ENAFILZIL 100mg comprimate filmate prospect medicament

Enalfizil 25 mg comprimate filmate

Enalfizil 50 mg comprimate filmate

Enalfizil 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine citrat de sildenafil, echivalent cu sildenafil 25 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 62,38 mg.

Fiecare comprimat conţine citrat de sildenafil, echivalent cu sildenafil 50 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză (sub formă de monohidrat)124,76 mg.

Fiecare comprimat conţine citrat de sildenafil, echivalent cu sildenafil 100 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 249,52 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Enalfizil 25 mg comprimate filmate: comprimatele filmate sunt ovale, biconvexe, de culoare albastră, cu dimensiuni de 10,0 x 5,0 mm şi marcate cu 'SL25” pe o faţă.

Enalfizil 50 mg comprimate filmate: comprimatele filmate sunt ovale, biconvexe, de culoare albastră, cu dimensiuni de 13,0 x 6,5 mm şi marcate cu 'SL50” pe o faţă.

Enalfizil 100 mg comprimate filmate: comprimatele filmate sunt ovale, biconvexe, de culoare albastră, cu dimensiuni de 17,0 x 8,5 mm şi marcate cu 'SL100” pe o faţă.

Enalfizil este indicat bărbaţilor adulţi cu disfuncţie erectilă, care prezintă incapacitatea de a obţine sau de a menţine o erecţie peniană suficientă pentru un act sexual satisfăcător.

Pentru ca Enalfizilsă fie eficace este necesară stimularea sexuală.

Doza recomandată este de 50 mg sildenafil administrată cu aproximativ o oră înainte de activitatea sexuală. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 100 mg sildenafil sau poate fi scăzută la 25 mg sildenafil. Doza maximă recomandată este de 100 mg sildenafil. Frecvenţa maximă de administrare recomandată este o dată pe zi. Dacă Enalfizilse administrează în timpul mesei, instalarea efectului se face mai lent decât atunci când se administrează în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei=30-80 ml/min) se recomandă aceleaşi doze ca cele prezentate în paragraful 'Administrare la adulţi”.

Deoarece la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) clearance-ul sildenafilului este scăzut, trebuie luată în considerare o doză de 25 mg. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută treptat la 50 mg sau 100 mg, dacă este necesar.

Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică (de exemplu ciroză) clearance-ul sildenafilului este scăzut, trebuie luată în considerare o doză iniţială de 25 mg sildenafil. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută treptat la 50 mg sildenafil și până la 100 mg sildenafil, dacă este necesar.

Enalfizil nu este indicat la persoanele cu vârsta sub 18 ani.

Administrare la pacienţii trataţi cu alte medicamente

Cu excepţia ritonavirului, situaţie în care nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului ( vezi pct. 4.4), la pacienţii care utilizează concomitent inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5) trebuie luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 25 mg sildenafil.

Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale posturale la pacienţii trataţi cu alfa-blocante, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante înainte de a începe tratamentul cu sildenafil. În plus, trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Pentru administrare orală.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/guanozin monofosfat ciclic (GMPc) (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice formă de nitraţi.

Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, nu trebuie administrate la bărbaţii la care activitatea sexuală nu este indicată (de exemplu pacienţi cu tulburări severe cardiovasculare, cum sunt angina pectorală instabilă sau insuficienţa cardiacă severă).

Enalfizil este contraindicat la pacienţii care prezintă cecitate la un ochi determinată de neuropatia optică anterioară ischemică non-arteritică (NOAIN), indiferent dacă acest episod a fost sau nu corelat cu expunerea anterioară la inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.4).

Siguranţa tratamentului cu sildenafil nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi şi, de aceea, utilizarea sa este contraindicată în aceste cazuri: insuficienţă hepatică severă, hipotensiune arterială (tensiunea arterială < 90/50 mmHg), antecedente personale recente de accident vascular cerebral sau de infarct miocardic, boli ereditare degenerative cunoscute ale retinei cum este retinita pigmentară (un procent mic dintre aceşti pacienţi prezintă tulburări genetice ale fosfodiesterazelor retiniene).

Înainte de a recomanda un tratament farmacologic pentru disfuncţia erectilă, trebuie evaluate antecedentele personale şi efectuat un examen fizic, pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi a stabili potenţialele etiologii preexistente.

Factori de risc cardiovasculari

Anterior iniţierii oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medicii trebuie să evalueze statusul cardiovascular al pacienţilor, deoarece există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală.

Sildenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderea uşoară şi tranzitorie a tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1). Înainte de a prescrie sildenafil, medicii trebuie să investigheze cu atenţie în ce mod pacienţii cu anumite boli preexistente pot fi afectaţi de aceste efecte vasodilatatoare, în special în asociere cu activitatea sexuală. În categoria pacienţilor cu sensibilitate crescută la medicamentele vasodilatatoare sunt incluşi pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) sau cei cu sindrom rar de atrofie sistemică multiplă, manifestat prin afectare severă a controlului autonom al tensiunii arteriale.

Enalfizil potenţează efectul hipotensor al nitraţilor (vezi pct. 4.3).

După punerea pe piaţă, în asociere temporală cu administrarea de sildenafil, au fost raportate evenimente cardio-vasculare grave, incluzând infarct miocardic, angină pectorală instabilă, moarte subită de etiologie cardiacă, aritmie ventriculară, hemoragie cerebro-vasculară, accident ischemic tranzitoriu, hipertensiune arterială şi hipotensiune arterială.

Majoritatea, dar nu toţi, dintre aceşti pacienţi prezentau factori de risc cardiovascular preexistenţi.

Multe evenimente au fost raportate ca având loc în timpul sau la scurt timp după actul sexual, câteva fiind raportate ca instalându-se la scurt timp după administrarea de sildenafil şi fără desfăşurarea actului sexual. Este imposibil de stabilit dacă aceste evenimente sunt în relaţie directă cu aceşti factori sau dacă sunt determinate de alţi factori.

Medicamentele indicate în tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza corpului cavernos sau boala Peyronie) sau la cei cu afecţiuni predispozante la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).

În cadrul experienței de după punerea pe piață a sildenafilului, au fost raportate erecții prelungite și priapism. În cazul în care o erecție persistă mai mult de 4 ore, pacientul trebuie să solicite asistență medicală de urgență. Dacă priapismul nu este tratat imediat, există riscul deteriorării ţesutului penian şi apariţiei impotenţei permanente.

Utilizarea concomitent cu alți inhibitori ai PDE5 sau cu alte tratamente pentru disfuncţia erectilă.

Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea asocierii sildenafilului cu alți inhibitori ai PDE5, cu alte tratamente pentru hipertensiune arterială pulmonară (HAP) care includ administrarea de sildenafil (REVATIO), sau cu alte tratamente pentru disfuncţia erectilă. De aceea, nu se recomandă utilizarea unor astfel de asocieri.

Au fost raportate în mod spontan cazuri de tulburări de vedere, în legătură cu administrarea sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). Au fost raportate cazuri de neuropatie optică ischemică anterioară non-arteritică, o afecţiune rară, asociate utilizării de sildenafil şi de alţi inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8), atât în mod spontan cât şi în cadrul unui studiu observaţional. Pacienţii trebuie avertizaţi că, în cazul apariţiei subite a unei tulburări de vedere, trebuie să nu mai ia Enalfizilşi să se adreseze imediat medicului (vezi pct. 4.3).

Utilizarea concomitentă cu ritonavir

Nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului cu ritonavir (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă cu alfa-blocante

Se recomandă prudenţă când se administrează sildenafil la pacienţi trataţi cu blocante alfaadrenergice, deoarece la unii pacienţi susceptibili administrarea concomitentă poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Acest lucru este mai posibil să apară în primele 4 ore de la administrarea dozei de sildenafil. Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale posturale, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante înainte de a iniţia tratamentul cu sildenafil. Trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.2). În plus, medicii trebuie să sfătuiască pacienţii ce să facă în cazul apariţiei simptomelor de hipotensiune arterială posturală.

Efecte asupra sângerărilor

Studiile efectuate pe plachetele umane au evidenţiat că in vitro sildenafilul potenţează efectul antiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu există nici o informaţie privind siguranţa administrării sildenafilului la pacienţii cu tulburări hemoragice sau ulcer gastro-duodenal activ. De aceea, sildenafilul trebuie administrat la aceşti pacienţi numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc potenţial.

Enalfizilconţine lactoză monohidrat. Enalfizilnu trebuie administrat la bărbaţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.

Femei

Enalfizilnu este indicat pentru utilizare la femei.

Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de citocromul P450 (CYP) prin intermediul izoenzimelor 3A4 (calea principală) şi 2C9 (calea secundară). De aceea, inhibitorii acestor izoenzime pot reduce clearance-ul sildenafilului, iar inductorii lor pot crește clearance-ul sildenafilului.

Datele farmacocinetice populaţionale din studiile clinice au evidenţiat o reducere a clearance-ului sildenafilului atunci când acesta este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, eritromicină, cimetidină). Deşi nu s-a înregistrat o creştere a incidenţei evenimentelor adverse la aceşti pacienţi, în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4, trebuie luată în considerare utilizarea unei doze iniţiale de sildenafil 25 mg.

La starea de echilibru, administrarea concomitentă de ritonavir (în doză de 500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al proteazei HIV, care este şi un inhibitor puternic al citocromului P450, cu sildenafil (în doză unică de 100 mg), a determinat creşterea cu 300% (de 4 ori) a Cmax a sildenafilului şi creşterea cu 1000% (de 11 ori) a ASC (aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp) pentru sildenafil. La 24 ore, concentraţia plasmatică de sildenafil a fost încă de aproximativ 200 ng/ml, comparativ cu concentraţia plasmatică de 5 ng/ml observată în cazul în care sildenafilul a fost administrat în monoterapie. Această constatare este în concordanţă cu efectele marcate ale ritonavirului asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica ritonavirului. Pe baza acestor date farmacocinetice rezultă că administrarea concomitentă de sildenafil şi ritonavir nu este recomandată (vezi pct. 4.4) şi că în niciun caz doza maximă de sildenafil nu trebuie să depăşească 25 mg într-un interval de 48 ore.

La starea de echilibru, administrarea concomitentă de saquinavir (în doză de 1200 mg de trei ori pe zi), un alt inhibitor al proteazei HIV şi al izoenzimei CYP3A4, cu sildenafil (în doză unică de 100 mg) a determinat creşterea cu 140% a Cmax a sildenafilului şi cu 210% a ASC pentru sildenafil. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica saquinavirului (vezi pct. 4.2). Este posibil ca inhibitori mai puternici ai CYP3A4 cum sunt ketoconazolul şi itraconazolul să aibă efecte mai importante.

La starea de echilibru, atunci când sildenafilul a fost administrat în doza unică de 100 mg concomitent cu eritromicină (în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile), un inhibitor moderat al CYP3A4, s-a înregistrat o creştere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). La voluntarii sănătoşi de sex masculin nu s-a înregistrat niciun efect al azitromicinei (la doza de 500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, Cmax, Tmax, constantei vitezei de eliminare sau timpului consecutiv de înjumătăţire plasmatică ale sildenafilului sau al principalilor metaboliţi circulanţi. La voluntarii sănătoşi, cimetidina (800 mg), un inhibitor al citocromului P450 şi un inhibitor nespecific al CYP3A4, atunci când a fost administrată concomitent cu sildenafilul (50 mg) a determinat o creştere cu 56% a concentraţiei plasmatice de sildenafil.

Sucul de grepfruit este un inhibitor slab al CYP3A4, implicat în metabolizarea de la nivelul peretelui intestinal şi poate duce la o creştere mică a concentraţiei plasmatice de sildenafil.

Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au influenţat biodisponibilitatea sildenafilului.

Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune cu toate medicamentele, studiile de farmacocinetică populaţionale au demonstrat că farmacocinetica sildenafilului nu a fost influenţată de administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP2C9 (cum sunt tolbutamida, warfarina, fenitoina), inhibitori ai CYP2D6 (cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivele triciclice), tiazide şi diuretice înrudite, diuretice de ansă sau diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, blocante ale canalelor de calciu, antagonişti ai receptorilor beta-adrenergici sau inductori ai metabolizării CYP450 (cum sunt rifampicina, barbituricele). Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi de sex masculin, administrarea concomitentă de sildenafil cu antagonistul de endotelină, bosentan (inductor al CYP3A4 [moderat],

CYP2C9 şi posibil al CYP2C19), după obţinerea stării de echilibru pentru bosentan (125 mg de două ori pe zi) şi pentru sildenafil (80 mg de 3 ori pe zi), a determinat scăderi de 62,6% şi 55,4% ale ASC şi respectiv Cmax pentru sildenafil. Astfel, este de aşteptat ca administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4, cum este rifampicina, să determine scăderi mai mari ale concentraţiilor plasmatice de sildenafil.

Nicorandil este un hibrid între un activator al canalelor de potasiu şi nitrat. Datorită prezenţei nitratului în compoziţie, este posibilă interacţiunea puternică cu sildenafilul.

Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI50> 150 μM) ale citocromului P450. Luând în considerare concentraţiile plasmatice maxime ale sildenafil de aproximativ 1 μM realizate după administrarea dozelor recomandate, este puţin probabil ca Enalfizil să modifice clearance-ul substraturilor acestor izoenzime.

Nu sunt disponibile date privind interacţiunile medicamentoase dintre sildenafil şi inhibitorii nespecifici de fosfodiesteraze, cum sunt teofilina sau dipiridamolul.

În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/guanozin monofosfat ciclic (GMPc) (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric sau cu orice forme de nitraţi (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii trataţi cu blocante alfa-adrenergice poate determina la unii pacienţi susceptibili hipotensiune arterială simptomatică. Aceasta este mai probabil să apară în primele 4 ore după administrarea dozei de sildenafil (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). În 3 studii de interacţiune medicamentoasă specifică, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi sildenafilul (25 mg, 50 mg sau 100 mg) au fost administrate concomitent pacienţilor cu hipertrofie benignă de prostată (HBP), stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu doxazosin.

La aceste grupe de pacienţi incluşi în studiu au fost observate reduceri suplimentare medii ale tensiunii arteriale în clinostatism de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg şi, respectiv 8/4 mmHg precum şi reduceri suplimentare medii ale tensiunii arteriale în ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi, respectiv 4/5 mmHg. În cazul administrării concomitente de sildenafil şi doxazosin la pacienţii stabilizaţi hemodinamic prin tratamentul cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune arterială simptomatică. Aceste raportări au inclus ameţeli şi stare de confuzie, dar nu şi sincopă.

Nu a fost observată nicio interacţiune semnificativă atunci când sildenafilul (50 mg) a fost administrat concomitent cu tolbutamidă (250 mg) sau warfarină (40 mg), ambele fiind metabolizate prin intermediul CYP2C9.

Sildenafilul (50 mg) nu a potenţat acţiunea acidului acetilsalicilic (150 mg) de creştere a timpului de sângerare.

Sildenafilul (50 mg) nu a potenţat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntarii sănătoşi, cu media alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl.

S-a demonstrat că nu există nicio diferenţă privind profilul reacţiilor adverse în cazul în care se administrează sildenafil la pacienţii trataţi cu un medicament antihipertensiv aparţinând uneia din următoarele clase - diuretice, beta-blocante, inhibitori ai ECA, antagonişti ai angiotensinei II, antihipertensive cu acţiune vasodilatatoare periferică sau centrală, blocante ale canalelor de calciu şi ale receptorilor alfa-adrenergici, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. Într-un studiu de interacţiune specifică, în care au fost incluşi pacienţi hipertensivi trataţi cu amlodipină cărora li s-a administrat concomitent sildenafil (100 mg) s-a observat o reducere suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism de 8 mmHg. Scăderea suplimentară a tensiunii arteriale diastolice a fost de 7 mmHg. Aceste reduceri suplimentare ale tensiunii arteriale au fost similare cu cele observate în cazul administrării de sildenafil în monoterapie la voluntari sănătoşi (vezi pct. 5.1).

La starea de echilibru, sildenafilul (100 mg) nu a influenţat farmacocinetica inhibitorilor proteazei

HIV, saquinavir şi ritonavir, ambele substanţe active fiind substraturi ale CYP3A4.

La voluntarii sănătoşi de sex masculin, la starea de echilibru (80 mg de trei ori pe zi), administrarea de sildenafil a determinat o creştere de 49,8% a ASC a bosentanului şi o creştere de 42% a Cmax a bosentanului (125 mg de două ori pe zi).

Enalfizilnu este indicat pentru utilizare la femei.

Nu au fost efectuate studii adecvate şi bine controlate la gravide sau femei care alăptează.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri, după administrarea orală de sildenafil nu au fost evidenţiate reacţii adverse semnificative.

Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sildenafil la voluntarii sănătoşi nu a avut niciun efect asupra motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 5.1).

Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele sildenafilului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Deoarece în studiile clinice cu sildenafil, au fost raportate ameţeli şi tulburări de vedere, pacienţii trebuie să fie atenţi la reacţiile care pot să apară după administrarea Enalfizil, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Profilul de siguranţă al sildenafilului este stabilit în funcţie de datele obţinute de la 9570 de pacienţi în cadrul a 74 de studii dublu-orb, controlate cu placebo. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în studiile clinice efectuate la pacienţii trataţi cu sildenafil au fost cefaleea, hiperemia facială, dispepsia, congestia nazală, ameţelile, greața, bufeurile, tulburările de vedere, cianopsia și şi vederea în ceață.

Reacţiile adverse din experienţa de după punerea pe piaţă au fost obţinute pe o perioadă estimată >10 ani. Deoarece nu toate reacţiile adverse sunt raportate, frecvenţele de apariţie a acestor reacţii nu pot fi determinate cu precizie.

În tabelul de mai jos toate reacţiile adverse importante din punct de vedere medical care au apărut în studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), cu frecvență necunoscută (nu se poate estima pe baza datelor disponibile). În plus, frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse de importanţă medicală raportate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă este inclusă ca fiind necunoscută.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţiile adverse cu importanţă medicală raportate în studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo şi reacţiile adverse cu importanţă medicală raportate în cadrul experienţei după punerea pe piaţă

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare (≥ 1/10000 şi sisteme şi frecvente (≥ 1/100 şi frecvente <1/1000) organe (≥ 1/10) <1/10) (≥ 1/1000 şi <1/100)

Infecţii şi Rinită infestări

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare (≥ 1/10000 şi sisteme şi frecvente (≥ 1/100 şi frecvente <1/1000) organe (≥ 1/10) <1/10) (≥ 1/1000 şi <1/100)

Tulburări ale Cefalee Ameţeli Somnolenţă, Accident vascular sistemului Hipoestezie cerebral, nervos Accident ischemic tranzitoriu,

Crize convulsive*,

Recurenţa crizelor convulsive*, Sincopă

Tulburări Perturbări ale Tulburări ale Neuropatie optică oculare percepţiei lăcrimării***, anterioară ischemică non-culorilor**, Dureri oculare, arteritică (NOAIN) *,

Tulburări de Fotofobie, Ocluzie vasculară vedere, Fotopsie, retiniană*,

Vedere Hiperemie Hemoragie retiniană, înceţoşată oculară, Retinopatie

Luminozitate aterosclerotică, Afecţiuni vizuală, retiniene, Glaucom,

Conjunctivită Defecte de câmp vizual, Diplopie,

Reducere a acuităţii vizuale,

Miopie,

Astenopie, Flocoane vitroase,

Afecțiuni ale irisului,

Midriază,

Halouri,

Edem ocular, Edemaţiere la nivelul ochilor,

Afecțiuni ale ochilor,

Hiperemie conjunctivală,

Iritație oculară, Senzaţie anormală în ochi,

Edem al pleoapelor,

Modificări de culoare ale sclerei

Tulburări Vertij, Surditate acustice şi Tinitus vestibulare

Tulburări Tahicardie, Moarte cardiacă subită*, cardiace Palpitaţii Infarct miocardic,

Aritmie ventriculară*,

Fibrilaţie atrială, Angină pectorală instabilă

Tulburări Hiperemie Hipertensiune vasculare facială arterială, tranzitorie, Hipotensiune

Bufeuri arterială

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare (≥ 1/10000 şi sisteme şi frecvente (≥ 1/100 şi frecvente <1/1000) organe (≥ 1/10) <1/10) (≥ 1/1000 şi <1/100)

Tulburări Congestie Epistaxis, Senzaţie de constricţie respiratorii, nazală Congestie la laringiană, toracice şi nivelul sinusurilor Edem nazal, Uscăciune la mediastinale nivelul mucoasei nazale

Tulburări Greaţă, Boală de reflux Hipoestezie orală gastro- Dispepsie gastro-esofagian, intestinale Vărsături,

Dureri în etajul abdominal superior,

Xerostomie

Afecţiuni Erupţie cutanată Sindrom Stevens-Johnson cutanate şi ale tranzitorie (SSJ)*, Necroliză ţesutului epidermică toxică (NET)* subcutanat

Tulburări Mialgie, musculo- Dureri ale scheletice şi ale extremităţilor ţesutului conjunctiv

Tulburări renale Hematurie şi ale căilor urinare

Tulburări ale Hemoragie peniană, aparatului Priapism,* genital şi Hematospermie, Erecţie sânului prelungită

Tulburări Durere toracică, Iritabilitate generale şi la Oboseală, nivelul locului Senzaţie de de administrare căldură

Investigaţii Creştere a diagnostice frecvenţei cardiace

*Raportate numai în timpul supravegherii după punerea pe piaţă

**Perturbări ale percepţiei culorilor: Cloropsie, Cromatopsie, Cianopsie, Eritropsie, Xantopsie

***Tulburări de lacrimație: Ochi uscat, Tulburări lacrimale, Hiperlacrimaţie

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

În studiile efectuate la voluntari sănătoşi, cu doze unice de până la 800 mg sildenafil, reacţiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar incidenţa şi severitatea acestora au fost crescute.

Administrarea de doze de 200 mg sildenafil nu a determinat o creştere a eficacităţii, dar incidenţa reacţiilor adverse (cefalee, hiperemie facială, ameţeli, dispepsie, congestie nazală, tulburări de vedere) a fost crescută.

În caz de supradozaj, trebuie adoptate măsurile standard de susţinere a funcţiilor vitale, în funcţie de caz. Deoarece sildenafilul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină prin urină, nu este de aşteptat ca dializa renală să crească clearance-ul sildenafilului.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile, codul ATC: G04B

E03.

Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru tratamentul disfuncţiei erectile. În condiţii naturale, adică în prezenţa stimulării sexuale, sildenafilul reface funcţia erectilă afectată, prin creşterea fluxului sanguin la nivelul penisului.

Mecanismul fiziologic responsabil pentru erecţia penisului implică eliberarea de oxid nitric (NO) în corpii cavernoşi în timpul stimulării sexuale. Oxidul nitric activează enzima guanilat-ciclază, care determină creşterea concentraţiilor de guanozin monofosfat ciclic (GMPc), producând o relaxare a musculaturii netede din corpii cavernoşi şi favorizând astfel influxul de sânge.

Sildenafilul este un inhibitor puternic şi selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5), care este responsabilă de degradarea GMPc în corpii cavernoşi. Sildenafilul influenţează erecţia prin acţiunea sa periferică. Sildenafilul nu are efect relaxant direct asupra ţesutului uman izolat provenind din corpii cavernoşi, dar creşte puternic efectul relaxant al NO asupra acestui ţesut. Când se activează calea NO/GMPc prin stimulare sexuală, inhibarea PDE5 de către sildenafil induce creşterea concentraţiilor GMPc în corpii cavernoşi. Ca urmare, este necesară stimularea sexuală pentru ca sildenafilul să producă efectul său farmacologic dorit.

Studiile efectuate in vitro au evidenţiat că sildenafilul are selectivitate pentru PDE5, care este implicată în procesul de erecţie. Efectul său este mai puternic asupra PDE5 decât asupra celorlalte fosfodiesteraze cunoscute. Există o selectivitate de 10 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE6, implicată în fototransducţia retiniană. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este mai mare de peste 80 ori comparativ cu selectivitatea pentru PDE1 şi de peste 700 ori comparativ cu selectivitatea pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 şi 11. În mod special, sildenafilul are o selectivitate de 4000 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE3, care este izoforma fosfodiesterazei specifice pentru AMPc implicată în reglarea contractilităţii cardiace.

Două studii clinice au fost concepute specific pentru a evalua intervalul de timp dintre administrarea dozei de sildenafil şi apariţia erecţiei ca răspuns la stimulul sexual. În studiul în care s-a administrat sildenafil în condiţii de repaus alimentar, pletismografia peniană (RigiScan) a arătat că media de timp pentru obţinerea unei erecţii cu 60% rigiditate (suficientă pentru un contact sexual) a fost de 25 minute (cu un interval de 12 - 37 minute). Într-un studiu separat în care s-a utilizat RigiScan, s-a observat că şi la 4-5 ore după administrarea de sildenafil s-a obţinut o erecţie ca răspuns la stimularea sexuală.

Sildenafilul produce scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale, care, în majoritatea cazurilor, nu produc efecte clinice. După administrarea unei doze orale de 100 mg sildenafil, valoarea medie a reducerii maxime a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism a fost de 8,4 mmHg. Valoarea corespunzătoare a reducerii tensiunii diastolice în clinostatism a fost de 5,5 mmHg. Aceste reduceri ale tensiunii arteriale sunt în concordanţă cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului, determinate probabil de concentraţiilor crescute de GMPc din musculatura netedă vasculară.

La voluntarii sănătoşi, administrarea orală de doze unice de sildenafil de până la 100 mg nu a determinat niciun efect semnificativ pe ECG.

Într-un studiu privind efectele hemodinamice ale administrării orale a unei doze unice sildenafil de 100 mg, efectuat la 14 pacienţi cu coronaropatii severe (stenoză >70% pe cel puţin o arteră coronară), în condiţii de repaus, valorile medii ale tensiunii arteriale sistolică şi diastolică au scăzut cu 7%, respectiv cu 6% faţă de valorile iniţiale. Tensiunea arterială pulmonară medie sistolică a scăzut cu 9%.

S-a demonstrat că sildenafilul nu influenţează debitul cardiac şi nici fluxul sanguin în arterele coronare stenozate.

Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, privind toleranța la efort, au fost evaluaţi 144 pacienţi cu disfuncţie erectilă şi angină pectorală cronică stabilă, trataţi regulat cu medicamente antianginoase (fără nitraţi). Rezultatele nu au indicat nicio diferenţă semnificativă clinic între grupul tratat cu sildenafil şi cel la care s-a administrat placebo în ceea ce priveşte timpul până la apariţia crizelor anginoase limitante.

La unii subiecţi examinaţi pe baza testului Farnsworth-Munsell pe 100 nuanţe de culoare, la 1 oră de la administrarea unei doze de sildenafil 100 mg, au fost observate diferenţe uşoare şi tranzitorii în modul de percepţie a culorilor (albastru/verde), iar după 2 ore de la administrarea dozei nu a fost observat niciun efect evident. Mecanismul postulat pentru această modificare în modul de percepţie a culorilor este corelat cu inhibarea PDE6, implicată în cascada de fototransducţie de la nivelul retinei.

Sildenafilul nu are niciun efect asupra acuităţii vizuale sau asupra sensibilităţii vizuale de contrast.

Într-un studiu clinic controlat cu placebo, la un număr mic de pacienţi diagnosticaţi cu degenerescenţă maculară precoce legată de vârstă (n=9), administrarea de sildenafil (doză unică de 100 mg) nu a produs modificări semnificative ale testelor vizuale (acuitate vizuală, grila Amsler, simulare a luminilor de trafic pentru percepţia diferenţiată a culorilor, perimetrul Humphrey şi fotostres).

La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală a unei doze unice de sildenafil 100 mg nu au fost observate modificări ale motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct 4.6).

În cadrul studiilor clinice, sildenafilul a fost administrat la peste 8000 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 - 87 ani, aparţinând următoarelor categorii: vârstnici (19,9%), pacienţi cu hipertensiune arterială (30,9%), pacienţi cu diabet zaharat (20,3%), boală cardiacă ischemică (5,8%), hiperlipidemii (19,8%), leziuni ale măduvei spinării (0,6%), depresie (5,2%), rezecţie transuretrală de prostată (3,7%), prostatectomie radicală (3,3%). Următoarele categorii de pacienţi nu au fost bine studiate sau au fost excluse din studiile clinice: pacienţi cu intervenţii chirurgicale pelvine, pacienţi trataţi anterior prin radioterapie, pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă şi pacienţi cu anumite afecţiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3).

În studiile efectuate cu doză fixă, procentele pacienţilor care au raportat îmbunătăţirea erecţiei ca urmare a tratamentului a fost de 62% la doza de 25 mg, 74% la doza de 50 mg şi 82% la doza de 100 mg, comparativ cu 25% în cazul administrării de placebo. În cadrul studiilor clinice controlate, frecvenţa renunţării la tratamentul cu sildenafil din cauza reacţiilor adverse a fost mică şi comparabilă cu cea observată în cazul administrării de placebo. În toate studiile clinice, numărul procentual al pacienţilor care au raportat îmbunătăţiri ca urmare a tratamentului cu sildenafil au fost de: 84% (la pacienţii cu disfuncţie erectilă psihogenă), 77% (la pacienţii cu disfuncţie erectilă mixtă), 68% (la pacienţii cu disfuncţie erectilă organică), 67% (la vârstnici), 59% (la pacienţii cu diabet zaharat), 69% (la pacienţii cu ischemie miocardică), 68% (la pacienţii cu hipertensiune arterială), 61% (la pacienţii cu rezecţie transuretrală de prostată), 43% (la pacienţii cu prostatectomie radicală), 83% (la pacienţii cu traumatisme ale măduvei spinării), 75% (la pacienţii cu depresie). În cadrul studiilor de lungă durată s-a observat menţinerea siguranţei şi eficacităţii tratamentului cu sildenafil.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă conţinând sildenafil, la toate subgupele de pacienţi copii şi adolescenţi, pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Sildenafilul se absoarbe rapid. După administrarea orală a unei doze, în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 30 - 120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea medie a biodisponibilităţii după administrarea orală este de 41% (între 25 - 63%). După administrarea orală, ASC şi Cmax ale sildenafilului cresc proporţional cu doza, în intervalul de doze recomandate (25100 mg).

În cazul în care sildenafilul este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbţie scade, cu o întârziere medie de 60 minute a Tmax şi o reducere medie de 29% a Cmax.

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicând distribuţia la nivelul ţesuturilor. După administrarea orală a unei doze unice de 100 mg, valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime totale a sildenafilului este de aproximativ 440 ng/ml (VC 40%). Deoarece sildenafilul (şi principalul său metabolit circulant, N-demetil) se leagă în proporţie de 96% de proteinele plasmatice, rezultă o valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime a sildenafilului liber de 18 ng/ml (38 nM). Legarea de proteinele plasmatice este independentă de concentraţia plasmatică totală a medicamentului.

La voluntarii sănătoşi care au utilizat sildenafil (100 mg în doză unică), mai puţin de 0,0002% (în medie 188 ng) din doza administrată este prezentă în ejaculat, după 90 minute de la administrare.

Sildenafilul este metabolizat în principal de izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea principală) şi CYP2C9 (calea secundară). Prin N-demetilarea sildenafilului rezultă metabolitul circulant principal. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru PDE similar cu cel al sildenafilului şi o potenţă de inhibare a PDE5 in vitro de aproximativ 50% din cea a medicamentului nemetabolizat. Concentraţiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ 40% din cele ale sildenafilului. Metabolitul N-demetil este metabolizat în continuare, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore.

Clearance-ul corporal total al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 3-5 ore. După administrarea, fie orală, fie intravenoasă, sildenafilul este excretat sub formă de metaboliţi, predominant prin materiile fecale (aproximativ 80% din doza administrată oral) şi într-o proporţie mai mică prin urină (aproximativ 13% din doza administrată oral).

Voluntarii vârstnici sănătoşi (65 ani sau peste) au prezentat un clearance redus al sildenafilului, observându-se creşteri de aproximativ 90% ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului şi ale metabolitului N-demetil activ, comparativ cu cele observate la voluntarii sănătoşi tineri (18-45 ani).

Din cauza proporţiei diferite de legare de proteinele plasmatice, dependentă de vârstă, creşterea concentraţiilor plasmatice de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%.

După administrarea orală a unei doze unice de sildenafil 50 mg la voluntarii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei = 30-80 ml/min), farmacocinetica sildenafilului nu a fost modificată. Valorile medii ale ASC şi Cmax ale metabolitului N-demetil au crescut cu 126%, respectiv cu 73%, comparativ cu valorile obţinute la voluntarii de aceeaşi vârstă, care nu prezintă disfuncţie renală. Totuşi, luând în considerare variabilitatea mare între subiecţi, aceste diferenţe nu au prezentat semnificaţie statistică. La voluntarii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), clearance-ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere medie a ASC cu 100% şi a Cmax cu 88%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă fără insuficienţă renală. În plus, valorile ASC şi ale

Cmax ale metabolitului N-demetil au fost crescute semnificativ, cu 79%, respectiv cu 200%.

La voluntarii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B) clearance-ul sildenafilului a fost scăzut, determinând creşteri ale ASC (84%) şi Cmax (47%), comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, farmacocinetica sildenafilului nu a fost studiată.

Studiile la animale nu au demonstrat existenţa unui risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice de siguranţă, după administrarea de doze repetate, genotoxicitate, carcinogenitate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Povidonă K29-32

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Hipromeloză 6cP

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 6000

Indigocarmin lac de aluminiu (E 132)

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 30 °C.

Cutii cu blistere din PVC-PVDC/Aluminiu care conţin 1, 4, 8 sau 12 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Nu este cazul.

Sigillata Limited

Suite 23, Park Royal House 23 Park Royal Road

London NW10 7JH

Marea Britanie

7130/2014/01-04 7131/2014/01-04 7132/2014/01-04

Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2014

Noiembrie 2014 .