ENTRESTO 24mg / 26mg comprimate filmate prospect medicament

Fiecare comprimat filmat conţine sacubitril 24,3 mg şi valsartan 25,7 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan).

Fiecare comprimat filmat conţine sacubitril 48,6 mg şi valsartan 51,4 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan).

Fiecare comprimat filmat conţine sacubitril 97,2 mg şi valsartan 102,8 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimat filmat, biconvex, de formă ovală, cu margini teşite, de culoare alb-violetă, fără linie mediană, marcat cu 'NVR” pe o față şi 'LZ” pe cealaltă față. Dimensiunile aproximative ale comprimatului 13,1 mm x 5,2 mm.

Comprimat filmat, biconvex, de formă ovală, cu margini teşite, de culoare galben pal, fără linie mediană, marcat cu 'NVR” pe o față şi 'L1” pe cealaltă față. Dimensiunile aproximative ale comprimatului 13,1 mm x 5,2 mm.

Comprimat filmat, biconvex, de formă ovală, cu margini teşite, de culoare roz pal, fără linie mediană, marcat cu 'NVR” pe o față şi 'L11” pe cealaltă față. Dimensiunile aproximative ale comprimatului 15,1 mm x 6,0 mm.

Insuficiență cardiacă la adulți

Entresto este indicat la pacienții adulți în tratamentul insuficienței cardiace simptomatice cronice, cu fracție de ejecție redusă (vezi pct. 5.1).

Insuficiență cardiacă la copii și adolescenți

Entresto este indicat la copii și adolescenți cu vârsta de peste 1 an pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice simptomatice, cu disfuncție sistolică ventriculară stângă (vezi pct. 5.1).

Considerații generale

Entresto nu trebuie administrat concomitent cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau cu un blocant al receptorilor angiotensinei II (BRA). Din cauza riscului posibil de apariţie a angioedemului la administrarea concomitentă cu un inhibitor ECA, administrarea Entresto trebuie începută după trecerea a minimum 36 ore de la întreruperea administrării tratamentului cu inhibitorul

ECA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 4.5).

Valsartanul din Entresto are o biodisponibilitate mai mare decât valsartanul din alte medicamente de pe piață (vezi pct. 5.2).

Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să utilizeze doza următoare, la momentul stabilit.

Insuficiență cardiacă la adulți

Doza iniţială recomandată de Entresto este de un comprimat de 49 mg/51 mg de două ori pe zi, cu excepția situațiilor prezentate mai jos. Doza trebuie dublată la 2-4 săptămâni, până se ajunge la doza țintă de un comprimat de 97 mg/103 mg de două ori pe zi, în funcție de tolerabilitatea pacientului (vezi pct. 5.1).

Dacă pacienții prezintă probleme de tolerabilitate (tensiune arterială sistolică [TAS] ≤95 mmHg, hipotensiune arterială simptomatică, hiperpotasemie, disfuncție renală), se recomandă ajustarea dozelor din medicamentele administrate concomitent, reducerea temporară a dozei sau oprirea administrării Entresto (vezi pct. 4.4).

În studiul PARADIGM-HF, Entresto a fost administrat în asociere cu alte tratamente pentru insuficiența cardiacă, în locul unui inhibitor ECA sau al altui BRA (vezi pct. 5.1). Există experiență limitată la pacieții cărora nu li se administrează în prezent un inhibitor ECA sau un BRA sau care utilizează doze mici din aceste medicamente. Prin urmare, la acești pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 24 mg/26 mg de două ori pe zi și ajustarea treptată a dozei (dublarea la interval de 3-4 săptămâni) (vezi 'TITRATION” de la pct. 5.1).

Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu valori plasmatice ale potasiului de >5,4 mmol/l sau cu

TAS <100 mmHg (vezi pct. 4.4). Trebuie avută în vedere o doză inițială de 24 mg/26 mg de două ori pe zi la pacienții cu TAS ≥100 - 110 mmHg.

Insuficiență cardiacă la copii și adolescenți

Tabelul 1 prezintă doza recomandată pentru pacienții copii și adolescenți. Doza recomandată trebuie administrată oral, de două ori pe zi. Doza trebuie crescută la intervale de 2-4 săptămâni, în funcție de tolerabilitatea pacientului.

Entresto comprimate filmate nu este adecvat pentru copiii cu greutate corporală sub 40 kg. Entresto granule este disponibil pentru acești pacienți.

Tabelul 1 Recomandarea de titrare a dozei

Greutatea corporală a A se administra de două ori pe zi pacientului Jumătate din Doză

Doza inițială Doza-țintă doza inițială* intermediară

Pacienți copii și adolescenți cu 0,8 mg/kg# 1,6 mg/kg# 2,3 mg/kg# 3,1 mg/kg# greutatea corporală sub 40 kg

Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de minimum 0,8 mg/kg# 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 40 kg și sub 50 kg

Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de minimum 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mg 50 kg

*Se recomandă jumătate din doza inițială pacienților cărora nu li s-a administrat tratament cu un inhibitor ECA sau un BRA sau cărora li se administrează doze mici din aceste medicamente, pacienților care au insuficiență renală [rata de filtrare glomerulară estimată [RFGe] <60 ml/min/1,73 m2] și pacienților care au insuficiență hepatică moderată (vezi populațiile speciale).

#0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg și 3,1 mg/kg se referă la cantitatea combinată a sacubitril și valsartan și se administrează sub formă de granule.

La pacienții cărora nu li se administrează în prezent un inhibitor ECA sau un BRA sau cărora li se administrează doze mici din aceste medicamente, se recomandă jumătate din doza inițială. La pacienții copii și adolescenți cu o greutate cuprinsă între minimum 40 kg și sub 50 kg, se recomandă o doză inițială de 0,8 mg/kg de două ori pe zi (administrată sub formă de granule). După inițierea tratamentului, doza trebuie crescută până la nivelul dozei inițiale standard conform cu titrarea recomandată a dozei din Tabelul 1 și ajustată la fiecare 3-4 săptămâni.

De exemplu, un pacient copil, cu greutatea corporală de 25 kg, căruia nu i s-a administrat anterior un inhibitor ECA, trebuie să înceapă cu administrarea a jumătate din doza inițială standard, care corespunde la 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg), de două ori pe zi, administrată sub formă de granule. După rotunjirea la cel mai apropiat număr de capsule întregi, aceasta corespunde la 2 capsule a 6 mg/6 mg sacubitril/valsartan, de două ori pe zi.

Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu o valoare serică a potasiului >5,3 mmol/l sau cu TAS în percentila <5 corespunzătoare pentru vârsta pacientului. În cazul în care pacienții prezintă probleme de tolerabilitate (TAS percentila <5 corespunzătoare pentru vârsta pacientului, hipotensiune arterială simptomatică, hiperkaliemie, disfuncție renală), se recomandă ajustarea dozelor medicamentelor concomitente, reducerea temporară a dozei sau oprirea tratamentului cu Entresto (vezi pct. 4.4).

Doza trebuie să aibă în vedere funcția renală a pacientului vârstnic.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (rată de filtrare glomerulară estimată (RFGe) 60-90 ml/min/1,73 m2).

Trebuie avută în vedere administrarea a jumătate din doza inițială la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFGe 30-60 ml/min/1,73 m2). Deoarece există experiență clinică foarte limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFGe <30 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 5.1), Entresto trebuie utilizat cu precauție și se recomandă administrarea a jumătate din doza inițială. La pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală de minimum 40 kg și sub 50 kg, se recomandă o doză inițială de 0,8 mg/kg de două ori pe zi (administrată sub formă de granule). După inițierea tratamentului, doza trebuie crescută urmând titrarea recomandată a dozei la intervale de 2-4 săptămâni.

Nu există experiență la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și nu se recomandă utilizarea

Entresto.

Nu este necesară ajustarea dozei atunci când se administrează Entresto la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasele Child-Pugh A).

Există experiență clinică limitată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) sau cu valori ale aspartat aminotransferazei (AST)/alanin aminotransferazei (ALT) mai mari decât dublul limitei superioare normale. Entresto trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți și doza recomandată este jumătate din doza inițială (vezi pct. 4.4 și 5.2). La pacienții copii și adolescenți cu greutate corporală de minimum 40 kg și sub 50 kg, se recomandă o doză inițială de 0,8 mg/kg de două ori pe zi (administrată sub formă de granule). După inițierea tratamentului, doza trebuie crescută urmând titrarea recomandată a dozei la intervale de 2-4 săptămâni.

Entresto este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.3).

Siguranţa şi eficacitatea Entresto la copii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind administrarea.

Entresto poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie înghițite cu un pahar cu apă. Nu se recomandă divizarea sau sfărâmarea comprimatelor.

* Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Administrarea concomitentă cu inhibitori ECA (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Entresto nu trebuie administrat la mai puţin de 36 ore de la întreruperea tratamentului cu un inhibitor ECA.

* Antecedente cunoscute de angioedem legate de administrarea anterioară a tratamentului cu un inhibitor ECA sau un BRA (vezi pct. 4.4).

* Angioedem ereditar sau idiopatic (vezi pct. 4.4).

* Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau la pacienţii cu insuficienţă renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

* Insuficiență hepatică severă, ciroză biliară și colestază (vezi pct. 4.2).

* Trimestrele al doilea și al treilea de sarcină (vezi pct. 4.6).

* Administrarea sacubitril/valsartan concomitent cu un inhibitor ECA este contraindicată din cauza riscului crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.3). Administrarea sacubitril/valsartan nu trebuie începută la mai puţin de 36 ore de la administrarea ultimei doze a tratamentului cu un inhibitor ECA. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este oprit, tratamentul cu inhibitorul ECA nu trebuie început la mai puţin de 36 ore de la administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.5).

* Nu este recomandată administrarea sacubitril/valsartan concomitent cu inhibitori direcţi ai reninei, cum este aliskiren (vezi pct. 4.5). Administrarea sacubitril/valsartan concomitent cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau la pacienţii cu insuficienţă renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

* Entresto conține valsartan. Prin urmare, nu trebuie administrat concomitent cu un alt medicament care conține BRA (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Tratamentul trebuie inițiat doar dacă TAS este ≥100 mmHg pentru pacienți adulți sau în percentila ≥5 corespunzătoare pentru vârsta pacientului la copii și adolescenți. Pacienții cu TAS sub aceste valori nu au fost studiați (vezi pct. 5.1). În timpul studiilor clinice (vezi pct. 4.8), au fost raportate cazuri de hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii adulți trataţi cu sacubitril/valsartan, mai ales la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă, pacienți cu boală renală și pacienți cu TAS scăzută (<112 mmHg). La începerea tratamentului sau în timpul creșterii dozei de sacubitril/valsartan, trebuie monitorizată regulat tensiunea arterială. Dacă apare hipotensiune arterială, se recomandă scăderea temporară a dozei sau oprirea administrării sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.2). Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de diuretice, dozei de antihipertensive administrate concomitent şi tratamentul altor cauze ale hipotensiunii (de exemplu, hipovolemie). Este posibilă apariţia hipotensiunii arteriale dacă pacientul prezintă depleţie de volum, de exemplu, în urma tratamentului cu diuretice, restricţiei consumului de sare, diareei sau vărsăturilor. Depleţia de sodiu şi/sau volum trebuie corectată înainte de începerea tratamentului cu sacubitril/valsartan. Cu toate acestea, trebuie evaluată cu atenţie o astfel de acţiune de corecţie, luându-se în calcul riscul de supraîncărcare de volum.

Evaluarea pacienților cu insuficiență cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcției renale.

Pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată prezintă un risc mai ridicat de apariție a hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2). Există experiență clinică foarte limitată la pacienții cu insuficiență renală severă (RFG estimată <30 ml/min/1,73 m2), acești pacienți prezentând cel mai crescut risc de apariție a hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2). Nu există experiență la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și nu se recomandă administrarea sacubitril/valsartan.

Administrarea sacubitril/valsartan poate fi asociată cu afectarea funcţiei renale. Riscul poate crește în continuare din cauza deshidratării sau administrării concomitente de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (vezi pct. 4.5). Reducerea treptată a dozei trebuie avută în vedere la pacienţii care au dezvoltat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a funcţiei renale.

Tratamentul nu trebuie inițiat dacă concentrațiile plasmatice ale potasiului sunt >5,4 mmol/l la pacienții adulți și >5,3 mmol/l la pacienții copii și adolescenți. Administrarea sacubitril/valsartan poate fi asociată cu un risc crescut de apariţie a hiperpotasemiei, deși poate apărea și hipopotasemia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorilor potasiului plasmatic, mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc, cum sunt insuficienţă renală, diabet zaharat sau hipoaldosteronism, care au un regim alimentar cu conţinut ridicat de potasiu sau cărora li se administrează antagoniști de mineralocorticoizi (vezi pct. 4.2). Dacă pacienții prezintă hiperpotasemie semnificativă din punct de vedere clinic, se recomandă ajustarea medicației administrate concomitent sau scăderea temporară sau oprirea administrării. Dacă valorile plasmatice ale potasiului sunt >5,4 mmol/l, trebuie avută în vedere întreruperea administrării medicamentului.

A fost raportată apariţia angioedemului la pacienţii trataţi cu sacubitril/valsartan. Dacă apare angioedemul, administrarea sacubitril/valsartan trebuie întreruptă imediat şi trebuie asigurate tratament şi monitorizare adecvate până la remiterea completă şi susţinută a semnelor şi simptomelor acestuia.

Administrarea medicamentului nu trebuie reluată. În cazurile de angioedem confirmat, în care edemul a fost limitat la nivelul feţei şi buzelor, acesta a fost, în general, rezolvat, fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile în atenuarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. În cazurile în care sunt implicate limba, glota sau laringele, care pot cauza obstrucţia căilor respiratorii, trebuie administrat prompt tratament adecvat, de exemplu, soluţie cu adrenalină 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) şi/sau măsurile necesare pentru asigurarea unor căi aeriene libere.

Nu au fost studiaţi pacienţi cu antecedente de angioedem. Deoarece aceştia pot prezenta un risc mai mare de apariţie a angioedemului, se recomandă precauţie dacă sacubitril/valsartan este utilizat la aceşti pacienţi. Sacubitril/valsartan este contraindicat la pacienţii cu antecedente de angioedem aferent unui tratament anterior cu un inhibitor ECA sau un BRA sau cu angioedem ereditar sau idiopatic (vezi pct. 4.3).

Pacienţii de rasă neagră prezintă susceptibilitate crescută în ceea ce priveşte apariţia angioedemului (vezi pct. 4.8).

Angioedemul intestinal a fost raportat la pacienții tratați cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină

II, inclusiv valsartan (vezi pct. 4.8). Acești pacienți au prezentat dureri abdominale, greață, vărsături și diaree. Simptomele s-au remis după întreruperea tratamentului cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină II. Dacă se diagnostichează angioedemul intestinal, trebuie întreruptă administrarea de sacubitril/valsartan și trebuie inițiată monitorizarea adecvată, până la remisia completă a simptomelor.

Sacubitril/valsartan poate creşte uremia şi creatininemia la pacienţii cu stenoză bilaterală sau unilaterală a arterei renale. Trebuie procedat cu precauţie la pacienţii cu stenoza arterei renale şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Pacienți cu clasă funcțională New York Heart Association (NYHA) IV

Trebuie procedat cu precauție la inițierea administrării sacubitril/valsartan la pacienții cu clasă funcțională NYHA IV din cauza experienței clinice limitate la această grupă de pacienți.

BNP nu este un biomarker adecvat al insuficienței cardiace la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan deoarece este un substrat al neprilizinei (vezi pct. 5.1).

Există experiență clinică limitată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) sau cu valori AST/ALT mai mari decât dublul limitei superioare normale. La acești pacienți, expunerea poate fi crescută și siguranța nu este stabilită. Prin urmare, Entresto trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2). Sacubitril/valsartan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.3).

Evenimentele psihice, precum halucinațiile, paranoia și tulburările de somn, în contextul evenimentelor psihotice, au fost asociate cu administrarea sacubitril/valsartan. Dacă un pacient prezintă astfel de evenimente, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu sacubitril/valsartan.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per de doza 97 mg/103 mg, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu inhibitori ECA este contraindicată deoarece inhibarea concomitentă a neprilizinei (NEP) şi ECA poate creşte riscul apariţiei angioedemului.

Sacubitril/valsartan nu trebuie administrat la mai puţin de 36 ore de la administrarea ultimei doze din inhibitorul ECA. Tratamentul cu inhibitorul ECA nu trebuie început la mai puţin de 36 ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau la pacienţii cu insuficienţă renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată asocierea sacubitril/valsartan cu inhibitori direcți ai reninei, cum este aliskiren (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu aliskiren poate fi asociată cu o frecvență mai ridicată a apariției reacțiilor adverse cum sunt hipotensiune arterială, hiperpotasemie și funcție renală redusă (inclusiv insuficiență renală acută) (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Sacubitril/valsartan conține valsartan. Prin urmare, nu trebuie administrat concomitent cu un alt medicament care conține BRA (vezi pct. 4.4).

Datele in vitro indicată faptul că sacubitril inhibă transportorii OATP1B1 şi OATP1B3. Prin urmare,

Entresto poate creşte expunerea sistemică a substraturilor OATP1B1 şi OATP1B3, cum sunt statinele.

Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan a crescut Cmax a atorvastatinei şi a metaboliţilor acesteia cu până la de 2 ori şi ASC cu până la de 1,3 ori. Trebuie procedat cu precauţie atunci când sacubitril/valsartan se administrează concomitent cu statine. Nu a fost observată nicio interacțiune medicamentoasă relevantă din punct de vedere clinic atunci când simvastatina și Entresto au fost administrate concomitent.

Adăugarea unei doze unice de sildenafil la tratamentul cu sacubitril/valsartan, la starea de echilibru, la pacienţii cu hipertensiune arterială, a fost asociată cu o reducere semnificativ mai mare a tensiunii arteriale comparativ cu administrarea sacubitril/valsartan în monoterapie. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie atunci când se începe administrarea sildenafil sau a altui inhibitor PDE5 la pacienţii trataţi cu sacubitril/valsartan.

Administrarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (triamteren, amilorid), antagoniştilor de mineralocorticoizi (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă), suplimentelor de potasiu, substituenților de sare care conţin potasiu sau altor medicamente (cum este heparina), poate duce la creşteri ale potasemiei şi creatininemiei. Se recomandă monitorizarea potasemiei dacă sacubitril/valsartan este administrat concomitent cu aceste substanţe (vezi pct. 4.4).

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 (COX-2)

La pacienţii vârstnici, pacienţii cu depleţie de volum (inclusiv cei cărora li se administrează tratament cu diuretice) sau pacienţii cu funcţie renală compromisă, administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan şi AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale. Prin urmare, monitorizarea funcţiei renale este recomandată atunci când se începe sau se modifică tratamentul la pacienţii care utilizează sacubitril/valsartan şi care utilizează concomitent AINS (vezi pct. 4.4).

S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ECA sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv sacubitril/valsartan. Prin urmare, această asociere nu este recomandată. În cazul în care asocierea se dovedește necesară, se recomandă monitorizarea cu atenție a valorilor plasmatice ale litiului. Dacă se administrează şi un diuretic, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate continua să crească.

Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan și furosemid nu a avut efect asupra farmacocineticii sacubitril/valsartan, dar a scăzut Cmax și ASC ale furosemid cu 50%, respectiv 28%. Deși un a avut loc o scădere relevantă a volumului de urină, excreția urinară a sodiului a scăzut în 4 ore și 24 ore de la administrarea concomitentă. Doza zilnică medie de furosemid a fost nemodificată comparativ cu valoarea inițială până la sfârșitul studiului PARADIGM-HF la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan.

Nu a existat nicio interacțiune între sacubitril/valsartan și nitroglicerina administrată intravenos în ce privește scăderea tensiunii arteriale. Administrarea concomitentă de nitroglicerină și sacubitril/valsartan a fost asociată cu o diferență de tratament de frecvență cardiacă de 5 bpm comparativ cu administrarea de nitroglicerină în monoterapie. Un efect similar asupra frecvenței cardiace poate apărea atunci când sacubitril/valsartan este administrat concomitent cu nitrați cu administrare sublinguală, orală sau transdermică. În general, nu este necesară ajustarea dozei.

Metaboliţii activi ai sacubitril (LBQ657) şi valsartan sunt substraturi OATP1B1, OATP1B3, OAT1 şi

OAT3; valsartan este şi un substrat MRP2. Prin urmare, administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu inhibitori ai OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (de exemplu, rifampicină, ciclosporină), OAT1 (de exemplu, tenofovir, cidofovir) sau MRP2 (de exemplu, ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la LBQ657 sau valsartan. Trebuie procedat cu precauţie atunci când se începe sau se încheie tratamentul concomitent cu astfel de medicamente.

Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu metformină a scăzut cu 23% atât Cmax, cât și ASC ale metforminei. Relevanța clinică a acestor date este necunoscută. Prin urmare, atunci când se începe tratamentul cu sacubitril/valsartan la pacienții cărora li se administrează metformină, trebuie evaluat statusul clinic al pacientului.

Nu s-au observat interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic atunci când sacubitril/valsartan a fost administrat concomitent cu digoxină, warfarină, hidroclorotiazidă, amlodipină, omeprazol, carvedilol sau o combinaţie de levonorgestrel/etinil estradiol.

Administrarea sacubitril/valsartan în primul trimestru de sarcină nu este recomandată și este contraindicată în trimestrele al doilea și al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3).

Dovezile epidemiologice privind riscul teratogenicității după expunerea la inhibitori ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuși, nu poate fi exclusă o creștere ușoară a riscului. Dat fiind că nu există date epidemiologice controlate privind riscul asociat administrării BRA, pot exista riscuri similare asociate cu această clasă de medicamente. Dacă tratamentul continuu cu BRA nu este considerat esențial, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie să treacă la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil stabilit de siguranță privind administrarea în timpul sarcinii. Atunci când este stabilită sarcina, tratamentul cu BRA trebuie întrerupt imediat și, dacă este cazul, trebuie inițat tratament alternativ. Se cunoaște că expunerea la tratamentul cu BRA în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcție renală redusă, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) și toxicitate la nou-născut (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie).

Dacă a avut loc expunere la BRA începând cu al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea cu ultrasunete a funcției renale și a craniului. Copiii ale căror mame au utilizat BRA trebuie monitorizați atent pentru a se depista apariția hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3).

Nu există date obținute din administrarea sacubitril la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu există date obținute din administrarea sacubitril/valsartan la femeile gravide. Studiile la animale cu

Entresto au evidențiat toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Datele limitate arată că sacubitril şi metabolitul său activ LBQ657 se excretă în laptele uman în cantităţi foarte mici, cu o doză relativă estimată pentru sugari de 0,01% pentru sacubitril şi 0,46% pentru metabolitul activ LBQ657, atunci când sunt administrate femeilor care alăptează, în doză de 24 mg/26 mg sacubitril/valsartan, de două ori pe zi. În timpul acelorași determinări, valsartan s-a aflat sub limita de detecţie. Nu sunt suficiente date cu privire la efectele sacubitril/valsartan asupra nou-născuţilor/sugarilor. Din cauza riscului posibil de apariţie a reacţiilor adverse asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi, Entresto nu este recomandat la femeile care alăptează.

Nu există date disponibile privind efectele sacubitril/valsartan asupra fertilităţii umane. Nu a fost demonstrată afectarea fertilităţii în studiile la şobolan, masculi şi femele (vezi pct. 5.3).

Sacubitril/valsartan are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

La conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere faptul că, ocazional, pot apărea ameţeli sau fatigabilitate.

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate la adulți în timpul tratamentului cu sacubitril/valsartan au fost hipotensiunea arterială (17,6%), hiperpotasemia (11,6%) și insuficiența renală (10,1%) (vezi pct. 4.4). La pacienții tratați cu sacubitril/valsartan, s-a raportat angioedemul (0,5%) (vezi descrierea anumitor reacții adverse).

Reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi apoi după frecvenţă, cu cele mai frecvente menţionate mai întâi, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/00); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2 Lista reacţiilor adverse

Categoria de

Aparate, sisteme şi organe Termen preferat frecvenţă

Tulburări hematologice şi limfatice Anemie Frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Mai puțin frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie Hiperpotasemie* Foarte frecvente

Hipopotasemie Frecvente

Hipoglicemie Frecvente

Hiponatremie Mai puțin frecvente

Tulburări psihice Halucinații** Rare

Tulburări de somn Rare

Paranoia Foarte rare

Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Frecvente

Cefalee Frecvente

Sincopă Frecvente

Ameţeli posturale Mai puţin frecvente

Cu frecvență

Mioclonii necunoscută

Tulburări acustice şi vestibulare Vertij Frecvente

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială* Foarte frecvente

Frecvente ortostatică

Tulburări respiratorii, toracice şi

Tuse Frecvente mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Diaree Frecvente

Greaţă Frecvente

Gastrită Frecvente

Angioedem intestinal Foarte rare

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Prurit Mai puţin frecvente subcutanat Erupții cutanate tranzitorii Mai puţin frecvente

Angioedem* Mai puţin frecvente

Tulburări renale şi ale căilor Insuficienţă renală* Foarte frecvente urinare Insuficienţă renală (insuficienţă renală, Frecvente insuficienţă renală acută)

Tulburări generale şi la nivelul Fatigabilitate Frecvente locului de administrare Astenie Frecvente

* Descrierea anumitor reacții adverse.

** Inclusiv halucinații auditive și vizuale.

A fost raportat angioedem la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan. În PARADIGM-HF, angioedemul a fost raportat la 0,5% dintre pacienții tratați cu sacubitril/valsartan, comparativ cu 0,2% la pacienții tratați cu enalapril. O incidență mai mare a angioedemului a fost observată la pacienții de rasă neagră tratați cu sacubitril/valsartan (2,4%) și enalapril (0,5%) (vezi pct. 4.4).

În PARADIGM-HF, au fost raportate hiperpotasemia și concentrații plasmatice ale potasiului >5,4 mmol/l la 11,6% și 19,7% dintre pacienții tratați cu sacubitril/valsartan, respectiv la 14,0% și 21,1% dintre pacienții tratați cu enalapril.

În PARADIGM-HF, au fost raportate hipotensiune arterială și hipotensiune arterială sistolică relevantă din punct de vedere clinic (<90 mmHg și scădere față de valoarea inițială >20 mmHg) la 17,6% și la 4,76% dintre pacienții tratați cu sacubitril/valsartan comparativ cu 11,9% și 2,67% dintre pacienții tratați cu enalapril.

În PARADIGM-HF, insuficiența renală a fost raportată la 10,1% dintre pacienții tratați cu sacubitril/valsartan și la 11,5% dintre pacienții tratați cu enalapril.

În studiul PANORAMA-HF, siguranța sacubitril/valsartan a fost evaluată într-un studiu randomizat, controlat activ, cu durata de 52 săptămâni, la 375 pacienți copii și adolescenți cu insuficiență cardiacă (IC), cu vârsta de la 1 lună până la <18 ani, comparativ cu enalapril. Cei 215 pacienți care au trecut la extensia în regim deschis, pe termen lung, a studiului (PANORAMA-HF OLE) au fost tratați pentru o perioadă mediană de 2,5 ani, timp de până la 4,5 ani. Profilul de siguranță observat în ambele studii a fost similar cu cel observat la pacienții adulți. Datele de siguranță la pacienții cu vârstă de la 1 lună până la <1 an sunt limitate.

Sunt disponibile date limitate de siguranță la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență hepatică moderată sau insuficiență renală moderată până la severă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Au fost studiate şi au fost bine tolerate o doză unică de 583 mg sacubitril/617 mg valsartan şi doze multiple de 437 mg sacubitril/463 mg valsartan (14 zile) la voluntari adulți sănătoşi.

Hipotensiunea arterială este cel mai probabil simptom al supradozajului cauzat de efectele sacubitril/valsartan de scădere a tensiunii arteriale. Trebuie asigurat tratament simptomatic.

Este improbabil ca acest medicament să fie eliminat prin hemodializă din cauza potenţialului său mare de legare de proteine (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină; blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA), alte asocieri, codul ATC: C09DX04

Sacubitril/valsartan prezintă mecanismul de acţiune al unui inhibitor simultan al neprilizinei şi al receptorilor angiotensinei, inhibând simultan neprilizina (endopeptidază neutră; NEP) prin intermediul

LBQ657, metabolitul activ al precursorului sacubitril, şi blocând receptorul de tip 1 al angiotensinei II prin intermediul valsartan. Beneficiile cardiovasculare complementare ale sacubitril/valsartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt atribuite potenţării peptidelor care sunt degradate de neprilizină, cum sunt peptidele natriuretice (PN), de LBQ657 şi de inhibarea simultană de către valsartan a efectelor ale angiotensinei II. PN îşi exercită efectele prin activarea receptorilor legaţi de membrană şi cuplaţi la guanilil ciclază, determinând concentraţii crescute ale guanozinei monofosfat ciclice 2 (cGMP), ceea ce poate determina vasodilaţia, natriureza şi diureza, o rată de filtrare glomerulară crescută şi flux sanguin renal crescut, inhibarea eliberării reninei şi a aldosteronului, reducerea activităţii simpatice şi efecte antihipertrofice şi antifibrotice.

Valsartan inhibă efectele negative cardiovasculare şi renale ale angiotensinei II, blocând selectiv receptorul AT1 şi, de asemenea, inhibând eliberarea aldosteronului dependent de angiotensina II.

Aceasta împiedică activarea susținută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron care poate duce la vasoconstricție, retenție de sodiu la nivel renal și retenție de lichide, activarea creșterii și proliferării celulare și remodelare cardiovasculară maladaptativă ulterioară.

Efectele farmacodinamice ale sacubitril/valsartan au fost evaluate după administrarea de doze unice şi doze multiple la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi cu insuficienţă cardiacă, care sunt conforme cu inhibarea simultană a neprilizinei şi blocarea SRAA. În cadrul unui studiu controlat cu valsartan, cu durata de 7 zile, la pacienţi cu fracţie de ejecţie redusă (ICFEr), administrarea sacubitril/valsartan a dus la o creştere a natriurezei, o valoare a cGMP crescută în urină şi concentraţii plasmatice scăzute ale peptidei netriuretice proatriale din regiunea mediană (MR-proANP) şi ale peptidei natriuretice prohormon N-terminal de la nivel cerebral (NT-proBNP) comparativ cu valsartan. Într-un studiu cu durata de 21 zile la pacienţi cu ICFEr, sacubitril/valsartan a crescut semnificativ ANP şi cGMP în urină şi cGMP plasmatic şi a scăzut NT-proBNP plasmatic, valorile de aldosteron şi endotelină-1 comparativ cu valorile iniţiale. De asemenea, receptorul AT1 a fost blocat, aşa cum a fost demonstrat de o activitate plasmatică crescută a reninei şi de concentraţii plasmatice crescute de renină. În studiul

PARADIGM-HF, sacubitril/valsartan a scăzut valoarea NT-proBNP plasmatic şi a crescut BNP plasmatic şi cGMP din urină comparativ cu enalapril. În studiul PANORAMA-HF, s-a observat o scădere a NT-proBNP în săptămânile 4 și 12 pentru sacubitril/valsartan (40,2% și 49,8%) și enalapril (18,0% și 44,9%) comparativ cu momentul inițial. Nivelurile NT-proBNP au continuat să scadă pe durata studiului, cu o scădere de 65,1% pentru sacubitril/valsartan și 61,6% pentru enalapril în săptămâna 52, comparativ cu momentul inițial. BNP nu este un biomarker adecvat al insuficienței cardiace la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan deoarece este un substrat de neprilizinei (vezi pct. 4.4). NT-proBNP nu este un substrat de neprilizină și este, prin urmare, un biomarker mai adecvat.

Într-un studiu clinic complex, privind intervalul QTc, la subiecţi sănătoşi, de sex masculin, dozele unice de sacubitril/valsartan 194 mg sacubitril/206 mg valsartan şi 583 mg sacubitril/617 mg valsartan nu au avut efect asupra repolarizării cardiace.

Neprilizina este una dintre multele enzime implicate în clearance-ul β-amiloidului (Aβ) de la nivel cerebral şi din lichidul cefalorahidian (LCR). Administrarea sacubitril/valsartan 194 mg sacubitril/206 mg valsartan o dată pe zi timp de două săptămâni la subiecţi sănătoşi a fost asociată cu creşterea la nivelul lichidului cefalorahidian a Aβ1-38 comparativ cu subiecţii sănătoşi trataţi cu placebo; nu au existat modificări ale concentraţiilor Aβ1-40 şi 1-42 la nivelul lichidului cefalorahidian.

Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestor date (vezi pct. 5.3).

În unele publicații, se face referire la concentrațiile 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg și 97 mg/103 mg ca fiind 50 mg, 100 mg sau 200 mg.

PARADIGM-HF a fost un studiu pivot, multinaţional, randomizat, dublu-orb, de fază 3, la 8 442 pacienţi, care a comparat sacubitril/valsartan cu enalapril, ambele administrate la pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică, clasele II-IV NYHA, şi fracție redusă de ejecție (fracţie de ejecţie ventriculară stângă [FEVS] ≤40%, ulterior modificată la ≤35%) pe lângă alt tratament pentru insuficienţa cardiacă. Criteriul final principal a fost combinaţia dintre deces din cauze cardiovasculare (CV) sau spitalizare din cauza insuficienţei cardiace (IC). Pacienții cu TAS <100 mmHg, insuficiență renală severă (RFGe <30 ml/min/1,73 m2) și insuficiență hepatică severă au fost excluși în faza de screening și, prin urmare, nu au fost studiați prospectiv.

Înainte de participarea la studiu, pacienţii au fost trataţi corespunzător cu tratamentul standard care a inclus inhibitori ECA/BRA (>99%), beta blocante (94%), antagonişti de mineralocorticoizi (58%) şi diuretice (82%). Durata mediană de urmărire a fost de 27 luni și pacienţii au fost trataţi timp de până la 4,3 ani.

Pacienţilor li s-a cerut să întrerupă administrarea tratamentului existent cu inhibitor ECA sau BRA şi să înceapă o perioadă secvenţială, unic oarbă, în care li s-a administrat tratament cu enalapril 10 mg, de două ori pe zi, urmat de tratament unic orb cu sacubitril/valsartan 100 mg, de două ori pe zi, cu creşterea dozei la 200 mg, de două ori pe zi (vezi pct. 4.8 privind întreruperea administrării medicamentului în această perioadă). Apoi au fost randomizaţi pentru o perioadă dublu-orb a studiului, în care li s-a administrat fie sacubitril/valsartan 200 mg, fie enalapril 10 mg, de două ori pe zi [sacubitril/valsartan (n=4 209); enalapril (n=4 233)].

Vârsta medie a populaţiei studiate a fost de 64 ani şi 19% dintre participanţi au avut 75 ani sau peste.

La randomizare, 70% dintre pacienţi au fost în clasa NYHA II, 24% au fost în clasele NYHA III și 0,7% au aparținut clasei IV. Valoarea medie a FEVS a fost de 29%, existând 963 (11,4%) pacienți cu

FEVS inițial de >35% și ≤40%.

În grupul în care s-a administrat sacubitril/valsartan, 76% dintre pacienţi au rămas, la sfârşitul studiului, la doza ţintă de 200 mg, de două ori pe zi, (doza medie zilnică de 375 mg). În grupul în care s-a administrat enalapril, 75% dintre pacienţi au rămas, la sfârşitul studiului, la doza ţintă de 10 mg, de două ori pe zi (doza medie zilnică de 18,9 mg).

Sacubitril/valsartan a fost superior faţă de enalapril, reducând riscul decesului din cauze cardiovasculare sau al spitalizărilor din cauza insuficienţei cardiace la 21,8% comparativ cu 26,5% la pacienții tratați cu enalapril. Scăderile riscului absolut au fost de 4,7% pentru obiectivul compus de deces din cauze cardiovasculare sau spitalizare din cauza insuficienței cardiace, 3,1% numai pentru deces din cauze cardiovasculare și 2,8% numai pentru spitalizare din cauza insuficienței cardiace.

Scăderea riscului relativ a fost de 20% faţă de enalapril (vezi Tabelul 3). Acest efect a fost observat devreme şi s-a menţinut pe întreaga durată a studiului (vezi Figura 1). Ambele componente au contribuit la reducerea riscului. Moartea subită a reprezentat 45% din decesele din cauze cardiovasculare şi a scăzut cu 20% la pacienţii trataţi cu sacubitril/valsartan comparativ cu pacienţii trataţi cu enalapril (rata de risc [RR] 0,80, p=0,0082). Insuficiența de pompă a inimii a reprezentat 26% din numărul deceselor cardiovasculare şi a scăzut cu 21% la pacienţii trataţi cu sacubitril/valsartan comparativ cu pacienţii trataţi cu enalapril (RR 0,79, p=0,0338).

Această reducere a riscului a fost observată constant în toate subgrupurile, incluzând: sex, vârstă, rasă, geografie, clasă NYHA (II/III), fracţie de ejecţie, funcţie renală, antecedente de diabet zaharat sau hipertensiune arterială, tratament anterior pentru insuficienţa cardiacă şi fibrilaţii atriale.

Sacubitril/valsartan a îmbunătățit supraviețuirea, cu o reducere semnificativă de 2,8% a mortalității din toate cauzele (sacubitril/valsartan 17%, enalapril 19,8%). Reducerea riscului relativ a fost de 16% comparativ cu enalapril (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3 Efectul tratamentului pentru criteriul final principal compus, componentele sale şi mortalitatea din toate cauzele într-o perioadă mediană de urmărire de 27 luni Sacubitril/ Enalapril Risc relativ Reducere valoare p valsartan N=4 212♯ (IÎ 95%) a riscului ***

N=4 187♯ n (%) relativ n (%)

Criteriu final 914 (21,83) 17 (26,52) 0,80 (0,73, 0,87) 20% 0,0000002 principal compus, deces din cauze cardiovasculare şi spitalizări din cauza insuficienţei cardiace*

Componentele individuale ale criteriului final primar compus

Deces din cauze 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71, 0,89) 20% 0,00004 cardiovasculare**

Prima spitalizare din 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71, 0,89) 21% 0,00004 cauza insuficienţei cardiace

Criteriu final secundar

Mortalitate din toate 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76, 0,93) 16% 0,0005 cauzele

*Criteriul final principal a fost definit ca fiind timpul până la primul eveniment sub forma decesului din cauze CV sau spitalizare din cauza insuficienţei cardiace.

**Decesul din cauze CV include toţi pacienţii care au decedat până la data centralizării datelor, indiferent de spitalizările anterioare.

***Valoare p unilaterală ♯ Set complet de analize

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru criteriul final principal compus şi componenta deces din cauze CV

Timpul pînă la primul deces din cauze CV sau spitalizare din cauzainsuficienței cardiace în PARADIGM-HF Timpul până la deces din cauze CV în PARADIGM-HF40 40

P<0.000130 Enalapril (N=4212)30 Enalapril (N=4212) RR (95%IÎ):

0.799 (0.715, 0.893)

Entresto (N=4187) Entresto (N=4187)20 20

P<0.0001

RR (95%IÎ):10 100.798 (0.731, 0.871)0 00 180 360 540 720 900 1080 1260 0 180 360 540 720 900 1080 1260

Timpul de la randomizare (zile) Timpul de la randomizare (zile))

Nr. de pacienți cu risc Nr. de pacienți cu risc

Entresto 4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249 Entresto 4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280

Enalapril 4212 3883 3579 2922 2123 1488 853 236 Enalapril 4212 4051 3860 323410 1726 994 279

TITRATION a fost un studiu privind siguranţa şi tolerabilitatea, cu durata de 12 săptămâni, la 538 pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (clasa NYHA II-IV) şi disfuncţie sistolică (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤35%), cărora nu li s-a administrat niciodată tratament cu un inhibitor ECA sau un BRA sau cărora li s-au administrat doze variabile de inhibitori ECA sau BRA anterior înrolării în studiu. Pacienţilor li s-a administrat o doză iniţială de sacubitril/valsartan de 50 mg de două ori pe zi, care a fost crescută până la 100 mg de două ori pe zi, apoi până la doza ţintă de 200 mg de două ori pe zi, în cadrul unei scheme de dozare de 3 sau 6 săptămâni.

Estimare KM a rateicumulate de eşec (%)

Estimare KM a rateicumulate de eşec (%)

Un număr mai mare de pacienţi cărora nu li s-a administrat niciodată tratament cu un inhibitor ECA sau un BRA sau cărora li s-a administrat tratamentul la o doză mai mică (echivalentul a <10 mg enalapril/zi) au putut atinge şi menţine doza de sacubitril/valsartan 200 mg când aceasta a fost crescută pe durata a 6 săptămâni (84,8%) comparativ cu 3 săptămâni (73,6%). Per total, 76% dintre pacienți au atins și menținut o doză-țintă de sacubitril/valsartan 200 mg de două ori pe zi, fără întreruperea dozei sau scăderea acesteia într-o perioadă de 12 săptămâni.

PANORAMA-HF

PANORAMA-HF, un studiu de fază 3, a fost un studiu multinațional, randomizat, dublu-orb, care a comparat sacubitril/valsartan și enalapril la 375 pacienți copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 1 lună și <18 ani, cu insuficiență cardiacă datorată disfuncției sistolice sistemice a ventriculului stâng (FEVS ≤45% sau fracție de scurtare ≤22,5%). Obiectivul principal a fost de a determina dacă sacubitril/valsartan a fost superior enalaprilului la pacienții copii cu IC, pe o durată de tratament de 52 săptămâni, pe baza unui obiectiv final de clasificare globală. Obiectivul final principal global a fost derivat prin clasificarea pacienților (rezultat de la cel mai slab la cel mai bun) pe baza evenimentelor clinice, cum sunt exitus, inițierea suportului vital mecanic, includerea pe lista pentru transplant cardiac urgent, agravarea IC, măsurări ale capacității funcționale (scorurile NYHA/ROSS) și simptomele IC raportate de pacient (Patient Global Impression Scale [PGIS]). Pacienții cu ventricul drept sistemic sau ventricul unic și pacienții cu cardiomiopatie restrictivă sau hipertrofică au fost excluși din studiu. Doza țintă de întreținere sacubitril/valsartan a fost de 2,3 mg/kg de două ori pe zi la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și <1 an și 3,1 mg/kg de două ori pe zi la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și <18 ani, cu o doză maximă de 200 mg de două ori pe zi. Doza țintă de menținere a enalaprilului a fost de 0,15 mg/kg de două ori pe zi la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și <1 an și 0,2 mg/kg de două ori pe zi la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și <18 ani, cu o doză maximă de 10 mg de două ori pe zi.

În cadrul studiului, 9 pacienți au avut vârsta cuprinsă între 1 lună și <1 an, 61 pacienți au avut vârsta cuprinsă între 1 an și <2 ani, 85 pacienți au avut vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani și 220 pacienți au avut vârsta cuprinsă între 6 și <18 ani. La momentul inițial, 15,7% dintre pacienți au fost clasa I

NYHA/ROSS, 69,3% au fost clasa II, 14,4% au fost clasa III și 0,5% au fost clasa IV. Valoarea medie a FEVS a fost de 32%. Cele mai frecvente cauze care au stat la baza insuficienței cardiace au fost legate de cardiomiopatie (63,5%). Înainte de participarea la studiu, pacienții au fost tratați cel mai frecvent cu inhibitori ECA/BRA (93%), beta-blocante (70%), antagoniști ai aldosteronului (70%) și diuretice (84%).

Cotele Mann-Whitney ale obiectivului final primar pentru clasificare globală au fost de 0,907 (IÎ 95% 0,72, 1,14), numeric în favoarea sacubitril/valsartan (vezi Tabelul 4). Sacubitril/valsartan și enalapril au prezentat îmbunătățiri relevante clinic comparabile ale obiectivelor finale secundare ale clasei

NYHA/ROSS și ale modificării scorului PGIS comparativ cu valoarea inițială. La săptămâna 52, modificările clasei funcționale NYHA/ROSS față de valoarea inițială au fost: îmbunătățite la 37,7% și 34,0%; neschimbate în 50,6% și 56,6%; agravate la 11,7% și 9,4% dintre pacienții care au primit sacubitril/valsartan, respectiv enalapril. În mod similar, modificările scorului PGIS față de valoarea inițială au fost: îmbunătățite la 35,5% și 34,8%; nemodificate în 48,0% și 47,5%; agravate la 16,5% și 17,7% dintre pacienții tratați cu sacubitril/valsartan, respectiv enalapril. NT proBNP a fost redus substanțial față de valoarea inițială în ambele grupuri de tratament. Amploarea reducerii NT-proBNP la administrarea Entresto a fost similară cu cea observată la pacienții adulți cu insuficiență cardiacă din studiul PARADIGM-HF. Deoarece sacubitril/valsartan a îmbunătățit rezultatele și a redus NT-proBNP în PARADIGM-HF, reducerile NT-proBNP cuplate cu îmbunătățirile simptomatice și funcționale față de momentul inițial observate în PANORAMA-HF au fost considerate o bază rezonabilă pentru a deduce beneficiile clinice la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență cardiacă. Au fost prea puțini pacienți cu vârsta sub 1 an pentru a evalua eficacitatea sacubitril/valsartan la această grupă de vârstă.

Tabelul 4 Efectul tratamentului pentru obiectivul final principal pentru clasificare globală în

PANORAMA-HF

Sacubitril/valsartan Enalapril N=187 N=188 Efectul tratamentului

Probabilitatea unui Probabilitatea

Obiectivul final principal rezultat favorabil unui rezultat Cote Mann-Whitney** pentru clasificare globală (%)* favorabil (%)* (IÎ 95%) 52,4 47,6 0,907 (0,72, 1,14)

* Probabilitatea unui rezultat favorabil sau probabilitatea Mann-Whitney (MWP) privind un tratament dat a fost estimată pe baza procentajului de punctaj în comparații pe perechi a scorului global între pacienții tratați cu sacubitril/valsartan față de pacienții tratați cu enalapril (fiecare scor mai mare se consideră un punct și fiecare scor egal se consideră o jumătate de punct).

**Cotele Mann-Whitney au fost calculate conform MWP estimat pentru enalapril împărțit la MWP estimat pentru sacubitril/valsartan, cu cote <1 în favoarea sacubitril/valsartan și >1 în favoarea enalapril.

Valsartanul conținut de sacubitril/valsartan are o biodisponibilitate mai mare decât valsartanul din alte comprimate puse pe piață; 26 mg, 51 mg și 103 mg de valsartan în sacubitril/valsartan sunt echivalente cu valsartan 40 mg, 80 mg, respectiv 160 mg valsartanul din alte medicamente puse pe piață.

După administrarea orală, sacubitril/valsartan se disociază în valsartan și precursorul sacubitril.

Sacubitril este în continuare metabolizat în metabolitul activ LBQ657. Acestea ating concentraţii plasmatice maxime în 2 ore, 1 oră, respectiv 2 ore. Biodisponibiliatea orală absolută a sacubitril şi valsartan este estimată la peste 60%, respectiv 23%.

După administrarea dozei de sacubitril/valsartan de două ori pe zi, concentraţiile sacubitril, LBQ657 şi valsartan la starea de echilibru sunt atinse în trei zile. La starea de echilibru, sacubitril şi valsartan nu se acumulează în mod semnificativ în timp de LBQ657 se acumulează de 1,6 ori. Administrarea împreună cu alimente nu are un impact semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerilor sistemice ale sacubitril, LBQ657 şi valsartan. Sacubitril/valsartan poate fi administrat cu sau fără alimente.

Sacubitril, LBQ657 și valsartan se leagă la un nivel ridicat de proteinele plasmatice (94-97%). Pe baza comparaţiei expunerilor plasmatice şi în lichidul cefalorahidian, LBQ657 trece bariera hematoencefalică într-o măsură limitată (0,28%). Volumul aparent mediu de distribuţie al valsartan și sacubitril a fost de 75 litri până la respectiv 103 litri.

Sacubitril este convertit în LBQ657 de carboxilesterazele 1b și 1c; LBQ657 nu este metabolizat în continuare într-o măsură semnificativă. Valsartan este metabolizat la nivel minim, deoarece numai aproximativ 20% din doză se regăseşte sub formă de metaboliţi. A fost identificat un metabolit hidroxil al valsartanului în plasmă, la concentraţii reduse (<10%).

Deoarece metabolismul sacubitril şi valsartan mediat de enzimele CYP450 este minim, nu se anticipează ca administrarea concomitentă cu medicamente care au impact asupra enzimelor CYP450 să aibă impact asupra farmacocineticii.

Studiile in vitro privind metabolizarea indică faptul că potențialul de interacțiune cu medicamente pe bază de enzime CYP450 este redus, dat fiind că metabolizarea sacubitril/valsartan prin enzimele

CYP450 este limitată. Sacubitril/valsartan nu induce sau inhibă enzimele CYP450.

După administrarea orală, 52-68% din sacubitril (în principal, sub formă de LBQ657) şi ~13% din valsartan şi metaboliţii săi se elimină în urină; 37-48% din sacubitril (în principal, sub formă de

LBQ657) şi 86% din valsartan şi metaboliţii săi se elimină în materiile fecale.

Sacubitril, LBQ657 şi valsartan se elimină din plasmă, cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică (T½) de aproximativ 1,43 ore, 11,48 ore, respectiv 9,90 ore.

Farmacocinetica sacubitril, LBQ657 şi valsartan a fost aproximativ liniară în intervalul de dozare al sacubitril/valsartan de 24 mg sacubitril/26 mg valsartan la 97 mg sacubitril/103 mg valsartan.

Expunerea la LBQ657 şi valsartan este crescută la pacienţii cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă cu 42%, respectiv 30%, comparativ cu subiecţii mai tineri.

A fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la LBQ657 la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă, și la expunerea la valsartan la pacienții cu insuficiență renală severă. Expunerea la LBQ657 la pacienții cu insuficiență renală moderată (30 ml/min/1,73 m2 ≤ RFGe <60 ml/min/1,73 m2) și severă (15 ml/min/1,73 m2 ≤ RFGe <30 ml/min/1,73 m2) a fost de 1,4, respectiv 2,2 ori mai mare comparativ cu pacienții cu insuficiență renală ușoară (60 ml/min/1,73 m2 ≤

RFGe <90 ml/min/1,73 m2), acesta fiind cel mai mare grup de pacienți înrolați în PARADIGM-HF.

Expunerea la valsartan a fost similară la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă comparativ cu pacienții cu insuficiență renală ușoară. Nu au fost efectuate studii la pacienţii care efectuează dializă. Cu toate acestea, LBQ657 şi valsartan se leagă la un nivel ridicat de proteinele plasmatice şi, prin urmare, este improbabil ca acestea să fie eliminate eficient prin dializă.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, expunerile sacubitril au crescut de 1,5 şi 3,4 ori, cele ale LBQ657 au crescut de 1,5 şi 1,9 ori şi ale valsartan au crescut de 1,2 şi 2,1 ori, comparativ cu expunerile subiecţilor sănătoşi. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, expunerile concentrațiilor libere de LBQ657 au crescut cu 1,47, respectiv 3,08 ori, iar expunerile concentrațiilor libere de valsartan au crescut de 1,09, respectiv 2,20 ori, comparativ cu subiecți sănătoși compatibili. Sacubitril/valsartan nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Efectul genului

Farmacocinetica sacubitril/valsartan (sacubitril, LBQ657 şi valsartan) este similară la subiecţi bărbaţi şi femei.

Farmacocinetica sacubitril/valsartan a fost evaluată la pacienți copii și adolescenți cu insuficiență cardiacă cu vârsta de la 1 lună până la <1 an și de la 1 an până la <18 ani și a indicat faptul că profilul farmacocinetic al sacubitril/valsartan la pacienții copii și adolescenți și cei adulți este similar.

Datele non-clinice (inclusiv studii privind componentele sacubitril și valsartan și/sau sacubitril/valsartan) nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi fertilitatea.

Tratamentul cu sacubitril/valsartan în timpul organogenezei a dus la un nivel crescut al letalităţii embriofetale, la şobolan, la doze ≥49 mg sacubitril/51 mg valsartan/kg și zi (≤0,72 ori doza maximă recomandată la om în funcţie de ASC) şi la iepure, la doze de ≥4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg și zi (2 ori şi 0,03 ori doza maximă recomandată la om în funcţie de ASC a valsartan, respectiv a

LBQ657). Acesta este teratogen conform incidenţei reduse a hidroencefaliei fetale, asociate cu doze materne toxice, observate la iepure, la o doză de sacubitril/valsartan de ≥4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg și zi. Au fost observate anomalii cardiovasculare (în principal, cardiomegalie) la fetușii de iepure, la doze non-toxice pentru mamă (1,46 mg sacubitril/1,54 mg valsartan/kg și zi). S-a observat o creștere ușoară a două variații scheletice la făt (sternebre anormale, osificare bipartită a sternebrelor) la iepuri, la administrarea unei doze de sacubitril/valsartan de 4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg și zi.

Reacțiile adverse embriofetale ale sacubitril/valsartan sunt atribuite activităţii de blocare a receptorilor angiotensinei (vezi pct. 4.6).

Tratamentul cu sacubitril în timpul organogenezei a determinat letalitate și toxicitate embrio-fetală (masă corporală fetală scăzută și malformații ale scheletului) la iepuri, la doze asociate cu toxicitatea maternă (500 mg/kg și zi; de 5,7 ori doza maximă recomandată la om pe baza ASC LBQ657). S-a observat o ușoară întârziere generalizată a osificării la doze de >50 mg/kg și zi. Aceasta nu este considerată adversă. Nu s-au observat dovezi ale toxicității embrio-fetale sau teratogenitate la șobolanii tratați cu sacubitril. Valoarea la care nu s-au observat reacții adverse embrio-fetale pentru sacubitril a fost de minimum 750 mg/kg și zi la șobolan și 200 mg/kg și zi la iepure (2,2 ori doza maximă recomandată la om pe baza ASC LBQ657).

Studiile privind dezvoltarea prenatală şi postnatală la şobolan, efectuate cu sacubitril, la doze mari de până la 750 mg/kg şi zi (2,2 ori doza maximă recomandată la om în funcţie de ASC) şi valsartan la doze de până la 600 mg/kg şi zi (0,86 ori doza maximă recomandată la om în funcţie de ASC) indică faptul că tratamentul cu sacubitril/valsartan administrat în timpul organogenezei, sarcinii şi alăptării poate afecta dezvoltarea şi supravieţuirea puilor.

Efectele sacubitril/valsartan asupra concentraţiilor β-amiloidului în lichidul cefalorahidian şi creier au fost evaluate la maimuţe cynomolgus tinere (2-4 ani), cu administrarea sacubitril/valsartan (24 mg sacubitril/26 mg valsartan/kg și zi) timp de două săptămâni. În acest studiu, clearance-ul Aβ din lichidul cefalorahidian la maimuţele cynomolgus a fost redus, crescând valorile Aβ1-40, 1-42 şi 1-38 din lichidul cefalorahidian; nu a existat o creştere corespondentă a valorilor Aβ în creier. Au fost observate creşteri ale valorilor Aβ1-40 şi 1-42 în lichidul cefalorahidian într-un studiu la om, cu durata de două săptămâni, la voluntari sănătoşi (vezi pct. 5.1). Suplimentar, într-un studiu de toxicologie la maimuţele cynomolgus tratate cu sacubitril/valsartan la o doză de 146 mg sacubitril/154 mg valsartan/kg și zi timp de 39 săptămâni, nu au existat dovezi privind prezența plăcilor amiloide în creier. Cu toate acestea, conținutul amiloid nu a fost măsurat cantitativ în acest studiu.

La șobolanii tineri tratați cu sacubitril (zilele 7 la 70 după naștere), a existat o scădere a dezvoltării masei osoase și a alungirii oaselor corespunzătoare vârstei, la un nivel aproximativ dublu al expunerii

ASC la metabolitul activ al sacubitril, LBQ657, la doza de 3,1 mg/kg de două ori zilnic, de sacubitril/valsartan pentru copii și adolescenți. Mecanismul acestor constatări la șobolanii tineri și, în consecință, relevanța la populația de copii și adolescenți sunt necunoscute. Un studiu efectuat la șobolanii adulți a evidențiat un efect tranzitoriu minim asupra densității minerale osoase, dar nu și asupra oricăror altor parametri relevanți pentru creșterea osoasă, ceea ce a sugerat că sacubitril nu are un efect relevant la nivel osos la pacienții adulți în condiții normale. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interferență ușoară și tranzitorie a sacubitril în faza inițială a vindecării fracturilor la adulți.

Datele clinice la pacienții copii și adolescenți (studiul PANORAMA-HF) nu au evidențiat faptul că sacubitril/valsartan are un impact asupra greutății corporale, înălțimii, circumferinței capului și incidenței fracturilor. Densitatea osoasă nu a fost măsurată în studiu. Datele pe termen lung la pacienții copii și adolescenți (PANORAMA-HF OLE) nu au evidențiat dovezi ale efectelor adverse ale sacubitril/valsartan asupra creșterii (osoase) sau incidenței fracturilor.

La șobolanii tineri tratați cu valsartan (zilele 7 la 70 după naștere), doze mici de 1 mg/kg și zi au produs modificări renale ireversibile persistente care au constat în nefropatie tubulară (uneori însoțită de necroză epitelială tubulară) și dilatare pelviană. Aceste modificări renale reprezintă un efect farmacologic exagerat anticipat care convertește inhibitorii enzimei și blocanții de tip 1 ai angiotensinei II; astfel de efecte sunt observate dacă șobolanii sunt tratați în primele 13 zile de viață.

Această perioadă coincide cu 36 săptămâni de gestație la om, care ocazional se poate prelungi până la 44 săptămâni de la concepție la om. Maturizarea renală funcțională este un proces în curs în primii ani de viață la om. Ca urmare, nu poate fi exclusă o relevanță clinică la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 1 an, în timp ce datele preclinice nu indică existența unei probleme de siguranță pentru pacienți copii și adolescenți cu vârsta de peste 1 an.

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză cu substituţie redusă

Crospovidonă, tip A

Stearat de magneziu

Talc

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hipromeloză, tip substituție 2910 (3 mPa·s)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (4000)

Talc

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Hipromeloză, tip substituție 2910 (3 mPa·s)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (4000)

Talc

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Hipromeloză, tip substituție 2910 (3 mPa·s)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (4000)

Talc

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere din PVC/PVDC.

Mărimi de ambalaj: 14, 20, 28, 56 sau 196 comprimate filmate și ambalaje multiple conţinând 196 (7 ambalaje a câte 28) comprimate filmate.

Mărimi de ambalaj: 14, 20, 28, 56, 168 sau 196 comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând 168 (3 ambalaje a câte 56) sau 196 (7 ambalaje a câte 28) comprimate filmate.

Mărimi de ambalaj: 14, 20, 28, 56, 168 sau 196 comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând 168 (3 ambalaje a câte 56) sau 196 (7 ambalaje a câte 28) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/15/1058/001

EU/1/15/1058/008-010

EU/1/15/1058/017-018

EU/1/15/1058/002-004

EU/1/15/1058/011-013

EU/1/15/1058/019-020

EU/1/15/1058/005-007

EU/1/15/1058/014-016

EU/1/15/1058/021-022

Data primei autorizări: 19 noiembrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 25 iunie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.