Noiembrie 2024